JPH0210154B2

JPH0210154B2 -

Info

Publication number: JPH0210154B2
Application number: JP17526882A
Authority: JP
Inventors: Ryoji Noyori; Masanori Fukushima; Satoshi Sugiura; Seiji Kurozumi
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1982-10-07
Filing date: 1982-10-07
Publication date: 1990-03-06
Also published as: JPS5965068A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は７，８−デヒドロプロスタグランデイ
ンＡ類、その製造法並びにそれを有効成分とする
制癌剤に関する。更に詳細には本発明は優れた制
ガン作用を有する７，８−デヒドロプロスタグラ
ンデインA₁などの新規な７，８−デヒドロプロ
スタグランデインＡ類、その製造法並びにそれを
有効成分とする制癌剤に関する。プロスタグランデインは、血小板凝集抑制作
用、血圧降下作用等の特異な生物活性を有する化
合物であり、近年医療の領域において末梢循環治
療薬として用いられている有用な天然物である。
プロスタグランデインのなかで、そのシクロペン
タン環に二重結合を有するものとしてプロスタグ
ランデインＡ類が知られており、例えばプロスタ
グランデインA₂は血圧降下作用を有する薬物と
して期待されている（E.J.Corey5，J.Amer.
Chem.Soc.，95，6831（1973）参照。）。本発明は、プロスタグランデインＡ類の誘導体
として７位に二重結合を有する新規な７，８−デ
ヒドロプロスタグランデインＡ類を合成し、かか
る化合物の薬理作用を検討したところ、優れた制
癌作用を有することを認め、新規な７，８−デヒ
ドロプロスタグランデインＡ類が制癌剤として有
用であることを見出し本発明に到達したものであ
る。すなわち本発明は下記式〔〕〔式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜10のアルキル
基又は一当量のカチオンを表わし、Ａは−CH₂−
CH₂−を表わす。〕で表わされる７，８−デヒドロプロスタグランデ
インＡ類、その製造法並びにそれを有効成分とす
る制癌剤である。上記式〔〕の７，８−デヒドロプロスタグラ
ンデインＡ類において、Ｒは水素原子、炭素数１
〜10のアルキル基又は一当量のカチオンである。
ここで炭素数１〜10のアルキル基としては例え
ば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，iso−プロ
ピル，ｎ−ブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，
ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシル，ｎ−ヘプチル，ｎ
−オクチル，ｎ−ノニル，ｎ−デシル等を挙げる
ことができる。これらのなかでも特にメチル，エ
チルが好ましい。一当量のカチオンとしては例え
ば、Na⁺，K⁺などのアルカリ金属カチオン；1/2
Ca²⁺，1/2Mg²⁺，1/2Zn²⁺，1/3Al³⁺などの２価
もしくは３価の金属カチオン；NH₄ ⁺，テトラメ
チルアンモニウム，モノメチルアンモニウム，ジ
メチルアンモニウム，トリメチルアンモニウム，
ベンジルアンモニウム，フエネチルアンモニウ
ム，モノエタノールアンモニウム，ピペリジニウ
ムカチオンなどのアンモニウムカチオンなどが挙
げられる。これらのなかでも特にナトリウムイオ
ン，アンモニウムイオンが好ましい。上記式〔〕においてＡは−CH₂−CH₂−を表
わす。また上記式〔〕において表示

【式】は９位のオキソ基（Ｃ＝０）に対してシス（7Z）又はトランス（7E）あるいはシ
スとトランスの任意の割合で共存する場合を表わ
す。かかる７，８−デヒドロプロスタグランデイン
Ａ類の具体例としては例えば (1) （7E）−７，８−デヒドロプロスタグランデ
インA₁， (2) （7Z）−７，８−デヒドロプロスタグランデ
インA₁， (3) （7E）−７，８−デヒドロプロスタグランデ
インA₂， (4) （7Z）−７，８−デヒドロプロスタグランデ
インA₂， (5) （7E）−７，８−デヒドロプロスタグランデ
インA₁メチルエステル， (6) （7Z）−７，８−デヒドロプロスタグランデ
インA₁メチルエステル， (7) （7E）−７，８−デヒドロプロスタグランデ
インA₂メチルエステル， (8) （7Z）−７，８−デヒドロプロスタグランデ
インA₂メチルエステル， (9) (3)の化合物の５，６−デヒドロ体， (10) (4)の化合物の５，６−デヒドロ体， (11) (1)の化合物のナトリウム塩， (12) (2)の化合物のナトリウム塩， (13) (3)の化合物のナトリウム塩， (14) (4)の化合物のナトリウム塩， (15) (1)の化合物のアンモニウム塩， (16) (2)の化合物のアンモニウム塩， (17) (3)の化合物のアンモニウム塩， (18) (9)の化合物のアンモニウム塩，などが挙げられる。本発明の７，８−デヒドロプロスタグランデイ
ンＡ類は下記式〔〕〔式中、R′は水素原子又は炭素数１〜10のアル
キル基を表わし、Ａは−CH₂−CH₂−を表わす。〕で表わされる７，８−デヒドロプロスタグランデ
インＥ類を脱水反応に付し、次いで必要に応じて
塩生成反応に付すことによつて製造される。上記式〔〕においてR′は水素原子又は炭素
数１〜10のアルキル基を表わす。炭素数１〜10の
アルキル基としては前記したと同様のアルキル基
が例示される。Ａ及び表示

