JPH02111724A - アデニンヌクレオチドを有効成分とする血液および血漿中のアデノシン５’‐トリホスフェートレベルを増加させる薬剤 - Google Patents
アデニンヌクレオチドを有効成分とする血液および血漿中のアデノシン５’‐トリホスフェートレベルを増加させる薬剤Info
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の？１）用分野〕
本発明は、宿主における血液および血漿中のアデノシン
５゛−トリホスフェート（以下、ＡＴＰともいう）レベ
ルを増加することによって、宿主の腫瘍細胞（たとえば
ヒト腫瘍細胞）の増殖（ｇｒｏｗｔｈ）を選択的に抑制
する薬剤、およびそれをひきつづき死滅化する薬剤に関
する。血液および血漿中の高められたＡＴＰレベルは、
たとえばアデノシン５−モノホスフェート（以下、ＡＭ
Ｐともいう）、アデノシン５°−ジホスフェート（以下
、ＡＤＰともいう）、アデノシン５°−トリホスフェー
ト、その薬学的に許容しうる塩類、そのキレート類また
はその放射性核種類（ｒａｄｉｏ−ｎｕｃｌｌｄｅｓ）
を投与することにより達成することができる。本発明に
よる腫瘍細胞増殖の選択的抑制剤はまた、宿主の組織ま
たは器官の機能に悪影響をおよぼすほどの腫瘍に侵され
た宿主に対する腫瘍細胞増殖の選択的抑制剤でもある。
５゛−トリホスフェート（以下、ＡＴＰともいう）レベ
ルを増加することによって、宿主の腫瘍細胞（たとえば
ヒト腫瘍細胞）の増殖（ｇｒｏｗｔｈ）を選択的に抑制
する薬剤、およびそれをひきつづき死滅化する薬剤に関
する。血液および血漿中の高められたＡＴＰレベルは、
たとえばアデノシン５−モノホスフェート（以下、ＡＭ
Ｐともいう）、アデノシン５°−ジホスフェート（以下
、ＡＤＰともいう）、アデノシン５°−トリホスフェー
ト、その薬学的に許容しうる塩類、そのキレート類また
はその放射性核種類（ｒａｄｉｏ−ｎｕｃｌｌｄｅｓ）
を投与することにより達成することができる。本発明に
よる腫瘍細胞増殖の選択的抑制剤はまた、宿主の組織ま
たは器官の機能に悪影響をおよぼすほどの腫瘍に侵され
た宿主に対する腫瘍細胞増殖の選択的抑制剤でもある。
この抑制剤は、痴態液質（ｃａｎｃｅｒｃａｃｈｅｘｌ
ａ）に起因する宿主の体重減少を実質的に抑制する。
ａ）に起因する宿主の体重減少を実質的に抑制する。
［従来の技術］
抗腫瘍剤として、プリン類およびピリミジン類のような
代謝拮抗物質（ａｎｔ ｉｍｅｔａｂｏｌ １ｔｅｓ）
（たとえば細胞毒性（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ）のヌクレオ
シドまたは塩基）を用いることは知られている。
代謝拮抗物質（ａｎｔ ｉｍｅｔａｂｏｌ １ｔｅｓ）
（たとえば細胞毒性（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ）のヌクレオ
シドまたは塩基）を用いることは知られている。
しかしながら、かかる代謝拮抗物質は、正常細胞および
腫瘍細胞の双方に取り込まれるので、腫瘍細胞の増殖を
抑制するのみでなく、宿主の正常細胞に対してもわるい
影響をおよぼす。
腫瘍細胞の双方に取り込まれるので、腫瘍細胞の増殖を
抑制するのみでなく、宿主の正常細胞に対してもわるい
影響をおよぼす。
タールコッテ（Ｔｕｒｃｏｔｔｅ）の米国特許第４２９
１０２４号明細書には、公知の細胞毒性を有するヌクレ
オシドまたは塩基のりボヌクレオチド誘導体（ＩＩｐｏ
ｎｕｃｌｅｏｔ＋ｄｅ ａｎａｌｏｇｓ）、たとえばア
ラ・シー（Ａｒａ−Ｃ）として知られる１−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル−シトシン（１−β−り−ａｒａｂｉ
ｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ−ｃｙｔｏｓｉｎｅ）の製造方
法が開示されている。この特許明細書では、かかるヌク
レオシドのりポヌクレオチド誘導体が、細胞毒性ヌクレ
オシドを腫瘍細胞内にはこびこむ手段を果すことを示唆
している。−皮細胞内に入ると細胞毒性ヌクレオシドは
リン酸化型 （ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ ｆ’ｏｒｍ）に変換
しうるため、ヌクレオシド自身に対するキナーゼ（ｋｉ
ｎａｓｅ）の活性の作用を回避することとなる。このこ
とは、細胞毒性ヌクレオシドまたは塩基が、その抗増殖
活性（ａｎｔｉ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ａｃｔ
ｌｖｉｔｉｅｓ）を、ヌクレオシドトリホスフェート型
を経て示すので好都合である。米国特許第４２９１０２
４号明細書に主張されている目的情、正常の細胞代謝物
質（たとえばＡＭＰ％ＡＤＰまたはＡＴＰ）が、リボヌ
クレオチド誘導体を経て、腫瘍細胞の中に運ばれること
について明確に述べていない。いずれにしてもタールコ
ッテによって報告されたりポヌクレオチド誘導体は、リ
ソソーム向性 （ｌｙｓｏｓｏｍｓ−ｔｒｏｐｉｓｍ）または関連した
膜の現象（ｍｅａ＋ｂｒａｎｅ ｐｈｅｎｏｉｅｎａ）
の過程を経て癌細胞に入り込む。ただし、かかる誘導体
は、正常な非癌細胞（たとえば骨髄、リンパ節または腸
管上皮細胞（１ｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｃｐｉｔｈｅｌｉ
ｕｍ ｃｅｌｌｓ））にも入り込み、正常な細胞代謝サ
イクル（ｎｏｒｍａｌｃｙｃｌｉｎｇ ｃｅｌｌ ｍｅ
ｔａｂｏｌｉｓｓ）を崩壊させる結果をまねく。
１０２４号明細書には、公知の細胞毒性を有するヌクレ
オシドまたは塩基のりボヌクレオチド誘導体（ＩＩｐｏ
ｎｕｃｌｅｏｔ＋ｄｅ ａｎａｌｏｇｓ）、たとえばア
ラ・シー（Ａｒａ−Ｃ）として知られる１−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル−シトシン（１−β−り−ａｒａｂｉ
ｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ−ｃｙｔｏｓｉｎｅ）の製造方
法が開示されている。この特許明細書では、かかるヌク
レオシドのりポヌクレオチド誘導体が、細胞毒性ヌクレ
オシドを腫瘍細胞内にはこびこむ手段を果すことを示唆
している。−皮細胞内に入ると細胞毒性ヌクレオシドは
リン酸化型 （ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ ｆ’ｏｒｍ）に変換
しうるため、ヌクレオシド自身に対するキナーゼ（ｋｉ
ｎａｓｅ）の活性の作用を回避することとなる。このこ
とは、細胞毒性ヌクレオシドまたは塩基が、その抗増殖
活性（ａｎｔｉ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ａｃｔ
ｌｖｉｔｉｅｓ）を、ヌクレオシドトリホスフェート型
を経て示すので好都合である。米国特許第４２９１０２
４号明細書に主張されている目的情、正常の細胞代謝物
質（たとえばＡＭＰ％ＡＤＰまたはＡＴＰ）が、リボヌ
クレオチド誘導体を経て、腫瘍細胞の中に運ばれること
について明確に述べていない。いずれにしてもタールコ
ッテによって報告されたりポヌクレオチド誘導体は、リ
ソソーム向性 （ｌｙｓｏｓｏｍｓ−ｔｒｏｐｉｓｍ）または関連した
膜の現象（ｍｅａ＋ｂｒａｎｅ ｐｈｅｎｏｉｅｎａ）
の過程を経て癌細胞に入り込む。ただし、かかる誘導体
は、正常な非癌細胞（たとえば骨髄、リンパ節または腸
管上皮細胞（１ｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｃｐｉｔｈｅｌｉ
ｕｍ ｃｅｌｌｓ））にも入り込み、正常な細胞代謝サ
イクル（ｎｏｒｍａｌｃｙｃｌｉｎｇ ｃｅｌｌ ｍｅ
ｔａｂｏｌｉｓｓ）を崩壊させる結果をまねく。
ＡＴＰは、ヒトまたは実験動物の循環系に変化をもたら
す１つの血管拡張薬（ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒ）として
知られる（たとえば、デーピース（Ｄａｖｌｅｓ）らの
「サーキュラトリー・アンド曝レスピラトリー・エフェ
ク゛ソ季オブ・アデノシン拳トリホスフェートφイン・
マン（Ｃ１ｒｃｕｌａｔｏｒｙ ａｎｄＲｅｓｐｉｒａ
ｔｏｒｙ Ｅｆ’ｆ’ｅｃｔｓ ｏｆ Ａｄｅｎｏｓｌ
ｎｅＴｒｌｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｉｎ Ｍａｎ）Ｊ 、
サーキュレーション（Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ） 、３
巻、５４３〜５５０頁（１９５１年４月）；ダフ（Ｄｕ
ｆ’ｒ）らの「ア・クオンテイテーティブ・スタデイ−
φオブ・ザ壷しスポンスΦツー・アデノシン−トリホス
フェート・オブ・ザ・ブラッド・ベツセルズ伊オブ・ザ
・ヒユーマン・ハンド・アンド・フォアアーム（ＡＱｕ
ａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ５ｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｒ
ｅ５ｐｏｎｓｅ ｔ。
す１つの血管拡張薬（ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒ）として
知られる（たとえば、デーピース（Ｄａｖｌｅｓ）らの
「サーキュラトリー・アンド曝レスピラトリー・エフェ
ク゛ソ季オブ・アデノシン拳トリホスフェートφイン・
マン（Ｃ１ｒｃｕｌａｔｏｒｙ ａｎｄＲｅｓｐｉｒａ
ｔｏｒｙ Ｅｆ’ｆ’ｅｃｔｓ ｏｆ Ａｄｅｎｏｓｌ
ｎｅＴｒｌｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｉｎ Ｍａｎ）Ｊ 、
サーキュレーション（Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ） 、３
巻、５４３〜５５０頁（１９５１年４月）；ダフ（Ｄｕ
ｆ’ｒ）らの「ア・クオンテイテーティブ・スタデイ−
φオブ・ザ壷しスポンスΦツー・アデノシン−トリホス
フェート・オブ・ザ・ブラッド・ベツセルズ伊オブ・ザ
・ヒユーマン・ハンド・アンド・フォアアーム（ＡＱｕ
ａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ５ｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｒ
ｅ５ｐｏｎｓｅ ｔ。
Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ｔｒｌｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｏｆ
’ ｔｈｅＢｌｏｏｄ Ｖｅｓｓｅｌｓｏｆ’ ｔｈｅ
１Ｉｕａ＋ａｎ １ｌａｎｄ ａｎｄＦｏｒｅａｒｓ
＋） Ｊ 、ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ｊ、
Ｐｈｙｓｉｏｌ、）、１２５巻、５８１〜５８９頁（−
１９５４年）；ロー（Ｒｏｖｅ）らの「ザ・システミッ
ク鎗アンド・コロナリーｅヘモダイナミック・エフエク
ツーオブ・アデノシン・トリホスフェート・アンドΦア
デノシン（Ｔｈｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｎｄ Ｃｏｒ
ｏｎａｒｙ ＨｅＩＩｏｄｙｎａａ＋ＩｃＥｆ’ｒｅｃ
ｔｓ ｏｆ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ｔｒｉｐｈｏｓｐｈ
ａｔｅ ａｎｄ＾ｄｅｎｏｓｉｎａ）Ｊ 、アメリカン
命ハート・ジャーナル（Ａ１１ｃｒ１ｃａｎ １ｌｅａ
ｒｔ Ｊ、） 、８４巻、２２８〜２３４頁（１９６２
年）参照）。さらに、ラバポート（Ｒａｐａｐｏｒｔ）
および共同研究者らは、さきに、酸可溶性ヌクレオチド
細胞プール（ｃｅｌｌｕｌａｒｐｏｏｌｓ）、とくにＡ
ＤＰおよびＡＴＰが、補乳動物細胞の増殖およびＤＮＡ
の複製の調節に作用することを指摘している（ラバポー
トらの「インコーポレーション・オブ争アデノシンｅイ
ン゛ソー参エイティーピー：ホーメイション・オブ・コ
ンバートメンタライズド争エイティーピー（Ｉｎｃｏｒ
ｐｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ’ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ １ｎ
ｔｏ ＡＴＰ；ＦｏｒＩＩａｔｉｏｎ ｏｆ’ Ｃｏｍ
ｐａｒｔｍｅｎｔａｌｉｚｅｄ ＡＴＰ） Ｊ 、プロ
シーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・
オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステ
ーブ・オブーアメリカ（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ
、Ｓｅ１．ＵＳＡ） 、７３巻、９号、３１２２〜３１
２５頁（１９７８年９月）；ラバポートらの「インクリ
ーズド・インコーポレーション・オブ・アデノシン・イ
ンツー・アデニンφヌクレオチド・プールズ嚇イン・セ
ーラム・デブライブド・マンマリアンφセルズ（Ｉｎｃ
ｒｅａｓｅｄＩｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｄ
ｅｎｏｓｌｎｅ １ｎｔｏ ＡｄｅｎｉｎｅＮｕｃｌｅ
ｏｔｉｄｅ Ｐｏｏｌｓ １ｎ Ｓｅｒｕｍ−Ｄｅｐｒ
ｉｖｅｄＭａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅ１ｌｓ）Ｊ ％プロ
シーデインゲス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー−
オブφサイエンシーズ・オブφザ・ユナイテッド・ステ
ーブ・オブ・アメリカ、７５巻、３号、１１４５〜１１
４７頁（１９７８年３月）；ラバポートらの「エレベー
テッド・ヌクレア・エイティーピー・ブールズ・アンド
・エイティーピー／エイデイ−ピー・レシオズ・メゾイ
エイト・アデノシン・トキシティー・イン・ファイブロ
ブラスツ（ＥｌｅｖａｔｅｄＮｕｃｌｅａｒ ＡＴＰ
Ｐｏｏｌｓ ａｎｄ ＡＴＰ／ＡＤＰ Ｒａ
ｔｉｏｓＭｅｄｉａｔｅ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ−Ｔｏｘ
ｌｃｉｔｙｉｎＰｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ）Ｊ 、レギュ
レーション・オブ・マクロモレキュラー・シンセシス舎
パイ・ロウ・モレキュラー・ウェイト・メゾイエイター
ズ（Ｒｅｇｕｌａｔｌｏｎ ｏｌ’ Ｍａｃｒｏｓｏｌ
ｅｃｕｌａｒ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓｂｙ Ｌｏｗ Ｍｏ
１ｅｃｕｌａｒνｅｉｇｈｔ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ）、
アカデミツク・プレス（Ａｃａｄｅａ＋ｉｃ Ｐｒｅｓ
ｓ）版、２２３〜２３１頁（１９７９年）；ラバポート
らの「レギュレーションΦオブ・ディーエヌエイ・レブ
リケーション・インーニスＯフエーズーヌクリアイ９バ
イ・エイティーピー・アンド・エイデイ−ピー・プール
ズ（Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｒＤＮＡＲｏｐｌｉｃａ
ｔｉｏｎ Ｉｎ Ｓ Ｐｈａｓｅ Ｎｕｃｌｅ
ｉ ｂｙ ＡＴＰ ａｎｄ＾ＤＰ Ｐｏｏｌｓ）
Ｊ 、プロシーディングズ・オブ・ザ拳ナショナル・ア
カデミ−・オブ・サイエンシーズ争オブφザ拳ユナイテ
ッドｅステーツΦオブΦアメリカ、７６巻、４号、１６
４３〜１６４７頁（１９７９年４月）；ラバポートらの
「セレクティブ・ハイ・メタポリツク・ラビリティー・
オブ・ウリジンΦグアノシン会アンド・シトシン・トリ
ホスフエーツ・イン・レスポンス−ツー−グルコース・
デブリベーションーアンド９リフイーディングφオブ・
アンドランスフォームド・アンド・ポリオーマ・バイラ
スートランスフォームド・ハムスター・ファイブロブラ
スツ（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｈｌｇｈ Ｍｅｔａｂｏｌ
ｌｃ Ｌａｂｌｌｉｔｙ ｏｆ’Ｕｒｉｄｉｎｅ、にｕ
ａｎｏｓｉｎｅ ａｎｄ ＣｙｔｏｓｉｎｅＴｒｉｐｈ
ｏｓｐｈａｔｃｓ ｉｎ Ｒｅ５ｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｇ
ｌｕｃｏｓｅＤｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｒ
ｅｅｄｉｎｇ ｏｆ ＬＩｎｔｒａｎｓｆ’ｏｒａ＋ｅ
ｄａｎｄ Ｐｏｌｙｏｍａ Ｖｉｒｕｓ−ｔｒａｎ
ｓｆｏｒｍｅｄ ＨＢｍｓｔｅｒＦｌｂｒｏｂｌａｓ
ｔｓ）Ｊ 、ジャーナル・オブ・セルラー・フィジオロ
ジー（Ｊ、Ｃｅ１１．Ｐｈｙｓｉｏｌ、）、１０１巻、
２号、２２９〜２３６頁（１９７９年１１月）；ラバポ
ートらの「セレクティブφハイ・メタポリツク・ラビリ
ティ・オブ・ウリジン・トリホスフｘ−ト・イン・レス
ポンス・ツー命グルコサミン・フィーディング・オブ・
アンドランスフォームドφアンド・ポリオーマ・バイラ
スートランスフォームド・ハムスター・フィブロブラス
ッ（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｈｉｇｈ Ｍｅｔａｂｏｌｉ
ｃ Ｌａｂｉｌｌｔｙ ｏｒＵｒｉｄｉｎｅ Ｔｒｉｐ
ｈｏｓｐｈａｔｅ １ｎ Ｒｅ５ｐｏｎｓｅ ｔ。
’ ｔｈｅＢｌｏｏｄ Ｖｅｓｓｅｌｓｏｆ’ ｔｈｅ
１Ｉｕａ＋ａｎ １ｌａｎｄ ａｎｄＦｏｒｅａｒｓ
＋） Ｊ 、ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ｊ、
Ｐｈｙｓｉｏｌ、）、１２５巻、５８１〜５８９頁（−
１９５４年）；ロー（Ｒｏｖｅ）らの「ザ・システミッ
ク鎗アンド・コロナリーｅヘモダイナミック・エフエク
ツーオブ・アデノシン・トリホスフェート・アンドΦア
デノシン（Ｔｈｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｎｄ Ｃｏｒ
ｏｎａｒｙ ＨｅＩＩｏｄｙｎａａ＋ＩｃＥｆ’ｒｅｃ
ｔｓ ｏｆ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ｔｒｉｐｈｏｓｐｈ
ａｔｅ ａｎｄ＾ｄｅｎｏｓｉｎａ）Ｊ 、アメリカン
命ハート・ジャーナル（Ａ１１ｃｒ１ｃａｎ １ｌｅａ
ｒｔ Ｊ、） 、８４巻、２２８〜２３４頁（１９６２
年）参照）。さらに、ラバポート（Ｒａｐａｐｏｒｔ）
および共同研究者らは、さきに、酸可溶性ヌクレオチド
細胞プール（ｃｅｌｌｕｌａｒｐｏｏｌｓ）、とくにＡ
ＤＰおよびＡＴＰが、補乳動物細胞の増殖およびＤＮＡ
の複製の調節に作用することを指摘している（ラバポー
