JPH0210150B2 - - Google Patents
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- JPH0210150B2 JPH0210150B2 JP60042593A JP4259385A JPH0210150B2 JP H0210150 B2 JPH0210150 B2 JP H0210150B2 JP 60042593 A JP60042593 A JP 60042593A JP 4259385 A JP4259385 A JP 4259385A JP H0210150 B2 JPH0210150 B2 JP H0210150B2
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Description
【発明の詳細な説明】
＜産業上の利用分野＞
本発明は新規７―チアプロスタグランジンE1
アルケニルエステル類およびその製造法並びにそ
れを有効成分とする薬剤に関する。更に詳細には
医薬品として有用な新規７―チアプロスタグラン
ジンE1アルケニルエステル類および７―チアプ
ロスタグランジンE1カルボン酸類を縮合剤存在
トアルケニルアルコール類と縮合せしめ、次いで
必要に応じて脱保護せしめて該７―チアプロスタ
グランジンE1アルケニルエステル類を製造する
方法、ならびにそれを有効成分とする薬剤に関す
る。 ＜従来技術＞ 天然プロスタグランジン類は生物学的および薬
理学的に高度な活性を持つ局所ホルモンとして知
られており、それ故にそれらの誘導体に関する研
究も数多く行なわれている。天然型プロスタグラ
ンジン類の中でもプロスタグランジンE1は強い
血小板凝集抑制作用、血管拡張作用等を有し、臨
床への応用が始まつている。 天然プロスタグランジン類、特にPGE1類の最
大の欠点は、経口投与によつて速やかに代謝され
るため経口投与で用いることができず、通常静注
により用いなければならない点にある。 従来、天然プロスタグランジン類の骨格を形成
する炭素原子の１個又は２個を硫黄原子で置き換
えた人工プロスタグランジン類の研究も種々行な
われている。 例えば、１位の炭素原子を硫黄原子で置換した
骨格を持つ（従つて１位に硫黄原子が存在するの
で1Sを冠して表示される。以下他の位置が硫黄
と置換されたものについても同様に硫黄の置換位
置に相当する番号とＳとを冠して表示する）1S
―プロスタグランジンE2又はF2α類（ジヤーナル
オブオルガニツクケミストリー（J.Org.Chem.），
40，521（1975）および特開昭53−34747），3S―
11―デオキシプロスタグランジンE1（テトラヘド
ロンレターズ（Tetrahedron Letters），1975，
765およびジヤーナルオブメデイシナルケミスト
リー（J.Med.Chem.），20，1662（1977）），7S―
プロスタグランジンF1α類（ジヤーナルオブアメ
リカンケミカルソサイテイー（J.Amer.Chem.
Soc.），96，6757（1974）），9S―プロスタグラン
ジンE1類（テトラヘドロンレターズ
（Tetrahedron Letters），1974，4267および
4459；テトラヘドロンレターズ（Tetrahedron
Lettera），1976，4793およびヘテロサイクルズ
（Heterocycles），６，1097（1977）），11S―プロ
スタグランジンE1又はF1α類（テトラヘドロンレ
ターズ（Tetrahedron Letters），1975，1165），
13S―プロスタグランジンＥ又はＦ類（USP，
4080，458（1978））、および15S―プロスタグラン
ジンF2類（テトラヘドロンレターズ
（Tetrahedron Letters），1977，1629）等が知ら
れている。 また本発明者らは、先に７―チアプロスタグラ
ンジンE1類の合成に成功し別途報告した（特開
昭58−110562号公報など）。 ＜発明の目的＞ 今回我々は、先に報告した７―チアプロスタグ
ランジンE1類のエステル部の変換に関し、鋭意
研究した結果、新規な７―チアブロスタグランジ
ンE1アルケニルエステル類の合成に成功し、本
発明に到達したものである。 ＜発明の構成および作用効果＞ 本発明では、下記式〔〕 式中、R1は直鎖もしくは分枝鎖C2〜C20アルケ
ニル基を表わし、R2，R3は同一もしくは異なり、
水素原子、トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基、
または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合
を形成する基、または水酸基の酸素原子ともにエ
ステル結合を形成する基を表わし、R4は水素原
子、メチル基、またはビニル基を表わし、R5は
直鎖もしくは分枝鎖C3〜C8アルキル基；C3〜C8
アルケニル基；C3〜C8アルキニル基；C3〜C10シ
クロアルキル基；またはC3〜C10シクロアルキル
基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1〜C5
アルキル基を表わし、ｎは０または１を表わす。 で表わされる化合物ならびにそれらの鏡像体ある
いはそれらの任意の割合の混合物である新規７―
チアプロスタグランジンE1アルケニルエステル
類が提供される。 R1は直鎖もしくは分枝鎖C2〜C20アルケニル基
を表わす。その例としては例えば、ビニル基、ア
リル基、３―ブテニル基、２―ブテニル基、４―
ペンテニル基、２―ペテニル基、プレニル基（３
―メチル―２―プテニル基）、２，４―ヘキサジ
エニル基、２，６―オクタジエニル基、ネリル
基、ゲラニル基、シトロネリル基、フアルネシル
基、アラキジル基などを挙げることができる。こ
の中で、R1としてはアリル基、プレニル基、ゲ
ラニル基が特に好ましい。 R2およびR3は同一もしくは異なり、水素原子、
トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基または水酸基
の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基、
または水酸基の酸素原子とともにエステル結合を
形成する基である。 トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基としては、
例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ
―ブチルジメチルシリル基の如きトリ（C1〜C4）
アルキルシリル、ジメチルフエニルシリル基の如
きジ（C1〜C4）アルキルフエニルシリル、ｔ―
ブチルジフエニルシリル基の如きジフエニル
（C1〜C4）アルキルシリルまたはトリフエニルシ
リル、トリベンジルシリル基等を好ましいものと
して挙げることができる。ｔ―ブチルジメチルシ
リル基が特に好ましい。 水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えばメトキシメチル、１―エ
トキシエチル、２―メトキシ―２―プロピル、２
―エトキシ―２―プロピル、（２―メトキシエト
キシ）メチル、ベンジルオキシメチル、２―テト
ラヒドロピラニル、２―テトラヒドロフラニル又
は６，６―ジメチル―３―オキサ―２―オキソビ
シクロ〔3.1.0〕ヘキス―４―イル基を挙げるこ
とができる。これらのうち、２―テトラヒドロピ
ラニル基が特に好ましい。 水酸基の酸素原子と共にエステル結合を形成す
る基としては、例えばホルミル基、アセチル基、
プロピオニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基
等の（C1〜C5）アルカノイル基；ベンゾイル基、
トルイル基等の置換又は非置換のベンゾイル基を
挙げることができる。アセチル基、ベンゾイル基
が特に好ましい。 R2またはR3としてはこれらのうち水素原子が
特に好ましい。 上記式〔〕においてR4は水素原子、メチル
基またはビニル基を表わす。 上記式〔〕においてR5は酸素原子を含んで
いてもよい直鎖もしくは分枝鎖C3〜C8アルキル
基；C3〜C8アルケニル基；C3〜C8アルキニル
基；置換されていてもよいフエニル基、フエノキ
シ基もしくはC3〜C10シクロアルキル基；または
C1〜C6アルコキシ基、置換されていてもよいフ
エニル基、フエノキシ基もしくはC3〜C10シクロ
アルキル基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖
C1〜C5アルキル基を表わす。 酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝
鎖C3〜C8アルキル基としては２―メトキシエチ
ル、２―エトキシエチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、２―メ
チル―１―ブチル、２―メチルヘキシル、２―メ
チル―２―ヘキシル、２―ヘキシル、１，１―ジ
メチルペンチル基、好ましくは２―メトキシエチ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、（Ｒ）―もし
くは（Ｓ）―２―メチルヘキシル、２―ヘキシ
ル、２―メチル―２―ヘキシル基、特に好ましく
はブチル、ペンチル、ヘキシル、２―ヘキシル、
（Ｒ）―もしくは（Ｓ）―２―メチルヘキシル基
をあげることができる。 C3〜C8アルケニル基としては２―プテニル基、