【式】も前記したと同様である。上記式〔〕の７，８−デヒド
ロプロスタグランデインＥ類は、下記式７−ヒドロキシプロスタグランデインＥ類で表わされるように、対応する７−ヒドロキシプ
ロスタグランデインＥ類を、塩基性化合物の存在
下、メタンスルホニルクロリドと反応せしめ、次
いで11位と15位の保護基を脱離することによつて
得られる。上記式〔〕の７，８−デヒドロプロスタグラ
ンデインＥ類を脱水反応に付す際に用いられる脱
水剤としては例えば、塩酸、臭化水素酸、フツ化
水素酸、リン酸などの無機酸；酢酸，プロピオン
酸，蓚酸，クエン酸，マレイン酸などの有機カル
ボン酸；メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，
ベンゼンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸な
どの有機スルホン酸等が挙げられ、なかでも無機
酸が好ましい。かかる脱水剤の使用量は、７，８
−デヒドロプロスタグランデインＥ類に対し、好
ましくは0.5〜50当量、特に好ましくは１〜10当
量を用いる。反応溶媒はテトラヒドロフラン，ジ
オキサン，ジメトキシエタン，ジエチルエーテル
等のエーテル類；メタノール，エタノール等のア
ルコール類；ジメチルスルホキシド，ジメチルホ
ルムアミド，ヘキサメチルホスホリツクトリアミ
ド，アセトニトリル，水等を単一もしくはそれら
任意の組合わせで用いる。反応温度は好ましくは０〜80℃、特に好ましく
は10〜50℃の範囲である。反応時間は使用する原料化合物，脱水剤，反応
溶媒によつて異なるが通常10分〜10日間の範囲で
行なわれ、好ましくは20分〜５日間の範囲であ
る。脱水反応においては、原料化合物として上記式
〔〕の７，８−デヒドロプロスタグランデイン
Ｅ類を用いる代りに、その11位と15位の水酸基が
例えばｔ−ブチルジメチルシリル基で保護された
７，８−デヒドロプロスタグランデインＥ類を用
い、これを例えばフツ化水素酸の如き脱水剤で脱
水反応を行なうことによつてその11位と15位の脱
保護反応を行ないそのまま引き続き脱水反応を行
なつて目的化合物を得ることもできる。脱水反応の後に、目的化合物は、例えばシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー，シリカゲル薄層
クロマトグラフイー，フロリジルカラムクロマト
グラフイー，高速液体クロマトグラフイーなどの
手段により単離精製することができる。かくして得られた目的化合物は、その１位がカ
ルボキシル基である場合、次いで必要により更に
塩生成反応に付され相当するカルボン酸塩を得る
ことができる。塩生成反応はそれ自体公知であ
り、カルボン酸とほぼ等量の水酸化ナトリウム，
水酸化カリウム，炭酸ナトリウムなどの塩基性化
合物，あるいはアンモニア，トリメチルアミン，
モノエタノールアミン，モルホリンなどと通常の
方法で中和反応せしめることにより行なわれる。かくして上記式〔〕の７，８−デヒドロプロ
スタグランデインＡ類が製造される。本発明の７，８−デヒドロプロスタグランデイ
ンＡ類は、特にL1210白血病細胞に達して極めて
低濃度で強力な抗ガン作用を示し、制癌剤として
極めて有用である。本発明の７，８−デヒドロプロスタグランデイ
ンＡ類は経口的にあるは直腸内，皮下，筋肉内，
静脈内等の非経口的に投与され得る。経口投与の
ためには、固形製剤あるいは液体製剤とすること
ができる。固形製剤としては例えば錠剤，丸剤，
散剤，顆粒剤などがある。このような固形製剤に
おいては１つまたはそれ以上の７，８−デヒドロ
プロスタグランデインＡ類が、例えば重炭酸ナト
リウム，炭酸カルシウム，バレイシヨデンプン，
シヨ糖，マンニトール，カルボキシメチルセルロ
ースなどと混合される。製剤操作は常法に従つて
行なわれる。また固形製剤には、例えばステアリ
ン酸カルシウム，ステアリン酸マグネシウム，グ
リセリンなどの潤滑剤，甘味剤，安定剤，防腐剤
などを含有せしめてもよい。経口投与のための液体製剤としては例えば、乳
濁剤，溶液剤，懸濁剤，シロツプ剤，エリキシル
剤などが挙げられる。また湿潤剤，懸濁補助剤，
甘味剤，風味剤，芳香剤，安定剤などを含有せし
めることができる。液体製剤はゼラチンのような