トらの「インコーポレーション・オブ争アデノシンｅイ
ン゛ソー参エイティーピー：ホーメイション・オブ・コ
ンバートメンタライズド争エイティーピー（Ｉｎｃｏｒ
ｐｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ’ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ １ｎ
ｔｏ ＡＴＰ；ＦｏｒＩＩａｔｉｏｎ ｏｆ’ Ｃｏｍ
ｐａｒｔｍｅｎｔａｌｉｚｅｄ ＡＴＰ） Ｊ 、プロ
シーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・
オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステ
ーブ・オブーアメリカ（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ
、Ｓｅ１．ＵＳＡ） 、７３巻、９号、３１２２〜３１
２５頁（１９７８年９月）；ラバポートらの「インクリ
ーズド・インコーポレーション・オブ・アデノシン・イ
ンツー・アデニンφヌクレオチド・プールズ嚇イン・セ
ーラム・デブライブド・マンマリアンφセルズ（Ｉｎｃ
ｒｅａｓｅｄＩｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｄ
ｅｎｏｓｌｎｅ １ｎｔｏ ＡｄｅｎｉｎｅＮｕｃｌｅ
ｏｔｉｄｅ Ｐｏｏｌｓ １ｎ Ｓｅｒｕｍ−Ｄｅｐｒ
ｉｖｅｄＭａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅ１ｌｓ）Ｊ ％プロ
シーデインゲス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー−
オブφサイエンシーズ・オブφザ・ユナイテッド・ステ
ーブ・オブ・アメリカ、７５巻、３号、１１４５〜１１
４７頁（１９７８年３月）；ラバポートらの「エレベー
テッド・ヌクレア・エイティーピー・ブールズ・アンド
・エイティーピー／エイデイ−ピー・レシオズ・メゾイ
エイト・アデノシン・トキシティー・イン・ファイブロ
ブラスツ（ＥｌｅｖａｔｅｄＮｕｃｌｅａｒ ＡＴＰ
Ｐｏｏｌｓ ａｎｄ ＡＴＰ／ＡＤＰ Ｒａ
ｔｉｏｓＭｅｄｉａｔｅ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ−Ｔｏｘ
ｌｃｉｔｙｉｎＰｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ）Ｊ 、レギュ
レーション・オブ・マクロモレキュラー・シンセシス舎
パイ・ロウ・モレキュラー・ウェイト・メゾイエイター
ズ（Ｒｅｇｕｌａｔｌｏｎ ｏｌ’ Ｍａｃｒｏｓｏｌ
ｅｃｕｌａｒ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓｂｙ Ｌｏｗ Ｍｏ
１ｅｃｕｌａｒνｅｉｇｈｔ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ）、
アカデミツク・プレス（Ａｃａｄｅａ＋ｉｃ Ｐｒｅｓ
ｓ）版、２２３〜２３１頁（１９７９年）；ラバポート
らの「レギュレーションΦオブ・ディーエヌエイ・レブ
リケーション・インーニスＯフエーズーヌクリアイ９バ
イ・エイティーピー・アンド・エイデイ−ピー・プール
ズ（Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｒＤＮＡＲｏｐｌｉｃａ
ｔｉｏｎ Ｉｎ Ｓ Ｐｈａｓｅ Ｎｕｃｌｅ
ｉ ｂｙ ＡＴＰ ａｎｄ＾ＤＰ Ｐｏｏｌｓ）
Ｊ 、プロシーディングズ・オブ・ザ拳ナショナル・ア
カデミ−・オブ・サイエンシーズ争オブφザ拳ユナイテ
ッドｅステーツΦオブΦアメリカ、７６巻、４号、１６
４３〜１６４７頁（１９７９年４月）；ラバポートらの
「セレクティブ・ハイ・メタポリツク・ラビリティー・
オブ・ウリジンΦグアノシン会アンド・シトシン・トリ
ホスフエーツ・イン・レスポンス−ツー−グルコース・
デブリベーションーアンド９リフイーディングφオブ・
アンドランスフォームド・アンド・ポリオーマ・バイラ
スートランスフォームド・ハムスター・ファイブロブラ
スツ（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｈｌｇｈ Ｍｅｔａｂｏｌ
ｌｃ Ｌａｂｌｌｉｔｙ ｏｆ’Ｕｒｉｄｉｎｅ、にｕ
ａｎｏｓｉｎｅ ａｎｄ ＣｙｔｏｓｉｎｅＴｒｉｐｈ
ｏｓｐｈａｔｃｓ ｉｎ Ｒｅ５ｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｇ
ｌｕｃｏｓｅＤｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｒ
ｅｅｄｉｎｇ ｏｆ ＬＩｎｔｒａｎｓｆ’ｏｒａ＋ｅ
ｄａｎｄ Ｐｏｌｙｏｍａ Ｖｉｒｕｓ−ｔｒａｎ
ｓｆｏｒｍｅｄ ＨＢｍｓｔｅｒＦｌｂｒｏｂｌａｓ
ｔｓ）Ｊ 、ジャーナル・オブ・セルラー・フィジオロ
ジー（Ｊ、Ｃｅ１１．Ｐｈｙｓｉｏｌ、）、１０１巻、
２号、２２９〜２３６頁（１９７９年１１月）；ラバポ
ートらの「セレクティブφハイ・メタポリツク・ラビリ
ティ・オブ・ウリジン・トリホスフｘ−ト・イン・レス
ポンス・ツー命グルコサミン・フィーディング・オブ・
アンドランスフォームドφアンド・ポリオーマ・バイラ
スートランスフォームド・ハムスター・フィブロブラス
ッ（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｈｉｇｈ Ｍｅｔａｂｏｌｉ
ｃ Ｌａｂｉｌｌｔｙ ｏｒＵｒｉｄｉｎｅ Ｔｒｉｐ
ｈｏｓｐｈａｔｅ １ｎ Ｒｅ５ｐｏｎｓｅ ｔ。
Ｇｌｕｃｏｓａｍｌｎｃ Ｆｅｅｄｉｎｇ ｏｒＵｎｔ
ｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ ａｎｄＰｏｌｙｏｍａ Ｖｉｒ
ｕｓ−ｔｒａｎｓｆ’ｏｒｍｅｄ ＨａｍｓｔｅｒＰｉ
ｂｒｏｂｌａｓｔｓ）Ｊ ｓジャーナル・オブΦセルラ
ー・フィジオロジ−１０４巻、２５３〜２５９頁（１９
８０年） 、ラバポートの「コンバートメンタライズ
ド・エイティービ一番ブールズ。プロデユースト争フロ
ム番アデノシン・アー争ヌクレアープールズ（Ｃｏｍｐ
ａｒｔｓｅｎｔａｌｌｚｅｄ ＡＴＰ ＰｏｏｌｓＰｒ
ｏｄｕｃｅｄ ｔｒｏｔｓ ＡｄＯｎｏｓｉｎｅ Ａｒ
ｅ ＮｕｃｌｅａｒＰｏｏｌｓ）Ｊ 、ジャーナル・オ
ブ・セルラー〇フィジオロジ−１０５巻、２６７〜２７
４頁（１９８０年）；およびラバポートらの「レチノイ
ック・アシッド−ブロモ−テッド・エクスパンション・
オブφトータル・セルラー・エイティービーΦブールズ
Ｏイン・スリーティースリー・セルズＯキャン・メディ
エート・イッツ・スティミュラトリー・アンド・グロー
ス・インヒビトリー・エフェクツ（Ｒｅｔｉｎｏｉｃ
Ａｃｉｄ−Ｐｒｏｍｏｔｅｄ Ｅｘｐａｎｓｉｏｎｏｆ
’ Ｔｏｔａｌ Ｃｅ１ｌｕｌａｒ ＡＴＰ Ｐｏｏｌ
ｓ ｉｎ ３Ｔ３ ｃｅｌｌｓＣａｎ Ｍｅｄｉａｔｅ
ｉｔｓ Ｓｔｌｍｕｌａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｇｒｏｗ
ｔｈｌｎｈｌｂｊｔｏｒｙ Ｅｆｆ’ｅｃｔｓ） Ｊ
、ジャーナル・オブ・セルラー・フィジオロジー、１１
０巻、３１８〜３２２頁（１９８２年）参照）。
ｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ ａｎｄＰｏｌｙｏｍａ Ｖｉｒ
ｕｓ−ｔｒａｎｓｆ’ｏｒｍｅｄ ＨａｍｓｔｅｒＰｉ
ｂｒｏｂｌａｓｔｓ）Ｊ ｓジャーナル・オブΦセルラ
ー・フィジオロジ−１０４巻、２５３〜２５９頁（１９
８０年） 、ラバポートの「コンバートメンタライズ
ド・エイティービ一番ブールズ。プロデユースト争フロ
ム番アデノシン・アー争ヌクレアープールズ（Ｃｏｍｐ
ａｒｔｓｅｎｔａｌｌｚｅｄ ＡＴＰ ＰｏｏｌｓＰｒ
ｏｄｕｃｅｄ ｔｒｏｔｓ ＡｄＯｎｏｓｉｎｅ Ａｒ
ｅ ＮｕｃｌｅａｒＰｏｏｌｓ）Ｊ 、ジャーナル・オ
ブ・セルラー〇フィジオロジ−１０５巻、２６７〜２７
４頁（１９８０年）；およびラバポートらの「レチノイ
ック・アシッド−ブロモ−テッド・エクスパンション・
オブφトータル・セルラー・エイティービーΦブールズ
Ｏイン・スリーティースリー・セルズＯキャン・メディ
エート・イッツ・スティミュラトリー・アンド・グロー
ス・インヒビトリー・エフェクツ（Ｒｅｔｉｎｏｉｃ
Ａｃｉｄ−Ｐｒｏｍｏｔｅｄ Ｅｘｐａｎｓｉｏｎｏｆ
’ Ｔｏｔａｌ Ｃｅ１ｌｕｌａｒ ＡＴＰ Ｐｏｏｌ
ｓ ｉｎ ３Ｔ３ ｃｅｌｌｓＣａｎ Ｍｅｄｉａｔｅ
ｉｔｓ Ｓｔｌｍｕｌａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｇｒｏｗ
ｔｈｌｎｈｌｂｊｔｏｒｙ Ｅｆｆ’ｅｃｔｓ） Ｊ
、ジャーナル・オブ・セルラー・フィジオロジー、１１
０巻、３１８〜３２２頁（１９８２年）参照）。
［発明が解決しようとする課８］
しかしながら、前記参考文献例は、哺乳動物細胞の増殖
およびＤＮＡの復製の調節剤（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ）
としてのＡＤＰおよびＡＴＰの使用について開示してい
るが、腫瘍細胞（たとえば、ヒト腫瘍細胞）を選択的に
攻撃し、正常細胞を攻撃することなく、その結果、実質
的に正常細胞の増殖抑制または死滅化をひきおこすこと
なく、該腫瘍細胞の増殖抑制および死滅化をひきおこす
物質、またはその使用方法については開示していない。
およびＤＮＡの復製の調節剤（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ）
としてのＡＤＰおよびＡＴＰの使用について開示してい
るが、腫瘍細胞（たとえば、ヒト腫瘍細胞）を選択的に
攻撃し、正常細胞を攻撃することなく、その結果、実質
的に正常細胞の増殖抑制または死滅化をひきおこすこと
なく、該腫瘍細胞の増殖抑制および死滅化をひきおこす
物質、またはその使用方法については開示していない。
さらに最近、参考のため開示内容が、本明細書に取り込
まれている本発明者の１９８２年７月１３日付出願であ
る米国特許出願第３９７８９７号明細書および１９８８
年２月４日に特許が付与された対応の欧州特許第０１０
００２２，１１１８７１６号明細書（欧州特許出願箱８
３１０６８０８．５号）において、様々な腫瘍細胞（た
とえば様々のタイプのヒト腫瘍細胞）を低い投与量のＡ
ＤＰおよび／またはＡＴＰで処理すると、その細胞周期
の８期において、ＤＮＡ合成の顕著な抑制および大部分
の細胞のポピユレーションの成長の抑制をもたらし、さ
らに、かかる低用量のＡＤＰおよび／またはＡＴＰで継
続して処理すると、正常細胞には実質的に影響なく、腫
瘍細胞に前記影響を与え、かかる腫瘍細胞を死滅せしめ
るにいたることについて開示している。しかしながら、
そこで実施されているイン・ビトロ試験は、アデノシン
５°−モノホスフェート（ＡＭＰ）が、細胞の増殖抑制
をなさないことを示唆している。また、この開示におい
ては、担癌宿主の血液および血漿中の高められたＡＴＰ
レベルをもたらすことによって、Ｕ癌細胞の増殖抑制す
る機構についても明確に認めていない。
まれている本発明者の１９８２年７月１３日付出願であ
る米国特許出願第３９７８９７号明細書および１９８８
年２月４日に特許が付与された対応の欧州特許第０１０
００２２，１１１８７１６号明細書（欧州特許出願箱８
３１０６８０８．５号）において、様々な腫瘍細胞（た
とえば様々のタイプのヒト腫瘍細胞）を低い投与量のＡ
ＤＰおよび／またはＡＴＰで処理すると、その細胞周期
の８期において、ＤＮＡ合成の顕著な抑制および大部分
の細胞のポピユレーションの成長の抑制をもたらし、さ
らに、かかる低用量のＡＤＰおよび／またはＡＴＰで継
続して処理すると、正常細胞には実質的に影響なく、腫
瘍細胞に前記影響を与え、かかる腫瘍細胞を死滅せしめ
るにいたることについて開示している。しかしながら、
そこで実施されているイン・ビトロ試験は、アデノシン
５°−モノホスフェート（ＡＭＰ）が、細胞の増殖抑制
をなさないことを示唆している。また、この開示におい
ては、担癌宿主の血液および血漿中の高められたＡＴＰ
レベルをもたらすことによって、Ｕ癌細胞の増殖抑制す
る機構についても明確に認めていない。
ラバポートの米国特許出願第３９７８９７号明細書およ
び対応の欧州特許第０１０００２２．８８／１８号明細
書に開示されている発明は、アデノシン５°−トリホス
フェート（ＡＴＰ）およびアデノシン５゛−ジホスフェ
ート（ＡＤＰ）を腫瘍に対して使用する最初で基礎的な
技術を開示している。前記明細書に開示されている実験
結果について概説している２つの科学論文が、高い評価
をうけている科学学術誌に公表されている（ラバポート
・イーの「トリートメント・オブ・ヒユーマン壷ツモー
ル・セルズ・ウィズ・エイデイ−ピー・オアΦエイティ
ーピー・イールズ・アレスト・オブ・グロース・イン・
ザ・ニス・フェイズ会オブ・ザ・セルｅサイクル（Ｔｒ
ｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ’ ＨｕｍａｎＴｕｍｏｒ Ｃ
ｅ１ｌｓ ｗｉｔｈ ＡＤＰ ｏｒ ＡＴＰ
Ｙｉｅｌｄｓ Ａｒｒｅｓｔｏｒ’ Ｇｒｏｗｔ
ｈ ｉｎ ｔｈｅ Ｓ Ｐｈａｓｅ ｏｆ’
ｔｈｅ Ｃｅ１ｌＣｙｃｌｅ） Ｊ 、ジャーナ
ル・オブ・セルラー・フィジオロジ−１１４毬、 ２７
９〜２８３頁（１９８３年）；ラバポート争イーらの「
グロース・インヒビジョン・オブ拳ヒユーマンψヅモー
ル・セルズ赤イン・ソフト −アガー◆カルチャーズ・
パイトリートメント・ウィズ・ロー・レベルズ・オブ・
アデノシン５−トリホスフェート（Ｇｒｏｗｔｈ Ｉｎ
ｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｔｕａ＋ｏｒ
Ｃｅ１ｌｓｉｎ ５ｏｒｔ−＾ｇａｒ Ｃｕ１ｔｕｒｅ
ｓ ｂｙ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈＬｏｗ Ｌｅ
ｖｅｌｓ ｏ［’ Ａｄｅｎｏｓｉｎｃ５°−Ｔｒｌｐ
ｈｏｓｐｈａｔｅ） Ｊ、キーｗ＞サー・リサーチ（Ｃ
ａｎｃｅｒ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、４３巻、４４０２〜
４４０Ｂ頁（１９８３年）参照）。これら２つの論文は
、化学療法剤に対するヒト腫瘍の感度を予知するために
一般的に用いられているイン・ビトロ・システムにおい
て、動物またはヒト腫瘍細胞に対する、細胞外のＡＴＰ
またはＡＤＰの増殖抑制活性を証明する最初のものとし
て、他の科学文献にも引用されている。
び対応の欧州特許第０１０００２２．８８／１８号明細
書に開示されている発明は、アデノシン５°−トリホス
フェート（ＡＴＰ）およびアデノシン５゛−ジホスフェ
ート（ＡＤＰ）を腫瘍に対して使用する最初で基礎的な
技術を開示している。前記明細書に開示されている実験
結果について概説している２つの科学論文が、高い評価
をうけている科学学術誌に公表されている（ラバポート
・イーの「トリートメント・オブ・ヒユーマン壷ツモー
ル・セルズ・ウィズ・エイデイ−ピー・オアΦエイティ
ーピー・イールズ・アレスト・オブ・グロース・イン・
ザ・ニス・フェイズ会オブ・ザ・セルｅサイクル（Ｔｒ
ｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ’ ＨｕｍａｎＴｕｍｏｒ Ｃ
ｅ１ｌｓ ｗｉｔｈ ＡＤＰ ｏｒ ＡＴＰ
Ｙｉｅｌｄｓ Ａｒｒｅｓｔｏｒ’ Ｇｒｏｗｔ
ｈ ｉｎ ｔｈｅ Ｓ Ｐｈａｓｅ ｏｆ’
ｔｈｅ Ｃｅ１ｌＣｙｃｌｅ） Ｊ 、ジャーナ
ル・オブ・セルラー・フィジオロジ−１１４毬、 ２７
９〜２８３頁（１９８３年）；ラバポート争イーらの「
グロース・インヒビジョン・オブ拳ヒユーマンψヅモー
ル・セルズ赤イン・ソフト −アガー◆カルチャーズ・
パイトリートメント・ウィズ・ロー・レベルズ・オブ・
アデノシン５−トリホスフェート（Ｇｒｏｗｔｈ Ｉｎ
ｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｔｕａ＋ｏｒ
Ｃｅ１ｌｓｉｎ ５ｏｒｔ−＾ｇａｒ Ｃｕ１ｔｕｒｅ
ｓ ｂｙ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈＬｏｗ Ｌｅ
ｖｅｌｓ ｏ［’ Ａｄｅｎｏｓｉｎｃ５°−Ｔｒｌｐ
ｈｏｓｐｈａｔｅ） Ｊ、キーｗ＞サー・リサーチ（Ｃ
ａｎｃｅｒ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、４３巻、４４０２〜
４４０Ｂ頁（１９８３年）参照）。これら２つの論文は
、化学療法剤に対するヒト腫瘍の感度を予知するために
一般的に用いられているイン・ビトロ・システムにおい
て、動物またはヒト腫瘍細胞に対する、細胞外のＡＴＰ
またはＡＤＰの増殖抑制活性を証明する最初のものとし
て、他の科学文献にも引用されている。
［課題を解決するための手段］
本発明は、有効成分としてアデノシン５°−モノホスフ
ェート、その薬学的に許容しうる塩類、そのキレート類
またはその放射性核種類を含有する宿主における腫瘍細
胞増殖の選択的抑制剤、有効成分としてアデノシン５°
−モノホスフェート、アデノシン５゛−ジホスフェート
、アデノシン５−トリホスフェート、その薬学的に許容
しうる塩類、そのキレート類およびその放射性核種類か
らなる群よりえらばれた少なくとも１つの化合物を含有
する、宿主の組織または器官機能に悪影響をおよぼすほ
どの腫瘍に侵された宿主の痴態液質に起因する体重減少
を実質的に抑制もしうる、宿主における腫瘍細胞増殖の
選択的抑制剤、有効成分としてアデノシン５°−モノホ
スフェート、アデノシン５゛−ジホスフェート、アデノ
シン５°−トリホスフェート、その薬学的に許容しうる
塩類、そのキレート類またはその放射性核種類を含有す
る、宿主における血液および血漿中のアデノシン５°−
トリホスフェートのレベルを増加させる薬剤、ならびに
有効成分としてアデノシン５゛−モノホスフェート、ア
デノシン５゛−ジホスフェート、アデノシン５゛−トリ
ホスフェート、その薬学的に許容しうる塩類、そのキレ
ート類またはその放射性核種類を含有する、宿主におけ
る血液および血漿中のアデノシン５゛−トリホスフェー
トレベルの増加および宿主における腫瘍細胞増殖の抑制
剤に関する。
ェート、その薬学的に許容しうる塩類、そのキレート類
またはその放射性核種類を含有する宿主における腫瘍細
胞増殖の選択的抑制剤、有効成分としてアデノシン５°
−モノホスフェート、アデノシン５゛−ジホスフェート
、アデノシン５−トリホスフェート、その薬学的に許容
しうる塩類、そのキレート類およびその放射性核種類か
らなる群よりえらばれた少なくとも１つの化合物を含有
する、宿主の組織または器官機能に悪影響をおよぼすほ
どの腫瘍に侵された宿主の痴態液質に起因する体重減少
を実質的に抑制もしうる、宿主における腫瘍細胞増殖の
選択的抑制剤、有効成分としてアデノシン５°−モノホ
スフェート、アデノシン５゛−ジホスフェート、アデノ
シン５°−トリホスフェート、その薬学的に許容しうる