２―ペンテニル基、３―ペンテニル基、２―ヘキ
セニル基、４―ヘキセニル基、２―メチル―４―
ヘキセニル基、２―オクテニル基等を挙げること
ができる。 C3〜C8アルケニル基としては２―ブチニル基、
２―ペンチニル基、３―ペンチニル基、２―ヘキ
シニル基、４―ヘキシニル基、２―メチル―４―
ヘキシニル基、４―ヘキシン―２―イル基、４―
ヘプチン―２―イル基等が挙げられる。 置換されていてもよいフエニル基、フエノキシ
基の置換基としては例えばハロゲン原子、ヒドロ
キシ基、C2〜C7アシロキシ基、ハロゲン原子で
置換されていてもよいC1〜C4アルキル基、ハロ
ゲン原子で置換されていてもよいC1〜C4アルコ
キシ基、ニトリル基、カルボキシル基又は（C1
〜C6）アルコキシカルボニル基等が好ましい。
ハロゲン原子としては、弗素、塩素又は臭素等、
特に弗素または塩素が好ましい。C2〜C7アシロ
キシ基としては、例えばアセトキシ、プロピオニ
ルオキシ、ｎ―ブチリルオキシ、iso―ブチリル
オキシ、ｎ―バレリルオキシ、カプロイルオキ
シ、エナンチルオキシまたはベンゾイルオキシを
挙げるとがきる。 ハロゲンで置換されていてもよいC1〜C4アル
キル基としては、メチル、エチル、ｎ―プロピ
ル、iso―プロピル、ｎ―ブチル、クロロメチル、
ジクロロメチル、トリフルオロメチル等を好まし
いものとして挙げることができる。ハロゲンで置
換されていてもよいC1〜C4アルコキシ基として
は、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ―プロポキ
シ、iso―プロポキシ、ｎ―ブトキシ、クロロメ
トキシ、ジクロロメトキシ、トリフルオロメトキ
シ等を好ましいものとして挙げることができる。
（C1〜C6）アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
等を挙げることができる。 置換フエニル基は、上記の如き置換基を１〜３
個、好ましくは１個持つことができる。 置換もしくは非置換のC3〜C10シクロアルキル
基としては、上記したと同じ置換基で置換されて
いるかまたは非置換の、飽和または不飽和のC3
〜C10、好ましくはC5〜C6、例えばシクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
キセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シ
クロデシル等を挙げることができる。 C1〜C6アルコキシ基、置換されていてもよい
フエニル基、フエノキシ基、C3〜C10シクロアル
キル基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1
〜C5アルキル基のうちでC1〜C6アルコキシ基と
しては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ―ブトキシ、
ヘキシル、オキシ基などがあげられ、置換されて
いてもよいフエニル基、フエノキシ基としては前
記のものをそのまま好適にあげることができる。
C3〜C10シクロアルキル基としても前記のものを
そのまま好適にあげることができ、直鎖もしくは
分枝鎖C1〜C5アルキル基としてはメチル、エチ
ル、プロピル、iso―プロピル、ブチル、iso―ブ
チル、sec―ブチル、ｔ―ブチル、ペンチル基な
どをあげることができ、置換基はその任意の位置
に結合してもよい。 上記式〔〕で表わされる化合物において、ｎ
は０または１を表わす。 上記式〔〕で表わされる化合物の８位の立体
配置は、下記式〔−１〕 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5およびｎは前記定
義に同じである。〕 で表わされる（8R）一体および下記式〔１−２〕 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5およびｎは前記定
義と同じである。〕 で表わされる（8S）一体のどちらか一方または
それらの任意の割合の混合物を表わす。 上記式〔〕においてｎ＝０の場合は下記式
〔―３〕 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5およびｎは前記定
義と同じである。〕 で表わされる15位の天然型立体配置と、下記式
〔―４〕 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5およびｎは前記定
義と同じである。〕 で表わされる15位の非天然型立体配置のどちらか
一方またはそれらの任意の割合の混合物を表わ
す。上記式〔−３〕で表わされる15位の天然型
立体配置が好ましい。ｎ＝１の場合も16位の
（Ｒ），（Ｓ）およびそれらの任意の割合の混合物
を含む。 上記式〔〕で表わされる化合物の11位、12位
の立体配置は、天然のプロスタグランジンE1型
であるために特に有用な立体異性体であるが、本
発明ではその鏡像体あるいはそれらの割合の混合
物も含むものである。 本発明により提供される上記式〔〕で代表さ
れる新規７―チアプロスタグランジンE1アルケ
ニルエステル類の好ましい具体例としては下記に
示した化合物を挙げることができる。 (1) ７―チアプロスタグランジンE1アリルエス
テル (2) ７―チアプロスタグランジンE12―ブテニル
エステル (3) ７―チアプロスタグランジンE12―ペンテニ
ルエステル (4) ７―チアプロスタグランジンE14―ペンテニ
ルエステル (5) ７―チアプロスタグランジンE1プレニルエ
ステル (6) ７―チアプロスタグランジンE1ゲラニルエ
ステル (7) ７―チアプロスタグランジンE1シトロネリ
ルエステル (8) ７―チアプロスタグランジンE1フアルネシ
ルエステル (9) ７―チアプロスタグランジンE1アラキジル
エステル (10) ７―チアプロスタグランジンE15―メチル―
３―ヘンテン―２―イルエステル (11) 16―メチル―７―チアプロスタグランジン
E1アリルエステル (12) 16，16―ジメチル―７―チアプロスタグラン
ジンE12―ブテニルエステル (13) （17RS）―17，20―ジメチル―７―チア
プロスタグランジンE1プレニルエステル (14)（17R）―17，20―ジメチル―７―チアプロ
スタグランジンE1ゲラニルエステル (15)（17S）―17，20―ジメチル―７―チアプロ
スタグランジンE1ゲラニルエステル (16)17，18―デヒドロ―７―チアプロスタグラン
ジンE12，４―ヘキサジエニルエステル (17) 16―メチル―18，18，19，19―テトラデヒ
ドロ―７―チア―プロスタグランジンE1シト
ロネリルエステル (18) 16，17，18，19，20―ペンタノル―16―フ
エニル―７―チア―プロスタグランジンE1フ
アルネシルエステル (19) 16，17，18，19，20―ペンタノル―16―フ
エノキシ―７―チア―プロスタグランジンE1
アラキジルエステル (20) 16，17，18，19，20―ペンタノル―16―シ
クロペンチル―７―チア―プロスタグランジン
E1ネリルエステル (21) 16，17，18，19，20―ペンタノル―16―シ
クロヘキシル―７―チアプロスタグランジン
E1アリルエステル (22) 17，18，19，20―テトラノル―16―プロピ
ルオキシ―７―チアプロスタグランジンE1ブ
テニルエステル (23) 17，18，19，20―テトラノル―16―フエノ
キシ―７―チアプロスタグランジンE1ペンテ
ニルエステル (24) 15―デオキシ―16―ヒドロキシ―７―チア
プロスタグランジンE1プレニルエステル (25) 15―デオキシ―16―ヒドロキシ―16―ビニ
ル―７―チアプロスタグランジンE1シトロネ
リルエステル (26) 15―デオキシ―16―ヒドロキシ―16―メチ
ル―７―チアプロスタグランジンE1ゲラニル
エステル (27) (1)〜（26）の化合物の水酸基（11位と15
位、あるいは11位と16位）がｔ―ブチルジメチ
ルシリル基で保護された誘導体 (28) (1)〜（26）の化合物の水酸基（11位と15
位、あるいは11位と16位））が２―テトラヒド
ロピラニル基で保護された誘導体 (29) (1)〜（26）の化合物の水酸基（11位と15
位、あるいは11位と16位）がアセチル基で保護
された誘導体。 (30) (1)〜（29）の化合物の鏡像体 (31) (1)〜（30）の化合物の８位の立体異性体 (32) (1)〜（30）の化合物の８位の立体異性体の
任意の割合の混合物。 などを挙げることができるが、これらに限定され
るものではない。また(1)〜（32）の化合物の15位
または16位の光学異性体およびこれらすべての鏡
像体をもちあわせて挙げられる。 上記式〔〕で表わされる本発明の新規７―チ
アプロスタグランジンE1アルケニルエステル類
およびそれらの鏡像体あるいはそれらの任意の割
合の混合物は下記式（〕 式中、R21，R31は同一もしくは異なり、水素
原子、トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基、また
は水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形
成する基、または水酸基の酸素原子とともにエス
テル結合を形成する基を表わし、R4は水素原子、
メチル基、またはビニル基を表わし、R5は酸素
