JPH04247034A - 鼻用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はヒト副甲状腺ホルモン（
ｈＰＴＨ）またはＰＴＨ様活性を有するｈＰＴＨフラグ
メントを投与するための新規な手段並びにこれらの化合
物を含む新規な薬剤組成物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】ｈＰＴＨは骨に対する同化作用を有する
ことが知られており、したがって例えば骨粗鬆症の処置
に有用であると言われてきた。骨に対する同化作用は、
そのＮ末端フラグメント、例えばｈＰＴＨ［１−３４］
またはｈＰＴＨ［１−３８］についても示されている。 しかしながらＰＴＨの作用機作及び性質の詳細の多くは
未だ発表されていない。ｈＰＴＨまたはそのフラグメン
トは胃腸管で蛋白分解的減成を受け易いペプチドであり
、辛うじて体液中に入り込むのみである。このため従来
非経口投与が行なわれてきたが、市販の剤型はまだ入手
できない。しかしながら、注射は常に不便であり、投与
が規則正しい間隔で長期間の治療用に行なわれることが
意図される場合、例えば閉経後の骨粗鬆症の処置におい
ては、注射は患者にかなりの苦痛と不快さをもたらし得
る。よって、患者にもたらされる不都合がより少なく、
且つ好ましくは簡単に自分で投与でき、なおかつ同時に
有効な処置のための十分な効率を達成できるような、任
意のｈＰＴＨフラグメント投与の可能な代替手段が主要
な目標である。鼻腔経路は、例えば鼻腔スプレーまたは
鼻腔用アプリケーターからの粉末の投与といったように
、患者自身によって簡単に実施できる、単純且つ無痛の
投与方法を提供する。この経路は、明らかに、一般に医
師の監視の下に行なわれる非経口投与に優る大きな利点
を有する。しかしながら、大きなペプチドの鼻腔粘膜か
らの吸収は、効果的な治療を達成するには不十分である
。事実、吸収を促進させるために、このような大型ペプ
チドと同時投与すべき吸収促進剤が提唱されてきた。

【０００３】

【発明の構成】驚くべきことに、本発明者らは、あるＮ
末端ｈＰＴＨフラグメント、とりわけｈＰＴＨ［１−３
８］が、特にこれらを鼻腔投与に役立つようにさせる興
味深い性質を有することを発見した。上に指摘したｈＰ
ＴＨのＮ末端フラグメントは、そのカルボキシ端に任意
の適当な基、特にＣＯＯＨまたはＣＯＮＨ２基を含み得
る。特に興味深いｈＰＴＨフラグメントは、例えば、ｈ
ＰＴＨ［１−３４］、ｈＰＴＨ［１−３５］、ｈＰＴＨ
［１−３６］、ｈＰＴＨ［１−３７］、およびｈＰＴＨ
［１−３８］である。このフラグメント定義方法は、当
該フラグメントの末端ＣＯＯＨおよび末端ＣＯＮＨ２を
含んでいる。特に好ましいのは、式：Ｈ−Ｓｅｒ−Ｖａ
ｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ
−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−
Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙ
ｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ
−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｘ［式中
ＸはＯＨまたはＮＨ２、好ましくはＯＨである］を有す
るｈＰＴＨ［１−３８］である。本発明の一側面によれ
ば、本発明は、鼻腔投与用に適合させ、ｈＰＴＨ［１−
３５］、ｈＰＴＨ［１−３６］およびｈＰＴＨ［１−３
８］ないしｈＰＴＨ［１−４１］またはそれらの類似体
もしくは誘導体より選ばれるｈＰＴＨのＮ末端フラグメ
ント、好ましくはｈＰＴＨ［１−３８］を含む薬用組成
物を提供するものである。

【０００４】本明細書中使用される「類似体または誘導
体」とは、化学式において、１またはそれ以上のアミノ
酸単位が１またはそれ以上の他のアミノ（酸）基に置換
されており、そして／または、１またはそれ以上の官能
基が１またはそれ以上の他の官能基に置換されており、
そして／または、１またはそれ以上の基が１または数個
の他の等配電子の基に置換されている、天然ｈＰＴＨフ
ラグメントのペプチドに対する任意のペプチド類似体を
意味するものである。一般に、この語はＰＴＨ様活性を
表わす全ての化合物を包含するが、所望ならば異なった
効力または薬理学的性質を有する化合物をも包含し得る
。

【０００５】薬用組成物は、鼻腔粘膜と共存し得る賦形
剤を使用して、例えば以下に記載のごとく、常法通りに
配合することができる。本発明の別の態様によれば、ｈ
ＰＴＨ［１−３５］ないしｈＰＴＨ［１−４１］から選
ばれるｈＰＴＨフラグメントまたはその類似体もしくは
誘導体、及び鼻腔粘膜への適用に適当な液体または固体
の担体からなる、鼻腔投与に適合させた薬用組成物が提
供される。さらに別の態様においては、本発明は、ｈＰ
ＴＨ［１−３４］ないしｈＰＴＨ［１−４１］から選ば
れるｈＰＴＨフラグメントまたはその類似体もしくは誘
導体、及び、吸収促進剤または界面活性剤の不在下にお
ける鼻腔粘膜への適用に適当な液体または固体の担体か
らなる、鼻腔用組成物を提供するものである。この薬用
組成物は、鼻腔粘膜への局所投与用に配合することがで
き、例えば骨からのカルシウムの涸渇または骨の再吸収
の増大に付随して起こる骨の病態、または骨へのカルシ
ウム固定の増加が望まれる病態、例えば骨粗鬆症の処置
または予防において、当該フラグメントの全身性作用を
提供することができる。一連の個別的またはこれに代わ
る態様において、本発明はさらに、１．例えば、骨から
のカルシウムの涸渇または骨の再吸収の増大に付随する
骨の病態の全て、または骨へのカルシウム固定の増加が
望まれる骨の病態の全て、例えば種々の起源の骨粗鬆症
（例えば、少年期の、更年期の、更年期後の、外傷後の
、老齢による、または副腎皮質ステロイド療法もしくは
その不全による）、骨折、骨格の脱塩に付随する急性及
び慢性の状態を含む骨障害、骨軟化症、歯槽骨の喪失、
及び皮膚病、の予防的または治療的処置を目的として、
これらの処置を必要とする対象に、ＰＴＨ様活性を有す
るフラグメントを投与する方法であって、ｈＰＴＨまた
は該ｈＰＴＨフラグメントを鼻腔経路を介して、例えば
本明細書に定義の組成物の形で投与することからなる方
法；２．ｈＰＴＨフラグメント及び所望の成分を完全に
混合し、この組成物を、例えば下記のような単位投薬形
態に仕上げることからなる、本明細書に定義かつ記載の
鼻腔用薬用組成物の製造方法；を提供する。

【０００６】本発明によれば、鼻腔粘膜への到達を意図
とするこの薬用組成物は、液体または固体、例えば鼻腔
用スプレー、点鼻剤、ゲルもしくは粉末の剤型、または
鼻腔挿入剤とすることができる。本発明における使用の
ための上記定義によるｈＰＴＨフラグメントは、遊離型
、または薬学上許容し得る塩の形、または錯体もしくは
溶媒和物の形、例えば薬学上許容し得る酸付加塩の形で
あり得る。このような塩及び錯体は既知であり、遊離型
と同程度の活性及び許容性を有する。本発明に係る使用
に好適な酸付加塩の形は、例えば塩酸塩及び酢酸塩を包
含する。本発明の組成物中に液体担体が存在する場合、
即ち本発明に係る液体組成物においては、これは好まし
くは水性であるが、鼻腔粘膜への適用に好適な生理学的
に許容し得る非水溶媒から選択することもできる。 好ましくは、この液体担体は、水、食塩水、例えば生理
食塩水、または水性緩衝液、例えば燐酸／クエン酸緩衝
液である。

