JPH0258247B2

JPH0258247B2 -

Info

Publication number: JPH0258247B2
Application number: JP57175267A
Authority: JP
Inventors: Masanori Fukushima; Ryoji Noyori; Satoshi Sugiura; Seiji Kurozumi
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1982-10-07
Filing date: 1982-10-07
Publication date: 1990-12-07
Also published as: JPS5965015A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は７，８−デヒドロプロスタグランデイ
ンＥ類を有効成分とする制癌剤に関する。更に詳
細には７，８−デヒドロプロスタグランデイン
E₁などの新規な７，８−デヒドロプロスタグラ
ンデインＥ類を有効成分とする制癌剤に関する。従来、いわゆるprimaryプロスタグランデイン
類としては、プロスタグランデイン骨格の五員環
のα側鎖の不飽和度により飽和体として１型プロ
スタグランデイン、５，６−デヒドロ体の２型プ
ロスタグランデインが天然プロスタグランデイン
類として知られている。また化学合成によるプロ
スタグランデイン類としては、５，６−デヒドロ
プロスタグランデインE₂（W.P.Schneider5、J.
Chem.Soc.Chem.Commun.、304（1969）参照）、
６，７−デヒドロプロスタグランデインE₂，F₂
（P.Crabbe5、J.Chem.Soc.Chem.Commun.、904
（1972）参照）が知られている。しかしながら、
７，８−デヒドロプロスタグランデインＥ類は知
られていない。本発明者らは先に優れた抗潰瘍作
用を有するプロスタグランデインとして新規な
７，８−デヒドロプロスタグランデインＥ類を提
案した。（特願昭56−193721）。本発明者らは、更
にかかる７，８−デヒドロプロスタグランデイン
Ｅ類の他の薬理作用について詳細に検討したとこ
ろ、７，８−デヒドロプロスタグランデインＥ類
は、特にL1210白血病細胞に対して、極めて低濃
度で強力な抗ガン作用を示すことが認められ、
７，８−デヒドロプロスタグランデインＥ類が制
癌剤として極めて有用であることを見出し本発明
に到達したものである。すなわち本発明は下記式〔１〕〔式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜10のアルキル
基又は一当量のカチオンを表わし、Ａは−
CH₂CH₂−、−CH＝CH− 又は−Ｃ≡Ｃ−を表
わす。〕で表わされる７，８−デヒドロプロスタグランデ
インＥ類を有効成分として含有する制癌剤であ
る。上記式〔１〕の７，８−デヒドロプロスタグラ
ンデインＥ類において、Ｒは水素原子、炭素数１
〜10のアルキル基又は一当量のカチオンである。
ここで炭素数１〜10のアルキル基としては例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロ
ピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、
ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ
−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等を挙げる
ことができる。これらのなかでも特にメチル、エ
チルが好ましい。一当量のカチオンとしては例え
ば、Na⁺、K⁺などのアルカリ金属カチオン；1/2
Ca²⁺、1/2Mg²⁺、1/2Zn²⁺、1/3Al³⁺などの２価
もしくは３価の金属カチオン；NH₄ ⁺、テトラメ
チルアンモニウム、モノメチルアンモニウム、ジ
メチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、
ベンジルアンモニウム、フエネチルアンモニウ
ム、モノエタノールアンモニウム、ピペリジニウ
ムカチオンなどのアンモニウムカチオンなどが挙
げられる。これらのなかも特にNa⁺が好ましい。上記式〔１〕においてＡは−CH₂−CH₂−、−
CH＝CH−又は−Ｃ≡Ｃ−を表わす。また上記
式〔１〕において表示〓〓は９位のオキソ基（
Ｃ＝０）に対してシス又はトランスあるいはシス
とトランスの任意の割合で共存する場合を表わ
す。かかる７，８−デヒドロプロスタグランデイン
Ｅ類は本発明者らによつて初めて合成された新規
化合物であり、かかる化合物は下記表〔〕〔式中、R¹は炭素数１〜10のアルキル基を表わ
し、R₂，R₃は水酸基の保護基を表わす。〕で表わされる７−ヒドロキシプロスタグランデイ