原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖C3
〜C8アルキル基；C3〜C8アルケニル基；C3〜C8
アルキニル基基；置換されていてもよいフエニル
基、フエノキシ基もしくはC3〜C10シクロアルキ
ル基；またはC1〜C8アルコキシ基、置換されて
いてもよいフエニル基、フエノキシもしくはC3
〜C10シクロアルキル基で置換されている直鎖も
しくは分枝鎖C1〜C5アルキル基を表わし、ｎは
０または１を表わす。 で表わされる７―チアプロスタグランジンE1カ
ルボン酸類またはその鏡像体あるいはそれらの任
意の割合の混合物を縮合剤存在下アルケニルアル
コール類と縮合せしめ、次いで必要に応じて脱保
護することにより製造することができる。 上記式〔〕のR21，R31の好ましいものとし
ては、前記R2，R3のそれと同じである。また上
記式〔〕のR3，R4，R5，ｎの好ましいものも
前記したものと同じである。本反応に用いられる
縮合剤としては、カルボン酸とアルコールを縮合
反応させるものならなんでもよく、例えばジシク
ロヘキシルカルボジイミド、エチルクロロホルメ
ート、イソブチルクロロホルメート、無水トリフ
ルオロ酢酸などが挙げられる。好ましくはジシク
ロヘキシルカルボジイミドである。本反応では縮
合剤を上記式〔〕で表わされる７―チアプロス
タグランジンE1カルボン酸類の0.5〜０倍当量、
特に好ましくは１〜５倍当量用いて行なわれる。
本反応では反応を円滑に進めるために、４―ジメ
チルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミ
ン等の塩基を0.001〜50当量、好ましくは0.01〜
１当量用いる。アルケニルアルコール類は0.5〜
50当量、好ましくは１〜３当量用いる。 反応温度は−78℃〜100℃、特に好ましくは０
℃〜50℃程度の温度範囲が採用される。反応時間
は反応温度等の条件により異なり、10分〜１週間
であるが、一般的には30分〜数時間程度である。 反応は有機媒体の存在下に行なわれる。反応温
度下において液状であつて、反応試剤とは反応し
ない不活性の非プロトン性の有機媒体が用いられ
る。 かかる非プロトン性不活性有機媒体としては、
例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロ
ヘキサンの如き飽和炭化水素類；ベンゼン、トル
エン、キシレンの如き芳香族炭化水素類；ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチ
ルエーテルの如きエーテル系溶媒；メチレンクロ
ライド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２―ジ
クロルエタンなどのハロゲン系溶媒；その他ヘキ
サメチルホスホリツクトリアミド（HMPA）、
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（DMF）、Ｎ，Ｎ
―ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシ
ド、スルホラン、Ｎ―メチルピロリドンの如きい
わゆる非プロトン性極性溶媒等があげられ、二種
以上の溶媒の混合溶媒として用いることも可能で
ある。このうち溶媒としてはメチレンクロライド
等のハロゲン系溶媒が好ましい。有機媒体の使用
量は反応を円滑に進行させるに十分な量があれば
良く、通常は原料の１〜100倍量、好ましくは２
〜20倍量が用いられる。 反応後、得られる生成物は通常の手段により反
応液から分離、精製される。例えば抽出洗浄、ク
ロマトグラフイーあるいはこれらの組み合わせに
より行なわれる。 さらにここで得られた水酸基が保護された化合
物は、次いで必要に応じて脱保護反応に付すこと
ができる。 保護基が水酸基の酸素原子と共にアセタール結
合を形成する基の場合には、例えば酢酸、ｐ―ト
ルエンスルホン酸、ｐ―トルエンスルホン酸のピ
リジニウム塩又は陽イオン交換樹脂等を触媒と
し、例えば水、テトラヒドロフラン、エチルエー
テル、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル等
を反応溶媒とすることにより好適に実施される。
反応は通常−78℃〜＋50℃の温度範囲で10分〜３
日間程度行なわれる。また、保護基がトリ（C1
〜C7）炭化水素シリル基の場合には、例えば酢
酸、テトラブチルアンモニウムフルオライト、セ
シウムフルオライド、フツ化水素酸、フツ化水素
―ピリジン等を使用し、上記した反応溶媒中で同
様の温度で同程度の時間実施される。 こうして得られた上記式〔〕で表わされる７
―チアプロスタグランジンE1アルケニルエステ
ル類は高い薬理活性を持ち、さらに作用の選択性
の向上、薬物動態の変化（持続時間向上など）な
どが期待できる有用な化合物である。 また、こうして得られた上記式〔〕で表わさ
れる７―チアプロスタグランジンE1アルケニル
エステル類の内、R2およびR3が遊離の水酸基で
ある誘導体は血小板凝集抑制作用、血管拡張作
用、血圧降下作用等のプロスタグランジン様作用
を有し、これらの生理作用により期待される循環
器用剤、例えば、血栓症治療薬または予防薬、血
小板凝集阻止薬、降圧薬などとして有用である。 また、十二指腸潰瘍などの消化器疾患、肝炎、
劇症肝炎、肝性昏睡、肝臓肥大、肝硬変などの肝
臓疾患、膵炎などの膵臓疾患、糖尿病腎症、急性
腎不全、膀胱炎、尿道炎などの泌尿器疾患、肺
炎、気管炎などの呼吸器疾患、内分泌疾患、免疫
疾患およびアルコール中毒、四塩化炭素中毒など
の中毒症状ならびに血圧降下などの各種疾患の予
防および／または治療に、またガン転移防止に用
いることができる。 本発明の７―チアプロスタグランジンE1アル
ケニルエステル類は、これらの目的のため、経口
的にあるいは直腸内、皮下、筋肉内、静脈内等の
非経口的に投与されうるが、好適には経口投与ま
たは直脹内投与によるのがよく、かかる投与経路
は患者にとつて便利である。 経口投与のためには、固形製剤あるいは液体製
剤とされる。固形製剤としては、錠剤、丸剤、散
剤あるいは顆粒剤がある。このような固形製剤に
おいては、一つまたはそれ以上の活性物質が少な
くとも１つの不活性な希釈剤、例えば、よく用い
られる炭酸カルシウム、バレイシヨデンプン、ア
ルギン酸あるいは乳糖と混合される。製剤は常法
に従つて行なわれるが、希釈剤以外の添加剤、例
えばステアリン酸マグネシウムの如き潤滑剤を含
有していてもよい。 経口投与のための液体製剤としては、乳濁剤、
浴液剤、懸濁剤、シロツプ剤あるいはエリキシル
剤の剤型をとることができる。これらは、一般的
に用いられる不活性な希釈剤、例えば水あるいは
流動パラフインを含むことができる。 この製剤は、不活性な希釈剤以外に補助剤、例
えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、風味剤、芳香
剤あるいは防腐剤を含んでいてもよい。 また、この液体製剤は、ゼラチンのような吸収
されやすい物質のカプセルとしてもよい。 また液体製剤は、活性成分を、分画ココナツツ
油、ココナツツ油、大豆油、とうもろこし油など
に溶解したものでもよい。直腸内投与のための固
形製剤としては、１つまたはそれ以上の活性物質
を含み、それ自体公知の方法により製造される坐
剤が含まれる。 非経口投与の製剤は、無菌の水性あるいは非水
性溶液剤、懸濁剤または乳濁剤である。非水性の
溶剤または懸濁剤としては、例えば、プロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ
油の如き植物油、オレイン酸エチルのような注射
しうる有機エステルがある。このような製剤はま
た、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補
助剤を含むことができる。これらは、例えば、バ
クテリア保留フイルターをとおす過、殺菌剤の
配合あるいは照射によつて無菌化できる。また、
無菌の固形製剤を製造し、使用直前に無菌水また
は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することがで
きる。 本発明の７―チアプロスタグランジンE1アル
ケニルエステル類は、サイクロデキストリンの包
接化合物として用いることによつて、その安定性
が増大し、経口投与に好適なものとなるので、包
接化合物として製剤化することもできる。 包接化合物は、例えばサイクロデキストリンを
水及び／または水と混和しうる有機溶媒に溶かし
て、これを水と混和しうる有機溶媒に溶かした７
―チアプロスタグランジンE1アルケニルエステ
ル類に加え、得られる混合物を加熱することによ
つて製造される。目的とするサイクロデキストリ
ン包接化合物は、減圧濃縮によつて、あるいは冷
却して過するか、またはデカンテーシヨンによ
つて単離される。サイクロテキストリンは、α
―，β―、あるいはγ―サイクロデキストリンあ
るいは、これらの混合物が用いられる。 本発明の７―チアプロスタグランジンE1アル
ケニルエステル類の投与量は、１日、体重Kgあた
り0.01μｇ〜100mgであり、1μｇ〜10mgが好まし
い。これらの投与量は、患者の病状、体重、年令
あるいは投与経路により左右される。 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 実施例 １ （17R）―17，20―ジメチル―７―チア―
PGE148mg（0.12mmol）を乾燥メチレンクロライ