【０００７】固体担体が存在する場合、即ち本発明に係
る固体鼻腔用組成物においては、これは、例えば水不溶
性、水難溶性、吸水性、水膨潤性、ゲル形成性、または
水溶性であってよい。このような担体の例は、例えば、
所望により架橋した合成または半合成ポリマー、例えば
ポリアクリル酸ナトリウム、同カリウムまたは同アンモ
ニウムのようなポリアクリル酸塩類、ポリ乳酸、ポリグ
リコール酸、乳酸及びグリコール酸の共重合体、ポリビ
ニルアルコール、ポリビニルアセタート、ビニルアルコ
ール及びアセタートの共重合体、カルボキシビニルポリ
マー、ポリビニルピロリドン及びポリエチレングリコー
ル；セルロース、微結晶性セルロース及びα−セルロー
スのようなセルロース類、並びに、メチルセルロース、
エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
およびエチルヒドロキシエチルセルロースのようなセル
ロース誘導体；被覆セルロース、微結晶性セルロースま
たはα−セルロースのような被覆セルロース類；α−、
β−またはγ−シクロデキストリン、ジメチル−β−シ
クロデキストリン、デキストリンのようなデキストリン
類；天然の澱粉及びそれらの誘導体のような澱粉類、例
えばヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピル澱粉及
びカルボキシメチル澱粉；デキストラン、架橋デキスト
ラン類、プルラン、アルギン酸及び同塩、ヒアルロン酸
及び同塩、ペクチン酸及び同塩、フィチン酸及びフィチ
ンのような多糖類；Ｄ−マンニトール、グルコース、ラ
クトース、フルクトース、イノシトール、シュクロース
およびアミロースのようなサッカロース類；グリシン及
びタウリンのようなアミノ酸類；ポリグルタミン酸、ポ
リアスパラギン酸、ポリグリシン及びポリロイシンのよ
うなポリアミノ酸類；カゼイン、ゼラチン、スクシニル
ゼラチンのようなゼラチン誘導体、キチン、及びキトー
サンのような蛋白類；アラビアゴム、トラガカントゴム
およびグルコマンナンのようなゴム類、ならびに燐脂質
類；並びにこれらの混合物を包含する。

【０００８】好ましい担体は、鼻腔用組成物の鼻腔粘膜
への接触を改善し、または、鼻腔用組成物から鼻腔粘膜
への薬物の拡散を促進、例えば鼻腔用組成物の鼻腔内居
留時間を延長し、そして／または、薬物または組成物及
び粘膜の距離を減少させるような担体である。好ましい
固体担体は、ポリアクリラート類、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、澱粉類及びその誘導体、アルギン
酸及び同塩、ヒアルロン酸及び同塩、ペクチン酸及び同
塩、ゼラチン及びその誘導体、ゴム類、ポリ乳酸及びそ
の共重合体、ポリビニルアセタート、セルロース類及び
その誘導体、被覆セルロース類、架橋デキストラン類で
あり、より好ましくはポリ乳酸及びその共重合体、ポリ
ビニルアセタート、セルロース類及びその誘導体、被覆
セルロース類並びに架橋デキストラン類である。特に好
ましいものは、セルロース、α−セルロース、微結晶性
セルロース、被覆セルロース類、架橋デキストラン類及
び澱粉類である。被覆セルロースとは、セルロース粒子
の鼻腔粘膜への生物学的粘着性をある程度改善するため
の生物学的粘着性を有する物質によってさらに被覆され
たセルロースを意味する。

【０００９】好ましくは、セルロース類は脂肪酸エステ
ルによって被覆され、より好ましくはグリコールまたは
グリセリンの脂肪酸エステル、最も好ましくは飽和また
は不飽和Ｃ１５−Ｃ２２脂肪酸のグリセリドによって被
覆されている。特に好ましい被覆剤は、不飽和Ｃ１５−
２２脂肪酸のグリセリド類、特にモノグリセリド類であ
る。好適な被覆剤の例は、例えばモノオレイン酸グリセ
ロールを包含する。被覆セルロースは常套の技術により
、例えば、被覆剤を不活性溶媒、例えばエタノールのよ
うなアルコールに溶解し、得られた溶液にセルロースを
分散し、そして溶媒を蒸発または組成物をスプレードラ
イすることによって製造することができる。好ましくは
、この被覆セルロースは、流動性粉末として製造する。 好ましくは、このセルロース類は、セルロースの１ない
し１５％（重量）の量の被覆剤、より好ましくは１ない
し１０％（重量）の量の被覆剤で被覆する。特に好まし
い被覆セルロースは、モノオレイン酸グリセロールで被
覆された微結晶性セルロースである。

【００１０】例えば安定性の理由から、本発明に係る液
体組成物は、好ましくは緩和な酸性のｐＨ、たとえば３
．５ないし６．５、好ましくは４．５ないし６．５を有
する。必要な酸性度は、例えば緩衝剤、例えばクエン酸
及び燐酸水素二ナトリウムの混合物、またはＨＣｌまた
は他の適当な鉱酸もしくは有機酸、例えば燐酸のような
酸の添加により、簡便に達成できる。固体組成物は、さ
らに、上に指摘したｐＨ値に緩衝した液体組成物の凍結
乾燥によってこれらを製造する場合、緩衝剤を含むこと
ができる。本発明に係る液体及び固体組成物は、さらに
、添加剤、例えば、亜硫酸アルカリ金属塩、二亜硫酸ア
ルカリ金属塩、ピロ亜硫酸アルカリ金属塩、チオ硫酸ナ
トリウム、チオジプロピオン酸、遊離型システインまた
は塩酸システインのような塩の形のシステイン、アスコ
ルビン酸、シトラコン酸、没食子酸プロピルまたは同エ
チル、ノルジヒドログアイアレチン酸、ブチル化ヒドロ
キシアニソールまたは同トルエン、トコール、のような
抗酸化剤；ヒト血清アルブミンのようなアルブミン、ア
プロチニンまたはε−アミノカプロン酸のような安定剤
；鼻腔用として許容し得る糖類、例えばグルコース、マ
ンニトール、ソルビトール、リボース、マンノース、ア
ラビノース、キシロースまたは他のアルドースもしくは
グルコサミンのような浸透圧調整剤；メチルセルロース
、ヒドロキシメチルセルロース、ＰＶＡ、ＰＶＰ、ポリ
アクリル酸または天然ポリマー類のような粘度増進剤；
塩化ベンザルコニウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル
及びｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルのようなｐ−ヒド
ロキシ安息香酸（パラベン）アルキル、またはメチル水
銀チオサリチル酸ナトリウム（チオメルサール）のよう
な保存剤を含有させることができる。

【００１１】さらに別の態様によれば、本発明は鼻腔投
与用に適合させた薬用組成物を提供し、これは、ｈＰＴ
Ｈ［１−３５］ないしｈＰＴＨ［１−４１］から選ばれ
るｈＰＴＨのフラグメント、吸収促進剤または界面活性
剤及び所望により液体もしくは固体の担体、例えば前記
のごときセルロースもしくは被覆セルロースを含む。よ
り詳しくは、ｈＰＴＨ［１−３４］及びグリシルリジナ
ートである吸収促進剤または界面活性剤、そして所望に
より固体または液体の担体、例えば所望により被覆され
たセルロースからなる鼻腔用組成物が提供される。吸収
促進剤とは、例えば粘膜の構成因子との相互作用により
、そして／または粘膜の透過性を増すことにより、鼻腔
粘膜からの吸収を増加させるよう働く化合物を意味する
。好適な吸収促進剤は、例えば、ＥＰ−Ａ−２１４８９
８に開示のようなコリンエステル類、ＥＰ−Ａ−２１５
６９７に開示のようなアシルカルニチン類、アルドース
類及びグルコサミン類、ＥＰ−Ａ−３７９４３に開示の
ようなアスコルバート類及びサリチラート類、ＥＰ−Ａ
−９４１５７に開示のようなα−シクロデキストリン、
ＥＰ−Ａ−１７３９９０に開示のようなピログルタミン
酸エステル類、ＵＳ４４７６１１６に開示のようなキレ
ート試薬、ポリアクリル酸ゲル基剤、グリシルレチナー
トナトリウム、カプリン酸ナトリウム、酒石酸アンモニ
ウム、グリシルリジン塩、例えばＥＰ−Ａ−３２７７５
６に開示のようなグリシルリジンナトリウムもしくは同
アンモニウム、グリシンまたはγ−アミノレブリン酸を
包含する。吸収促進剤の個別的例を含む上記全ての刊行
物の内容は、個々に引用して本明細書の一部とする。

【００１２】所望により、本発明に係る液体及び固体組
成物は、さらに、界面活性剤、例えば、胆汁酸塩、例え
ば、タウロコール酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、
デオキシコール酸ナトリウム、ケノデオキシコール酸ナ
トリウム、ケノデオキシコール酸リジン、グリココール
酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、タ
ウロコール酸リジン、及びタウロデオキシコール酸ナト
リウム；エチレンオキシドの付いた長鎖アミン縮合産物
及び四級アンモニウム化合物、例えばセチルトリメチル
アンモニウムブロミド及びドデシルジメチルアンモニウ
ムブロミドのような陽イオン界面活性剤；アルキルベン
ゼンスルホン酸塩、Ｎ−アシル−ｎ−アルキルタウリン
酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩、硫酸化直鎖一級ア
ルコール、及び硫酸化ポリオキシエチレンアルコール（
直鎖アルコール）のような陰イオン性界面活性剤；ポリ
オキシアルキレン高級アルコールエーテル、ポリオキシ
アルキレンアルキルフェノール類、天然脂肪酸のグリセ
ロールエステル類を含む長鎖カルボン酸エステル類、プ
ロピレングリコール、ソルビトール、及びポリオキシエ
チレンソルビトールエステル類、例えばポリソルベート
（商標）８０のような非イオン性界面活性剤；イミダゾ
リンカルボキシラート類、同スルホナート類などのよう
な両イオン性界面活性剤；および、ホスファチジルコリ
ン、卵または大豆レシチン、リソホスファチジルコリン
、リソホスファチジルグリセロールなどのような天然ま
たは合成燐脂質、を含むことができる。これらの界面活
性剤の殆どは吸収促進性をも有し、吸収促進剤として使
用することもできる。