塩類、そのキレート類またはその放射性核種類を含有す
る、宿主における血液および血漿中のアデノシン５°−
トリホスフェートのレベルを増加させる薬剤、ならびに
有効成分としてアデノシン５゛−モノホスフェート、ア
デノシン５゛−ジホスフェート、アデノシン５゛−トリ
ホスフェート、その薬学的に許容しうる塩類、そのキレ
ート類またはその放射性核種類を含有する、宿主におけ
る血液および血漿中のアデノシン５゛−トリホスフェー
トレベルの増加および宿主における腫瘍細胞増殖の抑制
剤に関する。
［実施例］
本発明は、まず最゛初に、担癌宿主の血液中の高められ
た細胞外（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ）ＡＴＰのレベ
ルをもたらすことを開示する。それらの細胞外（血漿区
画（ｂｌｏｏｄ ｐｌａｓａ＋ａ ｃｏｍｐａｒｔｍｅ
ｎｔ））のＡＴＰレベルは腫瘍に対して作用する。そし
てまた、本発明は血液（全細胞）および血漿（細胞外）
の高められたＡＴＰレベルをうる方法および機構につい
ても開示する。それらの＾ＴＰブール（Ｐｏｏ １ ｓ
）は、マウスのモデルにおいて、実質的に抗癌活性を
有することが証明された。それらのモデルは、通常、癌
の化学療法剤の宿主に対する治療的を幼性および毒性を
評価するために用いられるものである。前記のラバポー
トによる米国および欧州の特許出願明細書のいずれにお
いても、さらに、本発明者または他の著者による他の科
学出版物においても、（１）赤血球（ＲＢＣ）ＡＴＰブ
ールからの細胞外（血漿）＾ＴＰブールの生成、および
、それらのＡＴＰプールが実質的に宿主内の腫瘍の増殖
を抑制する能力をもたらすこと、（２）赤血球ＡＴＰプ
ールを増大する目的で、担癌宿主に対してＡＭＰを投与
すること、および（３）担癌宿主における痴態液質の悪
影響を抑制するために、ＡＭＰおよび／またはＡＤＰお
よび／またはＡＴＰを用いること、については論じてい
ない。
た細胞外（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ）ＡＴＰのレベ
ルをもたらすことを開示する。それらの細胞外（血漿区
画（ｂｌｏｏｄ ｐｌａｓａ＋ａ ｃｏｍｐａｒｔｍｅ
ｎｔ））のＡＴＰレベルは腫瘍に対して作用する。そし
てまた、本発明は血液（全細胞）および血漿（細胞外）
の高められたＡＴＰレベルをうる方法および機構につい
ても開示する。それらの＾ＴＰブール（Ｐｏｏ １ ｓ
）は、マウスのモデルにおいて、実質的に抗癌活性を
有することが証明された。それらのモデルは、通常、癌
の化学療法剤の宿主に対する治療的を幼性および毒性を
評価するために用いられるものである。前記のラバポー
トによる米国および欧州の特許出願明細書のいずれにお
いても、さらに、本発明者または他の著者による他の科
学出版物においても、（１）赤血球（ＲＢＣ）ＡＴＰブ
ールからの細胞外（血漿）＾ＴＰブールの生成、および
、それらのＡＴＰプールが実質的に宿主内の腫瘍の増殖
を抑制する能力をもたらすこと、（２）赤血球ＡＴＰプ
ールを増大する目的で、担癌宿主に対してＡＭＰを投与
すること、および（３）担癌宿主における痴態液質の悪
影響を抑制するために、ＡＭＰおよび／またはＡＤＰお
よび／またはＡＴＰを用いること、については論じてい
ない。
癌により伴なわれる悪液質は、腫瘍と宿主の組織、器官
およびそれらの機能間の相互関係に起因する危険な解剖
的変化をもたらす。担癌宿主にあられれるもっとも根深
い症状の１つは、急速な体重減少へ導く宿主の組織の水
分減少（ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ）である（コスタ・ジー（
Ｃｏｓｔａ、Ｇ、）の［カヘキシアΦザ・メタポリツク
・コンポーネント・オブ・ネオプラスチック・ディジー
ジズ（Ｃａｃｈｅｘｉａ、Ｔｈｅ Ｍｅｔａｂｏｌｊｃ
Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｏｆ’Ｎｅｏｐｌａｓｔｌｃ
Ｄｉｓｅａｓｅｓ）Ｊ 、キャンサーｅリサーチ、３７
巻、２３２７〜２３３５頁（１９７７年）参照）。現在
まで１全非経口栄養（ｔｏｔａｌ ｐａｒｅｎｔｅｒａ
ｌｎｕｔｒｉｔｉｏｎ）または同化ホルモン（Ｂ２ｂｏ
１１ｃｈｏｒｍｏｎｅ）であるインスリンが、担癌宿主
の急速な体重減少に対して効果があることが示されてい
た（モレイ・ジエ′−・エフ（Ｍｏｌｅｙ、Ｊ、Ｆ、）
らの「ボディ・コンポジションｅチェンジズ惨イン・ラ
ップ・ウィズ・エクスペリメンタル番キャンサー・カヘ
キシア：インブルーブメント・ウィズ・エフソゲナス・
インスリン（ＢｏｄｙＣｏａｐｏｓｉｔｌｏｎ Ｃｈａ
ｎｇｏｓ １［Ｉ Ｒａｔｓ ｗｌｔｈＥｘｐｅｒｉｍ
ｅｎｔａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｃａｃｈｅｘｌａ： Ｉｍ
ｐｒｏｖｅｍｅｎｔｗｉｔｈ Ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ Ｉ
ｎ５ｕｌｉｎ） Ｊ ｓキャンサー参リサーチ、４８巻
、２７８４〜２７８７頁（１９Ｈ年）参照）。
およびそれらの機能間の相互関係に起因する危険な解剖
的変化をもたらす。担癌宿主にあられれるもっとも根深
い症状の１つは、急速な体重減少へ導く宿主の組織の水
分減少（ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ）である（コスタ・ジー（
Ｃｏｓｔａ、Ｇ、）の［カヘキシアΦザ・メタポリツク
・コンポーネント・オブ・ネオプラスチック・ディジー
ジズ（Ｃａｃｈｅｘｉａ、Ｔｈｅ Ｍｅｔａｂｏｌｊｃ
Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｏｆ’Ｎｅｏｐｌａｓｔｌｃ
Ｄｉｓｅａｓｅｓ）Ｊ 、キャンサーｅリサーチ、３７
巻、２３２７〜２３３５頁（１９７７年）参照）。現在
まで１全非経口栄養（ｔｏｔａｌ ｐａｒｅｎｔｅｒａ
ｌｎｕｔｒｉｔｉｏｎ）または同化ホルモン（Ｂ２ｂｏ
１１ｃｈｏｒｍｏｎｅ）であるインスリンが、担癌宿主
の急速な体重減少に対して効果があることが示されてい
た（モレイ・ジエ′−・エフ（Ｍｏｌｅｙ、Ｊ、Ｆ、）
らの「ボディ・コンポジションｅチェンジズ惨イン・ラ
ップ・ウィズ・エクスペリメンタル番キャンサー・カヘ
キシア：インブルーブメント・ウィズ・エフソゲナス・
インスリン（ＢｏｄｙＣｏａｐｏｓｉｔｌｏｎ Ｃｈａ
ｎｇｏｓ １［Ｉ Ｒａｔｓ ｗｌｔｈＥｘｐｅｒｉｍ
ｅｎｔａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｃａｃｈｅｘｌａ： Ｉｍ
ｐｒｏｖｅｍｅｎｔｗｉｔｈ Ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ Ｉ
ｎ５ｕｌｉｎ） Ｊ ｓキャンサー参リサーチ、４８巻
、２７８４〜２７８７頁（１９Ｈ年）参照）。
しかしながら、それら双方の治療は、腫瘍そのものの成
長を抑制しないし、実際には全非経口的栄養は腫瘍の成
長を増加せしめる徴候がある（ポツプ、エム・ビー、
（Ｐｏｐｐ、Ｍ、Ｂ、）らの「ホスト・アンド・ツモ
ールΦレスポンシーズ会ツー・インクリージングφレベ
ルズ・オブφイントラベーナス・ニュートリショナル・
サポート（Ｉｌｏｓｔ ａｎｄ Ｔｕａ＋ｏｒ Ｒｅ５
ｐｏｎｓｅｓ ｔｏ Ｉｎｃｒｅａｓｌｎｇｔ、ｅｖｅ
ｔｓ ｏｆ’ Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ Ｎｕｔｒｉｔ
ｉｏｎａｌＳｕｐｐｏｒｔ）Ｊ 、サージエリ−（Ｓｕ
ｒｇｅｒｙ）、９４巻、３００〜３０８頁（１９８３年
）参照）。
長を抑制しないし、実際には全非経口的栄養は腫瘍の成
長を増加せしめる徴候がある（ポツプ、エム・ビー、
（Ｐｏｐｐ、Ｍ、Ｂ、）らの「ホスト・アンド・ツモ
ールΦレスポンシーズ会ツー・インクリージングφレベ
ルズ・オブφイントラベーナス・ニュートリショナル・
サポート（Ｉｌｏｓｔ ａｎｄ Ｔｕａ＋ｏｒ Ｒｅ５
ｐｏｎｓｅｓ ｔｏ Ｉｎｃｒｅａｓｌｎｇｔ、ｅｖｅ
ｔｓ ｏｆ’ Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ Ｎｕｔｒｉｔ
ｉｏｎａｌＳｕｐｐｏｒｔ）Ｊ 、サージエリ−（Ｓｕ
ｒｇｅｒｙ）、９４巻、３００〜３０８頁（１９８３年
）参照）。
本発明は、担癌宿主の痴態液質を阻止するための機構に
ついて、最初の開示を提供するものである。現在の技術
と対照的に、担癌宿主へのＡＭＰおよび／またはＡＤＰ
および／またはＡＴＰの投与は、宿主の体重減少を抑制
するばかりでなく、腫瘍の成長の抑制に作用するもので
ある。
ついて、最初の開示を提供するものである。現在の技術
と対照的に、担癌宿主へのＡＭＰおよび／またはＡＤＰ
および／またはＡＴＰの投与は、宿主の体重減少を抑制
するばかりでなく、腫瘍の成長の抑制に作用するもので
ある。
本明細書中に記載されている実験的証拠は、ＡＤＰおよ
び／またはＡＤＰおよび／またはＡＴＰの投与による、
担癌宿主における宿主の体重減少（それは痴態液質のも
っとも危険な結果である）の抑制および腫瘍の成長の抑
制が、この処置の２つの分離した結果であり、それらは
互いに依存していないか、または関連していないことを
示している。すなわち、担癌宿主における宿主の体重減
少の抑制は、単純にＡＭＰ ５ＡＤＰまたはＡＴＰの投
与後の腫瘍の成長の抑制の結果とはならない。しかしな
がら、２つの現象（担癌宿主における体重減少の抑制お
よび腫瘍成長の抑制）はともに同じ生理学的機構、すな
わち、血液（全細胞（ｔｏｔａｌ ｃｅｌｌｕｌａｒ）
）および血漿（細胞外）中のＡＴＰレベルの増大に起因
するものである。
び／またはＡＤＰおよび／またはＡＴＰの投与による、
担癌宿主における宿主の体重減少（それは痴態液質のも
っとも危険な結果である）の抑制および腫瘍の成長の抑
制が、この処置の２つの分離した結果であり、それらは
互いに依存していないか、または関連していないことを
示している。すなわち、担癌宿主における宿主の体重減
少の抑制は、単純にＡＭＰ ５ＡＤＰまたはＡＴＰの投
与後の腫瘍の成長の抑制の結果とはならない。しかしな
がら、２つの現象（担癌宿主における体重減少の抑制お
よび腫瘍成長の抑制）はともに同じ生理学的機構、すな
わち、血液（全細胞（ｔｏｔａｌ ｃｅｌｌｕｌａｒ）
）および血漿（細胞外）中のＡＴＰレベルの増大に起因
するものである。
本発明は、宿主における腫瘍細胞（たとえば、ヒト腫瘍
細胞）の増殖を選択的に抑制し死滅せしめる抑制剤、す
なわち有効成分としてアデノシン５“−モノホスフェー
ト、その薬学的に許容しうる塩類、そのキレート類また
はその放射性核種類を含有する宿主における腫瘍細胞増
殖の選択的抑制剤に関する。さらに、本発明は、腫瘍細
胞を保有する宿主（担癌宿主）に、腫瘍細胞の増殖を抑
制し死滅にいたらしめるのに充分なまでに、宿主の血液
および血漿中のアデノシン５°−トリホスフェート（Ａ
ＴＰ）レベルを高めるのに充分な量のアデノシン５゛−
モノホスフェート（ＡＭＰ）、アデノシン５゛−ジホス
フェート（ＡＤＰ） 、アデノシン５°−トリホスフェ
ート（ＡＴＰ） 、その薬学的に許容しうる塩類、その
キレート類またはその放射性核種類を投与することから
なり、すなわち有効成分として、アデノシン５°−モノ
ホスフェート、アデノシン５°−ジホスフェート、アデ
ノシン５°−トリホスフェート、その薬学的に許容しう
る塩類、そのキレート類またはその放射性核種類を含有
する、宿主における血液および血漿中のアデノシン５゛
−トリホスフェートレベルの増加および宿主における腫
瘍細胞増殖の抑制剤に関する。
細胞）の増殖を選択的に抑制し死滅せしめる抑制剤、す
なわち有効成分としてアデノシン５“−モノホスフェー
ト、その薬学的に許容しうる塩類、そのキレート類また
はその放射性核種類を含有する宿主における腫瘍細胞増
殖の選択的抑制剤に関する。さらに、本発明は、腫瘍細
胞を保有する宿主（担癌宿主）に、腫瘍細胞の増殖を抑
制し死滅にいたらしめるのに充分なまでに、宿主の血液
および血漿中のアデノシン５°−トリホスフェート（Ａ
ＴＰ）レベルを高めるのに充分な量のアデノシン５゛−
モノホスフェート（ＡＭＰ）、アデノシン５゛−ジホス
フェート（ＡＤＰ） 、アデノシン５°−トリホスフェ
ート（ＡＴＰ） 、その薬学的に許容しうる塩類、その
キレート類またはその放射性核種類を投与することから
なり、すなわち有効成分として、アデノシン５°−モノ
ホスフェート、アデノシン５°−ジホスフェート、アデ
ノシン５°−トリホスフェート、その薬学的に許容しう
る塩類、そのキレート類またはその放射性核種類を含有
する、宿主における血液および血漿中のアデノシン５゛
−トリホスフェートレベルの増加および宿主における腫
瘍細胞増殖の抑制剤に関する。
さらに、本発明は、宿主の組織または器官の機能におい
て根深く悪化した段階にまで苦痛および病状が進行した
、腫瘍に侵された宿主の治療のための腫瘍細胞増殖の選
択的抑制剤、すなわち有効成分としてアデノシン５°−
モノホスフェート、アデノシン５°−ジホスフェート、
アデノシン５゛−トリホスフェート、その薬学的に許容
しうる塩類、そのキレート類およびその放射性核種類か
らなる群よりえらばれた少なくとも１つの化合物を含有
する、宿主の組織または器官の機能に悪影響をおよぼす
ほどの腫瘍に侵された宿主の痴態液質に起因する体重減
少を実質的に抑制もしうる、宿主における腫瘍細胞増殖
の選択的抑制剤に関する。この本発明の目的は、かかる
宿主の腫瘍細胞の増殖を抑制し、一方、宿主において痴
態液質によってもたらされる体重減少を実質的に抑制す
る。この抑制剤による処置は腫瘍の成長を抑制する充分
なレベルに宿主の血液および血漿中のＡＴＰレベルを高
め、そして一方、痴態液質によりもたらされる体重減少
を実質的に抑制することを伴なう。
て根深く悪化した段階にまで苦痛および病状が進行した
、腫瘍に侵された宿主の治療のための腫瘍細胞増殖の選
択的抑制剤、すなわち有効成分としてアデノシン５°−
モノホスフェート、アデノシン５°−ジホスフェート、
アデノシン５゛−トリホスフェート、その薬学的に許容
しうる塩類、そのキレート類およびその放射性核種類か
らなる群よりえらばれた少なくとも１つの化合物を含有
する、宿主の組織または器官の機能に悪影響をおよぼす
ほどの腫瘍に侵された宿主の痴態液質に起因する体重減
少を実質的に抑制もしうる、宿主における腫瘍細胞増殖
の選択的抑制剤に関する。この本発明の目的は、かかる
宿主の腫瘍細胞の増殖を抑制し、一方、宿主において痴
態液質によってもたらされる体重減少を実質的に抑制す
る。この抑制剤による処置は腫瘍の成長を抑制する充分
なレベルに宿主の血液および血漿中のＡＴＰレベルを高
め、そして一方、痴態液質によりもたらされる体重減少
を実質的に抑制することを伴なう。
さらに本発明はを効成分としてアデノシン５−モノホス
フェート、アデノシン５°−ジホスフェート、アデノシ
ン５°−トリホスフェート、その薬学的に許容しうる塩
類、そのキレート類またはその放射性核種類を含有する
、宿主における血液および血漿中のアデノシン５′−ト
リホスフェートのレベルを増加させる薬剤に関する。
フェート、アデノシン５°−ジホスフェート、アデノシ
ン５°−トリホスフェート、その薬学的に許容しうる塩
類、そのキレート類またはその放射性核種類を含有する
、宿主における血液および血漿中のアデノシン５′−ト
リホスフェートのレベルを増加させる薬剤に関する。
本発明の科学的基盤に関する論議は、２つの公表された
論文に見られる。これらの論文の開示は参考のため本明
細書に取りこまれている。
論文に見られる。これらの論文の開示は参考のため本明
細書に取りこまれている。
その２つの論文は、ラバポート−イーの「エクスベリメ
ンタルφキャンサー・セラビー譬イン・マイスΦバイΦ
アデニンＯニュークレオタイヅ（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ
ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ １ｎ Ｍｉｃｅ
ｂｙＡｄｅｎｉｎｅ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ）Ｊ
、ヨー ０ビアン・ジャーナルφオン・キャンサー・ア
ンド鳴クリニカル・オンコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＣａｎｃｅｒ ＆ Ｃｌ１ｎｉｃ
ａｌ Ｏｎｅｏｌｏｇｙ） １２４巻−，９号、１４９
１〜１４９７頁（１９８８年）およびラバボート中イー
およびフォンテイン・ジエ−（Ｐｏｎｔａｌｎｅ、Ｊ、
）の「アンチキャンサー・アクティビティ−・オン・ア
デニンやヌクレオタイヅ・イン０マイス拳アー・メディ
エイテッド・スルー・エクスパンション・オン・エリス
ロサイト・エイティーピー・ブールズ（Ａｎｔｌｅａｎ
ｃｅｒ ａｃｔｌｖｌｔｉｅｓ ｏｆ’ａｄｅｎｉｎｅ
ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｉｎ ａ＋ｌｃｅ
ａｒｅ ｍｅｄｉａｔｅｄｔｈｒｏｕｇｈ ｅｘ
ｐａｎｓｉｏｎ ｏｌ’ ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ
ＡＴＰｐｏｏｌｓ）Ｊ 、プロシーディング・オン
・ザ・ナショナル・アカデミ−・オン・サイエンシーズ
・オン・ザ・ユナイテッド拳ステー゛ソ・オン・アメリ
カ、８６巻、１８８２〜１６８Ｇ頁（１９８９年３月）
である。これらの論文は、本発明の３つの基本的見解が
いづれの従来の技術をも含んでいないことを明瞭に証明
している。本発明の基盤であり、前記２つの論文にも公
表されている科学的知見は、（１）血液および血漿中の
ＡＴＰレベルを高めた結果、宿主の腫瘍の成長が実質的
に抑制されること、（２担癌宿主へのＡＴＰ 、 ＡＤ
ＰまたはＡＭＰの投与が血液および血漿中のＡＴＰレベ
ルを高めること、および（３）担癌宿主へのＡＭＰ 、
ＡＤＰまたはＡＴＰの投与が、痴態液質のわるい結果
である宿主の体重減少を存意に抑制することである。
ンタルφキャンサー・セラビー譬イン・マイスΦバイΦ
アデニンＯニュークレオタイヅ（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ
ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ １ｎ Ｍｉｃｅ
ｂｙＡｄｅｎｉｎｅ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ）Ｊ
、ヨー ０ビアン・ジャーナルφオン・キャンサー・ア
ンド鳴クリニカル・オンコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＣａｎｃｅｒ ＆ Ｃｌ１ｎｉｃ
ａｌ Ｏｎｅｏｌｏｇｙ） １２４巻−，９号、１４９
１〜１４９７頁（１９８８年）およびラバボート中イー
およびフォンテイン・ジエ−（Ｐｏｎｔａｌｎｅ、Ｊ、
）の「アンチキャンサー・アクティビティ−・オン・ア
デニンやヌクレオタイヅ・イン０マイス拳アー・メディ
エイテッド・スルー・エクスパンション・オン・エリス