ド（１ml）に溶解し、ゲラニオール62μl
（0.36mmol）を加えた。氷冷下、４―ジメチルア
ミノピリジン4.5mg（0.036mmol）、次いでジシク
ロヘキシルカルボジイミド37mg（0.18mmol）を
加え30分撹拌後、室温で45分間撹拌した。酢酸エ
チル（15ml）を加えセライト過後液に水を加
えて分液ロートで振とうした。水層を酢酸エチル
（15ml）で再抽出後、合わせた有機層を硫酸水素
カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで分離精製すると、
ヘキサン―酢酸エチル（１：１〜３：７）溶出部
に24mg（収率38％）の（17R）―17，20―ジメチ
ル―７―チア―PGE1ゲラニルエステルを得た。 NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.89（6H），1.56（3H，ｓ），1.67（6H，ｓ），
3.8〜4.4（2H，br），4.51（2H，ｄ，Ｊ＝７
Hz），4.8〜5.4（2H，br），5.61（2H，ｍ） IR（液膜、cm-1）； 3400，2960，2940，2860，1738，1450，
1375，1162，965 Mass（FP―MS）；537（M+＋１） 実施例 ２ （16RS）―15―デオキシ―16―ヒドロキシ―
16―メチル―７―チアプロスタグランジンE1100
mg（0.25mmol）を乾燥メチレンクロライド（1.2
ml）に溶解し、ゲラニオール124μl（0.72mmol）
を加えた。氷冷下、４―ジメチルアミノピリジン
９mg（0.072mmol）、次いでジシクロヘキシルカ
ルボジイミド74mg（0.36mmol）を加え30分撹拌
後、室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（20ml）
を加えセライト過後液に水を加えて分液ロー
トで振とうした。水層を酢酸エチル（20ml）で再
抽出後、合わせた有機層を、硫酸水素カリウム水
溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーで分離精製すると、ヘキサン―酢
酸エチル（１：１）溶出部に70mg（収率52％）の
（16RS）―15―デオキシ―16―ヒドロキシ―16―
メチル―７―チアプロスタグランジンE1ゲラニ
ルエステルを得た。 NMR（CDCl3，δ（ppm）； 0.88（3H，ｔ），1.14（3H，ｓ），1.57（3H，
ｓ），1.67（6H，ｓ），3.9〜4.3（1H，br），
4.52（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz），4.8〜5.4（2H，
br），5.61（2H，ｍ） IR（液膜、cm-1）； 3400，3960，2940，2860，1740，1450，
1160，965 実施例 ３ ７―チアプロスタグランジンE1100mgを乾燥メ
チレンクロライド（1.5ml）に溶解し、アリルア
ルコール70μlを加えた。氷冷下、４―ジメチルア
ミノピリジン５mg、次いでジシクロヘキシルカル
ボジイミド75mgを加え氷冷下15分、室温で１時間
撹拌した。酢酸エチル（20ml）を加え、水（20
ml）で洗浄後、水層を酢酸エチル20mlで再抽出し
た。合わせた有機層を、硫酸水素カリウム水溶
液、重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、溶媒を留去した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで分離精
製すると、ヘキサン―酢酸エチル（２：３）溶出
部に52mg（収率47％）の７―チアプロスタグラン
ジンE1アリルエステルを得た。 NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.88（3H，ｔ，Ｊ＝５Hz），1.58（3H，ｓ），
1.67（6H，ｓ），3.8〜4.4（2H，br），4.55
（2H，bd，Ｊ＝６Hz），4.8〜5.4（2H，ｍ），
5.4〜6.0（3H，ｍ） 実施例 ４ in vitro血小板凝集阻止作用 被検薬のin vitro血小板凝集阻害作用を兎を用
いて検定した。即ち、体重2.5〜3.5Kgの日本在来
白色雄性家兎の耳静脈より3.8％クエン酸三ナト
リウム溶液１に対して血液９の割合で採血し、
1000rpm10分遠心分離後上層部をPRP（富血小板
血漿）として取り分けた。下層部はさらに
2800rpm10分間遠心分離し、二層に分かれる上層
部をPPP（乏血小板血漿）として取り分けた。血
小板数は６〜７×105／μlにPPPで希釈調整した。
調整後のPRP250μlに被検薬25μlを加えて37℃で
２分間preincubationした後ADP10μM（final）を
添加してアクリゴメーターで透過度の変化を記録
した。なお、被検薬物はエタノールに10mg／mlと
なるように溶解した後、リン酸緩衝液（PH7.4）
にて順次希釈して使用した。凝集阻害率は下記式
にて求めた。 阻害率（％）＝（１−Ｔ／T0）×100 T0：（リン酸緩衝液添加系）の透過度 Ｔ ：被検薬添加系の透過度 阻害率が50％を越す薬物の最低濃度をlC50値と
して示した。結果は第１表に示す。 【表】 参考例 １ 錠剤の製造 １錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。 活性成分 200μｇ 乳 糖 300mg ジヤガイモデンプン 80mg ポリビニルピロリドン 10mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 400mg 活性成分、乳糖およジヤガイモデンプンを混合
し、これをポリビニルピロリドンの20％エタノー
ル溶液で均等に湿潤させ、20メツシユのフルイを
通し、45℃にて乾燥させ、かつ再び20メツシユの
フルイを通した。こうして得た顆粒をステアリン
酸マグネシウムと混和し、錠剤に圧縮した。 活性成分として、代表的に実施例１で得られた
化合物を用いた。 参考例 ２ カプセル剤の製造 １カプセルが次の組成を含有する硬質ゼラチン
カプセルを製造した。 活性成分 200μｇ 微晶セルロース 300mg 無定形珪酸 ５mg 315mg 細かく粉末化した形の活性成分、微晶セルロー
ス及び未プレスの無定形珪酸を十分に混合し、硬
質ゼラチンカプセルに詰めた。 活性成分として、代表的に実施例２で得られた
化合物を用いた。 参考例 ３ 散剤の製造 次の組成によりなる散剤を製造した。 活性成分 200μｇ ラクトース 100mg トウモロコシ澱粉 100mg ヒドロキシプロピルセルロース 10mg 220mg 活性成分（実施例１で得られた化合物）、ラク
トース及びトウモロコシ澱粉を混合し、次いでこ
れにヒドロキシプロピルセルロース水溶液を添加
混合し、乾燥して剤剤を製造した。 参考例 ４ 軟カプセル剤の製造 （17R）―17，20―ジメチル―７―チアプロス
タグランジンE1ゲラニルエステルを分画ココナ
ツツ油に溶解せしめ、次いで下記組成の剤皮成分
を加温溶解し、１カプセル中に（17R）―17，20
―ジメチル―７―チアブブロスタグランジンE1
ゲラニルエステル200μｇを含有する軟カプセル
剤を、軟カプセル製造機を用いて常法により作製
した。 ゼラチン 10重量部 グリセリン ２ 〃 チタンホワイト 0.2 〃 水 0.2重量部
アルケニルエステル類およびその製造法並びにそ
れを有効成分とする薬剤に関する。更に詳細には
医薬品として有用な新規７―チアプロスタグラン
ジンE1アルケニルエステル類および７―チアプ
ロスタグランジンE1カルボン酸類を縮合剤存在
トアルケニルアルコール類と縮合せしめ、次いで
必要に応じて脱保護せしめて該７―チアプロスタ
グランジンE1アルケニルエステル類を製造する
方法、ならびにそれを有効成分とする薬剤に関す
る。 ＜従来技術＞ 天然プロスタグランジン類は生物学的および薬
理学的に高度な活性を持つ局所ホルモンとして知
られており、それ故にそれらの誘導体に関する研
究も数多く行なわれている。天然型プロスタグラ
ンジン類の中でもプロスタグランジンE1は強い
血小板凝集抑制作用、血管拡張作用等を有し、臨
床への応用が始まつている。 天然プロスタグランジン類、特にPGE1類の最
大の欠点は、経口投与によつて速やかに代謝され
るため経口投与で用いることができず、通常静注
により用いなければならない点にある。 従来、天然プロスタグランジン類の骨格を形成
する炭素原子の１個又は２個を硫黄原子で置き換
えた人工プロスタグランジン類の研究も種々行な
われている。 例えば、１位の炭素原子を硫黄原子で置換した
骨格を持つ（従つて１位に硫黄原子が存在するの
で1Sを冠して表示される。以下他の位置が硫黄
と置換されたものについても同様に硫黄の置換位
置に相当する番号とＳとを冠して表示する）1S
―プロスタグランジンE2又はF2α類（ジヤーナル
オブオルガニツクケミストリー（J.Org.Chem.），
40，521（1975）および特開昭53−34747），3S―
11―デオキシプロスタグランジンE1（テトラヘド
ロンレターズ（Tetrahedron Letters），1975，
765およびジヤーナルオブメデイシナルケミスト
リー（J.Med.Chem.），20，1662（1977）），7S―
プロスタグランジンF1α類（ジヤーナルオブアメ
リカンケミカルソサイテイー（J.Amer.Chem.