吸収される物質でつくられたカプセルに入れて用
いることもできる。直腸内投与のためには、ゼラチンソフトカプセ
ルなどの通常の坐剤が用いられる。直腸内投与以外の非経口投与の製剤としては、
例えば、無菌の水性あるいは非水性溶液剤，懸濁
剤，乳濁剤などにした皮下，筋肉内，静脈内注射
用製剤が挙げられる。非水性溶剤，懸濁剤には例
えばプロピレングリコール，ポリエチレングリコ
ール，オリーブ油，あるいはオレイン酸エチルの
ような注射しうる有機エステルなどが用いられ
る。またこのような製剤には、防腐剤，乳化剤，
分散剤，安定剤などを含有せしめることができ
る。またこれら注射用製剤は、バクテリア保留フ
イルターをとおす濾過、殺菌剤の配合、あるいは
照射等の処理を適宜行なうことによつて無菌化で
きる。本発明の７，８−デヒドロプロスタグランデイ
ンＡ類は、α，β又はγ−サイクロデキストリン
あるいはメチル化サイクロデキストリン等と包接
化合物を形成せしめて用いることもできる。本発明の７，８−デヒドロプロスタグランデイ
ンＡ類の投与量は、投与を受ける対象の状態，年
令，性別，体重，投与経路等により異なるが通常
約1μｇ〜100mg／Kg−体重／日の量で投与するこ
とができる。かかる投与量は旧に１回あるいは数
回、例えば２〜６回に分けて投与することもでき
る。以上に詳述したように本発明によれば癌患者の
治療に極めて有用な７，８−デヒドロプロスタグ
ランデインＡ類、その製造方法及びそれを有効成
分として含有する製癌剤が提供される。以下本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。実施例１（7E）−７，８−デヒドロプロスタグランジン
E1、160mgをテトラヒドロフラン３mlに溶かし、
0.5N塩酸２mlを加え室温で４日間撹拌した。飽
和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を
合わせ、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。濾過濃縮後シリカゲルTLCにて
分離精製し、（7E）−７，８−デヒドロプロスタ
グランジンA₁95mg（収率63％）を得た。 TLC：Rf0.58（展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝
１：２） IR（CHCl₃溶剤）：3650〜2400，1698，1646，967
cm^-1 NMR：δCDCl₃0.88（ｔ，3H，Ｊ＝6.0Hz），1.0〜
2.0（ｍ，14H），2.0〜2.8（ｍ，4H），3.4〜4.6
（ｍ，4H），5.1〜5.9（ｍ，2H），6.34（dd，1H，
Ｊ＝6.0，2.4Hz），6.61（dd，1H，Ｊ＝7.8，1.5
Hz），7.36（dd，1H，Ｊ＝6.0，2.7Hz）実施例２（7E）−７，８−デヒドロプロスタグランジン
E1、11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル22mgをアセトニトリル１mlおよび47％フ
ツ化水素酸50μの溶液に溶かし、室温で20分間
撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
た後、シユウ酸を用いてPH１にした。酢酸エチル
で抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過濃縮後シリ
カゲルTLCにて分離精製し（7E）−７，８−デヒ
ドロプロスタグランジンA₁4.7mg（収率37％）を
得た。実施例３制ガン活性の測定ガン細胞は10％，コウシ血清（fetal calf
serum）を入れたRPMI 1640培地中で生育させ
た。７，８−デヒドロプロスタグランデインA₁
は99.5％のエタノールに溶解し、使用前に終濃度
が0.1％以下のエタノールになるようにして培地
中に添加した。７，８−デヒドロプロスタグラン
デインA₁を含有する培地はミソポア濾過した。
コントロールには0.1％のエタノールを用いた。
L1210ガン細胞は１×10⁵ケ／mlの濃度で培地に
接種し、４日間生育させた。生存細胞数はトリパ
ンブルー染色により測定した。結果を表に示し
た。