【００１３】本発明の組成物の望ましい粘度は、個々の
投与の型、例えば投与が点鼻剤によるか鼻腔スプレーに
よるかによって変わる。点鼻剤のための好適な粘度は、
約２ないし４００ｘ１０−３Ｐａ．ｓ．である。鼻腔ス
プレーのためには粘度は２ｘ１０−３Ｐａ．ｓ．より小
さいのが好ましい。本発明に係る固体鼻腔用組成物中の
担体、例えばセルロース担体を含む構成成分の粒子の大
きさは、５ないし５００μ、好ましくは１０ないし２５
０μ、より好ましくは２０ないし２００μである。本発
明に係る液体組成物は、当該ＰＴＨフラグメントを、所
望によりさらに別の成分を含む液体担体中に緊密に混合
することによって製造できる。好ましくは、得られた混
合物を次に凍結乾燥し、本発明に係る液体の形での使用
のために、水または食塩水に溶解する。本発明に係る固
体鼻腔用組成物は、常法により製造することができる。 ｈＰＴＨフラグメントは、所望により上に指摘したよう
なさらなる成分、例えば記載の吸収促進剤または界面活
性剤と共に、常法通りに担体粒子、例えばポリマー基剤
またはセルロース産物と混合できる。ＰＴＨフラグメン
トは、担体粒子と混合する際には、例えば水溶液または
アルコール溶液のような溶液であってよく、溶媒は、例
えば凍結乾燥またはスプレードライの下て蒸発させる。 かかる乾燥は、常套の条件下に実施できる。別法として
、混合物を圧縮または顆粒化し、次いで微粉化及び／ま
たは篩過することもできる。所望ならばこの粒子を被覆
することができる。

【００１４】本発明の好ましい態様によれば、この鼻腔
用組成物は凍結乾燥により製造する。ｈＰＴＨフラグメ
ント及び所望により例えば上に指摘したようなさらなる
成分を含有する、均質な溶液、好ましくは水溶液を製造
し、次いで、例えば既知の凍結乾燥法と同様にして凍結
乾燥に付し、そしてこの後乾燥する。次に、得られた粉
末を投与に先立ち液体賦形剤または担体に溶解し、例え
ば点鼻剤、ゲルまたはスプレーを再構成することができ
る。別法として、これを凍結乾燥粉末の形のまま投与す
ることができ、またはこれを、例えば上に記載のような
さらなる成分と混合することができる。例えば、活性成
分を含有するが担体を含有しない凍結乾燥粉末を製造し
、次いでこれを所望の担体または担体混合物と混合する
ことができる。別の側面において、本発明は、上に開示
したｈＰＴＨフラグメントを分散させた多孔性固体鼻腔
挿入剤を提供する。さらに別の側面において、本発明は
、ゼラチン及び／またはヒドロキシプロピルメチルセル
ロース及びｈＰＴＨフラグメントを含む多孔性マトリッ
クスからなる固体鼻腔挿入剤を提供するものである。

【００１５】鼻腔挿入剤は、任意の常套な方法、例えば
、ａ）例えば、マトリックス形成の可能なポリマー及び
ｈＰＴＨフラグメントを含有する液体を凍結乾燥するこ
とにより、ゼラチン及び／またはヒドロキシプロピルメ
チルセルロースを含む多孔性マトリックス中にｈＰＴＨ
フラグメントの分散を作り、または、ｂ）例えば水溶液
中に例えば室温下で海綿を浸し、例えば凍結乾燥によっ
て溶媒を留去することにより、ｈＰＴＨフラグメントを
鼻腔挿入剤中に分散させる、ことによって作り出すこと
ができる。「鼻腔挿入剤」とは、例えば鼻孔内挿入を目
的とした鼻孔内への留置及び維持に適するような大きさ
であり形であって；または、鼻孔内への挿入及び／また
は鼻孔内での維持のために製造され、形作られ、または
その他の点で適合しており；または、鼻孔内表面と実質
上同じ形に整形されており；または、鼻孔内挿入を行な
うための指示と共に提供される、装置、と理解されるべ
きである。この挿入剤は鼻孔内に維持されるが鼻腔粘液
によって流され得、鼻孔内の同じ位置で活性物質を放出
するよう設計することができる。好適な鼻腔挿入剤の型
は、鼻栓、タンポンなどを包含する。簡便には、挿入剤
の体積及び多孔性は、これが鼻孔内にとどまり、且つ呼
吸が著しく妨げられないように選択する。好適な寸法は
、例えば約０．０５ないし約１ｃｍ３、例えば約０．５
ないし約０．８ｃｍ３である。形状は、だいたい例えば
円筒形、円錘、立方体または球形とすることができる。

【００１６】ｈＰＴＨフラグメントは、例えばその表面
への吸着によって挿入剤上に運ばれ、または、例えば吸
着によって挿入剤中に運ばれ、または、他の任意の簡便
な手段、例えば１またはそれ以上の鼻腔用として許容し
得る希釈剤または媒体と組み合わせて、例えば固体また
は半固体の被覆といったような被覆の形で挿入剤の表面
上に運ばれ得る。別法として、挿入剤自体が可溶性また
は半可溶性物質、例えば水溶性ポリマーからなる場合、
または他の手段で鼻腔内で減成し得る物質、例えばゼラ
チンのような鼻腔用として許容し得る蛋白性物質からな
る場合、ｈＰＴＨフラグメントは固体の形で存在、例え
ば挿入剤の内部に分散された、例えばマトリックス中に
分配された、凍結乾燥物の形で存在し得る。好ましくは
、ｈＰＴＨフラグメントは、例えば吸着によって、挿入
剤に運ばれ、そして適当に挿入剤中に配分される。本発
明に係る挿入剤は、鼻腔粘膜の表面に運ばれるペプチド
を放出することができる。この目的のために、好ましく
は挿入剤は、鼻孔の内表面に合致するように、例えば挿
入剤の表面及び鼻腔粘膜が最大に接触できるように形作
られ製造される。さらに、ｈＰＴＨフラグメントが例え
ば吸収により挿入剤中に維持される場合、その性質、例
えばこれが含まれる物質の吸収の性質は、ペプチドが挿
入剤の表面に容易に移動し、その後この挿入剤表面から
鼻腔粘膜により連続的に取り込まれるようにさせるよう
な性質であるのが適当である。

【００１７】フラグメントが例えば吸着によって挿入剤
に保持される場合、この挿入剤は、ペプチドが保持、例
えば吸収される間隙に多孔性マトリックスまたは網状物
を供給する、任意の適当な、例えば鼻腔用として許容し
得る物質を含むことができる。この物質は簡便には弾性
があり、故に不快感なく鼻孔にとどまり得る。例えばこ
れは、脱脂綿のような線維性物質、または天然もしくは
合成海綿のような海綿物質とすることができる。所望な
らば、この物質は、投与時に、多少膨張、例えば約５０
％体積が増加してよい。挿入剤を製造する物質は、例え
ば水溶性ポリマーであってよい。好ましくはこのポリマ
ーは鼻腔粘液により容易に湿潤し得る。鼻孔中において
、ポリマーは生物学的減成を受け、例えば１またはそれ
以上の日数にわたって徐々に溶解することさえできる。 活性物質の用量が投与された後、ポリマーは除去されね
ばならないことがある。一例は、凍結乾燥した吸収可能
なゼラチンのスポンジである。所望ならばマトリックス
は、活性物質が投与されるまでに、または投与後程なく
溶解してよい。例として、水溶性アクリレートポリマー
及びセルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロース
及び特にヒドロキシプロピルメチルセルロースのような
セルロース誘導体が包含される。別法として水不溶性の
結晶性セルロースが使用できる。