ロサイト・エイティーピー・ブールズ（Ａｎｔｌｅａｎ
ｃｅｒ ａｃｔｌｖｌｔｉｅｓ ｏｆ’ａｄｅｎｉｎｅ
ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｉｎ ａ＋ｌｃｅ
ａｒｅ ｍｅｄｉａｔｅｄｔｈｒｏｕｇｈ ｅｘ
ｐａｎｓｉｏｎ ｏｌ’ ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ
ＡＴＰｐｏｏｌｓ）Ｊ 、プロシーディング・オン
・ザ・ナショナル・アカデミ−・オン・サイエンシーズ
・オン・ザ・ユナイテッド拳ステー゛ソ・オン・アメリ
カ、８６巻、１８８２〜１６８Ｇ頁（１９８９年３月）
である。これらの論文は、本発明の３つの基本的見解が
いづれの従来の技術をも含んでいないことを明瞭に証明
している。本発明の基盤であり、前記２つの論文にも公
表されている科学的知見は、（１）血液および血漿中の
ＡＴＰレベルを高めた結果、宿主の腫瘍の成長が実質的
に抑制されること、（２担癌宿主へのＡＴＰ 、 ＡＤ
ＰまたはＡＭＰの投与が血液および血漿中のＡＴＰレベ
ルを高めること、および（３）担癌宿主へのＡＭＰ 、
ＡＤＰまたはＡＴＰの投与が、痴態液質のわるい結果
である宿主の体重減少を存意に抑制することである。
本発明により、腫瘍による苦痛または症状が進んだ段階
にまで進行し、そのため、宿主の組織の機能にわるい影
響または根深い変化をもたらすにいたった腫瘍に侵され
ている宿主を、その宿主の腫瘍細胞の増殖を抑制すると
ともに、％ｌ質に起因する体重減少を実質的に抑制する
のに充分なレベルにまで担癌宿主の血液および血漿中の
ＡＴＰレベルを高めることにより、治療することができ
ることが見出された。本発明の実施例に用いられた腫瘍
は、悪性細胞 （ａ＋ａｌ［ｇｎａｎｔ ｃｅｌｌｓ）のような癌細胞
である。
にまで進行し、そのため、宿主の組織の機能にわるい影
響または根深い変化をもたらすにいたった腫瘍に侵され
ている宿主を、その宿主の腫瘍細胞の増殖を抑制すると
ともに、％ｌ質に起因する体重減少を実質的に抑制する
のに充分なレベルにまで担癌宿主の血液および血漿中の
ＡＴＰレベルを高めることにより、治療することができ
ることが見出された。本発明の実施例に用いられた腫瘍
は、悪性細胞 （ａ＋ａｌ［ｇｎａｎｔ ｃｅｌｌｓ）のような癌細胞
である。
宿主の血液および血漿中のＡＴＰレベルは、宿主にアデ
ノシン５°−モノホスフェート（ＡＭＰ）および／また
はアデノシン５′−ジホスフェート（ＡＤＰ）および／
またはアデノシン５°−トリホスフェート（ＡＴＰ）を
投与することにより高めることができる。
ノシン５°−モノホスフェート（ＡＭＰ）および／また
はアデノシン５′−ジホスフェート（ＡＤＰ）および／
またはアデノシン５°−トリホスフェート（ＡＴＰ）を
投与することにより高めることができる。
また、本発明によれば、前述したほどまで病状か進行し
ていない宿主を含む担癌宿主も、腫瘍細胞の増殖を抑制
するに充分にその宿主の血液および血漿中のアデノシン
５°−トリホスフェ−ト（ＡＴＰ）のレベルを増加させ
る充分な量のアデノシン５”−モノホスフェート（ＡＭ
Ｐ）を投与することによって治療することができること
が見出された。
ていない宿主を含む担癌宿主も、腫瘍細胞の増殖を抑制
するに充分にその宿主の血液および血漿中のアデノシン
５°−トリホスフェ−ト（ＡＴＰ）のレベルを増加させ
る充分な量のアデノシン５”−モノホスフェート（ＡＭ
Ｐ）を投与することによって治療することができること
が見出された。
本発明において、ＡＭＰの使用は、ＡＤＰおよびＡＴＰ
の使用に比較して、都合のわるい副作用の機会を減じ、
またとくにＡＴＰが既知の血管拡張剤であるため好まし
い。本発明によって治療することのできる宿主の腫瘍細
胞はとくに限定されないが、たとえばＣＡＰＡＮ−１お
よびＣＴ２Ｂなどの充実性Ｍ瘍（ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏ
ｒ）細胞があげられる。
の使用に比較して、都合のわるい副作用の機会を減じ、
またとくにＡＴＰが既知の血管拡張剤であるため好まし
い。本発明によって治療することのできる宿主の腫瘍細
胞はとくに限定されないが、たとえばＣＡＰＡＮ−１お
よびＣＴ２Ｂなどの充実性Ｍ瘍（ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏ
ｒ）細胞があげられる。
本発明においては、ＡＭＰおよび／またはＡＤＰおよび
／またはＡＴＰをその薬学的に許容しうる塩の形態で用
いることができ、また、種々の従来の製剤の形態で用い
ることができる。これらの製剤は、内服投与に適する有
機物または無機物を含むことができる。ＡＭＰおよび／
またはＡＤＰおよび（または） ＡＴＰの塩類の、塩化
ナトリウムの等張水溶液中への高い溶解性は、これらの
製剤の単独または複合した注射または注入（ｉｎｆｕｓ
ｉｏｎ）の形態での投与を可能にしている。
／またはＡＴＰをその薬学的に許容しうる塩の形態で用
いることができ、また、種々の従来の製剤の形態で用い
ることができる。これらの製剤は、内服投与に適する有
機物または無機物を含むことができる。ＡＭＰおよび／
またはＡＤＰおよび（または） ＡＴＰの塩類の、塩化
ナトリウムの等張水溶液中への高い溶解性は、これらの
製剤の単独または複合した注射または注入（ｉｎｆｕｓ
ｉｏｎ）の形態での投与を可能にしている。
この注射または注入は、腹腔内、静脈内または動脈内の
注射または注入が可能である。また、ＡＭＰおよび／ま
たはＡＤＰおよび／またはＡＴＰは、従来の有機または
無機担体物質とともに用いるときには、経口用（ｏｒａ
ｌ）、肌用（ｅｎｔｅｒａｌ）または局所用（ｔｏｐｉ
ｃａｌ）投与にも適している。有効量は経口または局所
用の投与のばあいには約１〜１０００１ｇ／ ｋｇ体重
の範囲に、また注射のばあいには約１〜１０００ｍｇ／
ｋｇ体重の範囲にある。ＡＭＰおよび／またはＡＤＰ
および／またはＡＴＰの適した塩の形態での静脈内、腹
腔内または動脈内注入による投与は、毎分的０．００１
〜１５−ｇ／ ｋｇ体重の速度で行なうのが好ましい。
注射または注入が可能である。また、ＡＭＰおよび／ま
たはＡＤＰおよび／またはＡＴＰは、従来の有機または
無機担体物質とともに用いるときには、経口用（ｏｒａ
ｌ）、肌用（ｅｎｔｅｒａｌ）または局所用（ｔｏｐｉ
ｃａｌ）投与にも適している。有効量は経口または局所
用の投与のばあいには約１〜１０００１ｇ／ ｋｇ体重
の範囲に、また注射のばあいには約１〜１０００ｍｇ／
ｋｇ体重の範囲にある。ＡＭＰおよび／またはＡＤＰ
および／またはＡＴＰの適した塩の形態での静脈内、腹
腔内または動脈内注入による投与は、毎分的０．００１
〜１５−ｇ／ ｋｇ体重の速度で行なうのが好ましい。
もっとも有効なＡＭＰ ５ＡＤＰまたはＡＴＰのヒトへ
の投与は、毎分０、１５ｍｇ／ ｋｇ体重の速度での注
入を４８時間以上連続して行なうことである。
の投与は、毎分０、１５ｍｇ／ ｋｇ体重の速度での注
入を４８時間以上連続して行なうことである。
それらの薬剤の供給は、とくに限定されないが、ポンプ
またはリポソーム類（１１ｐｏｓｏｍｅｓ）を含む種々
のドラッグデリバリ−システム（ｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅ
ｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて行なうことができる。
またはリポソーム類（１１ｐｏｓｏｍｅｓ）を含む種々
のドラッグデリバリ−システム（ｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅ
ｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて行なうことができる。
ＡＭＰ 、 ＡＤＰまたはＡＴＰは、その薬学的に許容
しうる塩としてだけでなく、とくに限定されないが、た
とえば、 Ｔｃ、 Ｉｎまたは６７Ｇａ９９＋＊
１１１ などの放射性核種にキレートされたものとしても用いる
ことができる。このばあい、それらの薬剤、ＡＭＰまた
はＡＤＰまたはＡＴＰキレート類はヒトの腫瘍の治療だ
けでなく診断にも用いることができる。放射性核種類は
核医学に用いられる金属陽イオンを含む。
しうる塩としてだけでなく、とくに限定されないが、た
とえば、 Ｔｃ、 Ｉｎまたは６７Ｇａ９９＋＊
１１１ などの放射性核種にキレートされたものとしても用いる
ことができる。このばあい、それらの薬剤、ＡＭＰまた
はＡＤＰまたはＡＴＰキレート類はヒトの腫瘍の治療だ
けでなく診断にも用いることができる。放射性核種類は
核医学に用いられる金属陽イオンを含む。
ＡＭＰおよび／またはＡＤＰおよび／またはＡＴＰの注
入速度に関しては、先に引用した様々な文献が、ＡＴＰ
が既知の血管拡張剤であることを開示していることに注
意すべきである。それらの文献から、ＡＴＰのナトリウ
ム塩を１回、急速に静脈または動脈注射すると、対象で
あるヒトに自覚的および生理的な小さな変化を生せしめ
ることがわかる。同じ投与量のＡＴＰのゆっくりした注
射または注入では、非常に少いかまたは全く応答を生ぜ
しめない（デーピースらの前記文献参照）。
入速度に関しては、先に引用した様々な文献が、ＡＴＰ
が既知の血管拡張剤であることを開示していることに注
意すべきである。それらの文献から、ＡＴＰのナトリウ
ム塩を１回、急速に静脈または動脈注射すると、対象で
あるヒトに自覚的および生理的な小さな変化を生せしめ
ることがわかる。同じ投与量のＡＴＰのゆっくりした注
射または注入では、非常に少いかまたは全く応答を生ぜ
しめない（デーピースらの前記文献参照）。
しかしながら、本発明において好ましいＡＭＰを使用す
るばあいには、かかる予防措置は必要ないと思われる。
るばあいには、かかる予防措置は必要ないと思われる。
なお本発明の化合物は、低毒性のものであり、たとえば
、ＡＤＰまたはＡＴＰのｐＨ６，２生理食塩水溶液のマ
ウス（ＣＢ６Ｆｌ）への腹腔的注射におけるＬＤ５ｏは
、７５ ｔｘ Ｍ ｉａ度のＡＤＰあるいはＡＴＰｌｍ
ｌまたは５０ａＭ濃度のＡＤＰあるいはＡＴＰ２ｍｌ（
１ｍｌ中４５１１１ｇまたは２ｍｌｍｌ中Ｂ）であり、
ＡＭＰのｐＨ８，２生理食塩水溶液のマウス（ＣＢ６Ｐ
１）への腹腔的注射におけるＬＤ５ｏは、８５１１Ｍ濃
度のＡＭＰｌｍｌまたは６５ｍＭ濃度のＡＭＰ ２ ｍ
ｌ （１ｍｌ中４３ｍｇまたは２ ｍｌ中６５ｍｇ）で
ある。以下のような実験が、とくにこれには限定されな
いが、本発明を証明している。
、ＡＤＰまたはＡＴＰのｐＨ６，２生理食塩水溶液のマ
ウス（ＣＢ６Ｆｌ）への腹腔的注射におけるＬＤ５ｏは
、７５ ｔｘ Ｍ ｉａ度のＡＤＰあるいはＡＴＰｌｍ
ｌまたは５０ａＭ濃度のＡＤＰあるいはＡＴＰ２ｍｌ（
１ｍｌ中４５１１１ｇまたは２ｍｌｍｌ中Ｂ）であり、
ＡＭＰのｐＨ８，２生理食塩水溶液のマウス（ＣＢ６Ｐ
１）への腹腔的注射におけるＬＤ５ｏは、８５１１Ｍ濃
度のＡＭＰｌｍｌまたは６５ｍＭ濃度のＡＭＰ ２ ｍ
ｌ （１ｍｌ中４３ｍｇまたは２ ｍｌ中６５ｍｇ）で
ある。以下のような実験が、とくにこれには限定されな
いが、本発明を証明している。
たとえば、アデノシン５”−トリホスフェート（ＡＴＰ
）およびアデノシン５°−モノホスフェート（ＡＭＰ）
は、ＣＢ６Ｆ＋ ７ウスの足底部（ｆ’ｏｏｔｌ）ａｄ
）に発生させたＣＴ２Ｂ大腸腺癌（Ｃｏｌｏｎａｄｅｎ
ｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）に対して、かなりの抗癌活性を
示す。しかしながら、アデノシン、無機リン酸塩または
無機ピロリン酸塩は、同様の条件下ではかかる効果はな
かった。
）およびアデノシン５°−モノホスフェート（ＡＭＰ）
は、ＣＢ６Ｆ＋ ７ウスの足底部（ｆ’ｏｏｔｌ）ａｄ
）に発生させたＣＴ２Ｂ大腸腺癌（Ｃｏｌｏｎａｄｅｎ
ｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）に対して、かなりの抗癌活性を
示す。しかしながら、アデノシン、無機リン酸塩または
無機ピロリン酸塩は、同様の条件下ではかかる効果はな
かった。
腫瘍が触知ｉｉ］能になってからのちに開始して、毎日
大量の生理食塩水中のアデニンヌクレオチドを腹腔的注
射した結果、腫瘍の成長の抑制と少しの治癒がみられた
。その処置は、体重の変化によって確認されたように、
宿主に対しては母性がなかった。急速に成長するＣＴ２
Ｂ腫瘍が進行している動物で観察される体重減少が、ア
デニンヌクレオチドで処置をほどこしたマウスにおいて
、顕著に遅延された。担癌マウスの体重減少の抑制は、
腫瘍の成長の抑制が原因でもなく、またその効果による
ものでもないことが示された。
大量の生理食塩水中のアデニンヌクレオチドを腹腔的注
射した結果、腫瘍の成長の抑制と少しの治癒がみられた
。その処置は、体重の変化によって確認されたように、
宿主に対しては母性がなかった。急速に成長するＣＴ２
Ｂ腫瘍が進行している動物で観察される体重減少が、ア
デニンヌクレオチドで処置をほどこしたマウスにおいて
、顕著に遅延された。担癌マウスの体重減少の抑制は、
腫瘍の成長の抑制が原因でもなく、またその効果による
ものでもないことが示された。
アデノシンでなく、ＡＤＰまたはＡＴＰの腹腔的注射は
、宿主動物の赤血球（ＲＢＣ） ＡＴＰプールの増大を
生ぜしめた。この増大されたＲＢＣＡＴＰブールは、血
漿区画へマイクロモル量のＡＴＰがゆっくりと放出され
る時間の間中安定しており、その結果、血漿中（細胞外
）のＡＴＰレベルを数倍に増加させることになる。
、宿主動物の赤血球（ＲＢＣ） ＡＴＰプールの増大を
生ぜしめた。この増大されたＲＢＣＡＴＰブールは、血
漿区画へマイクロモル量のＡＴＰがゆっくりと放出され
る時間の間中安定しており、その結果、血漿中（細胞外
）のＡＴＰレベルを数倍に増加させることになる。
用いた腫瘍細胞種は、マウスの未分化で活動的（ａｇｇ
ｒｅｓｓｌｖｅ）な大腸癌（ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎ
ｏｍａ）であるＣＴ２Ｂ、および充分に分化したヒト膵
臓腺癌であるＣＡＰＡＮ−１であった。これら２つの腫
瘍は、一般に認められている腫瘍モデルの広範なスペク
トルを代表しており、そのため、とくに試験された特定
の腫瘍に限定されることなく、−膜内に腫瘍に対する治
療剤の医学的効能を証明するために適したものである。
ｒｅｓｓｌｖｅ）な大腸癌（ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎ
ｏｍａ）であるＣＴ２Ｂ、および充分に分化したヒト膵
臓腺癌であるＣＡＰＡＮ−１であった。これら２つの腫
瘍は、一般に認められている腫瘍モデルの広範なスペク
トルを代表しており、そのため、とくに試験された特定
の腫瘍に限定されることなく、−膜内に腫瘍に対する治
療剤の医学的効能を証明するために適したものである。
それらの細胞はマイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓωａ
）の汚染がないことが証明された。抗生物質（ペニシリ
ン １００単位／ ｍｌおよびストレプトマイシン １００
μｇ／ｍｌ） 、Ｌ−グルタミン２１Ｍ％非必須アミノ
酸０．１ｇＭ、ピルビン酸ナトリウム１ｍＭおよび１０
％ウシ胎仔血清を補ったＭＥＮ （Ｍｏｄｉｌ’！ｅｄ
ＥａｇｌｅＭｅｄｉｕｍ）培地中で、３７℃、５％Ｃ
Ｏ２／９５％空気の湿らせた雰囲気において、細胞を培
養した。
）の汚染がないことが証明された。抗生物質（ペニシリ
ン １００単位／ ｍｌおよびストレプトマイシン １００
μｇ／ｍｌ） 、Ｌ−グルタミン２１Ｍ％非必須アミノ
酸０．１ｇＭ、ピルビン酸ナトリウム１ｍＭおよび１０
％ウシ胎仔血清を補ったＭＥＮ （Ｍｏｄｉｌ’！ｅｄ
ＥａｇｌｅＭｅｄｉｕｍ）培地中で、３７℃、５％Ｃ
Ｏ２／９５％空気の湿らせた雰囲気において、細胞を培
養した。
本試験においては、ジャクソン・ラボラトリーズ（Ｊａ
ｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｌｅｓ）、バー・ハー
バ−（Ｂａｒ １（ａｒｂｏｒ）、メイン州（Ｍａｌｎ
ｅ）から入手した雌および雄のＣＨ２Ｆ２ マウス（Ｂ
ＡＬＢ／ＣおよびＣ５７ＢＬ／６の標準雑種第１代（ｓ
ｔａｎｄａｒｄ ＦＩｈｙｂｒｉｄ） ） 、および
デパートメント・オン・ラデイエイション・メデイシン
（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ’Ｒａｄｉａｔｉｏｎ
Ｍｃｄｌｅｌｎｅ） 、ｖサチューセッツ番ジェネラル
・ホスピタル（Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ｇｅｎｅ
ｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌ） 、ボストン（Ｂｏｓｔｏｎ
）、 ？サチューセッツ０２＋１４から入手した無胸腺
（ａｔｈｙａ＋ｌｃ） 、異系交配（ｏｕｔｂｒｅｄ）
ＮＣｒ ｒｒｕ／ ｎｕマウス（雄および雌）を用い
た。すべてのマウスは、腫瘍の接種および治療の開始前
に、少なくとも２週間生育させ、操作開始時において７
〜９週令（ＣＢ８Ｆ＋ ）または６〜７週令（無胸腺ｎ
ｕ／ｎｕ）であった。
ｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｌｅｓ）、バー・ハー
バ−（Ｂａｒ １（ａｒｂｏｒ）、メイン州（Ｍａｌｎ
ｅ）から入手した雌および雄のＣＨ２Ｆ２ マウス（Ｂ
ＡＬＢ／ＣおよびＣ５７ＢＬ／６の標準雑種第１代（ｓ
ｔａｎｄａｒｄ ＦＩｈｙｂｒｉｄ） ） 、および
デパートメント・オン・ラデイエイション・メデイシン
（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ’Ｒａｄｉａｔｉｏｎ
Ｍｃｄｌｅｌｎｅ） 、ｖサチューセッツ番ジェネラル
・ホスピタル（Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ｇｅｎｅ
ｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌ） 、ボストン（Ｂｏｓｔｏｎ
）、 ？サチューセッツ０２＋１４から入手した無胸腺
（ａｔｈｙａ＋ｌｃ） 、異系交配（ｏｕｔｂｒｅｄ）
ＮＣｒ ｒｒｕ／ ｎｕマウス（雄および雌）を用い
た。すべてのマウスは、腫瘍の接種および治療の開始前
に、少なくとも２週間生育させ、操作開始時において７
〜９週令（ＣＢ８Ｆ＋ ）または６〜７週令（無胸腺ｎ
ｕ／ｎｕ）であった。
動物の体重は２０〜２５ｇ（雌）または２３〜２８ｇ（
雄）で、５〜１２匹づつ１つのケージで飼育し、餌およ
び水は自由に与えた。
雄）で、５〜１２匹づつ１つのケージで飼育し、餌およ
び水は自由に与えた。
腫瘍細胞をサブコンフルエントまで培養し、マイルドな
トリプシン−ＥＤＴＡ処理によりはがし、細胞ベレット
（ｐｅｌｌｅｔ）を、血清を含まないＭＥＮで一回洗浄
し、細胞を所望の細胞数だけＰＢＳ （１ｇ中にＮａＣ
１８ｇ 、 ＫＣｆ ０．２ｇ ％Ｎａ２ＨＰＯａ
・７Ｈ２０１，１５ｇおよびＫＨ２ＰＯａ Ｏ、２