Soc.），96，6757（1974）），9S―プロスタグラン
ジンE1類（テトラヘドロンレターズ
（Tetrahedron Letters），1974，4267および
4459；テトラヘドロンレターズ（Tetrahedron
Lettera），1976，4793およびヘテロサイクルズ
（Heterocycles），６，1097（1977）），11S―プロ
スタグランジンE1又はF1α類（テトラヘドロンレ
ターズ（Tetrahedron Letters），1975，1165），
13S―プロスタグランジンＥ又はＦ類（USP，
4080，458（1978））、および15S―プロスタグラン
ジンF2類（テトラヘドロンレターズ
（Tetrahedron Letters），1977，1629）等が知ら
れている。 また本発明者らは、先に７―チアプロスタグラ
ンジンE1類の合成に成功し別途報告した（特開
昭58−110562号公報など）。 ＜発明の目的＞ 今回我々は、先に報告した７―チアプロスタグ
ランジンE1類のエステル部の変換に関し、鋭意
研究した結果、新規な７―チアブロスタグランジ
ンE1アルケニルエステル類の合成に成功し、本
発明に到達したものである。 ＜発明の構成および作用効果＞ 本発明では、下記式〔〕 式中、R1は直鎖もしくは分枝鎖C2〜C20アルケ
ニル基を表わし、R2，R3は同一もしくは異なり、
水素原子、トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基、
または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合
を形成する基、または水酸基の酸素原子ともにエ
ステル結合を形成する基を表わし、R4は水素原
子、メチル基、またはビニル基を表わし、R5は
直鎖もしくは分枝鎖C3〜C8アルキル基；C3〜C8
アルケニル基；C3〜C8アルキニル基；C3〜C10シ
クロアルキル基；またはC3〜C10シクロアルキル
基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1〜C5
アルキル基を表わし、ｎは０または１を表わす。 で表わされる化合物ならびにそれらの鏡像体ある
いはそれらの任意の割合の混合物である新規７―
チアプロスタグランジンE1アルケニルエステル
類が提供される。 R1は直鎖もしくは分枝鎖C2〜C20アルケニル基
を表わす。その例としては例えば、ビニル基、ア
リル基、３―ブテニル基、２―ブテニル基、４―
ペンテニル基、２―ペテニル基、プレニル基（３
―メチル―２―プテニル基）、２，４―ヘキサジ
エニル基、２，６―オクタジエニル基、ネリル
基、ゲラニル基、シトロネリル基、フアルネシル
基、アラキジル基などを挙げることができる。こ
の中で、R1としてはアリル基、プレニル基、ゲ
ラニル基が特に好ましい。 R2およびR3は同一もしくは異なり、水素原子、
トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基または水酸基
の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基、
または水酸基の酸素原子とともにエステル結合を
形成する基である。 トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基としては、
例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ
―ブチルジメチルシリル基の如きトリ（C1〜C4）
アルキルシリル、ジメチルフエニルシリル基の如
きジ（C1〜C4）アルキルフエニルシリル、ｔ―
ブチルジフエニルシリル基の如きジフエニル
（C1〜C4）アルキルシリルまたはトリフエニルシ
リル、トリベンジルシリル基等を好ましいものと
して挙げることができる。ｔ―ブチルジメチルシ
リル基が特に好ましい。 水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えばメトキシメチル、１―エ
トキシエチル、２―メトキシ―２―プロピル、２
―エトキシ―２―プロピル、（２―メトキシエト
キシ）メチル、ベンジルオキシメチル、２―テト
ラヒドロピラニル、２―テトラヒドロフラニル又
は６，６―ジメチル―３―オキサ―２―オキソビ
シクロ〔3.1.0〕ヘキス―４―イル基を挙げるこ
とができる。これらのうち、２―テトラヒドロピ
ラニル基が特に好ましい。 水酸基の酸素原子と共にエステル結合を形成す
る基としては、例えばホルミル基、アセチル基、
プロピオニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基
等の（C1〜C5）アルカノイル基；ベンゾイル基、
トルイル基等の置換又は非置換のベンゾイル基を
挙げることができる。アセチル基、ベンゾイル基
が特に好ましい。 R2またはR3としてはこれらのうち水素原子が
特に好ましい。 上記式〔〕においてR4は水素原子、メチル
基またはビニル基を表わす。 上記式〔〕においてR5は酸素原子を含んで
いてもよい直鎖もしくは分枝鎖C3〜C8アルキル
基；C3〜C8アルケニル基；C3〜C8アルキニル
基；置換されていてもよいフエニル基、フエノキ
シ基もしくはC3〜C10シクロアルキル基；または
C1〜C6アルコキシ基、置換されていてもよいフ
エニル基、フエノキシ基もしくはC3〜C10シクロ
アルキル基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖
C1〜C5アルキル基を表わす。 酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝
鎖C3〜C8アルキル基としては２―メトキシエチ
ル、２―エトキシエチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、２―メ
チル―１―ブチル、２―メチルヘキシル、２―メ
チル―２―ヘキシル、２―ヘキシル、１，１―ジ
メチルペンチル基、好ましくは２―メトキシエチ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、（Ｒ）―もし
くは（Ｓ）―２―メチルヘキシル、２―ヘキシ
ル、２―メチル―２―ヘキシル基、特に好ましく
はブチル、ペンチル、ヘキシル、２―ヘキシル、
（Ｒ）―もしくは（Ｓ）―２―メチルヘキシル基
をあげることができる。 C3〜C8アルケニル基としては２―プテニル基、
２―ペンテニル基、３―ペンテニル基、２―ヘキ
セニル基、４―ヘキセニル基、２―メチル―４―
ヘキセニル基、２―オクテニル基等を挙げること
ができる。 C3〜C8アルケニル基としては２―ブチニル基、
２―ペンチニル基、３―ペンチニル基、２―ヘキ
シニル基、４―ヘキシニル基、２―メチル―４―
ヘキシニル基、４―ヘキシン―２―イル基、４―
ヘプチン―２―イル基等が挙げられる。 置換されていてもよいフエニル基、フエノキシ
基の置換基としては例えばハロゲン原子、ヒドロ
キシ基、C2〜C7アシロキシ基、ハロゲン原子で
置換されていてもよいC1〜C4アルキル基、ハロ
ゲン原子で置換されていてもよいC1〜C4アルコ
キシ基、ニトリル基、カルボキシル基又は（C1
〜C6）アルコキシカルボニル基等が好ましい。
ハロゲン原子としては、弗素、塩素又は臭素等、
特に弗素または塩素が好ましい。C2〜C7アシロ
キシ基としては、例えばアセトキシ、プロピオニ
ルオキシ、ｎ―ブチリルオキシ、iso―ブチリル
オキシ、ｎ―バレリルオキシ、カプロイルオキ
シ、エナンチルオキシまたはベンゾイルオキシを
挙げるとがきる。 ハロゲンで置換されていてもよいC1〜C4アル
キル基としては、メチル、エチル、ｎ―プロピ
ル、iso―プロピル、ｎ―ブチル、クロロメチル、
ジクロロメチル、トリフルオロメチル等を好まし
いものとして挙げることができる。ハロゲンで置
換されていてもよいC1〜C4アルコキシ基として
は、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ―プロポキ
シ、iso―プロポキシ、ｎ―ブトキシ、クロロメ
トキシ、ジクロロメトキシ、トリフルオロメトキ
シ等を好ましいものとして挙げることができる。
（C1〜C6）アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
等を挙げることができる。 置換フエニル基は、上記の如き置換基を１〜３
個、好ましくは１個持つことができる。 置換もしくは非置換のC3〜C10シクロアルキル
基としては、上記したと同じ置換基で置換されて
いるかまたは非置換の、飽和または不飽和のC3
〜C10、好ましくはC5〜C6、例えばシクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
キセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シ
クロデシル等を挙げることができる。 C1〜C6アルコキシ基、置換されていてもよい
フエニル基、フエノキシ基、C3〜C10シクロアル
キル基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1
〜C5アルキル基のうちでC1〜C6アルコキシ基と
しては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ―ブトキシ、
ヘキシル、オキシ基などがあげられ、置換されて
いてもよいフエニル基、フエノキシ基としては前
記のものをそのまま好適にあげることができる。
C3〜C10シクロアルキル基としても前記のものを
そのまま好適にあげることができ、直鎖もしくは