【００１８】使用するマトリックス材料の性質、例えば
粘度または分子量は、結果として得られる挿入剤が容易
に扱われ保存できるように選択すべきである。ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースの典型的な分子量は、約９
０００ないし１５０００であり、２％溶液の際の粘度は
、例えば４ないし１５ｃｐ付近である。別の適当な物質
は、ゼラチンスポンジ物質である。例えば外科的処置の
際の止血のための吸収性ゼラチンスポンジの詳細が、米
国局方に記載されており、このようなスポンジが好まし
い。かかるスポンジは、例えば、純粋なゼラチン水溶液
を激しく撹拌して泡を生成させ、この泡を管理条件下で
乾燥してスポンジを得、このスポンジを切り分けて切り
分けた物を滅菌することにより製造できる。好適な大き
さは、約５ｘ５ｘ５ないし約１０ｘ１０ｘ１０ｍｍであ
る。このスポンジを使用前に手で圧縮するが、これは数
時間で再吸収する。本発明に係る鼻腔挿入剤の製造にお
ける使用に特に好適なスポンジ材料は、Ａ／Ｓフェロサ
ン、５シドマルケン、ＤＫ−２８６０　　スーボルグ、
デンマークより入手できる製品スポンゴスタン（商標）
である。これに代わり得るポリマーは、例えばヒドロキ
シプロピルセルロースまたはポリビニルピロリドンであ
る。

【００１９】上に指摘したように、挿入剤は好ましくは
多孔構造を有する。都合の良いことに、鼻腔粘液が挿入
剤を濡らし、活性物質は挿入剤の小孔を通って鼻孔表面
に拡散することができる。挿入剤の小孔は、例えば数ミ
クロンないし約１００μの直径を持ち得る。凍結乾燥し
た吸収性ゼラチンスポンジの小孔は、例えば約５ないし
１００μであり得る。小孔の大きさは例えば約５ないし
約１０μであり得る。スポンジ物質において、小孔は曲
がりくねっていることがある。凍結乾燥下で挿入剤が製
造されるとき、この小孔はほぼ線状であり得る。好まし
くは、挿入剤は、これに安定な構造を与えるための水溶
性の糖または類似の賦形剤を含む。好適な糖の例は、乳
糖、サッカロース、及びマンニトールを包含する。好ま
しくは、糖と他の物質との重量比は、約０．１：１ない
し約１０：１である。好ましい挿入剤は、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースのような水溶性ポリマー及び乳
糖を含む。電子顕微鏡下において、凍結乾燥した試料は
、各々に小孔を有する薄層構造を含んでいるように見え
る。小孔は実質上試料全体に広がっている。ｈＰＴＨフ
ラグメントが例えば吸収によって挿入剤中に保持される
場合、これは、簡便には、希釈の形で、例えば活性物質
を、鼻腔用として許容し得る液体、例えばそのための液
体、希釈液または媒質と共に含む組成物の形で導入する
。このような組成物は、活性物質を、溶液、懸濁液、分
散液などの形で含有するのが適当であろう。好ましくは
、このような組成物は、活性物質を水溶液で含む。

【００２０】挿入剤は、好ましくは、実質上微生物のい
ない、または無菌条件下に製造する。一つの好ましい変
形においては、活性物質の溶液を凍結乾燥する。挿入剤
は、例えば挿入剤の材料の溶液から、前もって製造、ま
たは凍結乾燥工程中に製造することができる。凍結乾燥
は、常套の条件下で、好ましくは低温、例えば約−１０
０℃ないし約−１０℃で実施できる。常法通りの圧力、
例えば約０．０１ｍｍないし約０．２ｍｍＨｇが使用で
きる。凍結乾燥は、海綿状であり得る非常に細かい孔を
持つ外層を生むことがある。この外層は、厚さ約１０な
いし１００μであり得る。所望ならば、凍結乾燥を極め
て低い温度で実施することにより、その形成を回避する
ことができる。別法として、これは摩擦により除去でき
る。本発明方法に従って投与されるべきｈＰＴＨフラグ
メントの量は、勿論、選択される個々の化合物（即ち、
遊離、塩、溶媒和、または錯体の形である末端ＣＯＯＨ
またはＣＯＮＨ２）、処理の条件、望ましい投与頻度、
及び望ましい効果、によって変わる。本発明組成物の生
物学的利用可能性は、常法、例えばラジオイムノアッセ
イで測定できる。用量は、注射経路と同等の力価となる
よう選択できる。活性化合物の量は一般に、一日に１ま
たは２回ないし４回投与したときに有効な処置が提供で
きるよう選択する。この目的のためには、活性化合物は
、投与当り約０．０１−１００ｍｇ、好ましくは約０．
１−１０ｍｇの濃度の遊離ｈＰＴＨフラグメント（末端
ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨ２を有する）を与えるように存
在するのが適当である。

【００２１】本発明に係る鼻腔用組成物中のさらなる各
構成成分の割合は、使用する成分によって変わり得る。 例えば担体の量は、組成物の総重量または容量の０．１
ないし９９．９％（重量）の範囲とすることができる。 好ましい固体組成物は、投薬当り担体１ないし３０ｍｇ
、特に４ないし２０ｍｇを含有する。界面活性剤が存在
するとき、その量は、組成物の総容量または重量の約０
．０１ないし約１０％またはこれ以上、好ましくは約０
．０５ないし約１．０％（重量）の範囲にあり、その量
は、使用する個々の界面活性剤により変わる。一定の水
準を超えるともはや吸収の促進は達せられず、且つ界面
活性剤のレベルが高すぎると鼻腔粘膜を刺激する原因と
なるため、一般にその量はできるだけ低く維持する。 吸収促進剤の量は、組成物の総重量の少なくとも０．１
％、好適には約０．５ないし１０％の範囲とすることが
できる。組成物が液体である場合、吸収促進剤は全組成
物の０．１ないし５％（ｗ／ｖ）の量で存在するのが適
当である。保存剤は組成物の総重量または容量の約０．
００２ないし０．０２％の量で存在することができる。

【００２２】本発明に係る組成物は任意の適当な形で投
与できる。これらは、好ましくは鼻腔用アプリケーター
中に、簡便には一定用量の活性成分が届けられるように
、常法により投与用に包装することができる。点鼻剤の
剤型での投与のためには、かかる組成物は、例えば常套
の滴下／閉鎖装置を備えた、例えばピペット等を含む、
好ましくは実質上一定の容量の組成物／一滴を放出する
容器に入れるのが適当である。スプレーとしての投与の
ためには、このような組成物を適当な噴霧装置、例えば
ポンプ噴霧器などに入れる。この噴霧装置は、水性スプ
レーを鼻孔に到達させる適当な手段を提供するであろう
。好ましくは、この物は実質的に一定の容量の組成物／
発動作用（即ちスプレー単位当り）を確実に到達させる
手段を提供するであろう。別法として、このスプレーを
新規なエアロゾル装置中に加圧下で詰めることもできる
。簡便にはこの装置は、計量された用量を投与する。推
進剤は気体または液体、例えば弗素化及び／または塩素
化炭化水素とすることができる。スプレー組成物は液体
推進剤に懸濁または溶解することができる。安定化及び
／または懸濁化剤及び／または共存溶媒が存在してもよ
い。所望ならば、粉末または液体を、軟または硬ゼラチ
ンカプセルに、または経鼻投与に適合させた単一用量装
置に充填することができる。粉末はカプセルに充填する
前に篩過することができる。アプリケーターは、カプセ
ルを壊し解放する手段を有する。粉末の鼻腔用組成物は
、単位投薬形態の粉末として直接使用することができる
。所望ならば、この粉末は、硬ゼラチンカプセルのよう
なカプセルに充填することができる。カプセルまたは単
一用量装置の内容物は、例えば吸入器を用いて投与でき
る。これは好ましくは実質上一定量の組成物／発動作用
の投薬を確実にする手段を提供する。

【００２３】経鼻投与用に適合させた本発明に係る薬用
組成物は、局所的に寛容できる。例えば［１−３８］ｈ
ＰＴＨを総容量４０μｌに溶解して（クエン酸／燐酸塩
で緩衝化）日用量１００μｇ／ｋｇでラットに３週間経
鼻投与したとき、鼻中隔軟骨への望ましくない効果は観
察されない。本発明に係る鼻腔用組成物は、その構造及
び鎖長に鑑みた場合、意外に安定であって、例えば＋５
℃の温度では１年以上安定である。本発明に係る鼻腔用
組成物は、投与時にｈＰＴＨフラグメントの供給を迅速
に開始し、したがって、反復投与をする場合、同化的Ｐ
ＴＨ療法に極めて好適な拍動性血漿プロファイルを産む
。例えば極めて安定且つ良好に受認できる鼻腔用組成物
は、作用を速やかに開始し、そして／またはｈＰＴＨフ
ラグメントの複雑な構造及び長さにもかかわらず一日に
２回またはそれ以下の投与しか必要としないことがある
。本発明に係る鼻腔用薬用組成物は、特に長期間の治療
、例えば骨粗鬆症の治療を適応とする。先の記載によれ
ば、本発明はさらに、上に定義及び記載した鼻腔投与用
薬用組成物を液体または粉末の形で含む容器、及び、当
該薬用組成物を含み、この含まれた組成物を液体（凍結
乾燥物の溶解物を含む）または粉末の形で鼻腔粘膜に適
用することを可能にする手段を提供する、アプリケータ
ー装置を提供するものである。さらに、新規な被覆セル
ロースが、例えば担体として、任意の活性物質、とりわ
けペプチドの経鼻投与に有用であることも見いだされた
。上の記述に従うと、本発明はさらに、鼻腔投与に適し
た粉末の薬用組成物であって、活性成分としての生理学
的に活性なペプチド及び、例えば前記のような被覆セル
ロースからなる組成物を提供するものである。好ましい
被覆セルロース及びそれらの製造は前記の通りである。 この被覆セルロースは、活性物質の確かな且つ効果的な
経鼻投与のための特に興味深い性質を有している。