ンＥ類（特開昭57−7494号公報）をメタンスルホ
ニルクロリドと塩基性化合物の存在下に反応せし
め、次いで脱保護し、必要に応じて１位のエステ
ル基（−COOR¹）を加水分解することによつて
合成される。かかる７，８−デヒドロプロスタグ
ランデインＥ類の具体例としては、例えば、 (1) （7E）−７，８−デヒドロプロスタグランデ
インE₁、 (2) （7Z）−７，８−デヒドロプロスタグランデ
インE₁、 (3) （7E）−７，８−デヒドロプロスタグランデ
インE₂、 (4) （7Z）−７，８−デヒドロプロスタグランデ
インE₂、 (5) (3)の化合物の５，６−デヒドロ体、 (6) (4)の化合物の５，６−デヒドロ体、 (7) (1)の化合物のナトリウム塩、 (8) (2)の化合物のナトリウム塩、 (9) (3)の化合物のナトリウム塩、 (10) (4)の化合物のナトリウム塩、 (11) (1)の化合物のアンモニウム塩、 (12) (3)の化合物のアンモニウム塩、 (13) (5)の化合物のアンモニウム塩、などが挙げられる。本発明の７，８−デヒドロプロスタグランデイ
ンＥ類は、特にL1210白血病細胞に対して、極め
て低濃度で強力な抗ガン作用を示し、制癌剤とし
て極めて有用である。本発明の７，８−デヒドロプロスタグランデイ
ンＥ類は、経口的にあるいは直脹内、皮下、筋肉
内、静脈内等の非経口的に投与され得る。経口投
与のためには、固形製剤あるいは液体製剤とする
ことができる。固形製剤としては例えば、錠剤、
丸剤、散剤、顆粒剤などがある。このような固形
製剤においては１つまたはそれ以上の７，８−デ
ヒドロプロスタグランデインＥ類が、例えば重炭
酸ナトリウム、炭酸カルシウム、バレイシヨデン
プン、ヨ糖、アンニトール、カルボキシセルロー
スなどと混合される。製剤操作は常法に従つて行
われる。また固形製剤には、例えばステアリン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、グリセ
リンなどの潤滑剤、甘味剤、安定剤、防腐剤など
を含有せしめてもよい。経口投与のための液体製剤としては例えば、乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロツプ剤、エリキシル
剤などが挙げられる。また湿潤剤、懸濁補助剤、
甘味剤、風味剤、芳香剤、安定剤などを含有せし
めることができる。液体製剤はゼラチンのような
吸収される物質でつくられたカプセルに入れて用
いることもできる。直脹内投与のためには、ゼラチンソフトカプセ
ルなどの通常の座剤が用いられる。直腸内投与以外の非経口投与の製剤としては、
例えば、無菌の水性あるいは非水性溶液剤、懸濁
剤、乳濁剤などにした皮下、筋肉内、静脈内注射
用製剤が挙げられる。非水性溶液、懸濁剤には、
例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、オリーブ油、あるいはオレイン酸エチル
のような注射しうる有機エステルなどが用いられ
る。またこのような製剤には、防腐剤、乳化剤、
分散剤、安定剤などを含有せしめることができ
る。またこれら注射用製剤は、バクテリア保留フ
イルターをとおす過、殺菌剤の配合、あるいは
照射等の処理を適宜行なうことによつて無菌化で
きる。本発明の７，８−デヒドロプロスタグランデイ
ンＥ類は、α，β又はγ−サイクロデキストリン
あるいはメチル化サイクロデキストリン等と包接
化合物を形成せしめて用いることもできる。本発明の７，８−デヒドロプロスタグランデイ
ンＥ類の投与量は、投与を受ける対象の状態、年
令、性別、体重、投与経路等により異なるが、通
常約1μｇ〜100mg／Kg−体重／日の量で投与する
ことができる。かかる投与量は、１日に１回ある
いは数回、例えば２〜６回に分けて投与すること
ができる。以上に詳述したように本発明によれば癌患者の
治療に極めて有用な、７，８−デヒドロプロスタ
グランデインＥ類を有効成分として含有する制癌
剤が提供される。以下、本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。実施例１（7E）−７，８−デヒドロPGE₁の合成 (i) ７−ヒドロキシPGE₁ 11，15−ビス−ｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテル〔１〜〕450mg
（0.75ｍmol）を無水ジクロロメタン７mlに溶
かし、ジメチルアミノピリジン367mg（30ｍ
mol）を加え、メタンスルホニルクロリド116μ
（1.5ｍmol）を加え室温で16時間撹拌した。
飽和食塩水を加え、シユウ酸でPH２にし、ジク
ロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、過濃縮後シリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（20ｇ、溶出溶媒；ヘキサン：ア