分枝鎖C1〜C5アルキル基としてはメチル、エチ
ル、プロピル、iso―プロピル、ブチル、iso―ブ
チル、sec―ブチル、ｔ―ブチル、ペンチル基な
どをあげることができ、置換基はその任意の位置
に結合してもよい。 上記式〔〕で表わされる化合物において、ｎ
は０または１を表わす。 上記式〔〕で表わされる化合物の８位の立体
配置は、下記式〔−１〕 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5およびｎは前記定
義に同じである。〕 で表わされる（8R）一体および下記式〔１−２〕 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5およびｎは前記定
義と同じである。〕 で表わされる（8S）一体のどちらか一方または
それらの任意の割合の混合物を表わす。 上記式〔〕においてｎ＝０の場合は下記式
〔―３〕 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5およびｎは前記定
義と同じである。〕 で表わされる15位の天然型立体配置と、下記式
〔―４〕 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5およびｎは前記定
義と同じである。〕 で表わされる15位の非天然型立体配置のどちらか
一方またはそれらの任意の割合の混合物を表わ
す。上記式〔−３〕で表わされる15位の天然型
立体配置が好ましい。ｎ＝１の場合も16位の
（Ｒ），（Ｓ）およびそれらの任意の割合の混合物
を含む。 上記式〔〕で表わされる化合物の11位、12位
の立体配置は、天然のプロスタグランジンE1型
であるために特に有用な立体異性体であるが、本
発明ではその鏡像体あるいはそれらの割合の混合
物も含むものである。 本発明により提供される上記式〔〕で代表さ
れる新規７―チアプロスタグランジンE1アルケ
ニルエステル類の好ましい具体例としては下記に
示した化合物を挙げることができる。 (1) ７―チアプロスタグランジンE1アリルエス
テル (2) ７―チアプロスタグランジンE12―ブテニル
エステル (3) ７―チアプロスタグランジンE12―ペンテニ
ルエステル (4) ７―チアプロスタグランジンE14―ペンテニ
ルエステル (5) ７―チアプロスタグランジンE1プレニルエ
ステル (6) ７―チアプロスタグランジンE1ゲラニルエ
ステル (7) ７―チアプロスタグランジンE1シトロネリ
ルエステル (8) ７―チアプロスタグランジンE1フアルネシ
ルエステル (9) ７―チアプロスタグランジンE1アラキジル
エステル (10) ７―チアプロスタグランジンE15―メチル―
３―ヘンテン―２―イルエステル (11) 16―メチル―７―チアプロスタグランジン
E1アリルエステル (12) 16，16―ジメチル―７―チアプロスタグラン
ジンE12―ブテニルエステル (13) （17RS）―17，20―ジメチル―７―チア
プロスタグランジンE1プレニルエステル (14)（17R）―17，20―ジメチル―７―チアプロ
スタグランジンE1ゲラニルエステル (15)（17S）―17，20―ジメチル―７―チアプロ
スタグランジンE1ゲラニルエステル (16)17，18―デヒドロ―７―チアプロスタグラン
ジンE12，４―ヘキサジエニルエステル (17) 16―メチル―18，18，19，19―テトラデヒ
ドロ―７―チア―プロスタグランジンE1シト
ロネリルエステル (18) 16，17，18，19，20―ペンタノル―16―フ
エニル―７―チア―プロスタグランジンE1フ
アルネシルエステル (19) 16，17，18，19，20―ペンタノル―16―フ
エノキシ―７―チア―プロスタグランジンE1
アラキジルエステル (20) 16，17，18，19，20―ペンタノル―16―シ
クロペンチル―７―チア―プロスタグランジン
E1ネリルエステル (21) 16，17，18，19，20―ペンタノル―16―シ
クロヘキシル―７―チアプロスタグランジン
E1アリルエステル (22) 17，18，19，20―テトラノル―16―プロピ
ルオキシ―７―チアプロスタグランジンE1ブ
テニルエステル (23) 17，18，19，20―テトラノル―16―フエノ
キシ―７―チアプロスタグランジンE1ペンテ
ニルエステル (24) 15―デオキシ―16―ヒドロキシ―７―チア
プロスタグランジンE1プレニルエステル (25) 15―デオキシ―16―ヒドロキシ―16―ビニ
ル―７―チアプロスタグランジンE1シトロネ
リルエステル (26) 15―デオキシ―16―ヒドロキシ―16―メチ
ル―７―チアプロスタグランジンE1ゲラニル
エステル (27) (1)〜（26）の化合物の水酸基（11位と15
位、あるいは11位と16位）がｔ―ブチルジメチ
ルシリル基で保護された誘導体 (28) (1)〜（26）の化合物の水酸基（11位と15
位、あるいは11位と16位））が２―テトラヒド
ロピラニル基で保護された誘導体 (29) (1)〜（26）の化合物の水酸基（11位と15
位、あるいは11位と16位）がアセチル基で保護
された誘導体。 (30) (1)〜（29）の化合物の鏡像体 (31) (1)〜（30）の化合物の８位の立体異性体 (32) (1)〜（30）の化合物の８位の立体異性体の
任意の割合の混合物。 などを挙げることができるが、これらに限定され
るものではない。また(1)〜（32）の化合物の15位
または16位の光学異性体およびこれらすべての鏡
像体をもちあわせて挙げられる。 上記式〔〕で表わされる本発明の新規７―チ
アプロスタグランジンE1アルケニルエステル類
およびそれらの鏡像体あるいはそれらの任意の割
合の混合物は下記式（〕 式中、R21，R31は同一もしくは異なり、水素
原子、トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基、また
は水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形
成する基、または水酸基の酸素原子とともにエス
テル結合を形成する基を表わし、R4は水素原子、
メチル基、またはビニル基を表わし、R5は酸素
原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖C3
〜C8アルキル基；C3〜C8アルケニル基；C3〜C8
アルキニル基基；置換されていてもよいフエニル
基、フエノキシ基もしくはC3〜C10シクロアルキ
ル基；またはC1〜C8アルコキシ基、置換されて
いてもよいフエニル基、フエノキシもしくはC3
〜C10シクロアルキル基で置換されている直鎖も
しくは分枝鎖C1〜C5アルキル基を表わし、ｎは
０または１を表わす。 で表わされる７―チアプロスタグランジンE1カ
ルボン酸類またはその鏡像体あるいはそれらの任
意の割合の混合物を縮合剤存在下アルケニルアル
コール類と縮合せしめ、次いで必要に応じて脱保
護することにより製造することができる。 上記式〔〕のR21，R31の好ましいものとし
ては、前記R2，R3のそれと同じである。また上
記式〔〕のR3，R4，R5，ｎの好ましいものも
前記したものと同じである。本反応に用いられる
縮合剤としては、カルボン酸とアルコールを縮合
反応させるものならなんでもよく、例えばジシク
ロヘキシルカルボジイミド、エチルクロロホルメ
ート、イソブチルクロロホルメート、無水トリフ
ルオロ酢酸などが挙げられる。好ましくはジシク
ロヘキシルカルボジイミドである。本反応では縮
合剤を上記式〔〕で表わされる７―チアプロス
タグランジンE1カルボン酸類の0.5〜０倍当量、
特に好ましくは１〜５倍当量用いて行なわれる。
本反応では反応を円滑に進めるために、４―ジメ
チルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミ
ン等の塩基を0.001〜50当量、好ましくは0.01〜
１当量用いる。アルケニルアルコール類は0.5〜
50当量、好ましくは１〜３当量用いる。 反応温度は−78℃〜100℃、特に好ましくは０
℃〜50℃程度の温度範囲が採用される。反応時間
は反応温度等の条件により異なり、10分〜１週間
であるが、一般的には30分〜数時間程度である。 反応は有機媒体の存在下に行なわれる。反応温
度下において液状であつて、反応試剤とは反応し
ない不活性の非プロトン性の有機媒体が用いられ
る。 かかる非プロトン性不活性有機媒体としては、
例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロ
ヘキサンの如き飽和炭化水素類；ベンゼン、トル
エン、キシレンの如き芳香族炭化水素類；ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチ
ルエーテルの如きエーテル系溶媒；メチレンクロ
ライド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２―ジ
クロルエタンなどのハロゲン系溶媒；その他ヘキ
サメチルホスホリツクトリアミド（HMPA）、
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（DMF）、Ｎ，Ｎ
―ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシ
ド、スルホラン、Ｎ―メチルピロリドンの如きい
わゆる非プロトン性極性溶媒等があげられ、二種
以上の溶媒の混合溶媒として用いることも可能で
ある。このうち溶媒としてはメチレンクロライド
等のハロゲン系溶媒が好ましい。有機媒体の使用
量は反応を円滑に進行させるに十分な量があれば
良く、通常は原料の１〜100倍量、好ましくは２