ｇ含有のリン酸緩衝食塩水）中に懸濁した。細胞懸濁液
はトリバンブルー排除試験（ｔｒｙｐａｎ ｂｌｕｅ
ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ）により、その中の細胞の少なくと
も９０％が生存していることが証明された。５０ｇｇの
ＰＢＳ中に懸濁した腫瘍細胞をマウスの右足の足底部に
皮下注射した。通例の手順（とくにことわりのないかぎ
り）として、０．８５％のＮａＣｌ水溶液水溶液１亥ｌ
はＡＭＰ 、 ＡＤＰもしくは＾ＴＰを５０１１Ｍ含有
する０、８５％ＮａＣｆ水溶液（ｐＨ６，２に調整した
予製液（ｓｔｏｃｋｓｏｌｕｔ １ｏｎ）より調製）１
ｍｌを、腫瘍接種後１日目から始めて、つづいて１０日
間、毎日腹腔的注射を行なった。
トリプシン−ＥＤＴＡ処理によりはがし、細胞ベレット
（ｐｅｌｌｅｔ）を、血清を含まないＭＥＮで一回洗浄
し、細胞を所望の細胞数だけＰＢＳ （１ｇ中にＮａＣ
１８ｇ 、 ＫＣｆ ０．２ｇ ％Ｎａ２ＨＰＯａ
・７Ｈ２０１，１５ｇおよびＫＨ２ＰＯａ Ｏ、２
ｇ含有のリン酸緩衝食塩水）中に懸濁した。細胞懸濁液
はトリバンブルー排除試験（ｔｒｙｐａｎ ｂｌｕｅ
ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ）により、その中の細胞の少なくと
も９０％が生存していることが証明された。５０ｇｇの
ＰＢＳ中に懸濁した腫瘍細胞をマウスの右足の足底部に
皮下注射した。通例の手順（とくにことわりのないかぎ
り）として、０．８５％のＮａＣｌ水溶液水溶液１亥ｌ
はＡＭＰ 、 ＡＤＰもしくは＾ＴＰを５０１１Ｍ含有
する０、８５％ＮａＣｆ水溶液（ｐＨ６，２に調整した
予製液（ｓｔｏｃｋｓｏｌｕｔ １ｏｎ）より調製）１
ｍｌを、腫瘍接種後１日目から始めて、つづいて１０日
間、毎日腹腔的注射を行なった。
注射は３０ゲージ針を用いて行ない、マウスはエーテル
で軽く麻酔をかけた。処置開始の前、および処置中１週
間に１回、および処置の後に、マウスの体重を測定した
。腫瘍が触知可能となったのち、Ｍ瘍の大きさを３日毎
に測定した。
で軽く麻酔をかけた。処置開始の前、および処置中１週
間に１回、および処置の後に、マウスの体重を測定した
。腫瘍が触知可能となったのち、Ｍ瘍の大きさを３日毎
に測定した。
腫瘍が動物の体重の１０％に達する前に、動物を致死せ
しめ、腫瘍を切除しその重量を測定した。
しめ、腫瘍を切除しその重量を測定した。
生理食塩水１ ｍｌまたは５０ａ＋Ｍアデニンヌクレオ
チドの生理食塩水溶液１ ｍｌを腹腔的注射したあと、
工大静脈（Ｉｎｒｅｒｌｏｒ ｖｅｎａ ｃａｖａ）か
ら血液０．２５ｍ１を、クエン酸塩（９３ｏ＋Ｍクエン
酸ナトリウム、７ｍＭり一エン酸および１４０ＩＩＭの
デキストロースの０．０５ｍ１． ｐｉｔ： ｆｉ、５
）を入れた注射器（２５ゲージ針）中に採取した。マウ
スにはその操作中エーテルで麻酔をかけた。・血漿は血
液をすぐにベックマン・マイクロフユージ（ＢｅｃｋＩ
ｌａｎ１１８ｒｏｆ’ｕｇｅ 、ベックマン令インスト
ラメント（Ｂｃｃｌｖａｎ Ｉｎ５ｔｒｕＩｌｅｎｔｓ
）社製）で遠心分離（８０００ｘ ｇで３０秒）してえ
た。血液２０μｇまたは血漿１００μｇを分け、それぞ
れを１ ｍｌの冷却した７％トリクロロ酢酸に加えた。
チドの生理食塩水溶液１ ｍｌを腹腔的注射したあと、
工大静脈（Ｉｎｒｅｒｌｏｒ ｖｅｎａ ｃａｖａ）か
ら血液０．２５ｍ１を、クエン酸塩（９３ｏ＋Ｍクエン
酸ナトリウム、７ｍＭり一エン酸および１４０ＩＩＭの
デキストロースの０．０５ｍ１． ｐｉｔ： ｆｉ、５
）を入れた注射器（２５ゲージ針）中に採取した。マウ
スにはその操作中エーテルで麻酔をかけた。・血漿は血
液をすぐにベックマン・マイクロフユージ（ＢｅｃｋＩ
ｌａｎ１１８ｒｏｆ’ｕｇｅ 、ベックマン令インスト
ラメント（Ｂｃｃｌｖａｎ Ｉｎ５ｔｒｕＩｌｅｎｔｓ
）社製）で遠心分離（８０００ｘ ｇで３０秒）してえ
た。血液２０μｇまたは血漿１００μｇを分け、それぞ
れを１ ｍｌの冷却した７％トリクロロ酢酸に加えた。
酸可溶性ヌクレオチドを氷上で３０分かけて抽出し、沈
殿を遠心分離機により除いたのち、フレオン１１３（Ｆ
ｒｅｏｎ １１３．１．１．２−トリクｏｔ＝ｔトリフ
ルオロエタン、マチェソン（ＭａｔＭＳＯｎ）より入手
）中の０．５１リ−ｎ−オクチルアミン２ ｍｌを用い
て、該水溶液をはげしく抽出し、水相からトリクロロ酢
酸を除去した（ラバポートの「コンバートメンタライズ
ド争エイティーピー・ブールズ・プロデユースト−フロ
ム會アデノシン・アー・ニューフレアー・ブールズ（Ｃ
ｏｉｐａｒｔｓ＋ｅｎｔａｌｉｚｅｄＡＴＰ Ｐｏｏｌ
ｓ Ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｆｒｏＩＩＡｄｅｎｏｓｌｎｅ
ａｒｅＮｕｃｌｅａｒ Ｐｏｏｌｓ ） Ｊ 、ジャ
ーナル自オン・セルラー・フィジオロジ−１０５巻、２
６７〜２７４頁（１９８０年）参照）。抽出物中のＡＴ
Ｐレベルの決定は、ターナ−・デザインズ・バイオルミ
ネッセンス拳ホトメーター（Ｔｕｒｎｅｒ Ｄｅｓｉｇ
ｎｓＢｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｐｈｏｔｏｍｅ
ｔｅｒ）（ターナ−書デザインズ社製）を用いたパイオ
ルミノメトリー（ｂｉｏｌｕｉｉｎｏｓｅｔｒｙ ）ル
シフェリン−ルシフェラーゼ（ｌｕｃｌｆ’ｅｒ１ｎ−
１ｕｃ１ｆｅｒａｓｅ）により行なった。
殿を遠心分離機により除いたのち、フレオン１１３（Ｆ
ｒｅｏｎ １１３．１．１．２−トリクｏｔ＝ｔトリフ
ルオロエタン、マチェソン（ＭａｔＭＳＯｎ）より入手
）中の０．５１リ−ｎ−オクチルアミン２ ｍｌを用い
て、該水溶液をはげしく抽出し、水相からトリクロロ酢
酸を除去した（ラバポートの「コンバートメンタライズ
ド争エイティーピー・ブールズ・プロデユースト−フロ
ム會アデノシン・アー・ニューフレアー・ブールズ（Ｃ
ｏｉｐａｒｔｓ＋ｅｎｔａｌｉｚｅｄＡＴＰ Ｐｏｏｌ
ｓ Ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｆｒｏＩＩＡｄｅｎｏｓｌｎｅ
ａｒｅＮｕｃｌｅａｒ Ｐｏｏｌｓ ） Ｊ 、ジャ
ーナル自オン・セルラー・フィジオロジ−１０５巻、２
６７〜２７４頁（１９８０年）参照）。抽出物中のＡＴ
Ｐレベルの決定は、ターナ−・デザインズ・バイオルミ
ネッセンス拳ホトメーター（Ｔｕｒｎｅｒ Ｄｅｓｉｇ
ｎｓＢｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｐｈｏｔｏｍｅ
ｔｅｒ）（ターナ−書デザインズ社製）を用いたパイオ
ルミノメトリー（ｂｉｏｌｕｉｉｎｏｓｅｔｒｙ ）ル
シフェリン−ルシフェラーゼ（ｌｕｃｌｆ’ｅｒ１ｎ−
１ｕｃ１ｆｅｒａｓｅ）により行なった。
カール・デイ−エム（Ｋａｒｌ ＤＭ） 、ホルムーハ
ンゼン・オー（Ｈｏ１ｍ−Ｈａｎｓｅｎ Ｏ）の「エフ
ェクト−オンΦルシフェリン争コンセントレージョン−
オン・ザ・クオンティタティブ舎アッセイｑオン・エイ
ティービー・ユージング・クルード・ルシフェラーゼ・
プレバレーションズ（Ｅｆ ｒｅｃｔｓｏｒＬｕｃｉｒ
ｅｒｉｎ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ
Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ａｓ５ａｙ ｏ「ＡＴＰ
Ｕｓｉｎｇ ＣｒｕｄｅＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ｐｒｅ
ｐａｒａｔｉｏｎｓ ） Ｊ 、アナリテイカル・バイ
オケミストリー（Ａｎａｌ、Ｂｌｏｃｈｅｌｌｌ、）
、７５巻、１００〜１１２頁（１９７６年）に報告され
ている操作にしたがった。
ンゼン・オー（Ｈｏ１ｍ−Ｈａｎｓｅｎ Ｏ）の「エフ
ェクト−オンΦルシフェリン争コンセントレージョン−
オン・ザ・クオンティタティブ舎アッセイｑオン・エイ
ティービー・ユージング・クルード・ルシフェラーゼ・
プレバレーションズ（Ｅｆ ｒｅｃｔｓｏｒＬｕｃｉｒ
ｅｒｉｎ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ
Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ａｓ５ａｙ ｏ「ＡＴＰ
Ｕｓｉｎｇ ＣｒｕｄｅＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ｐｒｅ
ｐａｒａｔｉｏｎｓ ） Ｊ 、アナリテイカル・バイ
オケミストリー（Ａｎａｌ、Ｂｌｏｃｈｅｌｌｌ、）
、７５巻、１００〜１１２頁（１９７６年）に報告され
ている操作にしたがった。
ＣＢ ６ Ｆ ＋ マウスおよび無胸腺ｎｕ／ｎυマウ
スに対する、生理食塩水中アデニンヌクレオチド５０ｍ
Ｍ溶液１ｍｌの毎日の腹腔内注射の処置（１０日間つづ
けて行なった）により、その処置の間または後において
、第１図に示される結果より説明されるように、なんら
体重減少を生じさせなかった。
スに対する、生理食塩水中アデニンヌクレオチド５０ｍ
Ｍ溶液１ｍｌの毎日の腹腔内注射の処置（１０日間つづ
けて行なった）により、その処置の間または後において
、第１図に示される結果より説明されるように、なんら
体重減少を生じさせなかった。
第１図は、アデニンヌクレオチドによる処置の間または
後の、ＣＢｌ＋ マウスにおける、ＣＴ２Ｂ腫瘍の成長
（−）の抑制および宿主の体重の変化（−−−）を示す
ものである。担症マウスは生理食塩水（・） 、ＡＭＰ
（○） 、ＡＤＰ （△）またはＡＴＰ （ロ
）を用いて、前記の操作にしたがって処置した。第１図
は後記する第１表の実験番号４からのデータを示してい
る。それらの値は１１匹の動物（１群あたり）の平均値
である。示されているデータの点の全てに対して、その
標準偏差（以下Ｓ、Ｄ、という）はいずれも平均値の３
０％を超過していなかった。
後の、ＣＢｌ＋ マウスにおける、ＣＴ２Ｂ腫瘍の成長
（−）の抑制および宿主の体重の変化（−−−）を示す
ものである。担症マウスは生理食塩水（・） 、ＡＭＰ
（○） 、ＡＤＰ （△）またはＡＴＰ （ロ
）を用いて、前記の操作にしたがって処置した。第１図
は後記する第１表の実験番号４からのデータを示してい
る。それらの値は１１匹の動物（１群あたり）の平均値
である。示されているデータの点の全てに対して、その
標準偏差（以下Ｓ、Ｄ、という）はいずれも平均値の３
０％を超過していなかった。
時折、ＡＴＰまたはＡＤＰで処置した動物が、注射後数
時間で死亡することがあろう。しかしながら、健康なス
トレスのない動物は、それらの投与に耐え、処置後数時
間で完全に回復する。
時間で死亡することがあろう。しかしながら、健康なス
トレスのない動物は、それらの投与に耐え、処置後数時
間で完全に回復する。
ＡＭＰの注射では、全く動物は死にいたることはなかっ
た。
た。
ＣＢ６Ｆ＋ マウスの後足の足底部に皮下接種したＣＴ
２Ｂマウス大腸癌に対する、アデニンヌクレオチドの成
長抑制特性を、後記する第１表に示す。
２Ｂマウス大腸癌に対する、アデニンヌクレオチドの成
長抑制特性を、後記する第１表に示す。
アデニンヌクレオチドの有効性は、高度の、中程度の、
および軽度の腫瘍負荷に対して証明された。雌と雄との
間の相差については、腫瘍の成長の速度においても、ま
たアデニンヌクレオチド治療に対する腫瘍の応答におい
ても、有意な差か認められなかった。
および軽度の腫瘍負荷に対して証明された。雌と雄との
間の相差については、腫瘍の成長の速度においても、ま
たアデニンヌクレオチド治療に対する腫瘍の応答におい
ても、有意な差か認められなかった。
［以下余白］
つぎの第２表は、ＣＢ８Ｆ＋ マウスのＣＴ２８腫瘍、
および無胸腺ヌード（ｎｕ／ ｎｕ）マウスに異種移植
（ｘｃｎｏｇｒａｒｔｓ） Ｌ、たＣＡＰＡＮ−１の成
長抑制に対する、アデニンヌクレオチド処置による効果
を示す。
および無胸腺ヌード（ｎｕ／ ｎｕ）マウスに異種移植
（ｘｃｎｏｇｒａｒｔｓ） Ｌ、たＣＡＰＡＮ−１の成
長抑制に対する、アデニンヌクレオチド処置による効果
を示す。
［以下余白コ
第１表および第２表に示されるデータは、アデニンヌク
レオチドのＣＴ２Ｂ腫瘍の成長の抑制に対する効果が、
接種された腫瘍の負荷が中程度または軽度であるばあい
に、増大することを示している。１０４または５ Ｘ
１０３個の腫瘍細胞が接種されたばあいには、アデニン
ヌクレオチドによる処置はいくらかの治癒をもたらす結
果となっている。「治癒」シたマウスとは、４力月間腫
瘍の出現（ａｐｐｅａｒａｎｃｅ）なしに、生存をつづ
けたものをいう。
レオチドのＣＴ２Ｂ腫瘍の成長の抑制に対する効果が、
接種された腫瘍の負荷が中程度または軽度であるばあい
に、増大することを示している。１０４または５ Ｘ
１０３個の腫瘍細胞が接種されたばあいには、アデニン
ヌクレオチドによる処置はいくらかの治癒をもたらす結
果となっている。「治癒」シたマウスとは、４力月間腫
瘍の出現（ａｐｐｅａｒａｎｃｅ）なしに、生存をつづ
けたものをいう。
５０１１Ｍよりも低いＡＭＰ 、 ＡＤＰおよびＡＴＰ
の濃度では、１．４〜１．８ｍｌの容量の生理食塩水溶
液を毎日腹腔内注射すれば、ＣＢＢＦ＋マウスの足底部
のＣＴ２Ｂ腫瘍に対して効果的である。治療の手順の開
始を、腫瘍の成長抑制の度合になんら有意な影響を与え
ることなく、腫瘍が触知可能となるまで（移植された腫
瘍細胞の数に依存するが腫瘍接種後６〜ｌＯ日間）遅ら
すことができる。
の濃度では、１．４〜１．８ｍｌの容量の生理食塩水溶
液を毎日腹腔内注射すれば、ＣＢＢＦ＋マウスの足底部
のＣＴ２Ｂ腫瘍に対して効果的である。治療の手順の開
始を、腫瘍の成長抑制の度合になんら有意な影響を与え
ることなく、腫瘍が触知可能となるまで（移植された腫
瘍細胞の数に依存するが腫瘍接種後６〜ｌＯ日間）遅ら
すことができる。
腫瘍の成長の抑制に対する効果は、また腹腔的投与され
たＡＭＰ％ＡＤＰおよびＡＴＰ溶液の９Ｈにある程度依
存し、ｐＨ５，５〜６．２が最も有効である。
たＡＭＰ％ＡＤＰおよびＡＴＰ溶液の９Ｈにある程度依
存し、ｐＨ５，５〜６．２が最も有効である。
ヌードマウスに異種移植されたヒト腫瘍へのＡＭＰ 、
、ＡＤＰおよびＡＴＰの効果は膵管腺癌ＣＡＰＡＮ−１
を用いて評価した（キリアジス・エイビー（Ｋｙｒｉａ
ｚｌｓ ＡＰ） 、キリアジスφエイエイ（Ｋｙｒｉａ
ｚｌｓ ＡＡ） 、スカルペルリ・デイ−ジー（Ｓｃａ
ｒｐｅｌｌｌ ＤＧ）、フォグ・ジエイ（Ｐｏｇｈ Ｊ
）、ラオ・ニスエム（Ｒａｏ ＳＭ）、レペラ・アール
（Ｌｅｐｅｒａ Ｒ，）の「ヒユーマン・パンクレアチ
ック・アデノカルシノーマ・ライン・シーエイピーエイ
エフ−１φイン・ティッシュ−カルチャー・アンド・ザ
・ヌードマウス（ＨｕｍａｎＰａｎｃｒｅａｔｌｃ Ａ
ｄｅｎｏｃａｒｃｌｎｏｏ＋ａ Ｌｉｎｅ ＣＡＰＡＮ
−１１ｎＴ１ｓｓｕｅ Ｃｕ１ｔｕｒｅ ａｎｄ ｔｈ
ｅ Ｎｕｄｅ Ｍｏｕｓｅ ） Ｊ 、アメリカン・ジ
ャーナル・オン・パソロジ−（Ａｍ 。
、ＡＤＰおよびＡＴＰの効果は膵管腺癌ＣＡＰＡＮ−１
を用いて評価した（キリアジス・エイビー（Ｋｙｒｉａ
ｚｌｓ ＡＰ） 、キリアジスφエイエイ（Ｋｙｒｉａ
ｚｌｓ ＡＡ） 、スカルペルリ・デイ−ジー（Ｓｃａ
ｒｐｅｌｌｌ ＤＧ）、フォグ・ジエイ（Ｐｏｇｈ Ｊ
）、ラオ・ニスエム（Ｒａｏ ＳＭ）、レペラ・アール
（Ｌｅｐｅｒａ Ｒ，）の「ヒユーマン・パンクレアチ
ック・アデノカルシノーマ・ライン・シーエイピーエイ
エフ−１φイン・ティッシュ−カルチャー・アンド・ザ
・ヌードマウス（ＨｕｍａｎＰａｎｃｒｅａｔｌｃ Ａ
ｄｅｎｏｃａｒｃｌｎｏｏ＋ａ Ｌｉｎｅ ＣＡＰＡＮ
−１１ｎＴ１ｓｓｕｅ Ｃｕ１ｔｕｒｅ ａｎｄ ｔｈ
ｅ Ｎｕｄｅ Ｍｏｕｓｅ ） Ｊ 、アメリカン・ジ
ャーナル・オン・パソロジ−（Ａｍ 。
Ｊ、Ｐａｔｈｏｌ、）、１０６巻、２５０〜２６０頁（
１９８２年）参照）。
１９８２年）参照）。
処置の手順は、腫瘍接種後１日から開始し、毎日１回の
腹腔内注射を１０日間つづけて行なうものである。腫瘍
負荷は比較的低く （０，５〜１×ｔＯＳ個の細胞を移
植）、Ｉ］Ｌｆｉ瘍の成長は緩慢であった（接種後４〜
６週間で腫瘍が触知可能となった）。ＡＭＰ 、ＡＤＰ
およびＡＴＰの効果を、６〜ＩＯ週間の期間の腫瘍の成
長の全抑制数（触知可能な腫瘍のない足底部数）により
評価する。すべてのばあいにおいて、腫瘍のできていな
いマウスは、４力月の間、さらにいかなる腫瘍も発生し
なかった。第２表に示されるデータは、無胸腺ヌードマ
ウスに異種移植されたＣＡＰＡＮ−１の、成長の抑制に
対するアデニンヌクレオチドの効用を証明している。
腹腔内注射を１０日間つづけて行なうものである。腫瘍
負荷は比較的低く （０，５〜１×ｔＯＳ個の細胞を移
植）、Ｉ］Ｌｆｉ瘍の成長は緩慢であった（接種後４〜
６週間で腫瘍が触知可能となった）。ＡＭＰ 、ＡＤＰ
およびＡＴＰの効果を、６〜ＩＯ週間の期間の腫瘍の成
長の全抑制数（触知可能な腫瘍のない足底部数）により
評価する。すべてのばあいにおいて、腫瘍のできていな
いマウスは、４力月の間、さらにいかなる腫瘍も発生し
なかった。第２表に示されるデータは、無胸腺ヌードマ
ウスに異種移植されたＣＡＰＡＮ−１の、成長の抑制に
対するアデニンヌクレオチドの効用を証明している。
腹腔内に導入されたアデニンヌクレオチドが、体循環（
ｓｙｓｔｅｌｃ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）中に入った
のちに、血液および血漿中のＡＴＰレベルを高めること
ができることを証明するため、腹腔内注射ののちの数時
点で、工大静脈から血液サンプルを採取した。以下の第
３表に示されるデータは、ＡＭＰ 、 ＡＤＰおよびＡ
ＴＰの投与が、血液および血漿中のＡＴＰレベルを高め
ること、および循環系における細胞外ＡＴＰ ａ度のみ
ならず、全細胞のＡＴＰ濃度をも数時間にわたり、その
通常の状態のレベルよりも高く保つことを示している。
ｓｙｓｔｅｌｃ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）中に入った
のちに、血液および血漿中のＡＴＰレベルを高めること
ができることを証明するため、腹腔内注射ののちの数時
点で、工大静脈から血液サンプルを採取した。以下の第
３表に示されるデータは、ＡＭＰ 、 ＡＤＰおよびＡ
ＴＰの投与が、血液および血漿中のＡＴＰレベルを高め
ること、および循環系における細胞外ＡＴＰ ａ度のみ
ならず、全細胞のＡＴＰ濃度をも数時間にわたり、その
通常の状態のレベルよりも高く保つことを示している。
第３表に示されるデータは、血漿のＡＴＰ ａ度の増加
の大きさが、血液（全細胞）のＡＴＰ 濃度の増加に関
連（リンク）していることを示している。ＡＭＰまたは
ＡＴＰの腹腔内注射ののちの、全血液中のＡＴＰレベル
の増加は５時間以上１８時間以下の間つづき、その時点
で全血液のＡＴＰのプールは下がり、正常のレベルにま
でもどる。
の大きさが、血液（全細胞）のＡＴＰ 濃度の増加に関
連（リンク）していることを示している。ＡＭＰまたは
ＡＴＰの腹腔内注射ののちの、全血液中のＡＴＰレベル
の増加は５時間以上１８時間以下の間つづき、その時点
で全血液のＡＴＰのプールは下がり、正常のレベルにま