【００２４】生理学的に活性なペプチドは、例えば、ｈ
ＰＴＨ、カルシトニン類、カルシトニン遺伝子関連ペプ
チド（ＣＧＲＰ）、インシュリン、ソマトスタチン、例
えばオクトレオチド、バプレオチドまたはアンギオペプ
チン、成長ホルモン、セクレチン、ガストリン、バソプ
レシン、オキシトシン、グルカゴン、副腎皮質刺激ホル
モン（ＡＣＴＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、プ
ロラクチン、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）
、ニューロテンシン、リンホキン、モノカイン、例えば
インターフェロンまたはインターロイキン類、超酸化酵
素酸化還元酵素、及びこれらの誘導体または類似体、の
ような、生理学的活性を有するペプチドホルモン、蛋白
及び酵素を包含する。好ましいペプチド及びそれらの類
似体または誘導体は、１０００ないし１００００の範囲
の分子量を有するものである。より好ましいのは、ｈＰ
ＴＨ（前記の通り）、例えばサケのカルシトニン、ウナ
ギのカルシトニン及びニワトリのカルシトニンといった
カルシトニン類、及びソマトスタチン、並びにこれらの
誘導体または類似体である。

【００２５】粉末化したペプチド組成物は、さらなる成
分、例えばｈＰＴＨ鼻腔用組成物について上に述べたよ
うな、粉末製剤の配合に必要とされる、例えば吸収促進
剤、緩衝化剤、保存剤などを含有し得る。粉末化ペプチ
ド組成物中の構成成分の割合は、例えば使用されるペプ
チドによって異なる。用量は注射経路と同等の力価とな
るよう選択できる。活性ペプチドの量は一般に、一日に
１または２回ないし４回投与したときに有効な処置が提
供されるよう選択する。生理学的に活性なペプチドは、
投与当り０．０１ないし１００ｍｇ、好ましくは０．１
ないし１０ｍｇの濃度の遊離ペプチドを与えるような量
で存在するのが適当である。粉末化組成物中に存在する
被覆セルロースは、その組成物の約０．０５−９９．９
９５％（重量）、好ましくは約０．５−９９．９９％（
重量）とすることができる。好ましくは粉末化したペプ
チド組成物は前記のような粒子サイズを有する。粉末化
ペプチド組成物は前記のごとく製造することができる。

【００２６】ｈＰＴＨの［１−３６］フラグメントは新
規化合物であり、これもまた本発明の一部を構成する。 したがって本発明は別の側面においてさらに、式Ｉ：Ｈ
−Ｘ１−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ｌ
ｅｕ−Ｍｅｔ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙ
ｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ
−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−
Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｈ
ｉｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｘ２−Ｘ３　　［式中
、Ｘ１はＳｅｒまたはＡｌａであり、Ｘ２はＬｅｕまた
はＡｌａであり、そして、Ｘ３はＯＨまたはＮＨ２であ
る］で示されるペプチドを提供する。式Ｉの化合物は、
例えばその遊離型、塩の形または錯体の形で存在し得る
。酸付加塩は、例えば有機酸、重合酸及び無機酸によっ
て形成され得る。このような酸付加塩型は、例えば塩酸
塩及び酢酸塩を包含する。錯体は、例えばＣａ−及びＺ
ｎ−塩のような無機塩または水酸化物のような無機物質
の添加時に、そして／または有機重合物質の添加時に、
本発明組成物から形成される。

【００２７】さらに本発明は、式Ｉの化合物の製造方法
を提供する。これらは、例えばペプチド化学の分野で既
知の方法によって製造できる。これらは、溶液中で、ま
たは固相合成方法を用いて段階的やり方で製造できる。 さらにこれらは遺伝子工学によっても製造できる。式Ｉ
の化合物は、例えば以下のように製造できる：ａ）保護
型の式Ｉの化合物に存在する少なくとも１個の保護基を
除去し、 ｂ）アミド結合によって、各々に少なくとも１個のアミ
ノ酸を保護または非保護型で含んでいる２個のペプチド
フラグメントを結合し（ここでアミド結合は、所望の式
Ｉのアミノ酸配列が得られるような状態にある）、次い
で所望により工程ａ）を実施し、こうして得られた化合
物を遊離型または塩の形で回収する。上の反応は、例え
ば以下の実施例に記載するように、既知の方法と同様に
して実施することができる。これらの反応において、所
望ならば、その反応に参加しない官能基に対して、ペプ
チドへの使用に適当な保護基を使用することができる。 保護基という語は、官能基を有するポリマー樹脂をも包
含し得る。

【００２８】遊離型または薬学上許容し得る塩及び錯体
の形である式Ｉの化合物は、動物試験で示される貴重な
薬理特性を表わし、故に治療を目的とすることができる
。アーバッハおよびマーカス［エンドクリノロジー（Ｅ
ｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）第８５巻８０１−８１０頁
（１９６９）］の方法に従ってサイクリックＡＭＰの合
成を刺激する式Ｉの化合物の能力をインビトロ測定、ま
たは、パースンズ等［エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃ
ｒｉｎｏｌｏｇｙ）（１９７３）第９２巻４５４−４６
２頁］の記載したインビボの生物検定法に従って、静脈
内投与後ニワトリの血清カルシウムに及ぼすこれらの効
果を測定することにより、式Ｉの化合物の生物活性を評
価する。これらの試験において式Ｉの化合物は活性であ
る。

【００２９】より詳細には、式Ｉの化合物は、例えば以
下のように、ラットの胎児の長骨における骨の再吸収を
刺激することにより示されるようなＰＴＨ作動活性を示
す：ライズ［ジャーナル・オブ・クリニカル・インベス
ティゲーション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ）第４４
巻１０３頁］により記載されるようにラット胎児の長骨
の培養を行なう。前もって４５Ｃａにより子宮内で標識
した１９日齢のラット胎児の前肢骨を、周囲の軟骨、筋
肉及び結合組織を付着させずに摘出する。この骨をＢＧ
Ｊ培地中２４時間前培養し、次いでＢＳＡ（１ｍｇ／ｍ
ｌ）を添加したＢＧＪ０．５ｍｌに移し、式Ｉの化合物
の存在下に、２日目で培地を交換して５日間培養する。 この骨の２日及び５日目の培地ならびに５％トリクロロ
酢酸抽出物の４５Ｃａ含量を、液体シンチレーションカ
ウントにより測定する。２日及び５日間に放出された骨
の全４５Ｃａのパーセントは、被験化合物の骨の再吸収
刺激活性を示唆するものである。この試験中式Ｉの化合
物は１０−１０ないし１０−７Ｍの濃度で骨の再吸収を
刺激する。