〜20倍量が用いられる。 反応後、得られる生成物は通常の手段により反
応液から分離、精製される。例えば抽出洗浄、ク
ロマトグラフイーあるいはこれらの組み合わせに
より行なわれる。 さらにここで得られた水酸基が保護された化合
物は、次いで必要に応じて脱保護反応に付すこと
ができる。 保護基が水酸基の酸素原子と共にアセタール結
合を形成する基の場合には、例えば酢酸、ｐ―ト
ルエンスルホン酸、ｐ―トルエンスルホン酸のピ
リジニウム塩又は陽イオン交換樹脂等を触媒と
し、例えば水、テトラヒドロフラン、エチルエー
テル、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル等
を反応溶媒とすることにより好適に実施される。
反応は通常−78℃〜＋50℃の温度範囲で10分〜３
日間程度行なわれる。また、保護基がトリ（C1
〜C7）炭化水素シリル基の場合には、例えば酢
酸、テトラブチルアンモニウムフルオライト、セ
シウムフルオライド、フツ化水素酸、フツ化水素
―ピリジン等を使用し、上記した反応溶媒中で同
様の温度で同程度の時間実施される。 こうして得られた上記式〔〕で表わされる７
―チアプロスタグランジンE1アルケニルエステ
ル類は高い薬理活性を持ち、さらに作用の選択性
の向上、薬物動態の変化（持続時間向上など）な
どが期待できる有用な化合物である。 また、こうして得られた上記式〔〕で表わさ
れる７―チアプロスタグランジンE1アルケニル
エステル類の内、R2およびR3が遊離の水酸基で
ある誘導体は血小板凝集抑制作用、血管拡張作
用、血圧降下作用等のプロスタグランジン様作用
を有し、これらの生理作用により期待される循環
器用剤、例えば、血栓症治療薬または予防薬、血
小板凝集阻止薬、降圧薬などとして有用である。 また、十二指腸潰瘍などの消化器疾患、肝炎、
劇症肝炎、肝性昏睡、肝臓肥大、肝硬変などの肝
臓疾患、膵炎などの膵臓疾患、糖尿病腎症、急性
腎不全、膀胱炎、尿道炎などの泌尿器疾患、肺
炎、気管炎などの呼吸器疾患、内分泌疾患、免疫
疾患およびアルコール中毒、四塩化炭素中毒など
の中毒症状ならびに血圧降下などの各種疾患の予
防および／または治療に、またガン転移防止に用
いることができる。 本発明の７―チアプロスタグランジンE1アル
ケニルエステル類は、これらの目的のため、経口
的にあるいは直腸内、皮下、筋肉内、静脈内等の
非経口的に投与されうるが、好適には経口投与ま
たは直脹内投与によるのがよく、かかる投与経路
は患者にとつて便利である。 経口投与のためには、固形製剤あるいは液体製
剤とされる。固形製剤としては、錠剤、丸剤、散
剤あるいは顆粒剤がある。このような固形製剤に
おいては、一つまたはそれ以上の活性物質が少な
くとも１つの不活性な希釈剤、例えば、よく用い
られる炭酸カルシウム、バレイシヨデンプン、ア
ルギン酸あるいは乳糖と混合される。製剤は常法
に従つて行なわれるが、希釈剤以外の添加剤、例
えばステアリン酸マグネシウムの如き潤滑剤を含
有していてもよい。 経口投与のための液体製剤としては、乳濁剤、
浴液剤、懸濁剤、シロツプ剤あるいはエリキシル
剤の剤型をとることができる。これらは、一般的
に用いられる不活性な希釈剤、例えば水あるいは
流動パラフインを含むことができる。 この製剤は、不活性な希釈剤以外に補助剤、例
えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、風味剤、芳香
剤あるいは防腐剤を含んでいてもよい。 また、この液体製剤は、ゼラチンのような吸収
されやすい物質のカプセルとしてもよい。 また液体製剤は、活性成分を、分画ココナツツ
油、ココナツツ油、大豆油、とうもろこし油など
に溶解したものでもよい。直腸内投与のための固
形製剤としては、１つまたはそれ以上の活性物質
を含み、それ自体公知の方法により製造される坐
剤が含まれる。 非経口投与の製剤は、無菌の水性あるいは非水
性溶液剤、懸濁剤または乳濁剤である。非水性の
溶剤または懸濁剤としては、例えば、プロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ
油の如き植物油、オレイン酸エチルのような注射
しうる有機エステルがある。このような製剤はま
た、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補
助剤を含むことができる。これらは、例えば、バ
クテリア保留フイルターをとおす過、殺菌剤の
配合あるいは照射によつて無菌化できる。また、
無菌の固形製剤を製造し、使用直前に無菌水また
は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することがで
きる。 本発明の７―チアプロスタグランジンE1アル
ケニルエステル類は、サイクロデキストリンの包
接化合物として用いることによつて、その安定性
が増大し、経口投与に好適なものとなるので、包
接化合物として製剤化することもできる。 包接化合物は、例えばサイクロデキストリンを
水及び／または水と混和しうる有機溶媒に溶かし
て、これを水と混和しうる有機溶媒に溶かした７
―チアプロスタグランジンE1アルケニルエステ
ル類に加え、得られる混合物を加熱することによ
つて製造される。目的とするサイクロデキストリ
ン包接化合物は、減圧濃縮によつて、あるいは冷
却して過するか、またはデカンテーシヨンによ
つて単離される。サイクロテキストリンは、α
―，β―、あるいはγ―サイクロデキストリンあ
るいは、これらの混合物が用いられる。 本発明の７―チアプロスタグランジンE1アル
ケニルエステル類の投与量は、１日、体重Kgあた
り0.01μｇ〜100mgであり、1μｇ〜10mgが好まし
い。これらの投与量は、患者の病状、体重、年令
あるいは投与経路により左右される。 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 実施例 １ （17R）―17，20―ジメチル―７―チア―
PGE148mg（0.12mmol）を乾燥メチレンクロライ
ド（１ml）に溶解し、ゲラニオール62μl
（0.36mmol）を加えた。氷冷下、４―ジメチルア
ミノピリジン4.5mg（0.036mmol）、次いでジシク
ロヘキシルカルボジイミド37mg（0.18mmol）を
加え30分撹拌後、室温で45分間撹拌した。酢酸エ
チル（15ml）を加えセライト過後液に水を加
えて分液ロートで振とうした。水層を酢酸エチル
（15ml）で再抽出後、合わせた有機層を硫酸水素
カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで分離精製すると、
ヘキサン―酢酸エチル（１：１〜３：７）溶出部
に24mg（収率38％）の（17R）―17，20―ジメチ
ル―７―チア―PGE1ゲラニルエステルを得た。 NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.89（6H），1.56（3H，ｓ），1.67（6H，ｓ），
3.8〜4.4（2H，br），4.51（2H，ｄ，Ｊ＝７
Hz），4.8〜5.4（2H，br），5.61（2H，ｍ） IR（液膜、cm-1）； 3400，2960，2940，2860，1738，1450，
1375，1162，965 Mass（FP―MS）；537（M+＋１） 実施例 ２ （16RS）―15―デオキシ―16―ヒドロキシ―
16―メチル―７―チアプロスタグランジンE1100
mg（0.25mmol）を乾燥メチレンクロライド（1.2
ml）に溶解し、ゲラニオール124μl（0.72mmol）
を加えた。氷冷下、４―ジメチルアミノピリジン
９mg（0.072mmol）、次いでジシクロヘキシルカ
ルボジイミド74mg（0.36mmol）を加え30分撹拌
後、室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（20ml）
を加えセライト過後液に水を加えて分液ロー
トで振とうした。水層を酢酸エチル（20ml）で再
抽出後、合わせた有機層を、硫酸水素カリウム水
溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーで分離精製すると、ヘキサン―酢
酸エチル（１：１）溶出部に70mg（収率52％）の
（16RS）―15―デオキシ―16―ヒドロキシ―16―
メチル―７―チアプロスタグランジンE1ゲラニ
ルエステルを得た。 NMR（CDCl3，δ（ppm）； 0.88（3H，ｔ），1.14（3H，ｓ），1.57（3H，
ｓ），1.67（6H，ｓ），3.9〜4.3（1H，br），
4.52（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz），4.8〜5.4（2H，
br），5.61（2H，ｍ） IR（液膜、cm-1）； 3400，3960，2940，2860，1740，1450，
1160，965 実施例 ３ ７―チアプロスタグランジンE1100mgを乾燥メ
チレンクロライド（1.5ml）に溶解し、アリルア
ルコール70μlを加えた。氷冷下、４―ジメチルア
ミノピリジン５mg、次いでジシクロヘキシルカル
ボジイミド75mgを加え氷冷下15分、室温で１時間
撹拌した。酢酸エチル（20ml）を加え、水（20
ml）で洗浄後、水層を酢酸エチル20mlで再抽出し
た。合わせた有機層を、硫酸水素カリウム水溶
液、重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、溶媒を留去した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで分離精
製すると、ヘキサン―酢酸エチル（２：３）溶出
部に52mg（収率47％）の７―チアプロスタグラン
