JPH02121956A - シクロペンチルエーテル、その製造方法および医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一群の新規なシクロペンチルエーテルおよびそ
の化学療法における用途に関する。より詳細には、本発
明は、ＰＧＥ２タイプの活性を有するシクロペンチルエ
ーテル、その製造方法、該化合物を含有する医薬組成物
および潰瘍ならびに非エステル化脂肪酸やトリグリセリ
ド、さらにリポプロティンおよびコレステロールのコン
トロールが望ましい症状の治療における該化合物の使用
方法に関する。

本発明の目的は、下記の一般弐Ｎ）で示される化合物お
よびその生理学的に受容できる溶媒和物もしくはシフロ
ブキス１へリン複合体を提供することである。

／′　　　　　＼ ＨＯＯＹ （式中、 Ｒ”は−ＮＩＩＣＯＲｓ基で置換されたフェニル基を示
し、前記Ｒ５は−Ｃ≡ＣＲ６（Ｒ’は水素、Ｃｈ−６ア
ルキルまたはフェニルである）、　フェニルアルキルＣ
１−６アルキルまたはアルキル（例えば、０１−０゜ア
ルキル）からなる群から選択される基により置換された
フェニルであり、前記Ｃ１−１０アルキルは場合により
、ヒトＣ］Ｆシ、−ＮＨ３０２Ｒ’、　−ＮＩＩＣＯＲ
７または−ＣＯＮＲ’　Ｒ’（ここで、Ｒ７はＣ１−、
アルキルまたはフェニルであり、また、Ｒ６およびＲ９
は同一であるが、または異なり、それぞれ、水素原子ま
たはＣよ一、アルキル基である）で置換されている； Ａは−（Ｃ）ｌ、）ｎＸ（Ｃ１１，）、−基または−（
ＣＨｚ　）ｐＳ　（０）ｑ　（Ｃｔｌｚ　）、−基（こ
こで、ｎは１または２であり、ｍは２〜５であり、Ｘは
シスまたはトランス−ＣＨ＝Ｃ）Ｉ−または−Ｃ）Ｉ２
ＣＩ□−であるか、若しくは、ｍは１〜４であり、Ｘは
−ＣＨ＝Ｃ＝Ｃ１１−であり、ｐは１〜４であり、ｑは
Ｏｌｌまたは２であり、ｒは１〜４である）を示し；そ
して。

Ｙは （ここで、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素原子ま
たはメチル基であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少
なくとも一つは水素原子であり、そして、Ａｒは場合に
より、Ｃ１−４アルキル、Ｃよ、アルコキシ、ｃ８１ア
ルキルチオ、Ｃ□、、アルキルスルフィニル、Ｃ□、ア
ルキルスルホニル、ハロゲンまたはトリフルオロメチル
基のうちの１個または２個で置換されているフェニル基
を示す）である。） 言うまでもなく、本発明は式（Ｉ）の化合物の各立体異
性体（ジアステレオマーを含む）およびその混合物類（
ラセミ体を含む）を包含する。

本発明の化合物の定義において先に述べられたアルキル
基は直鎖または分子鎖基のいずれでもよい。ｎｓフェニ
ル環上の置換基がフェニル基を含有する場合、このフェ
ニル基は１個以上のハロゲン原子またはＣ０−、アルコ
キシもしくはＣニー４アルキル基で置換することもでき
る。″ハロゲン″という用語はフッ素、塩素、臭素また
はヨウ素を意味する。

一般的に、−Ａ−Ｃｏ２Ｒ’基を有する炭素原子および
／またはヒドロキシ基を有する基Ｙ中の炭素原子（特に
、前者）がＲ配置である式（Ｉ）の化合物類および該異
性体を含有する混合物が好ましい。

Ｒ１はパラ位が−ＮＨＣＯＲ’基で置換されたフェニル
基を示すことが好ましい。

Ａが−（ＣＨ，）ｎＸ　（Ｃ）Ｉ２）ａ−基を示す式（
Ｉ）の化合物において、Ｘが−ＣＨ＝　ＣＨ−または−
ＣＩｌ□ｃＨ２−であり、ｎが１である場合、ｍは好ま
しくは３であり、ｎが２である場合、ｍは好ましくは２
または４である。Ｘは−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ−であり、ｎが
１である場合、ｍは好ましくは２であり、ｎが２である
場合、ｍは好ましくは１または３である。Ｘが−ＣＩｉ
＝Ｃ）！−である場合、これはシスが−Ｃ１−１＝：、
Ｃ８−であることが好ましい。