【００３０】さらに式Ｉの化合物は、骨の培養中におけ
るコラーゲンの入れ替わりの研究により示されるように
、骨の形成を調節する。２１日齢のラット胎児由来の半
頭蓋冠を、被験化合物の存在下で４８時間培養する。 処置時間のうち初めの４時間の間、この頭蓋冠を１０μ
Ｃｉ／ｍｌの［３Ｈ］−プロリンで標識する。Ｓ．リズ
ィエル及びＥ．カナリス、カルシファイド・ティシュー
・インターナショナル（Ｃａｌｃｉｆ．Ｔｉｓｓｕｅ　
　Ｉｎｔ．）第４４巻４２１−４２４頁、１９８９に開
示のごとく、培養、加水分解及び誘導を実施する。誘導
工程の最後にＳ．リズィエル等の記載のように、試料を
ＨＰＬＣにより［３Ｈ］プロリン／［３Ｈ］ヒドロキシ
プロリンの存在について分析する。１０−１０ないし１
０−７Ｍの濃度において式Ｉの化合物は、頭蓋冠の培養
物に放出された［３Ｈ］ヒドロキシプロリンのレベルを
４８時間にわたり低下させる。さらに、式Ｉの化合物は
、例えば［３Ｈ］チミジンのデオキシリボ核酸（ＤＮＡ
）への取り込みを刺激することにより、ラットの頭蓋冠
培養における骨細胞の増殖を刺激する。２１日齢のラッ
ト胎児由来の半頭蓋冠を、２４時間の前培養の後、Ｅ．
カナリス等、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベス
ティゲーション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．）第８
３巻６０−６５頁（１９８９）に記載のように２４−７
２時間培養する。被験化合物をＢＧＪ培地に直接添加す
る。骨の酸可溶性分画への［３Ｈ］チミジンの取り込み
を測定することにより、ＤＮＡ合成を評価する。培養の
最後に５μＣｉ／ｍｌの［メチル−３Ｈ］チミジンを骨
に２時間適用し、ＰＢＳで洗浄する。頭蓋冠の乾燥重量
を測定するために、骨を５％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸
（ＴＣＡ）、アセトン及びエーテルで抽出し、乾燥し、
秤量する。秤量後、この骨を水で戻し、ＮＣＳ組織ソル
ビライザー０．９ｍｌ中で消化した。消化物を、例えば
トルエン中４．２％リクイフルーア１０ｍｌの存在下で
計数する。結果を頭蓋冠の乾燥重量当りの毎分の崩壊と
して表わす。式Ｉの化合物は、この試験において１０−
１０ないし１０−７Ｍの濃度で活性である。

【００３２】したがって、式Ｉの化合物は、カルシウム
の涸渇または再吸収の増大に付随する骨の病態の全て、
または骨へのカルシウム固定の増加が望まれる骨の病態
の全て、例えば種々の起源の骨粗鬆症（例えば、少年期
の、更年期の、更年期後の、外傷後の、老齢による、ま
たは副腎皮質ステロイド療法もしくはその不全による）
、骨折、骨格の脱塩に付随する急性及び慢性の状態を含
む骨障害、骨軟化症、歯槽骨の喪失及び皮膚病、の予防
または処置、ならびに上皮小体機能減退症の処置を適応
とする。式Ｉの化合物は、とりわけ種々の起源の骨粗鬆
症の予防または処置を適応とする。これらの適応に対し
、指示される日用量は、式Ｉの化合物約０．０１ないし
約１００ｍｇの範囲であり、簡便には、例えば約２．５
μｇないし５０ｍｇの当該化合物を含有する単位投薬形
態において一日に４回までの分割用量で、または持続放
出剤型で投与する。式Ｉの化合物は、遊離型または薬学
上許容し得る塩の形または錯体で投与できる。このよう
な塩及び錯体は常法により製造することができ、且つ遊
離化合物と同程度の活性を示す。さらに本発明は、遊離
塩基型または薬学上許容し得る塩の形または錯体の形の
式Ｉの化合物を、薬学上許容し得る希釈剤または担体と
共に含有する薬用組成物を提供する。このような組成物
は常法により配合できる。式Ｉの化合物は任意の常套経
路により、例えば非経口的に、例えば注射用溶液または
懸濁液の形で、また腸管経路で、例えば経口的に、例え
ば錠剤もしくはカプセル剤もしくは座剤の形で、または
例えば上に開示されるような鼻腔用の剤型で、投与する
ことができる。

【００３３】上記に従って、本発明はさらに、ａ）医薬
としての使用のための式Ｉの化合物またはその薬学上許
容し得る塩または錯体； ｂ）以下の処置を必要とする対象における、骨の形成の
改善、例えば、骨からのカルシウムの涸渇または骨の再
吸収の増大に付随する骨の病態の全て、または骨へのカ
ルシウム固定の増加が望まれる骨の病態の全て、例えば
種々の起源の骨粗鬆症（例えば、少年期の、更年期の、
更年期後の、外傷後の、老齢による、または副腎皮質ス
テロイド療法もしくはその不全による）、骨折、骨格の
脱塩に付随する急性及び慢性の状態を含む骨障害、骨軟
化症、歯槽骨の喪失、及び皮膚病、の予防的または治療
的処置のための方法であって、式Ｉの化合物またはその
薬学上許容し得る塩または錯体の有効量を、当該対象に
投与することからなる方法； ｃ）上記ｂ）の方法における使用のための薬用組成物の
製造における使用のための式Ｉの化合物またはその薬学
上許容し得る塩または錯体；を提供する。

【００３４】式Ｉの化合物は、他の治療法、例えば骨粗
鬆症の際のような骨再吸収阻害剤を用いる治療、特に例
えばサケ、ウナギまたはヒトのカルシトニンのごときカ
ルシトニンまたはその類似体もしくは誘導体、例えばエ
ストロゲンのごときステロイドホルモン、フルオリド、
カルシウムもしくはホスファートまたはこれらの任意の
組合せを使用する治療法に対する補助物質または佐剤と
して使用することもできる。式Ｉの化合物が、例えば補
助薬として、骨再吸収阻害療法に関連して投与される場
合、同時投与される阻害剤の用量は、勿論使用する阻害
薬の型、例えばこれがステロイドであるのかまたはカル
シトニンであるのかという事、治療なのか予防なのかと
いう処置されるべき状態、処方などによって変わるであ
ろう。上の記載に従うと、本発明はさらに別の側面にお
いて、 ｄ）以下の処置を必要とする対象における、骨の形成の
改善、例えば骨からのカルシウムの涸渇の予防的または
治療的処置のため、例えば上記に開示した任意の特定の
状態または疾病の予防または処置のための方法であって
、当該対象に、有効量のａ）式Ｉの化合物、及びｂ）第
二の薬物［この第二の薬物は、骨の再吸収阻害剤、例え
ばステロイドホルモン、カルシトニンもしくはその類似
体もしくは誘導体、フルオリドまたはホスファートであ
る］を投与することからなる方法、を提供する。

【００３５】以下の実施例により本発明を例示する。以
下の略語を使用する。 ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＤＣＭ＝ジクロロメタン Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメトキシカルボニルＨＯＢ
ｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＰｍｃ＝２，２
，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 Ｔｒｔ＝トリチル＝トリフェニルメチルＨＳＡ＝ヒト血
清アルブミン

【００３６】

【実施例】実施例１ 　　　　　　　　成分　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　量（ｍｌ当り）　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ａ　　　
　　　　　　　　　　　Ｂ　　［１−３８］ｈＰＴＨ　
　　　　　０．８ｍｇ　　　　　　０．０４ｍｇ　　マ
ンニトール　　　　　　　　　　　　　　３．６ｍｇ　
　　　４０．０ｍｇ　　ＨＳＡ　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　０．４５ｍｇ　　　　５．０ｍｇ　
　蒸留水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　最終容量１ｍｌとする［１−３８］ｈＰ
ＴＨおよびマンニトールを水に溶解し、クエン酸／Ｎａ
２ＨＰＯ４緩衝液の添加によりｐＨを５．５に調節する
。得られた溶液を低温での迅速な凍結、例えば約−４０
℃で約１２時間の凍結に付す。次いで高度真空下で約２
４時間の凍結乾燥を行なう。この後、１５℃を超えない
温度で減圧下にこの凍結乾燥物を乾燥する。組成物Ｂは
、＋５℃で保管した場合１年にわたる安定性を示す。

【００３７】実施例２ 　　　　　　　　成分　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　量　　［１−３８
］ｈＰＴＨ　　　　　　　　　　　　　　　　　　８．
０ｍｇ　　グリシン　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　２２．０ｍｇ　　シュクロー
ス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　６．０ｍｇ　　蒸留水　　　　　　　　　　　　　
　　　　　最終容量０．１ｍｌとする得られる溶液はｐ
Ｈ６．２３である。この溶液を実施例１に開示のごとく
凍結乾燥し、乾燥する。

【００３８】実施例３ 　　　　　　　　成分　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　量　　［１−３８］ｈＰＴＨ　
　　　　　　　　　　　　　　　１０．０または４０．
０ｍｇ　　ＫＨ２ＰＯ４　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１．７６ｍｇ　　Ｎａ２
ＨＰＯ４　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　０．０７ｍｇ　　ヒト血清アルブミン　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０ｍｇ　　蒸
留水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　最終容
量０．１ｍｌとするこの溶液（ｐＨ＝５．４）を実施例
１に開示のごとく凍結乾燥及び乾燥する。