【表】実施例４錠剤の製造１錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。（7E）−７，８−デヒドロプロスタグランデイ
ンA₁ 10mg 乳糖 250mg ジヤガイモデンプン 70mg ポリビニルピロリドン 10mg ステアリン酸マグネシウム５mg 実施例１で得られる（7E）−７，８−デヒドロ
プロスタグランデインA₁，乳糖およびジヤガイ
モデンプンを混合し、これをポリビニルピロリド
ンの20％エタノール溶液で均等に湿潤せしめ、次
いでフルイに通した。こうして得られた顆粒をス
テアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤に圧縮成
形した。実施例５（7E）−７，８−デヒドロPGA₁，メチルエス
テルおよび12−エピー（7E）−７，８−デヒド
ロPGA₁メチルエステルの合成；（7E）−７，８デヒドロPGE₁メチルエステル
11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）エー
テルおよび15−Epi−Ent−（7E）−７，８−デヒ
ドロPGE₁メチル11，15−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）エーテルの混合物1.0ｇを酢酸：テ
トラヒドロフラン：水＝２：１：１溶液に懸濁
し、50℃で14時間、60℃で３時間撹拌した。濃縮
後、水および炭酸ナトリウムを加えて中和し、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（200
ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に供し、12
−Epi−（7E）−７，８−デヒドロPGA₁メチルエ
ステル184mg（収率31％）および（7E）−７，８
−デヒドロPGA₁メチルエステル184mg（収率31
％）を得た。 12−Epi−（7E）−７，８−デヒドロPGA₁メチ
ルエステルのスペクトルデータ TLC：Rf＝0.57（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
３） IR：（液膜）3560、1738、1700、1648、1577cm^-1 NMR：δ^CDCl30.90（brt、3H）1.0〜2.0（ｍ、14H）、
2.0〜2.7（ｍ、5H）、3.66（Ｓ、3H）、3.75〜4.45
（ｍ、2H）、5.45（dd、1H、Ｊ＝15.5、6.5Hz）、
5.71（dd、1H、Ｊ＝15.5、6.0Hz）、6.30（dd、
1H、Ｊ＝6.0、2.0Hz）、6.63（brt、1H、Ｊ＝8.0
Hz）、7.41（dd、1H、Ｊ＝6.0、3.0Hz）（7E）−７，８−デヒドロPGA₁メチルエステ
ルのスペクトルデータ TLC：Rf＝0.51（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
３） IR：（液膜）3450、1739、1701、1648、1578cm^-1 NMR：δ^CDCl30.90（brt、3H）1.0〜2.0（ｍ、14H）、
2.0〜2.8（ｍ、5H）、3.66（Ｓ、3H）、3.7〜4.5
（ｍ、2H）、5.46（dd、1H、Ｊ＝15.5、6.5Hz）、
5.71（dd、1H、Ｊ＝15.5、6.0Hz）、6.34（dd、
1H、Ｊ＝6.0、2.0Hz）、6.63（brt、1H、Ｊ＝8.0
Hz）、7.41＝（dd、1H、Ｊ＝6.0、3.0Hz）実施例６毒性データ (1) LD₅₀値の測定マウスに被験薬を投与（静注）し、LD₅₀値
を見た。

【表】 (2) 連続投与試験 ICR系雄系マウス（６週令）に被験薬を腹腔
内に10日間連投したところ、25.0mg／Kg／Day
では20％死亡し、50.0mg／Kg／Dayでは100％
死亡した。被験薬；

Claims

【特許請求の範囲】１下記式〔〕〔式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜10のアルキル
基又は一当量のカチオンを表わし、Ａは−CH₂−
CH₂−を表わす。〕で表わされる７，８デヒドロプロスタグランデイ
ンＡ類。２下記式〔〕〔式中、R′は水素原子又は炭素数１〜10のアル
キル基を表わし、Ａは−CH₂−CH₂−を表わす。〕で表わされる７，８−デヒドロプロスタグランデ
インＥ類を脱水反応に付し、次い必要に応じ塩生
成反応に付すことを特徴とする下記式〔〕〔式中、Ａ及びＲの定義は上記に同じ。〕で表わされる７，８−デヒドロプロスタグランデ
インＡ類の製造法。３脱水反応を無機酸で行なう特許請求の範囲第
２項記載の７，８−デヒドロプロスタグランデイ
ンＡ類の製造法。４上記式〔〕で表わされる７，８−デヒドロ
プロスタグランデインＡ類を有効成分として含有
する制癌剤。