でもどる。
すべての増大されたＡＴＰのプールは赤血球中でおこり
、分離した赤血球をハンクス（Ｈａｎｋｓ’）の平衡塩
類溶液中で充分に洗浄したのちも安定であった。血漿の
ＡＴＰレベルの増加の原因は、増大されたＡＴＰブール
を含有する赤血球から、ＡＴＰが徐々に放出されるため
である。
、分離した赤血球をハンクス（Ｈａｎｋｓ’）の平衡塩
類溶液中で充分に洗浄したのちも安定であった。血漿の
ＡＴＰレベルの増加の原因は、増大されたＡＴＰブール
を含有する赤血球から、ＡＴＰが徐々に放出されるため
である。
抗凝血剤としてのクエン酸塩（ｃｌｌｒａｔｅ）−デキ
ストロースの使用は、ヘパリンに比較して、より高いレ
ベルの血漿のＡＴＰプールを生成した（ヘパリンに対す
るデータは示されていない）。
ストロースの使用は、ヘパリンに比較して、より高いレ
ベルの血漿のＡＴＰプールを生成した（ヘパリンに対す
るデータは示されていない）。
ヘパリンでなくクエン酸塩が、ＡＴＰの分解（ｄｅｇｒ
ａｄａｔｉｏｎ）の触媒としての活性を存する血漿ホス
ホジェステラーゼの活性を、酵素活性に必要な二原子価
陽イオンをキレート化することにより、抑制することが
最近示された（ルトゥイエ・ジエー（Ｌｕｔｈｊｅ Ｊ
、） 、オギルヴイー・エイ（ＯｇＨｖｉｅ Ａ、）の
「カタロビズム・オン・Ａｌ３３ Ａ・アンド・Ａｐ４
Ａ・イン・ヒユーマン・プラズマ・ピュリフィケーショ
ンｅアンド番キャラクタリゼーション・オンーグリコプ
ロテイン・コンプレックス・ウィズ・５−ヌクレオチド
・ホスホジェステラーゼ・アクティビティ（Ｃａｔａｌ
ｏｂ［ｓｍ ｏｌ’ ＡＩ）３ Ａ ａｎｄ Ａｐａ
Ａ ｉｎ ＨｕｍａｎＰｌａＳＩａ、Ｐｕｒｉｌ’１ｅ
ａｔｉＯｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｔｚａｔｉｏ
ｎｏ１’ Ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｏｍｐｌｅｘ
ｗｉｔｈ ５’−ＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅＰｈｏｓｐｈ
ｏｄｊｅｓｔｅｒａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ） Ｊ 、
ヨーロピアン・ジャーナル拳オン・バイオケミストリー
（Ｅｕｒ、Ｊ、ＢＩｏＣｈｅｓ＋、）、１４９、巻１１
９〜１２７頁（１９８５年）参照）。この抗凝血剤を用
いることによってえられる高い血漿のＡＴＰレベルの原
因は、血漿が調製される短期間、このホスホジェステラ
ーゼの活性を抑制するためであると推定される。
ａｄａｔｉｏｎ）の触媒としての活性を存する血漿ホス
ホジェステラーゼの活性を、酵素活性に必要な二原子価
陽イオンをキレート化することにより、抑制することが
最近示された（ルトゥイエ・ジエー（Ｌｕｔｈｊｅ Ｊ
、） 、オギルヴイー・エイ（ＯｇＨｖｉｅ Ａ、）の
「カタロビズム・オン・Ａｌ３３ Ａ・アンド・Ａｐ４
Ａ・イン・ヒユーマン・プラズマ・ピュリフィケーショ
ンｅアンド番キャラクタリゼーション・オンーグリコプ
ロテイン・コンプレックス・ウィズ・５−ヌクレオチド
・ホスホジェステラーゼ・アクティビティ（Ｃａｔａｌ
ｏｂ［ｓｍ ｏｌ’ ＡＩ）３ Ａ ａｎｄ Ａｐａ
Ａ ｉｎ ＨｕｍａｎＰｌａＳＩａ、Ｐｕｒｉｌ’１ｅ
ａｔｉＯｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｔｚａｔｉｏ
ｎｏ１’ Ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｏｍｐｌｅｘ
ｗｉｔｈ ５’−ＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅＰｈｏｓｐｈ
ｏｄｊｅｓｔｅｒａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ） Ｊ 、
ヨーロピアン・ジャーナル拳オン・バイオケミストリー
（Ｅｕｒ、Ｊ、ＢＩｏＣｈｅｓ＋、）、１４９、巻１１
９〜１２７頁（１９８５年）参照）。この抗凝血剤を用
いることによってえられる高い血漿のＡＴＰレベルの原
因は、血漿が調製される短期間、このホスホジェステラ
ーゼの活性を抑制するためであると推定される。
次に示す第３表に、アデニンヌクレオチドを腹腔的注射
したのちの、マウスの血液（全細胞の）および血漿中の
ＡＴＰレベルを示す。
したのちの、マウスの血液（全細胞の）および血漿中の
ＡＴＰレベルを示す。
血液の採取を１時間後の時点では１５分以内、４および
５時間後の時点では３０分以内に行なった。すべてのば
あいにおいて、対応する血液および血漿中のＡＴＰレベ
ルを、同じ血液サンプルについてＭ１定した。
５時間後の時点では３０分以内に行なった。すべてのば
あいにおいて、対応する血液および血漿中のＡＴＰレベ
ルを、同じ血液サンプルについてＭ１定した。
［以下余白］
さらに、ＣＨ２Ｆ、マウスの右後足の足底部に、２．５
Ｘ １０５個０ＣＴ２Ｂ細胞（生存度９０％以上）を
含んだリン酸緩衝液含有生理食塩水５０μｇを注射して
、腫瘍を接種し、一連の試験を実施した。
Ｘ １０５個０ＣＴ２Ｂ細胞（生存度９０％以上）を
含んだリン酸緩衝液含有生理食塩水５０μｇを注射して
、腫瘍を接種し、一連の試験を実施した。
処置を、腫瘍接種後、様々な時点で開始した。
腫瘍が全く触知不可能であるか、または明らかに触知可
能（〒均算出重ｕ１００ｍｇ）であるかによって、腫瘍
接種から１．５または９日後で、注射スケジュールを開
始した。８〜１１日後、ｌｏ。
能（〒均算出重ｕ１００ｍｇ）であるかによって、腫瘍
接種から１．５または９日後で、注射スケジュールを開
始した。８〜１１日後、ｌｏ。
？６の腫瘍接種マウスの腫瘍が触知可能となった。
マウスを無作為に混合（ｒａｎｄｏｍｌｚｃ） Ｌ、群
分けを行ない、各群毎に２．２ｍｌの生理食塩水、アデ
ノシン、ＡＭＰまたはＡＴＰ（ＡＭＰおよびＡＴＰは２
５ｍＭの濃度の無菌生理食塩水溶液とし、そのｐＨは６
．２に調節した）を注射した。その注射は３ｏゲージ針
を用い腹腔内に行なった。マウスはエーテルで軽く麻酔
して用いた。処置スケジュールの開始前、および処置ス
ケジュールの間３日目毎に、およびその後、マウスの体
重および腫瘍の大きさを測定した。これらの測定は、処
置期間中には、注射の前に実施された。
分けを行ない、各群毎に２．２ｍｌの生理食塩水、アデ
ノシン、ＡＭＰまたはＡＴＰ（ＡＭＰおよびＡＴＰは２
５ｍＭの濃度の無菌生理食塩水溶液とし、そのｐＨは６
．２に調節した）を注射した。その注射は３ｏゲージ針
を用い腹腔内に行なった。マウスはエーテルで軽く麻酔
して用いた。処置スケジュールの開始前、および処置ス
ケジュールの間３日目毎に、およびその後、マウスの体
重および腫瘍の大きさを測定した。これらの測定は、処
置期間中には、注射の前に実施された。
クエン酸塩−デキストロース（９３ｉＨのクエン酸ナト
リウム、７ａ＋Ｈのクエン酸および１４０ｍＭのデキス
トロースを含むｐＨ６、５の溶液０．０５ｍ１）または
ヘパリンナトリウム（３単位のヘパリンナトリウムを含
む生理食塩水溶液０．０５ｍ１）を入れた１ ｍｌの注
射器（２６ゲージ針使用）内に、血液（０，２５ｍ１）
を工大静脈より採取した。この操作中マウスをエーテル
で麻酔した。血漿またはインキュベートして分離した赤
血球（ＲＢＣｓ）の懸濁液からのハンクス平衡塩類溶液
（Ｈａｎｋ’ｓ Ｂ５５（Ｂａｌａｎｃｅｄ ５ａｌｔ
５ｏｌｕｔｉｏｎ ）媒体は、全血液または赤血球の
懸濁液をベックマン・マイクロフユージで遠心分離（８
０００Ｘｇ 、 ３０秒）することによって調製し、そ
れらのサンプル１００μｇを水冷７％トリクロロ酢酸１
ｍｌに加えた。全血液を遠心分離（４℃、１５００Ｘ
ｇ 、 ５分）および血漿分離をして赤血球をえ、つい
で軟膜（ｂｕｆ’ｆ’ｙｃｏａｔ）を赤血球のペレット
（全血液２５０μｇからの）の、水冷ハンクス平衡塩類
溶液５ ｍｌでの洗浄に供した。遠心分離後、再び赤血
球のベレットをハンクス平衡塩類溶液に懸濁させて、も
とのへマドクリット（ｈｅｍａｔｏｃｒｉｔｓ全血液中
の赤血球容量パーセント）となるような全容積とする。
リウム、７ａ＋Ｈのクエン酸および１４０ｍＭのデキス
トロースを含むｐＨ６、５の溶液０．０５ｍ１）または
ヘパリンナトリウム（３単位のヘパリンナトリウムを含
む生理食塩水溶液０．０５ｍ１）を入れた１ ｍｌの注
射器（２６ゲージ針使用）内に、血液（０，２５ｍ１）
を工大静脈より採取した。この操作中マウスをエーテル
で麻酔した。血漿またはインキュベートして分離した赤
血球（ＲＢＣｓ）の懸濁液からのハンクス平衡塩類溶液
（Ｈａｎｋ’ｓ Ｂ５５（Ｂａｌａｎｃｅｄ ５ａｌｔ
５ｏｌｕｔｉｏｎ ）媒体は、全血液または赤血球の
懸濁液をベックマン・マイクロフユージで遠心分離（８
０００Ｘｇ 、 ３０秒）することによって調製し、そ
れらのサンプル１００μｇを水冷７％トリクロロ酢酸１
ｍｌに加えた。全血液を遠心分離（４℃、１５００Ｘ
ｇ 、 ５分）および血漿分離をして赤血球をえ、つい
で軟膜（ｂｕｆ’ｆ’ｙｃｏａｔ）を赤血球のペレット
（全血液２５０μｇからの）の、水冷ハンクス平衡塩類
溶液５ ｍｌでの洗浄に供した。遠心分離後、再び赤血
球のベレットをハンクス平衡塩類溶液に懸濁させて、も
とのへマドクリット（ｈｅｍａｔｏｃｒｉｔｓ全血液中
の赤血球容量パーセント）となるような全容積とする。
赤血球懸濁液または全血液の２０μｇの分割試料（ａｌ
ｌｑｕｏｔｓ）を１ ｍｌの水冷７％トリクロロ酢酸中
に加えた。酸可溶性ヌクレオチドの抽出、およびルミツ
メトリー（ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｒｙ）による＾ＴＰレベ
ルのＭ１定を、前記の操作にしたがって行なった。比放
射能３０ ＣＩ／ａ＋ｍｏｌ（ｌ Ｃ１−３，７Ｘ１０
１０ベクレル）を有する［３Ｈ］アデノシンを、２５０
μＣＩに相当する量だけ、全血液中または赤血球懸７Ｉ
Ｉｉｌ液（全量２５０μＩＩ）中に取込ませ、直ちに前
記のように、トリクロロ酢酸により抽出したのち、全血
液、赤血球、血漿または赤血球のインキュベーション媒
体（ハンクス平衡塩類溶液）中の［３Ｉｆ］ＡＴＰのレ
ベルを測定した。ボフナー（Ｂｏｃｈｎｅｒ）およびア
メス（／ａ＋ｅｓ）のジャーナル・オン・バイオロジカ
ル・ケミストリー（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、） 、２
５７巻、９７５９〜９７Ｂ９頁（１９８２年）にしたが
って、ポリ（エチレン）イミンセルロース上に、非標識
のＡＴＰキャリヤーとともに、二次元薄層クロマトグラ
フにかけた。
ｌｑｕｏｔｓ）を１ ｍｌの水冷７％トリクロロ酢酸中
に加えた。酸可溶性ヌクレオチドの抽出、およびルミツ
メトリー（ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｒｙ）による＾ＴＰレベ
ルのＭ１定を、前記の操作にしたがって行なった。比放
射能３０ ＣＩ／ａ＋ｍｏｌ（ｌ Ｃ１−３，７Ｘ１０
１０ベクレル）を有する［３Ｈ］アデノシンを、２５０
μＣＩに相当する量だけ、全血液中または赤血球懸７Ｉ
Ｉｉｌ液（全量２５０μＩＩ）中に取込ませ、直ちに前
記のように、トリクロロ酢酸により抽出したのち、全血
液、赤血球、血漿または赤血球のインキュベーション媒
体（ハンクス平衡塩類溶液）中の［３Ｉｆ］ＡＴＰのレ
ベルを測定した。ボフナー（Ｂｏｃｈｎｅｒ）およびア
メス（／ａ＋ｅｓ）のジャーナル・オン・バイオロジカ
ル・ケミストリー（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、） 、２
５７巻、９７５９〜９７Ｂ９頁（１９８２年）にしたが
って、ポリ（エチレン）イミンセルロース上に、非標識
のＡＴＰキャリヤーとともに、二次元薄層クロマトグラ
フにかけた。
全血液または分離した赤血球の［３ＨＩＡＴＰブールの
１１Ｊｌ＋定のため、°最初の１ ｍｌのトリクロロ酢
酸抽出液のうちのｌＯμｇをクロマトグラフにかけた。
１１Ｊｌ＋定のため、°最初の１ ｍｌのトリクロロ酢
酸抽出液のうちのｌＯμｇをクロマトグラフにかけた。
血漿または赤血球のインキュベーション媒体中の［３１
＋１ＡＴＰレベルの測定は、最初の１ ｍｌのトリクロ
ロ酢酸抽出液のうちの３００μｇを凍結乾燥しさらに１
５μｇの水に再溶解したものについて行なった。クロマ
トグラフにかけたのち、ＡＴＰキャリヤーに相当するス
ポットをカットし、０．５ｍｌの４Ｎ水酸化アンモニウ
ム液で溶離し、放射能を１０ｍ１の液体シンチレータ−
中でａｌｌ定する。
＋１ＡＴＰレベルの測定は、最初の１ ｍｌのトリクロ
ロ酢酸抽出液のうちの３００μｇを凍結乾燥しさらに１
５μｇの水に再溶解したものについて行なった。クロマ
トグラフにかけたのち、ＡＴＰキャリヤーに相当するス
ポットをカットし、０．５ｍｌの４Ｎ水酸化アンモニウ
ム液で溶離し、放射能を１０ｍ１の液体シンチレータ−
中でａｌｌ定する。
ＣＢＢＦ、マウス足底部で成長したマウスＣＴ２Ｂ結腸
腺癌に対して、アデニンヌクレオチドの治療効果が証明
された（とくに、第２図参照）。第２図は、アデニンヌ
クレオチドの処置による、担癌宿主の腫瘍の成長（−−
−）および宿主の体重の減少（−）の抑制を示す。触知
可能な足底部ＣＴ２Ｂ腫瘍を保有するマウス（ＣＢ６Ｆ
！、 ８週令の雄）を（腫瘍を接種してから９日後）生
理食塩水（・）、アデノシン（○）、ＡＭＰ（Δ）また
はＡＴＰ （ロ）で、記載のごとく処置した。処置を
行なわなかった群（×）も含まれている。矢印（↓）は
注射した口を示している。その代表的な実験には、各処
置の群あたり１０匹の動物を使い、各データの点はその
平均値±Ｓ、Ｄ、を示している。腫瘍接種後２２日間ま
では、死亡した動物はなかった。
腺癌に対して、アデニンヌクレオチドの治療効果が証明
された（とくに、第２図参照）。第２図は、アデニンヌ
クレオチドの処置による、担癌宿主の腫瘍の成長（−−
−）および宿主の体重の減少（−）の抑制を示す。触知
可能な足底部ＣＴ２Ｂ腫瘍を保有するマウス（ＣＢ６Ｆ
！、 ８週令の雄）を（腫瘍を接種してから９日後）生
理食塩水（・）、アデノシン（○）、ＡＭＰ（Δ）また
はＡＴＰ （ロ）で、記載のごとく処置した。処置を
行なわなかった群（×）も含まれている。矢印（↓）は
注射した口を示している。その代表的な実験には、各処
置の群あたり１０匹の動物を使い、各データの点はその
平均値±Ｓ、Ｄ、を示している。腫瘍接種後２２日間ま
では、死亡した動物はなかった。
腫瘍が触知可能となったのちから開始し、ＡＭＰまたは
ＡＴＰを含む２．２ｍｌの生理食塩水（ｐＨ：６．２）
を、毎日腹腔中へ投与し、これを１２日間つづけること
により、その急速に成長する腫瘍の成長を有意に抑制さ
れた。同モル量の無機リン酸塩または無機ピロリン酸塩
のｐＨ６，２の食塩水溶液では、ＣＢ８Ｆ１マウスのＣ
Ｔ２Ｂ腫瘍の成長になんら影響を与えないのに対し、同
一条件下で同モルはのアデノシンは弱い抗癌活性を示し
た（第２図参照）。ＡＭＰおよびＡＴＰの抗癌活性の大
きさは、腹腔内注射した溶液のｐＨにわずかに依存する
。その性質はおそらく、リン酸基の陰電荷の数に関係し
ている（第ニリン酸のｐＫａは約６．８である）。ＡＭ
ＰおよびとくにＡＴＰは、若干の緩衝能力（ｂｕｆ’ｆ
ｅｒｌｎｇ ｃａｐａｃｉｔｙ）を有しており、６．６
以下のｐＨでは、それらは生理的ｐＨよりも小さい実効
電荷（ｎｅｔ ｃｈａｒｇｅ）をもたらす。それらの分
子の低い電荷は、ＡＭＰおよびＡＴＰが腹腔膜（ｐｅｒ
ｉｔｏｎｅａｌ ｍｅａ＋ｂｒａｎｅ）を通って、体循
環へ初期（最初の時間）の移動を高める（トラレスら（
Ｔｏｒｒｅｓ、ｅｔ ａｌ、）のファーマコロジー（Ｐ
ｈａｒａ＋ａｃｏ１．）、１７巻、３３０〜３４０頁（
１９７８年）参照）。ＡＭＰまたはＡＴＰを、同じ１２
日間連続して投与して、腫瘍接種の１日前に終了したば
あいには、腫瘍の成長に対する抑制は示さなかった。第
２図に示される触知可能となったＣＴ２Ｂ腫瘍の処置ス
ケジュールにより１０〜２０％の治癒を確実にもたらし
た。それらのマウスは、少なくとも２ケ月間、腫瘍なし
ですごした。触知可能な腫瘍に適用したばあい、ＡＴＰ
による腫瘍成長の抑制の方が、ＡＭＰによりえられる抑
制より大きいことがいえる（第２図参照）。しかしなが
ら、腫瘍接種１日後に処置スケジュールを開始したばあ
い、同じモデル系における腫瘍の成長の抑制には、ＡＭ
ＰもＡＴＰと同じように効果がある。
ＡＴＰを含む２．２ｍｌの生理食塩水（ｐＨ：６．２）
を、毎日腹腔中へ投与し、これを１２日間つづけること
により、その急速に成長する腫瘍の成長を有意に抑制さ
れた。同モル量の無機リン酸塩または無機ピロリン酸塩
のｐＨ６，２の食塩水溶液では、ＣＢ８Ｆ１マウスのＣ
Ｔ２Ｂ腫瘍の成長になんら影響を与えないのに対し、同
一条件下で同モルはのアデノシンは弱い抗癌活性を示し
た（第２図参照）。ＡＭＰおよびＡＴＰの抗癌活性の大
きさは、腹腔内注射した溶液のｐＨにわずかに依存する
。その性質はおそらく、リン酸基の陰電荷の数に関係し
ている（第ニリン酸のｐＫａは約６．８である）。ＡＭ
ＰおよびとくにＡＴＰは、若干の緩衝能力（ｂｕｆ’ｆ
ｅｒｌｎｇ ｃａｐａｃｉｔｙ）を有しており、６．６
以下のｐＨでは、それらは生理的ｐＨよりも小さい実効
電荷（ｎｅｔ ｃｈａｒｇｅ）をもたらす。それらの分
子の低い電荷は、ＡＭＰおよびＡＴＰが腹腔膜（ｐｅｒ
ｉｔｏｎｅａｌ ｍｅａ＋ｂｒａｎｅ）を通って、体循
環へ初期（最初の時間）の移動を高める（トラレスら（
Ｔｏｒｒｅｓ、ｅｔ ａｌ、）のファーマコロジー（Ｐ
ｈａｒａ＋ａｃｏ１．）、１７巻、３３０〜３４０頁（
１９７８年）参照）。ＡＭＰまたはＡＴＰを、同じ１２
日間連続して投与して、腫瘍接種の１日前に終了したば
あいには、腫瘍の成長に対する抑制は示さなかった。第
２図に示される触知可能となったＣＴ２Ｂ腫瘍の処置ス
ケジュールにより１０〜２０％の治癒を確実にもたらし
た。それらのマウスは、少なくとも２ケ月間、腫瘍なし
ですごした。触知可能な腫瘍に適用したばあい、ＡＴＰ
による腫瘍成長の抑制の方が、ＡＭＰによりえられる抑
制より大きいことがいえる（第２図参照）。しかしなが
ら、腫瘍接種１日後に処置スケジュールを開始したばあ
い、同じモデル系における腫瘍の成長の抑制には、ＡＭ
ＰもＡＴＰと同じように効果がある。
さらに第３Ａ図、第３Ｂ図および第３Ｃ図は、アデニン
ヌクレオチドの投与による担癌動物の宿主の体重減少の
抑制について示す。マウス（ＣＢ８Ｆ１の雄で、第３Ａ
図においては７週令、第３Ｂ図および第３Ｃ図において
はｌＯ０週令もの）にＣＴ２Ｂ腫瘍を接種し、毎日（つ
づけてＩＯ日日間の生理食塩水（・）、アデノシン（０
） 、ＡＭＰ（Δ）またはＡＴＰ （ロ）の投与を腫瘍
接種後、第３Ａ図の試験では１日後、第３Ｂ図の試験で
は５日後、また第３Ｃ図の試験では９日後（それはすべ
ての腫瘍が触知可能となったときである）に開始した。
ヌクレオチドの投与による担癌動物の宿主の体重減少の
抑制について示す。マウス（ＣＢ８Ｆ１の雄で、第３Ａ
図においては７週令、第３Ｂ図および第３Ｃ図において
はｌＯ０週令もの）にＣＴ２Ｂ腫瘍を接種し、毎日（つ
づけてＩＯ日日間の生理食塩水（・）、アデノシン（０