Ａが−（Ｃ）Ｉａ　）ｐＳ　（０）ｑ　（ＣＨａ　）、
、−基を示す式（Ｉ）の化合物において、ｑは好ましく
は０であり、ｒが１である場合、ｐは好ましくは３また
は４であり。

また、ｒが２である場合、ｐは好ましくは２または３で
あり、ｒが３である場合、ｐは好ましくは２であり、ｒ
が４である場合、ｐは好ましくけ１である。

Ａが−（ＣＨ□）、Ｘ　（Ｃ１１２）、−基を示す式（
Ｉ）の化合物が一般的に好ましい。

基Ｙにおいて、Ｒ３および１）４は好ましくは水素原子
である。Ａｒフェニル基が置換されている場合、置換基
は例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ、メチルチオ、メチルスルフ
ィニル、メチルスルホニル、フッ素、塩素、臭素または
トリフルオロメチルなどである。好ましくは、置換基１
個だけがＡｒフェニル環上に存在し、そして、これはパ
ラ位に結合していることが好ましい。一般的に、Ａｒは
フェニルまたはハロゲン（特に、フッ素または塩素）で
置換されたフェニルが好ましい。Ａｒがフェニルである
式（Ｔ）の化合物が特に好ましい。

Ｒ５は−Ｃ”：ＣＲ’　（ここで、Ｒ６はＣ１−、アル
キル（例えばブチル）またはフェニルである）、フェニ
ルＣ□−。

アルキルまたはＣ１−１０アルキル（例えば、Ｃ４−１
１アルキル）で置換されたフェニルを示すことが好まし
く、前記Ｃ１−１０アルキルはヒドロキシ、−ＮＨ５Ｏ
□Ｒ７、−ＮＩＩＣＯＲ’または−ＣＯＮＲ８Ｒ９の何
れかで置換されている。ＲＳフェニル環上の置換基は分
子骨格に対してパラ位に結合していることが好ましい。

Ｒ７は好ましくはフェニルであり、また　ｎ［ｌおよび
Ｒ９は好ましくは各々、水素原子である。

前記の好ましい態様は単独でも、あるいはその他の好ま
しい態様のうちの１種類以上と組み合わせて適用するこ
ともできる。

本発明の好ましい一群の化合物は、 Ａが−（ＣＩｌ□）ｎＸ　（ＣＩ□）ｍ−基（ここで、
ｎ、ｍおよびＸは前記に定義した通りのものである）、
特に、−Ｃ１１２ＣＩｌ＝ＣＨ（ＣＨ，Ｌ−または−Ｃ
ＩＩ□Ｃ＋１□ＣＨ＝ＣＩＩＣＩＩ□Ｃ１＋□−を示し
； Ｒ１が （ここで、Ｒ５は前記に定義した通りのものである）を
示し；そして。

（ここで、Ｒ２は水素原子またはメチル基であり、そし
て、Ａｒはフェニルまたはフッ素あるいは塩素で置換さ
れたフェニルである）を示す式（Ｉ）の化合物およびそ
の生理学的に受容できる溶媒和物ならびにサイクロデキ
ストリン複合体類である。

−Ａ−Ｃｏ２Ｒ”基を有する炭素原子がＲ配置であるタ
イプの化合物が特に好ましい。

本発明の化合物のうち特に好ましいものは、八が−ＣＨ
２Ｃは、　ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｃ
Ｈ，−を示し、コノ分子中ノ二重結合がトランスである
もの、または、−層好ましくは、シス配置のものである
。