セトン＝：20；１→５；１）に供し、（7E）−
７，８−デヒドロPGE₁ 11，15−ビス−ｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテル〔２〜〕72mg（収率
16％）および（7Z）−７，８−デヒドロ
PGE₁11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル〔３〜〕17mg（収率４％）を得た。〔２〜〕のスペクトルデータ TLC；Rf0.43（ヘキサン：アセトン＝２：１） IR（液膜）；3600〜2400、1713、1650、1461、
1255、1073、833、772、729cm^-1 NMR；δ^CDCl3０〜0.2（m.12H）、0.84（s.9H）、
0.87（s.9H）、0.7〜1.1（m.3H）、1.0〜3.0
（m.20H）、3.2〜3.7（m.1H）、3.8〜4.3
（m.2H）、5.3〜5.7（m.2H）、6.66（dt、1H、
Ｊ＝7.5、2.0Hz）、9.0〜9.8（m.1H）〔３〜〕のスペクトルデータ TLC；Rf0.52（ヘキサン：アセトン＝２：１） IR（液膜）；3600〜2400、1740、1648、1460、
1254、1077、836、773、757cm^-1 NMR；δ^CDCl3０〜0.2（m.12H）、0.88（s.9H）、
0.09（s.9H）、0.7〜1.1（m.3H）、1.0〜3.0
（m.20H）、3.3〜3.5（m.1H）、3.8〜4.3
（m.2H）、4.8〜6.0（m.1H）、5.4〜5.8（m.2H） (ii) （7E）−７，８−デヒドロPGE₁、11，15−
ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
〔２〜〕22mg（38μmol）をフツ化水素−アセトニ
トリル溶液（47％フツ化水素酸0.5mlをアセト
ニトリル10mlに加えたもの）1.0mlを加え、室
温で20分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム
水を加えた後、シユウ酸で酸性にし、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
過濃縮し、シリカゲルTLC（展開溶媒；ヘキ
サン：アセトン：酢酸＝１：１：0.01）に供給
し、（7E）−７，８−デヒドロPGE₁〔４〜〕、3.7mg
（収率28％）を得た。〔４〜〕のスペクトルデータ TLC；Rf0.47（ヘキサン：アセトン＝１：２） IR（CHCl₃溶液）；3600、1715、1642、973cm^-1 NMR；δ^CDCl30.88（brt、3H）、1.0〜1.9
（m.14H）、1.9〜2.9（m.5H）、2.9〜3.93.9〜
4.5（ｍ、2H）、5.3〜5.9（ｍ、2H）、6.7〜7.0
（ｍ、1H）実施例２制ガン活性の測定ガン細胞は10％コウシ血清（fetal calf
serum）を入れたRPM1640培地中で生育させた。
（7E）−７，８−デヒドロPGE₁は99.5％のエタノ
ール溶解し、使用前に終濃度が0.1％以下のエタ
ノールになるようにして培地中に添加した。
（7E）−７，８−デヒドロPGE₁を含有する培地は
ミリポアロ過した。コントロールには0.1％のエ
タノールを用いた。L1210ガン細胞は１×10²
ケ／mlの濃度で培地に接種し、４日間生育させ
た。生存細胞数はトリパンブルー染色により測定し
た。結果を表１に示した。表１から、（7E）−７，
８−デヒドロPGE₁のL1210ガン細胞に対するIC₅₀
は、0.4〜0.6μｇ／mlであつた。

【表】

【表】比較例１ PGE₁を用いて、実施例２と同様にして制ガン
活性の測定を行なつたところ、L1210ガン細胞に
対するIC₅₀は２〜4μｇ／mlであつた。実施例３錠剤の製造１錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。（7E）−７，８−デヒドロPGE₁ 10mg 乳糖 250mg ジヤガイモデンプン 70mg ポリビニルピロリドン 10mg ステアリン酸マグネシウム５mg 実施例１で得られる（7E）−７，８−デヒドロ
体PGE₁、乳糖およびジヤガイモデンプンを混合
し、これをポリビニルピロリドンの20％エタノー
ル溶液で均等に湿潤せしめ、次いでフルイに通し
た。こうして得られた顆粒をステアリン酸マグネ
シウムと混合し、錠剤に圧縮成形した。

Claims

【特許請求の範囲】１下記式〔１〕〔式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜10のアルキル
基又は一当量のカチオンを表わし、Ａは−CH₂−
CH₂−、−CH＝CH−又は−Ｃ≡Ｃ−を表わす。〕で表わされる７，８−デヒドロプロスタグランデ
インＥ類を有効成分として含有する制癌剤。