） 、ＡＭＰ（Δ）またはＡＴＰ （ロ）の投与を腫瘍
接種後、第３Ａ図の試験では１日後、第３Ｂ図の試験で
は５日後、また第３Ｃ図の試験では９日後（それはすべ
ての腫瘍が触知可能となったときである）に開始した。
矢印（↓）は注射を行った日を示す。実験操作は本明細
書に概述されている通りであった。各処置群は１０匹の
動物からなり、各データの点はその平均値±Ｓ、Ｄ、を
示す。第３Ａ図の試験においては１９日以前、第３Ｂ図
および第３Ｃ図の試験では２５日以前には死亡した動物
はなかった。
書に概述されている通りであった。各処置群は１０匹の
動物からなり、各データの点はその平均値±Ｓ、Ｄ、を
示す。第３Ａ図の試験においては１９日以前、第３Ｂ図
および第３Ｃ図の試験では２５日以前には死亡した動物
はなかった。
腫瘍が比較的に大きくなるかなり前に、処置スケジュー
ルを終了したばあいには、体重減少の速度に対する抑制
は、腫瘍の成長抑制と相関がみとめられ、そのばあい、
アデノシンは、両現象のどちらにも、少しの効果がみと
められるのみである（第３Ａ図および第３Ｂ図参照）。
ルを終了したばあいには、体重減少の速度に対する抑制
は、腫瘍の成長抑制と相関がみとめられ、そのばあい、
アデノシンは、両現象のどちらにも、少しの効果がみと
められるのみである（第３Ａ図および第３Ｂ図参照）。
腫瘍が触知可能となってからのちにのみ、アデニンヌク
レオチドを投与したばあい、処置スケジュールの間、Ｃ
Ｔ２Ｂ腫瘍は逆にしだいに大きくなった（第２図および
第３Ｃ図参照）。このばあい、腫瘍の成長抑制は体重減
少抑制と分離することができる。同じ位の大きさの腫瘍
を比較すると、第２図のデータは、アデノシン、および
さらに若干過度にＡＭＰおよびＡＴＰが、腫瘍の大きさ
への抑制効果と切りはなして考えることができるような
体重減少を抑制することを示している。
レオチドを投与したばあい、処置スケジュールの間、Ｃ
Ｔ２Ｂ腫瘍は逆にしだいに大きくなった（第２図および
第３Ｃ図参照）。このばあい、腫瘍の成長抑制は体重減
少抑制と分離することができる。同じ位の大きさの腫瘍
を比較すると、第２図のデータは、アデノシン、および
さらに若干過度にＡＭＰおよびＡＴＰが、腫瘍の大きさ
への抑制効果と切りはなして考えることができるような
体重減少を抑制することを示している。
体重減少がはじまる前に処置スケジュールが完了したス
ケジュール（第３Ａ図参照）、体重減少が観察されはじ
めるときに処置スケジュールが完了した他のスケジュー
ル（第３Ｂ図参照）、および担癌マウスの体重減少して
いる期間中に処置スケジュールを適用した第三のスケジ
ュール（第３Ｃ図参照）などの様々の処置スケジュール
を用いる方法によっても、同じ現象が証明された。動物
の体重減少をもっとも大きく抑制するのは、腫瘍接種９
日後触知可能となったときに開始した毎日の注射スケジ
ュールを、ｌｏ日日間づけたばあいであった（第３ｃ図
参照）。同じ注射スケジュールを、腫瘍接種１日後また
は５日後のように、より早く開始したばあいには、体重
減少の抑制は低レベルであり（５日後）、または、処置
した動物の小さい腫瘍にのみ、体重減少抑制がみとめら
れる（１日後）（第３Ａ図および第３Ｂ図参照）。
ケジュール（第３Ａ図参照）、体重減少が観察されはじ
めるときに処置スケジュールが完了した他のスケジュー
ル（第３Ｂ図参照）、および担癌マウスの体重減少して
いる期間中に処置スケジュールを適用した第三のスケジ
ュール（第３Ｃ図参照）などの様々の処置スケジュール
を用いる方法によっても、同じ現象が証明された。動物
の体重減少をもっとも大きく抑制するのは、腫瘍接種９
日後触知可能となったときに開始した毎日の注射スケジ
ュールを、ｌｏ日日間づけたばあいであった（第３ｃ図
参照）。同じ注射スケジュールを、腫瘍接種１日後また
は５日後のように、より早く開始したばあいには、体重
減少の抑制は低レベルであり（５日後）、または、処置
した動物の小さい腫瘍にのみ、体重減少抑制がみとめら
れる（１日後）（第３Ａ図および第３Ｂ図参照）。
つぎの第４表は、マウスへのＡＭＰおよびＡＴＰの腹腔
内注射後５時間の赤血球＾ＴＰブールおよび血漿ＡＴＰ
レベルの増大、および赤血球細胞からのＡＴＰのスロー
な放出について示す。
内注射後５時間の赤血球＾ＴＰブールおよび血漿ＡＴＰ
レベルの増大、および赤血球細胞からのＡＴＰのスロー
な放出について示す。
ＡＭＰまたはＡＴＰの３５＋ａＭのｐＨ８，２の生理食
塩水溶液２ ｍｌを、１回 ＣＢ６Ｆ＋マウスの腹腔内
注射すると、それらマウスの赤血球ＡＴＰブールが増大
する結果となった（第４表参照）。
塩水溶液２ ｍｌを、１回 ＣＢ６Ｆ＋マウスの腹腔内
注射すると、それらマウスの赤血球ＡＴＰブールが増大
する結果となった（第４表参照）。
血液は、抗凝血剤としてクエン酸塩−デキストロースを
入れた注射器中に採取した。［３月アデノシンは１０秒
間で全血液に取り込まれた、その血液サンプルの半分を
直ちに血漿分離に供した。残りの半分を用いて、洗浄し
た赤血球を分離し、これを、＾ＴＰ測定のための分割試
料をとるまえに、もとのへマドクリットになるような量
のハンクス平衡塩類溶液中に懸濁させた。
入れた注射器中に採取した。［３月アデノシンは１０秒
間で全血液に取り込まれた、その血液サンプルの半分を
直ちに血漿分離に供した。残りの半分を用いて、洗浄し
た赤血球を分離し、これを、＾ＴＰ測定のための分割試
料をとるまえに、もとのへマドクリットになるような量
のハンクス平衡塩類溶液中に懸濁させた。
血漿［３旧＾ＴＰのレベルは、パイオルミノメトリーお
よび二次元薄層クロマトグラフィーによりＭ１定される
赤血球［３ＨＩＡＴＰブールの比放射能との相関によっ
て、血漿［３）１１ＡＴＰの放射能から算定した。デー
タは３つの分離した実験の平均値上Ｓ、Ｄ、を示す。
よび二次元薄層クロマトグラフィーによりＭ１定される
赤血球［３ＨＩＡＴＰブールの比放射能との相関によっ
て、血漿［３）１１ＡＴＰの放射能から算定した。デー
タは３つの分離した実験の平均値上Ｓ、Ｄ、を示す。
ＡＭＰまたはＡＴＰの腹腔内注射の後、赤血球ＡＴＰブ
ールの増大は、注射後３０分間で検出することができ、
それはヌクレオチドが腹腔膜を通って、体循環中に完全
に吸収されたのち約６〜８時間つづいた。腹腔中のＡＭ
ＰおよびＡＴＰ溶液の吸収速度は、マウスの系統の差に
よって変化した。赤血球ＡＴＰブールの増加は、第３表
に見られるＡＭＰまたはＡＴＰの同じ腹腔内注射により
認められた全血液＾ＴＰレベルの増加に類似している。
ールの増大は、注射後３０分間で検出することができ、
それはヌクレオチドが腹腔膜を通って、体循環中に完全
に吸収されたのち約６〜８時間つづいた。腹腔中のＡＭ
ＰおよびＡＴＰ溶液の吸収速度は、マウスの系統の差に
よって変化した。赤血球ＡＴＰブールの増加は、第３表
に見られるＡＭＰまたはＡＴＰの同じ腹腔内注射により
認められた全血液＾ＴＰレベルの増加に類似している。
ＡＭＰまたはＡＴＰと同じレベルのアデノシンは、マウ
スの赤血球ＡＴＰブールの増大に少しの効果しかない（
第４表参照）。血漿（細胞外）ＡＴＰレベルは、ＡＭＰ
またはＡＴＰの腹腔的投与ののち、いちじるしく増加し
ている。これらの血漿ＡＴＰレベルは、これらが代謝的 （ａｅｔａｂｏｌ ｔｅａｌ Ｉｙ）に ［３旧アデノ
シンにより標識されうるので、赤血球に起因している。
スの赤血球ＡＴＰブールの増大に少しの効果しかない（
第４表参照）。血漿（細胞外）ＡＴＰレベルは、ＡＭＰ
またはＡＴＰの腹腔的投与ののち、いちじるしく増加し
ている。これらの血漿ＡＴＰレベルは、これらが代謝的 （ａｅｔａｂｏｌ ｔｅａｌ Ｉｙ）に ［３旧アデノ
シンにより標識されうるので、赤血球に起因している。
血小板の密な粒子に起因する血漿ＡＴＰプールは、同じ
条件下では放射能で標識されないであろう（たとえば、
ホルムセン（Ｈｏ１ｍ５ｏｎ）のセミナーズΦイン・へ
マトール（Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｈｅａ＋ａｔｏｌ
）、２２巻、２１９〜２４０頁（１９８５年）参照）。
条件下では放射能で標識されないであろう（たとえば、
ホルムセン（Ｈｏ１ｍ５ｏｎ）のセミナーズΦイン・へ
マトール（Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｈｅａ＋ａｔｏｌ
）、２２巻、２１９〜２４０頁（１９８５年）参照）。
第４表および第５表に記載される実験は、全血液（第４
表参照）または分離洗浄された赤血球（つぎに示す第５
表参照）によって、［３旧アデノシンが取り込まれてい
ることを示している。両方のばあいにおいて、［３Ｈ］
アデノシン取り込み数秒後に、測定されたすべての細胞
外＾ＴＰは、代謝的に標識されてた。
表参照）または分離洗浄された赤血球（つぎに示す第５
表参照）によって、［３旧アデノシンが取り込まれてい
ることを示している。両方のばあいにおいて、［３Ｈ］
アデノシン取り込み数秒後に、測定されたすべての細胞
外＾ＴＰは、代謝的に標識されてた。
第５表は、マウスに対するＡＭＰおよびＡＴＰの腹腔内
注射後の、増大した赤血球ＡＴＰブールの安定性につい
て示す。
注射後の、増大した赤血球ＡＴＰブールの安定性につい
て示す。
血液は、クエン酸塩−デキストロースを入れた注射器中
に採取し、血漿および軟膜を遠心分離後取り除き、赤血
球は５ｍｌのノ１ンクス平衡塩類溶液で洗浄した。赤血
球は、もとのへマドクリットになるような量のハンクス
平衡塩類溶液に懸濁させた。そして［３旧アデノシンを
１０秒間細胞に取り込ませた。全細胞懸濁液の一部を、
ｌ ｍｌのトリクロロ酢酸の中に入れ、残った赤血球懸
濁液を１２０分時点の測定に用い、または、媒体分離の
ための遠心分離にかけた。媒体中のＡＴＰレベルは、Ｏ
分時点において測定した。ハンクス平衡塩類溶液のイン
キュベーション媒体中のＡＴＰレベルのａＰＩ定は、第
４表についての実験について示されている血漿において
実施した測定と同じであった。データは２つの独立した
実験の平均を表わす。
に採取し、血漿および軟膜を遠心分離後取り除き、赤血
球は５ｍｌのノ１ンクス平衡塩類溶液で洗浄した。赤血
球は、もとのへマドクリットになるような量のハンクス
平衡塩類溶液に懸濁させた。そして［３旧アデノシンを
１０秒間細胞に取り込ませた。全細胞懸濁液の一部を、
ｌ ｍｌのトリクロロ酢酸の中に入れ、残った赤血球懸
濁液を１２０分時点の測定に用い、または、媒体分離の
ための遠心分離にかけた。媒体中のＡＴＰレベルは、Ｏ
分時点において測定した。ハンクス平衡塩類溶液のイン
キュベーション媒体中のＡＴＰレベルのａＰＩ定は、第
４表についての実験について示されている血漿において
実施した測定と同じであった。データは２つの独立した
実験の平均を表わす。
［以下余白］
血漿中の（第４表参照）、または洗浄した赤血球が懸濁
されている媒体中の（第５表参照）放射能で標識された
［３ＩＩ］ＡＴＰは、パイオルミノメトリーによって
測定された実際のＡＴＰレベルと、よい相関関係を示し
ている。それゆえ、血漿ＡＴＰレベルは赤血球ＡＴＰブ
ールに起因していることが結論づけられる。血漿または
媒体中のＡＴＰレベルの細胞（赤血球） ＡＴＰプール
に対する比が、赤血球ＡＴＰブールが増大したときに増
加することを見出したことは、赤血球から細胞外区画へ
のＡＴＰの放出が、おそらく赤血球の溶血反応に関係し
ていない特別なプロセスであることを示唆している。［
３旧アデノシンを取り込んだ時から、細胞外媒体の分離
および固定までの経過時間４０秒（標識化１０秒および
遠心分離３０秒）の間の、赤血球の同程度の溶血反応は
、すべての形態の処置のばあいにおいて、細胞外の赤血
球のＡＴＰレベルに対する比として同じようなものをも
たらす。ＡＭＰまたはＡＴＰを注射されたマウスは、生
理食塩水またはアデノシンを注射されたマウスに比較し
て、増大された赤血球ＡＴＰブールを示すばかりでなく
、それらの（増大された）赤血球＾ＴＰブールに比較し
てより高い血漿ＡＴＰのレベルを示している（第４表参
照）。
されている媒体中の（第５表参照）放射能で標識された
［３ＩＩ］ＡＴＰは、パイオルミノメトリーによって
測定された実際のＡＴＰレベルと、よい相関関係を示し
ている。それゆえ、血漿ＡＴＰレベルは赤血球ＡＴＰブ
ールに起因していることが結論づけられる。血漿または
媒体中のＡＴＰレベルの細胞（赤血球） ＡＴＰプール
に対する比が、赤血球ＡＴＰブールが増大したときに増
加することを見出したことは、赤血球から細胞外区画へ
のＡＴＰの放出が、おそらく赤血球の溶血反応に関係し
ていない特別なプロセスであることを示唆している。［
３旧アデノシンを取り込んだ時から、細胞外媒体の分離
および固定までの経過時間４０秒（標識化１０秒および
遠心分離３０秒）の間の、赤血球の同程度の溶血反応は
、すべての形態の処置のばあいにおいて、細胞外の赤血
球のＡＴＰレベルに対する比として同じようなものをも
たらす。ＡＭＰまたはＡＴＰを注射されたマウスは、生
理食塩水またはアデノシンを注射されたマウスに比較し
て、増大された赤血球ＡＴＰブールを示すばかりでなく
、それらの（増大された）赤血球＾ＴＰブールに比較し
てより高い血漿ＡＴＰのレベルを示している（第４表参
照）。
またイン・ビトロで、増大された赤血球ＡＴＰブールの
安定性が証明された。標準の、または増大されたＡＴＰ
ブールを含有する洗浄分離された赤血球を、ハンクス平
衡塩類溶液中で２時間インキュベートした結果、増大プ
ールを有する赤血球ＡＴＰブールの減少は比較的小さく
、前記の標準以上のよいレベルが維持された（第５表参
照）。イン・ビボでＡＭＰまたはＡＴＰを腹腔的投与し
たのちの赤血球ＡＴＰブールの増大は、おそらくそれら
の脱リン酸（ｄｅｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔ １ｏｎ）
、およびそれにつづいて、その場に発生したアデノシン
を、赤血球が取り込んだ結果であろう。
安定性が証明された。標準の、または増大されたＡＴＰ
ブールを含有する洗浄分離された赤血球を、ハンクス平
衡塩類溶液中で２時間インキュベートした結果、増大プ
ールを有する赤血球ＡＴＰブールの減少は比較的小さく
、前記の標準以上のよいレベルが維持された（第５表参
照）。イン・ビボでＡＭＰまたはＡＴＰを腹腔的投与し
たのちの赤血球ＡＴＰブールの増大は、おそらくそれら
の脱リン酸（ｄｅｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔ １ｏｎ）
、およびそれにつづいて、その場に発生したアデノシン
を、赤血球が取り込んだ結果であろう。
マウスの全血液の、ＡＭＰまたはＡＴＰによるイン・ビ
トロにおける処置は、赤血球ＡＴＰブールのぎりぎりの
増加をもたらした（つぎの第６表参照）。
トロにおける処置は、赤血球ＡＴＰブールのぎりぎりの
増加をもたらした（つぎの第６表参照）。
第６表は、イン・ビトロにおける、抗凝血剤としてヘパ
リンまたはクエン酸塩の存在下で、マウスまたはヒトの
血液による１ ｄ ＡＴＰの分解速度、および同一条件
における赤血球ＡＴＰプールの増大の不足を示す。
リンまたはクエン酸塩の存在下で、マウスまたはヒトの
血液による１ ｄ ＡＴＰの分解速度、および同一条件
における赤血球ＡＴＰプールの増大の不足を示す。
血液（４５０μｇ）を、クエン酸塩−デキストロースの
５０ｕｌ）、またはヘパリン（１０００／ ｍｌ ）の
５０μｇを入れた注射器中に採取した。ついで、この全
血液を［３ＩＩ］ＡＴＰのＩＩＭ生理食塩水溶液（２５
μｉｔ）中に加え、様々な時点毎に、一定量（９０μｇ
）の分割試料を取出し、遠心分離にかけた。血漿（２０
μｇ）を取出し、１ｍｌの水冷トリクロロ酢酸中に加え
た。既知の操作にしたがい、ポリ（エチレン）イミンセ
ルロース上薄層クロマトグラフィーにかけた。マウスま
たはヒトの血液による１ｍＭの ［３Ｈ］ＡＴＰの分解
速度は、３７℃において最初の３０分間のインキュベー
トの間、線形的であった。
５０ｕｌ）、またはヘパリン（１０００／ ｍｌ ）の
５０μｇを入れた注射器中に採取した。ついで、この全
血液を［３ＩＩ］ＡＴＰのＩＩＭ生理食塩水溶液（２５
μｉｔ）中に加え、様々な時点毎に、一定量（９０μｇ
）の分割試料を取出し、遠心分離にかけた。血漿（２０
μｇ）を取出し、１ｍｌの水冷トリクロロ酢酸中に加え
た。既知の操作にしたがい、ポリ（エチレン）イミンセ
ルロース上薄層クロマトグラフィーにかけた。マウスま
たはヒトの血液による１ｍＭの ［３Ｈ］ＡＴＰの分解
速度は、３７℃において最初の３０分間のインキュベー
トの間、線形的であった。
イン・ビトロにおけるＡＴＰの分解は、クエン酸塩を加
えた血液（ｃｉｔｒａｔｅｄ ｂｌｏｏｄ）に比較して
、ヘパリンを加えた血液（ｈｅｐａｒｉｎｌｚｅｄ ｂ
ｌｏｏｄ）における方が速く進行した。これは血漿ホス
ホジェステラーゼが、その異化反応の触媒としての役割
をもつことを再び確認するものである（ルトウイエ、ユ
ーロビアン・ジャーナルーオン・バイオケミストリー（
Ｅｕｒ、Ｊ、ＢＩｏｃｈｅｓ、） 、１４９巻、１１９
〜１２７頁（１９８５年）参照）。クエン酸塩は、その
活性に必要な金属カチオンをキレート化することが示さ
れている（ルトウイエ、前記文献参照）。かくして、イ
ン・ビボにおいて、その場でのＡＭＰまたはＡＴＰの脱
リン酸によるアデノシンの生成は、血管床（ｖａｓｃｕ
ｌａｒ ｂｅｄ）に存在する細胞外触媒活性（ｅｃｔｏ
−ｅｎｚｙｍａｔ １ｃａｃｔｉｖｉｔｙ）を必要とし
ていることが結論づけられる。イン・ビトロにおいて、
ヒトの血液によるＡＴＰの分解が、同一条件下のマウス
の血液によるＡＴＰの分解よりもおそい速度で進行する
ことは重要なことである（第６表参照）。
えた血液（ｃｉｔｒａｔｅｄ ｂｌｏｏｄ）に比較して
、ヘパリンを加えた血液（ｈｅｐａｒｉｎｌｚｅｄ ｂ
ｌｏｏｄ）における方が速く進行した。これは血漿ホス
ホジェステラーゼが、その異化反応の触媒としての役割
をもつことを再び確認するものである（ルトウイエ、ユ
ーロビアン・ジャーナルーオン・バイオケミストリー（
Ｅｕｒ、Ｊ、ＢＩｏｃｈｅｓ、） 、１４９巻、１１９
〜１２７頁（１９８５年）参照）。クエン酸塩は、その
活性に必要な金属カチオンをキレート化することが示さ
れている（ルトウイエ、前記文献参照）。かくして、イ
ン・ビボにおいて、その場でのＡＭＰまたはＡＴＰの脱
リン酸によるアデノシンの生成は、血管床（ｖａｓｃｕ
ｌａｒ ｂｅｄ）に存在する細胞外触媒活性（ｅｃｔｏ
−ｅｎｚｙｍａｔ １ｃａｃｔｉｖｉｔｙ）を必要とし
ていることが結論づけられる。イン・ビトロにおいて、
ヒトの血液によるＡＴＰの分解が、同一条件下のマウス
の血液によるＡＴＰの分解よりもおそい速度で進行する
ことは重要なことである（第６表参照）。
ヒトの血漿中のＡＴＰの標準のレベルは、約０．１−０
．５μＨのような、マイクロモル以下（ｓｕｂｍｉｃｒ
ｏｍｏｌａｒ）である。本発明の目的のための高められ
たレベルは、約１μＭ〜約５μＭのような１桁高い大き
さのもののみを必要とする。
．５μＨのような、マイクロモル以下（ｓｕｂｍｉｃｒ
ｏｍｏｌａｒ）である。本発明の目的のための高められ
たレベルは、約１μＭ〜約５μＭのような１桁高い大き
さのもののみを必要とする。
前記に検討したデータから、つぎのような結論が導かれ
る。
る。