本発明で特に有用な化合物は次の通りである。

〔晒−〔１α（Ｚ）、２β（岨Ｉ）、３α］）−４−（
４−（６−（ベンゾイルアミノ）ヘキシル〕ベンゾイル
アミノ〕フェニル７−〔３−ヒドロキシ−２−（２−ヒ
ドロキシ−３−フェノキシプロポキシ）−５−オキソシ
クロペンチル〕−４−へブテノエート； 〔１に−〔１α（Ｚ）、２β（Ｒ１）、３α））−４−
［４−（フェニルエチニル）−ベンゾイルアミノ］フェ
ニル７−（３−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−３
−フェノキシプロポキシ）−５−オキソシクロペンチル
〕−４−ペプテノエート；（ＩＲ−（Ｉａ　（Ｚ）、２
β（Ｒす、３　ａ　））−４−［４−（２−７ｘ　二）
Ｌｉエチル）ベンゾイルアミノコフェニル７−〔３−ヒ
ドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロ
ポキシ）−５−オキソシクロペンチル〕−４−ヘプテノ
エート；およびこれらの生理学的に受容できる溶媒和物
ならびにシクロデキストリン複合体。

本発明の特に好ましい化合物は。

〔棋−〔１α（Ｚ）、２β（岨り、３α））　−４−（
４−［６−（（フェニルスルホニル ミノ〕フェニル７−〔３−ヒドロキシ−２−（２−ヒド
ロキシ−３−フェノキシプロポキシ）−５−オキソシク
ロペンチル〕−４−ヘプテノエート； およびこの生理学的に受容できる溶媒和物ならびにシク
ロデキストリン庫合体である。

式（Ｉ）の化合物類は，例えば、１９６９年のロンドン
大学学位請求論文で，エム・イー・パージングにより改
変された、プリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマ
コロジー．　１９５８，　１３．　５４に記載されたゴ
ーシュとシールドの方法により、ラットの濯流胃におけ
るヒスタミン誘発分泌反応を阻止する能力により決定さ
れるように、胃酸分泌を抑制する。

本発明の化合物類はまた、例えば、試験化合物の投与前
にインドメタシン５ｍｇ／ｋｇ／皮下注のように改変さ
れた、ガステロエンテロロジー、１９７７゜７７、４３
３におけるロバートらの方法により、意識のあるラット
でエタノール誘発病変を阻止する能力により決定される
ように、胃腸細胞保護作用を有する。

本発明の化合物類はまた、例えば、餓死ラットにおける
非エステル化脂肪酸レベルとトリグリセリドレベルを低
下させる能力を測定することにより、標準的な動物モデ
ルで実証されるように、脂質レベルを低下させることが
できる。（ビー・ビー・ロビソロら、ファーマコロジカ
ル・リサーチ・コミユニケーシヨンズ、１９８１．１３
．１６３−１７４；イー・シリンガーおよびオー・ロー
ダ、バイオケミカル・ファーマコロジー、１９７４．２
３．２２８３−２２８９参照） 従って、本発明の化合物は治療、特に、潰瘍の予防およ
び／または治療に使用することが有用である。本発明の
化合物はまた、胃酸の過剰分泌により引き起こされたそ
の他の症状の治療にも使用できる。本発明の化合物はま
た、高脂血症、高コレステロール症、アテローム性動脈
硬化症、末梢血管障害およびその他の心臓血管系症状お
よび真性糖尿病などの脂質平衡異常または脂質代謝異常
に伴う症状の予防及び／または治療に使用することもで
きる。

従って、本発明の別の目的は、潰瘍および胃酸の過剰分
泌により引き起こされるその他の症状の予防および／ま
たは治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその
生理学的に受容できる溶媒和物若しくはシクロデキスト
リン複合体類を提供することである。また、高脂血症、
高コレステロール症、末梢血管障害およびその他の心臓
血管系症状および真性糖尿病などのような脂質平衡異常
または脂質代謝異常に伴う症状の予防及び／または治療
もしくはアテローム性動脈硬化症の予防及び／または治
療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその生理学
的に受容できる溶媒和物若しくはシクロデキストリン複
合体を提供する。

更に、潰瘍および胃酸の過剰分泌により引き起こされる
その他の症状の予防または治療用医薬の製造に使用する
ための式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に受容でき
る溶媒和物若しくはシクロデキストリン複合体を提供す
る。また、アテローム性動脈硬化症および脂質平衡異常
または脂質代謝異常に伴うその他の疾患の予防または治
療用医薬の製造に使用するための式（Ｉ）の化合物また
はその生理学的に受容できる溶媒和物若しくはシクロデ
キストリン複合体を提供する。