ジンE1アリルエステルを得た。 NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.88（3H，ｔ，Ｊ＝５Hz），1.58（3H，ｓ），
1.67（6H，ｓ），3.8〜4.4（2H，br），4.55
（2H，bd，Ｊ＝６Hz），4.8〜5.4（2H，ｍ），
5.4〜6.0（3H，ｍ） 実施例 ４ in vitro血小板凝集阻止作用 被検薬のin vitro血小板凝集阻害作用を兎を用
いて検定した。即ち、体重2.5〜3.5Kgの日本在来
白色雄性家兎の耳静脈より3.8％クエン酸三ナト
リウム溶液１に対して血液９の割合で採血し、
1000rpm10分遠心分離後上層部をPRP（富血小板
血漿）として取り分けた。下層部はさらに
2800rpm10分間遠心分離し、二層に分かれる上層
部をPPP（乏血小板血漿）として取り分けた。血
小板数は６〜７×105／μlにPPPで希釈調整した。
調整後のPRP250μlに被検薬25μlを加えて37℃で
２分間preincubationした後ADP10μM（final）を
添加してアクリゴメーターで透過度の変化を記録
した。なお、被検薬物はエタノールに10mg／mlと
なるように溶解した後、リン酸緩衝液（PH7.4）
にて順次希釈して使用した。凝集阻害率は下記式
にて求めた。 阻害率（％）＝（１−Ｔ／T0）×100 T0：（リン酸緩衝液添加系）の透過度 Ｔ ：被検薬添加系の透過度 阻害率が50％を越す薬物の最低濃度をlC50値と
して示した。結果は第１表に示す。 【表】 参考例 １ 錠剤の製造 １錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。 活性成分 200μｇ 乳 糖 300mg ジヤガイモデンプン 80mg ポリビニルピロリドン 10mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 400mg 活性成分、乳糖およジヤガイモデンプンを混合
し、これをポリビニルピロリドンの20％エタノー
ル溶液で均等に湿潤させ、20メツシユのフルイを
通し、45℃にて乾燥させ、かつ再び20メツシユの
フルイを通した。こうして得た顆粒をステアリン
酸マグネシウムと混和し、錠剤に圧縮した。 活性成分として、代表的に実施例１で得られた
化合物を用いた。 参考例 ２ カプセル剤の製造 １カプセルが次の組成を含有する硬質ゼラチン
カプセルを製造した。 活性成分 200μｇ 微晶セルロース 300mg 無定形珪酸 ５mg 315mg 細かく粉末化した形の活性成分、微晶セルロー
ス及び未プレスの無定形珪酸を十分に混合し、硬
質ゼラチンカプセルに詰めた。 活性成分として、代表的に実施例２で得られた
化合物を用いた。 参考例 ３ 散剤の製造 次の組成によりなる散剤を製造した。 活性成分 200μｇ ラクトース 100mg トウモロコシ澱粉 100mg ヒドロキシプロピルセルロース 10mg 220mg 活性成分（実施例１で得られた化合物）、ラク
トース及びトウモロコシ澱粉を混合し、次いでこ
れにヒドロキシプロピルセルロース水溶液を添加
混合し、乾燥して剤剤を製造した。 参考例 ４ 軟カプセル剤の製造 （17R）―17，20―ジメチル―７―チアプロス
タグランジンE1ゲラニルエステルを分画ココナ
ツツ油に溶解せしめ、次いで下記組成の剤皮成分
を加温溶解し、１カプセル中に（17R）―17，20
―ジメチル―７―チアブブロスタグランジンE1
ゲラニルエステル200μｇを含有する軟カプセル
剤を、軟カプセル製造機を用いて常法により作製
した。 ゼラチン 10重量部 グリセリン ２ 〃 チタンホワイト 0.2 〃 水 0.2重量部
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕 〔式中、R1は直鎖もしくは分枝鎖C2〜C20アルケ
ニル基を表わし、R2，R3は同一もしくは異なり、
水素原子、トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基、
または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合
を形成する基、または水酸基の酸素原子ともにエ
ステル結合を形成する基を表わし、R4は水素原
子、メチル基、またはビニル基を表わし、R5は
直鎖もしくは分枝鎖C3〜C8アルキル基；C3〜C8
アルケニル基；C3〜C8アルキニル基；C3〜C10シ
クロアルキル基；またはC3〜C10シクロアルキル
基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1〜C5
アルキル基を表わし、ｎは０または１を表わす。〕 で表わされる化合物ならびにそれらの鏡像体ある
いはそれらの任意の割合の混合物である新規７―
チアプロスタグランジンE1アルケニルエステル
類。 ２ R1がゲラニル基である特許請求の範囲第１
項記載の新規７―チアプロスタグランジンE1ア
ルケニルエステル類。 ３ R1がアリル基である特許請求の範囲第１項
記載の新規７―チアプロスタグランジンE1アル
ケニルエステル類。 ４ ｎが０である特許請求の範囲第１項〜第３項
のいずれか１項記載の新規７―チアプロスタグラ
ンジンE1アルケニルエステル類。 ５ ｎが１である特許請求の範囲第１項〜第３項
のいずれか１項記載の新規７―チアプロスタグラ
ンジンE1アルケニルエステル類。 ６ R2，R3が共に水素原子である特許請求の範
囲第１項〜第５項のいずれか１項記載の新規７―
チアプロスタグランジンE1アルケニルエステル
類。 ７ R5がｎ―ブチル基、ｎ―ペンチル基又は２
―メチルヘキシル基である特許請求の範囲第１項
〜第６項のいずれか１項記載の新規７―チアプロ
スタグランジンE1アルケニルエステル類。 ８ 下記式〔〕 〔式中、R21，R31は同一もしくは異なり、水素
原子、トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基、また
は水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形
成する基、または水酸基の酸素原子とともにエス
テル結合を形成する基を表わし、R4は水素原子、
メチル基またはビニル基を表わし、R5は直鎖も
しくは分枝鎖C3〜C8アルキル基；C3〜C8アルケ
ニル基；C3〜C8アルキニル基；C3〜C10シクロア
ルキル基；またはC3〜C10シクロアルキル基で置
換されている直鎖もしくは分枝鎖C1〜C5アルキ
ル基を表わし、ｎは０または１を表わす。〕 で表わされる７―チアプロスタグランジンE1カ
ルボン酸類を縮合剤存在下アルケニルアルコール
類と縮合せしめ、次いで必要に応じて脱保護する
ことを特徴とする下記式〔〕 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5およびｎは前記定
義に同じである。〕 で表わされる新規７―チアプロスタグランジン
E1アルケニルエステル類の製造法。 ９ 縮合剤がジシクロヘキシルカルボジイミドで
ある特許請求の範囲第８項記載の新規７―チアプ
ロスタグランジンE1アルケニルエステル類の製
造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60042593A JPS61204163A (ja) | 1985-03-06 | 1985-03-06 | ７−チアプロスタグランジンｅ↓１アルケニルエステル類 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60042593A JPS61204163A (ja) | 1985-03-06 | 1985-03-06 | ７−チアプロスタグランジンｅ↓１アルケニルエステル類 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61204163A JPS61204163A (ja) | 1986-09-10 |
| JPH0210150B2 true JPH0210150B2 (ja) | 1990-03-06 |
Family
ID=12640359
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60042593A Granted JPS61204163A (ja) | 1985-03-06 | 1985-03-06 | ７−チアプロスタグランジンｅ↓１アルケニルエステル類 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61204163A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69533150T2 (de) * | 1994-01-18 | 2005-07-07 | Teijin Ltd. | 7-thiaprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung |
| AU6017396A (en) | 1995-06-26 | 1997-01-30 | Teijin Limited | Prostaglandins and process for producing the same |
-
1985
- 1985-03-06 JP JP60042593A patent/JPS61204163A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61204163A (ja) | 1986-09-10 |
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