１．７デノシンヌクレオチドは、病理学的に標準的な赤
血球の全細胞のＡＴＰプール（安定した状態レベル（ｓ
ｔｅａｄｙ ５ｔａｔｅ １ｅｖｅｌｓ））を増大する
ために用いえ、さらに、それらの赤血球は、その増大さ
れたＡＴＰプールを°徐々に細胞外血漿区画へと放出し
て行く。
血球の全細胞のＡＴＰプール（安定した状態レベル（ｓ
ｔｅａｄｙ ５ｔａｔｅ １ｅｖｅｌｓ））を増大する
ために用いえ、さらに、それらの赤血球は、その増大さ
れたＡＴＰプールを°徐々に細胞外血漿区画へと放出し
て行く。
２、細胞外ＡＴＰの全赤血球ＡＴＰブールに対する比率
は、つぎの処置の順に増加する。すなわち、生理食塩水
くアデノシン＜ＡＭＰ ＜ＡＴＰ （第４表参照）順
に増加する。それゆえ、赤血球ＡＴＰプールの放出は、
細胞外ＡＴＰレベルの全赤血球ＡＴＰブールに対する比
率が全処置群に対して同様にものとなるであろうと思わ
れる溶血反応以外の（または溶血反応に加えた）機構に
起因するようである。
は、つぎの処置の順に増加する。すなわち、生理食塩水
くアデノシン＜ＡＭＰ ＜ＡＴＰ （第４表参照）順
に増加する。それゆえ、赤血球ＡＴＰプールの放出は、
細胞外ＡＴＰレベルの全赤血球ＡＴＰブールに対する比
率が全処置群に対して同様にものとなるであろうと思わ
れる溶血反応以外の（または溶血反応に加えた）機構に
起因するようである。
３、内皮細胞または血小板は、前記データにおける細胞
外血漿ＡＴＰのイン・ビボでのソース（ｓｏｕｒｃｅ）
ではない。血漿（細胞外）の高いＡＴＰレベルのイン・
ビボでのソースは赤血球である。
外血漿ＡＴＰのイン・ビボでのソース（ｓｏｕｒｃｅ）
ではない。血漿（細胞外）の高いＡＴＰレベルのイン・
ビボでのソースは赤血球である。
４、同系のマウスにおいて、活動的に急速に成長してい
るＣＴ２Ｂ腫瘍が触知可能となった時点から開始して、
ＡＭＰまたはＡＴＰの腹腔内注射を、毎日実施した結果
より証明されるように、アデニンヌクレオチド処置が、
有意に腫瘍成長抑制の活性をうるのに有効である。担癌
宿主に対するＡＭＰまたはＡＴＰの投与後の、腫瘍の成
長の実質的な抑制の証明が、限定されない仕方であるが
、マウスのモデルを使って行なわれた。このモデルは、
癌の化学治療剤の治療における効能および宿主に対する
毒性の評価のために通常用いられる。
るＣＴ２Ｂ腫瘍が触知可能となった時点から開始して、
ＡＭＰまたはＡＴＰの腹腔内注射を、毎日実施した結果
より証明されるように、アデニンヌクレオチド処置が、
有意に腫瘍成長抑制の活性をうるのに有効である。担癌
宿主に対するＡＭＰまたはＡＴＰの投与後の、腫瘍の成
長の実質的な抑制の証明が、限定されない仕方であるが
、マウスのモデルを使って行なわれた。このモデルは、
癌の化学治療剤の治療における効能および宿主に対する
毒性の評価のために通常用いられる。
５、アデニンヌクレオチドを用いた抗癌治療の医学的ａ
用件は腫瘍が進行的に大きくなったときに、担癌動物の
体重減少を明白に抑制することにより高められる。この
時点においては、痴態液質の影響が宿主に顕著にあられ
れる。悪液質を有する宿主に対するＡＭＰまたはＡＴＰ
の投与は、腫瘍の成長および悪液質の宿主自体に対する
悪影響の双方を、互いに因果関係のない方法で、抑制す
る治療をもたらす。
用件は腫瘍が進行的に大きくなったときに、担癌動物の
体重減少を明白に抑制することにより高められる。この
時点においては、痴態液質の影響が宿主に顕著にあられ
れる。悪液質を有する宿主に対するＡＭＰまたはＡＴＰ
の投与は、腫瘍の成長および悪液質の宿主自体に対する
悪影響の双方を、互いに因果関係のない方法で、抑制す
る治療をもたらす。
６、担癌宿主の治療のためにＡＭＰを使用することは、
それら宿主動物中での副作用の発生がＡＴＰより・少な
いので、同目的のためのＡＴＰの使用よりも好ましい。
それら宿主動物中での副作用の発生がＡＴＰより・少な
いので、同目的のためのＡＴＰの使用よりも好ましい。
［発明の効果］
アデノシン５°−モノホスフェート、アデノシン５°−
ジホスフェート、アデノシン５°−トリホスフェート、
その薬学的に許容しうる塩類、そのキレート類またはそ
の放射性核種類を担癌宿主に投与することにより、その
血液および血漿中のアデノシン５−トリホスフェートの
レベルを高め、それによりその癌細胞の増殖が抑制され
る。また、担癌宿主の悪液質によりもたらされる体重減
少が実質的に抑制される。
ジホスフェート、アデノシン５°−トリホスフェート、
その薬学的に許容しうる塩類、そのキレート類またはそ
の放射性核種類を担癌宿主に投与することにより、その
血液および血漿中のアデノシン５−トリホスフェートの
レベルを高め、それによりその癌細胞の増殖が抑制され
る。また、担癌宿主の悪液質によりもたらされる体重減
少が実質的に抑制される。
第１図は、アデニンヌクレオチドを用いた処置の期間中
および処置後のＣＢ８Ｆ＋ マウスにおける、ＣＴ２６
腫瘍の成長の抑制および宿主の体重の変化を示すグラフ
である。 第２図は、アデニンヌクレオチドを用いた処置による担
癌マウスの腫瘍の成長および宿主の体重減少の抑制を示
すグラフである。 第３Ａ図、第３Ｂ図および第３Ｃ図はアデニンヌクレオ
チドを用いた処置による担癌動物の体重減少の抑制を示
すグラフである。 写Ｃ９ピ；（社） 孟−≧Ｑ＜りつ
および処置後のＣＢ８Ｆ＋ マウスにおける、ＣＴ２６
腫瘍の成長の抑制および宿主の体重の変化を示すグラフ
である。 第２図は、アデニンヌクレオチドを用いた処置による担
癌マウスの腫瘍の成長および宿主の体重減少の抑制を示
すグラフである。 第３Ａ図、第３Ｂ図および第３Ｃ図はアデニンヌクレオ
チドを用いた処置による担癌動物の体重減少の抑制を示
すグラフである。 写Ｃ９ピ；（社） 孟−≧Ｑ＜りつ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 有効成分としてアデノシン５’−モノホスフェート
、その薬学的に許容しうる塩類、そのキレート類または
その放射性核種類を含有する宿主における腫瘍細胞増殖
の選択的抑制剤。 ２ 有効成分としてさらにアデノシン５’−ジホスフェ
ートおよび／またはアデノシン５’−トリホスフェート
を含有する請求項１記載の腫瘍細胞増殖の選択的抑制剤
。 ３ 経口投与または局所投与に適した形態で、投与量が
１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重である請求項１記載の腫瘍
細胞増殖の選択的抑制剤。 ４ 注射に適した形態で、投与量が１〜 １０００ｍｇ／ｋｇ体重である請求項１記載の腫瘍細胞
増殖の選択的抑制剤。 ５ 注入に適した形態で、投与量が１分あたり０．００
１〜１５ｍｇ／ｋｇ体重である請求項１記載の腫瘍細胞
増殖の選択的抑制剤。 ６ 腫瘍細胞がヒト腫瘍細胞である請求項１記載の腫瘍
細胞増殖の選択的抑制剤。 ７ ヒト腫瘍細胞が充実性腫瘍である請求項６記載の腫
瘍細胞増殖の選択的抑制剤。 ８ 宿主がヒト宿主である請求項１記載の腫瘍細胞増殖
の選択的抑制剤。 ９ 有効成分としてアデノシン５’−モノホスフェート
、アデノシン５’−ジホスフェート、アデノシン５’−
トリホスフェート、その薬学的に許容しうる塩類、その
キレート類およびその放射性核種類からなる群よりえら
ばれた少なくとも１つの化合物を含有する、宿主組織ま
たは器官機能に悪影響をおよぼすほどの腫瘍に侵された
宿主の癌悪液質に起因する体重減少を実質的に抑制もし
うる、宿主における腫瘍細胞増殖の選択的抑制剤。 １０ 有効成分がアデノシン５’−モノホスフェート、
その薬学的に許容しうる塩類、そのキレート類またはそ
の放射性核種類である請求項９記載の宿主の体重減少を
抑制もしうる、腫瘍細胞増殖の選択的抑制剤。 １１ 有効成分がアデノシン５’−モノホスフェートで
ある請求項９記載の宿主の体重減少を抑制もしうる、腫
瘍細胞増殖の選択的抑制剤。 １２ 有効成分がアデノシン５’−トリホスフェート、
その薬学的に許容しうる塩類、そのキレート類またはそ
の放射性核種類である請求項９記載の宿主の体重減少を
抑制もしうる、腫瘍細胞増殖の選択的抑制剤。 １３ 有効成分がアデノシン５’−トリホスフェートで
ある請求項９記載の宿主の体重減少を抑制もしうる、腫
瘍細胞増殖の選択的抑制剤。 １４ 経口投与または局所投与に適した形態で、投与量
が１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重である請求項９記載の宿
主の体重減少を抑制もしうる、腫瘍細胞増殖の選択的抑
制剤。 １５ 注射に適した形態で、投与量が１〜 １０００ｍｇ／ｋｇ体重である請求項９記載の宿主の体
重減少を抑制もしうる、腫瘍細胞増殖の選択的抑制剤。 １６ 注入に適した形態で、投与量が１分あたり０．０
０１〜１５ｍｇ／ｋｇ体重である請求項９記載の宿主の
体重減少を抑制もしうる、腫瘍細胞増殖の選択的抑制剤
。 １７ 腫瘍細胞がヒト腫瘍細胞である請求項９記載の宿
主の体重減少を抑制もしうる、腫瘍細胞増殖の選択的抑
制剤。 １８ ヒト腫瘍細胞が充実性腫瘍である請求項１７記載
の宿主の体重減少を抑制もしうる、腫瘍細胞増殖の選択
的抑制剤。 １９ 宿主がヒト宿主である請求項９記載の宿主の体重
減少を抑制もしうる、腫瘍細胞増殖の選択的抑制剤。 ２０ 有効成分としてアデノシン５’−モノホスフェー
ト、アデノシン５’−ジホスフェート、アデノシン５’
−トリホスフェート、その薬学的に許容しうる塩類、そ
のキレート類またはその放射性核種類を含有する、宿主
における血液および血漿中のアデノシン５’−トリホス
フェートのレベルを増加させる薬剤。 ２１ 有効成分がアデノシン５’−トリホスフェートで
ある請求項２０記載の血液および血漿中のアデノシン５
’−トリホスフェートのレベルを増加させる薬剤。 ２２ 有効成分がアデノシン５’−ジホスフェートであ
る請求項２０記載の血液および血漿中のアデノシン５’
−トリホスフェートのレベルを増加させる薬剤。 ２３ 有効成分がアデノシン５’−モノホスフェートで
ある請求項２０記載の血液および血漿中のアデノシン５
’−トリホスフェートのレベルを増加させる薬剤。 ２４ 有効成分としてアデノシン５’−モノホスフェー
ト、アデノシン５’−ジホスフェート、アデノシン５’
−トリホスフェート、その薬学的に許容しうる塩類、そ
のキレート類またはその放射性核種類を含有する、宿主
における血液および血漿中のアデノシン５’−トリホス
フェートレベルの増加および宿主における腫瘍細胞増殖
の抑制剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US223,503 | 1988-07-25 | ||
| US07/223,503 US5049372A (en) | 1982-07-13 | 1988-07-25 | Anticancer activities in a host by increasing blood and plasma adenosine 5'-triphosphate (ATP) levels |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02111724A true JPH02111724A (ja) | 1990-04-24 |
Family
ID=22836791
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1190377A Pending JPH02111724A (ja) | 1988-07-25 | 1989-07-22 | アデニンヌクレオチドを有効成分とする血液および血漿中のアデノシン５’‐トリホスフェートレベルを増加させる薬剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5049372A (ja) |
| EP (1) | EP0352477B1 (ja) |
| JP (1) | JPH02111724A (ja) |
| AT (1) | ATE117209T1 (ja) |
| DE (2) | DE352477T1 (ja) |
| ES (1) | ES2066806T3 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010196342A (ja) * | 2009-02-25 | 2010-09-09 | Otis:Kk | 軒樋支持具セット |
| JP2018020963A (ja) * | 2016-08-01 | 2018-02-08 | 新潟麦酒株式会社 | アルコール代謝促進剤及びアルコール障害予防飲食品 |
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|---|---|---|---|---|
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| US5677290A (en) * | 1990-05-10 | 1997-10-14 | Fukunaga; Atsuo F. | Therapeutic use of adenosine compounds as surgical anesthetics |
| US6004945A (en) * | 1990-05-10 | 1999-12-21 | Fukunaga; Atsuo F. | Use of adenosine compounds to relieve pain |
| US6180616B1 (en) | 1990-05-10 | 2001-01-30 | Atsuo F. Fukunaga | Use of purine receptor agonists to alleviate or normalize physiopathologically excited sensory nerve function |
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| US6159701A (en) * | 1996-11-08 | 2000-12-12 | Link Technology Incorporated | Method and compositions for treating and diagnosing tumors using adenosine receptor activated cells |
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| EP2135612A1 (en) * | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Universiteit van Maastricht | Use of ATP in the preparation of a medicament for treating, alleviating and/or enhancing survival of pre-terminal cancer patients |
| CL2011002020A1 (es) * | 2011-08-18 | 2012-04-20 | Univ Santiago Chile | Metodo in vitro para modificar el perfil de celulas treg presentes en una poblacion total de esplenocitos de una muestra biologica porque comprende aislar, cultivar y exponer los esplenocitos a un medio de atp y polimixina b.10 ug/ml a 100 ug/ml y uso combinado de polomixina b y atp para preparar un medicamento util en el tratamiento de tumores. |
| DE102014004512A1 (de) * | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts Bereich Universitätsmedizin | Anorganisch-organische Hybridverbindung |
| ES2961111T3 (es) | 2015-12-29 | 2024-03-08 | Marc Purcell | Composición para complementación energética |
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-
1988
- 1988-07-25 US US07/223,503 patent/US5049372A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-06-22 AT AT89111399T patent/ATE117209T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-22 EP EP89111399A patent/EP0352477B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-22 DE DE198989111399T patent/DE352477T1/de active Pending
- 1989-06-22 ES ES89111399T patent/ES2066806T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-22 DE DE68920656T patent/DE68920656T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-22 JP JP1190377A patent/JPH02111724A/ja active Pending
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| JP2018020963A (ja) * | 2016-08-01 | 2018-02-08 | 新潟麦酒株式会社 | アルコール代謝促進剤及びアルコール障害予防飲食品 |
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|---|---|
| DE68920656T2 (de) | 1995-05-18 |
| ES2066806T3 (es) | 1995-03-16 |
| EP0352477A2 (en) | 1990-01-31 |
| DE68920656D1 (de) | 1995-03-02 |
| ATE117209T1 (de) | 1995-02-15 |
| EP0352477B1 (en) | 1995-01-18 |
| DE352477T1 (de) | 1990-06-13 |
| US5049372A (en) | 1991-09-17 |
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