【００３９】実施例４ 　　　　　　　　成分　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量　　［１−
３８］ｈＰＴＨ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
０．０４ｍｇ　　クエン酸　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１．９２ｍｇ　　
Ｎａ２ＨＰＯ４　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　３．３１ｍｇ　　ヒト血清アルブミン
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０ｍｇ
　　蒸留水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
最終容量０．１ｍｌとするこの溶液を実施例１に開示の
ごとく凍結乾燥及び乾燥する。この溶液をｐＨ５．４に
緩衝するためクエン酸及びＮａ２ＨＰＯ４を用いる。

【００４０】実施例５ないし８ 　　　　　組成物　　　　　　　　　　　　　　　実施
例５　　　　実施例６　　　　実施例７　　　　実施例
８　　（ｍｇ／カプセル） ａ．［１−３８］ｈＰＴＨ　　　　　０．８　　　　　
　０．８　　　　　　０．８　　　　　　０．８ｂ．ク
エン酸　　　　　　　　　　　　　　　　−−　　　　
　　　　−−　　　　　　　０．１９　　　　０．１９
ｃ．Ｎａ２ＨＰＯ４　　　　　　　　　　　　−−　　
　　　　　　−−　　　　　　　０．３３　　　　０．
３３ｄ．ＨＳＡ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
−−　　　　　　　　−−　　　　　　　０．５　　　
　　　０．５ｅ．マンニトール　　　　　　　　　１９
．２　　　　　　　−−　　　　　　　４．０　　　　
　　４．０ｆ．微結晶性セルロース　　　　　　−−　
　　　　１９．２　　　　１４．２７　　　　　　−−
微結晶性セルロース（アビセルＰＨ１０１、登録商標）
はおよそ３８−６８μの粒子系分布を有する。実施例５
ないし７の組成物は粉末の形で得られ、これらを篩過し
、次いでカプセルに充填する。実施例７においては、成
分ａ．ないしｅ．を水１ｍｌに溶解し、得られた溶液を
濾過し、次いで凍結乾燥する。成分ｆ．をこの凍結乾燥
混合物に混合し、かくして鼻腔投与に直ちに使用できる
粉末が得られる。実施例８においては、全成分を水１ｍ
ｌに溶解し、得られた溶液を濾過し凍結乾燥する。次い
で、投与に先立ち、この粉末を、点鼻剤またはスプレー
に再構成するために適当な器具の中で水９０μｌに溶解
する。実施例５ないし７の組成物は吸入器により、実施
例８の組成物は点鼻器具またはポンプ式噴霧器によって
鼻腔投与できる。各発動作用により、各々２０ｍｇの粉
末または０．１ｍｌの水中、［１−３８］ｈＰＴＨ０．
８ｍｇが投与される。実施例７及び８において、溶液は
前述のクエン酸／Ｎａ２ＨＰＯ４緩衝液の添加により緩
衝される。

【００４１】実施例９ 微結晶性セルロース１７．４ｍｇを下記のようにグリセ
リルモノオレアート１．８ｍｇで被覆し、［１−３８］
ｈＰＴＨ０．８ｍｇに混合し、次いで篩過する。被覆セ
ルロースは以下のようにして製造する：グリセリルモノ
オレアート１８ｍｇをエタノール１ｍｌに溶解する。次
に微結晶性セルロース１７４ｍｇをこれに分散させ、エ
タノールを蒸発させる。流動性の被覆微結晶性セルロー
ス粉末が得られる。

【００４２】実施例のための生物学的利用可能性の考察
実施例１Ａ、６及び９の組成物を［１−３８］ｈＰＴＨ
１００μｇ／ｋｇの用量でアカゲザル（ｎ＝５）に鼻腔
投与する。［１−３８］ｈＰＴＨ０．０４ｍｇ、マンニ
トール４０．０ｍｇ、ＨＳＡ５．０ｍｇを含有し、Ｎａ
２ＨＰＯ４／クエン酸でｐＨ５．５に緩衝した対照組成
物を１０μｇ／ｋｇの用量で静脈内投与する。投与後１
０、２０、３０、４５、６０、９０、２４０及び３６０
分において血液を採取し、分析するまで−８０℃の急速
冷凍下に保存する。検出限界０．２−０．１ｎｇ／ｍｌ
のラジオイムノアッセイ技術を用いて、血清中の［１−
３８］ｈＰＴＨ濃度を分析する。さらに、尿を集め、Ｒ
ＩＡ技術によりｃＡＭＰの分析を行なうまで−８０℃の
急速冷凍下に保存する。以下の薬動力学的パラメータが
得られる： 　　　　　　　　　　　　Ｃｐｍａｘ　　　　　　ｔｍ
ａｘ　　ＡＵＣ（０−６時間）　　生物学的　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　利用可能性　　　　　　　　　　　　（ｎｇ／
ｍｌ）　　　　ｈｒ　　　　ｎｇ　　ｍｌ−１ｈｒ　　
　　　　　　％Ｒｅｆ　　　　　　２１．２４　　　　
　　０．１７　　　　　　　　７．４３　　　　　　　
　１００実施例１Ａ　　２．７９　　　　　　　　０．
３７　　　　　　　　１．７６　　　　　　　　２．２
０実施例６　　　　３．３６　　　　　　　　０．６３
　　　　　　　　３．７６　　　　　　　　６．１７実
施例９　　　　３．０３　　　　　　　　０．５７　　
　　　　　　２．６０　　　　　　　　４．９７血清レ
ベルの濃度及び累積尿中排泄に基づく生物学的利用可能
性のレベルは、サルにおいて［１−３８］ｈＰＴＨの治
療的血清レベルが達成されていることを示す。

【００４３】実施例１０　　鼻腔用凍結乾燥物の挿入剤
［１−３８］ｈＰＴＨ　　　　　　　　　　　　　　　
　０．８ｍｇ乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　２．０ｍｇＨＭＰＣ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　３．０ｍｇ水３０ｇを７０℃に加熱する。ＨＰＭＣ
１．５ｇを加える。この懸濁液を室温に冷却し、乳糖１
ｇを加える。純水１５ｇを用いてｈＰＴＨフラグメント
を溶解する。液体を混合し、水を加えて５０ｍｌとする
。この溶液を０．２μのメッシュで濾過し、アルミニウ
ム板の窪み（５ｍｍ）の中に０．１ｍｌずつピペットで
入れる。この板を−３５℃に４時間冷却し、次いで凍結
乾燥を−１０℃で４０時間開始し、＋１５℃で２４時間
続ける。凍結乾燥機の温度を室温まで上げた後、得られ
た凍結乾燥塊を注意深く板からはずし、針の先端が端か
ら約３ｍｍで切り取られた１ｍｌの注射筒に挿入する。 それぞれの塊の重量は約５ｍｇである。得られた挿入剤
は安定で容易に水に溶解する。これは直径約５ｍｍ、長
さ約６ないし７ｍｍの同型の凍結乾燥物である。

【００４４】実施例１１ ［１−３８］ｈＰＴＨの代わりに［１−３７］ｈＰＴＨ
を使用する外は実施例１、６、７、８または９の操作を
反復する。

【００４５】実施例１２ ［１−３８］ｈＰＴＨの代わりに［１−３４］ｈＰＴＨ
を使用する外は実施例６、７、８または９の操作を反復
する。

【００４６】実施例１３ 実施例８の操作に従って、 ［１−３４］ｈＰＴＨ または［１−３７］ｈＰＴＨ 　　または［１−３８］ｈＰＴＨ　　　　　　　　　　
　　　　０．８ｍｇ　　グリシルリジンアンモニウム　
　　　　　　　　　　　　　０．２ｍｇ　　クエン酸　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　０．１９ｍｇ　　Ｎａ２ＨＰＯ４　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０
．３３ｍｇ蒸留水を加えて０．１ｍｌとする よりなる組成物を製造する。実施例８に記載のように、
この混合物は凍結乾燥し、投与の直前に水に溶解する。