本発明の他の目的は、潰瘍および胃酸の過剰分泌により
引き起こされたその他の症状若しくはアテローム性動脈
硬化症のような症状あるいは脂質平衡異常若しくは脂質
代謝異常（例えば、高脂血症、高コレステロール症、末
梢血管障害およびその他の心臓血管系症状および真性糖
尿病）に伴うその他の疾患を患うヒトまたはヒト以外の
動物の身体の治療方法を提供することである。該方法は
、式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に受容できる溶
媒和物もしくはシクロデキストリン複合体を有効量、前
記身体に投与することからなる。

説明するまでもなく、本発明の化合物は好都合なことに
、非ステロイド性抗炎症剤または別の抗潰瘍剤のような
他の治療剤のうちの１種類以上と併用することもできる
。当然、本発明は１種類以上のその他の治療剤と、式（
＋）の化合物またはその生理学的に受容できる溶媒和物
若しくはシクロデキストリン複合体との併用の全ての事
例を含む。

治療に使用する場合、式（Ｉ）の化合物は生の化合物の
ままでも投与できるが、活性成分は医薬組成物として投
与することが好ましい。

従って、本発明の別の目的は、１種類以上の製剤用担体
または賦形剤と共に、活性成分として、式（Ｉ）の化合
物またはその生理学的に受容できる溶媒和物もしくはシ
クロデキストリン複合体を含有する医薬組成物を提供す
ることである。

本発明の化合物は例えば、経口、日中、非経口または直
腸投与用に、１種類以上の製剤用担体と共に、常法によ
り製剤化することができる。

本発明の化合物は経口投与用には１例えば、使用可能な
賦形剤と共に常法により調製された錠剤、カプセル剤、
散剤、溶液、シロップ剤として製剤化することができる
。

本発明の化合物は単独注射または点滴注射による非経口
投与用に製剤化することができる。注射用製剤はアンプ
ルのような単位投与剤形か、または添加保存剤を有する
バイアルのような剤形で提供できる。

口中投与の場合、本発明の化合物は常法により、錠剤ま
たはトローチ剤として製剤化することができる。また、
直腸投与の場合は、例えば、カカオ脂またはその他のグ
リセリドのような常用の坐剤用基剤を含有する座薬また
は特効性潅腸のような組成物を使用できる。

経口投与の場合、本発明の化合物は例えば、０．１〜５
００μｇ／ｋｇ体重、好ましくは、０．１−１００μ＆
／ｋｇ体重の量で、−日に１〜４回投与することが好ま
しい。非経口投与の場合、本発明の化合物は０．０１−
１００μｇ／ｋｇ体重の量で、−日に１〜４回投与する
ことができる。しかし、言うまでもなく、正確な投与量
は患者の年齢や症状、治療すべき病気により変化する。

この正確な投与量は担当の医師の裁量に委ねられる。

所望の投与量は都合により、単一投与量としても、ある
いは、適当な間隔、例えば、−日当たり。

２回、３回、４回またはそれ以上の多数回に分けた分割
投与量として表すこともできる。

本発明の化合物は都合よく、単位投与剤形で投与される
。例えば、経口投与の場合には、単位投与量当たり、活
性成分を５μｇ〜３５Ｂ、好ましくは、５με〜ｌ（Ｉ
ｍｇ含有し、非経口投与の場合には、単位投与量当たり
、活性成分を０．５μｇ〜１０＋ｎｇ含有する。

本発明の化合物の適当な製造方法を下記に説明する。特
に断らない限り、各種の基および記号は前記の通りのも
のである。

（ａ） 式（Ｉ）の化合物は対応する式（■）の化合物、・・。

／ ＼。、・ （式中　ｖｌは次式、 で示される基であり、また、Ｒ１０はヒドロキシ保護基
である）を脱保護することにより製造できる。

式（■）の化合物中の２個のＲＩＯ基は同一であること
が好ましいが、所望ならば異なっていてもよい。

ＲＩＯ用の適当なヒドロキシ保護基はジェー・エフ・マ
コーミー著″有機化学における保護基″（ブレナム出版
、１９７３年）およびチオドラ・ダブリュ・グリーン著
パ有機合成における保護基″′（ジョン・ウィリー・ア
ンド・サンズ出版、　１９８１年）に記載されている。