【００４７】実施例１４　　ｈＰＴＨ［１−３６］ＮＨ
２　　このベプチドをポリスチレンを基礎とする樹脂支
持体上で段階的に組み立てる。Ｆｍｏｃ基をα−アミノ
基の保護に使用する。側鎖官能基は、Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ
）、Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）、Ｓｅｒ（ｔＢｕ）、Ｌｙｓ（
Ｂｏｃ）、Ａｒｇ（Ｐｍｃ）及びＨｉｓ（Ｔｒｔ）とし
て保護する。他のアミノ酸は非保護のままとする。例え
ばテトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈ．Ｌｅｔｔ
ｅｒｓ）第２８巻３７８７−３７９０頁（１９８７）に
記載のように製造できる４−（２’，４’−ジメトキシ
フェニル−Ｆｍｏｃ−アミノ−メチル）−フェノキシ−
コ（ポリスチレン−ジビニルベンゼン）０．４ｍｍｏｌ
／ｇを、以下の工程（１）ないし（５）の処理サイクル
に付す。 （１）ＤＭＦ （２）ＤＭＦ中のピペリジン（２０％）（３）ＤＭＦ （４）ＨｏＢｔ、ジイソプロピルカルボジイミド、及び
Ｆｍｏｃ−アラニン（各々出発樹脂１ｇ当り０．８ｍｍ
ｏｌ） （５）ＤＭＦ洗液及び試薬の容量は、出発樹脂のｇ当り
５ないし２０ｍｌである。次の（１）ないし（５）の処
理サイクルにおいてはＦｍｏｃ−アラニンの代わりにＦ
ｍｏｃ−バリンで置き換え、同様にして正しいアミノ酸
配列の表記化合物が樹脂上に組み立てられるよう、各サ
イクルについて実施する。各工程は、樹脂の完全な反応
（工程２、４）または前の試薬が樹脂から完全に置換さ
れる（工程３、５）のに必要な回数だけ反復する。それ
ぞれのサイクルの後に樹脂の試料を取り、ニンヒドリン
を用いる残留アミノ基の比色試験により、結合反応が完
結したか否かを調べる。合成の最後に、工程（１）ない
し（３）のみからなる最終サイクルを実施し、ペプチド
樹脂を２−プロパノール、次いでメタノール及び塩化メ
チレンの混合物（１：１ｖ／ｖ）で洗浄し、減圧デシケ
ーター中で完全に乾燥する。このペプチド樹脂（１ｇ）
を、トリフルオロメタン−スルホン酸、ＴＦＡ、ｐ−ク
レゾール、硫化ジメチル、及び１，２−エタンジチオー
ル（１０：５０：８：３０：２ｖ／ｖ）の混合物中に室
温で１５分間懸濁し、樹脂粒子を濾去し、２％の１，２
−エタンジチオールを含有する幾らかのＴＦＡで洗浄す
る。エーテル（２０容量）の添加により、合した濾液か
ら生成物を沈澱させ、濾過し、さらなるエーテルで洗浄
し、乾燥する。この生成物を、２％Ｈ３ＰＯ４中のアセ
トニトリルの勾配を用いるＣ−１８シリカカラム上のク
ロマトグラフィーに付す。分画を分析用ＨＰＬＣにより
調べて純粋な当該化合物を含有するものを集め、アセタ
ート型の陰イオン交換樹脂で濾過し、凍結乾燥すると、
表記化合物がポリアセタート、ポリヒドラートとして得
られる。

【００４８】実施例１５　　ｈＰＴＨ（１−３６）この
ペプチドは、ポリスチレンを基礎とする樹脂支持体上で
段階的に組み立てられる。保護基は実施例１４の通りで
ある。例えばジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）第４６巻３４３３−
３４３６頁（１９８１）に記載のごとく製造される４−
ヒドロキシメチル−フェノキシメチル−コ（ポリスチレ
ン−ジビニルベンゼン）０．６ｍｍｏｌ／ｇを、ＤＭＦ
（２ｍｌ／ｇ樹脂）及びＤＣＭ（８ｍｌ／ｇ樹脂）中の
Ｆｍｏｃ−アラニン（１．８ｍｍｏｌ／ｇ樹脂）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６ｍｍｏｌ／ｇ樹
脂）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１
．８ｍｍｏｌ／ｇ樹脂）及び４−ジメチルアミノピリジ
ン（０．６ｍｍｏｌ／ｇ樹脂）の混合物と１６時間反応
させる。樹脂を濾去し、ＤＭＦおよびＤＣＭの混合物（
１：４ｖ／ｖ）、次いでＤＭＦにより洗浄する。これを
、第一のサイクルの工程（４）がＦｍｏｃ−バリンで始
まり、これに続く各サイクルのＦｍｏｃ−アミノ酸が、
正しいアミノ酸配列の表記化合物が組み立てられるよう
に置換された、実施例１に記載の（１）ないし（５）と
同じ処理サイクルに付す。このペプチドを実施例１４に
記載のように樹脂から開裂させ、精製して、表記化合物
をポリアセタート、ポリヒドラートとして得る。

【００４９】実施例１６　　［Ｌｅｕ３６−］ｈ−ＰＴ
Ｈ（１−３６）アミド Ｆｍｏｃ−ロイシンから出発し実施例１４に記載の方法
に従って表記化合物を製造する。［α］Ｄ２０＝−１７
．１°（９５％ＡｃＯＨ中ｃ＝０．５１）

【００５０】
実施例１７ ［１−３８］ｈＰＴＨの代わりに［１−３６］ｈＰＴＨ
を使用して、実施例１ないし１０及び１３のいずれか一
つの方法を反復する。

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　［１−３５］ｈＰＴＨ、［１−３６］
   ｈＰＴＨおよび［１−３８］ｈＰＴＨないし［１−４１
   ］ｈＰＴＨまたはこれらの類似体もしくは誘導体から選
   ばれるｈＰＴＨフラグメントからなる鼻腔用薬用組成物
   。
2. 【請求項２】　　［１−３４］ｈＰＴＨないし［１−４
   １］ｈＰＴＨまたはこれらの類似体もしくは誘導体から
   選ばれるｈＰＴＨフラグメント及び担体を吸収促進剤ま
   たは界面活性剤の不在下に含む鼻腔用薬用組成物。
3. 【請求項３】　　担体が、ポリアクリラート、澱粉また
   はその誘導体、アルギン酸またはその塩、ヒアルロン酸
   またはその塩、ペクチン酸またはその塩、ゼラチンまた
   はその誘導体、ゴム類、ポリ乳酸またはその共重合体、
   ポリビニルアセタート、セルロースまたはその誘導体、
   被覆セルロースまたは架橋デキストランである、請求項
   ２に記載の組成物。
4. 【請求項４】　　担体が、セルロース、α−セルロース
   、微結晶性セルロース、被覆セルロース、被覆α−セル
   ロースまたは被覆微結晶性セルロースである、請求項２
   に記載の組成物。
5. 【請求項５】　　組成物の総重量または容量の０．１な
   いし９９．９％（重量）の担体を含む、請求項２に記載
   の組成物。
6. 【請求項６】　　担体が、セルロースの重量を基礎にし
   て１ないし１５％（重量）の被覆剤で被覆されたセルロ
   ースである、請求項２に記載の組成物。
7. 【請求項７】　　担体が、飽和または不飽和Ｃ１５−Ｃ
   ２２脂肪酸のグリセリドで被覆されたセルロースである
   、請求項２に記載の組成物。
8. 【請求項８】　　投薬剤型当たり１ないし３０ｍｇの担
   体を含む請求項２に記載の組成物。
9. 【請求項９】　　吸収促進剤または界面活性剤および所
   望により液体または固体の担体を含み、当該フラグメン
   トが［１−３４］ｈＰＴＨである時吸収促進剤または界
   面活性剤がグリシルリジナートである、［１−３４］ｈ
   ＰＴＨないし［１−４１］ｈＰＴＨから選ばれるｈＰＴ
   Ｈフラグメントを含む、鼻腔用薬用組成物。
10. 【請求項１０】　　吸収促進剤または界面活性剤が０．
    ５ないし１０％（重量）の量で存在する、請求項９に記
    載の組成物。
11. 【請求項１１】　　鼻腔用スプレー、点鼻剤、ゲル、粉
    末または鼻腔挿入剤の形である、請求項２または９に記
    載の組成物。
12. 【請求項１２】　　飽和または不飽和Ｃ１５−２２脂肪
    酸のグリセリドで被覆されたセルロース。
13. 【請求項１３】　　セルロース、α−セルロースまたは
    微結晶性セルロースを含む請求項１２に記載のセルロー
    ス。
14. 【請求項１４】　　生理学的に活性なペプチド及び被覆
    セルロースからなる、粉末の形の鼻腔用薬用組成物。
15. 【請求項１５】　　ペプチドがｈＰＴＨ、カルシトニン
    、またはソマトスタチンまたはその類似体もしくは誘導
    体である、請求項１４に記載の組成物。
16. 【請求項１６】　　遊離型または塩もしくは錯体の形の
    式Ｉ：Ｈ−Ｘ１−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｇ
    ｌｎ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌ
    ｙ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ
    −Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−
    Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｖ
    ａｌ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｘ２−Ｘ３［
    式中、Ｘ１はＳｅｒまたはＡｌａであり、Ｘ２はＬｅｕ
    またはＡｌａであり、Ｘ３はＯＨまたはＮＨ２である］
    の化合物。
17. 【請求項１７】　　薬学的担体または希釈剤と共に遊離
    型または薬学上許容し得る塩の形または錯体の形の請求
    項１６に定義の式Ｉの化合物を含む薬用組成物。