適当なヒドロキシ保護基使用される方法は、Ｒ１１１の
性質により異なるが、−殻内には、酸加水分解または還
元法が使用される。

従って１例えば、ＲＩＯがテトラヒドロピラン−２−イ
ル、テトラヒドロフラン−２−イルまたはエトキシエチ
ル基である場合、脱保護は酸を用いて行われる。適当な
酸は例えば、塩酸のような無機酸および酢酸またはトリ
フルオロ酢酸のような有機酸である。適当な溶剤は例え
ば、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサ
ンおよびテトラヒドロフラン）、ハロゲン化炭化水素（
例えば、ジクロロメタン）、炭化水素（例えば、トルエ
ン）。

双極性中性溶剤（例えば、アセトン、アセトニトリル、
ジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミド）お
よびアルコール（例えば、メタノール、エタノールおよ
びエチレングリコール）などである。所望により、溶剤
は水と併用することができる。反応は０℃〜５０℃、例
えば４０℃〜５０℃のような任意の適当な温度で実施で
きる。

トリ（ヒドロカルビル）シリル基は例えば、酸加は例え
ば、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロフラ
ン−２−イル、エトキシエチル、トリ（ヒドロカルビル
）シリルおよびアリールメチルなどである。

Ｒｌａがトリ（ヒドロカルビル）シリルである場合、ヒ
ドロカルビル置換基は同一であるか、または、異なり、
例えば、ＣＸ−５アルキル、Ｃ２，６アルケニル、Ｃ１
−７シクロアルキル、Ｃ７−２゜アラルキルおよびｃｓ
−ｚａアリール基などである。このような基は、メチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、ｔ−ブチル、アリル、フェニルおよびベン
ジルなどである。好ましいヒドロカルビル基はＣニー、
アルキル（例えば、メチルおよびｔ−ブチル）である。

トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル基が
特に好ましい。

ＲＩＯがアリールメチル基である場合、これは炭素原子
を２０個まで含有できる。例えば、ベンジル、ジフェニ
ルメチルまたはトリフェニルメチルなどである。

保護されているヒドロキシ基を脱保護するのに水分解（
例えば、希鉱酸またはトリフルオロ酢酸による分解）、
または、フッ化物イオン（例えば、フッ化テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウムのような４級アンモニウムフッ化物
に由来するもの）による処理、もしくは、フッ化水素水
溶液による処理により除去することができる。アリール
メチル基は還元（例えば、白金またはパラジウムのよう
な貴金属による水添分解）または、例えば、室温でジク
ロロメタンのような適当な溶剤中で、チオール（例えば
、エタンチオール）の存在下で、ルイス酸（例えば、三
フッ化ホウ素−エーテル和物）で処理することにより除
去できる。

Ｒ’がヒドロキシ基を含有する場合、この基も前記の保
護基のうちの一つの基により保護することもできる。ま
た、この保護基は８１０基の除去の時に一緒に同じ条件
下で除去される。

式（■）の化合物は次式（ＩＩＩ）の化合物、Ｈ ２・４　　＼。７・ （式中、ＹｌおよびＲ１０は前記に定義した通りのもの
である）を、例えば、適当な温度（例えば、−１０℃〜
室温）で、緩衝液（例えば、酢酸ナトリウム）の存在下
で、クロロクロム酸ピリジンで酸化することにより製造
できる。別法として、この酸化は、例えば、−１０℃〜
室温で、ジクロロメタンのような溶剤中で、トリフルオ
ロ酢酸ピリジンの存在下で、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシ
ルジ力ルポジイミドにより活性化されたジメチルスルホ
キシドにより行うこともできる。例えば、ジョーンズ試
薬のようなその他の常用の酸化方法も使用できる。

式（ｎｕ）の中間体化合物は、対応する公知の酸（すな
わち、Ｒ１が水素を示す（ＩＩＩ）の化合物）を、英国
特許出願第２１７４７０２号明細書および欧州特許出願
第２６５２４７号明細書に開示された方法によりエステ
ル化することにより製造できる。式（ＩＩＩ）の化合物
に対する酸先駆体は英国特許出願第２１７４７０２号明
細書および欧州特許出願第２６５２４７号明細書に開示
されている。

通常、脱保護方法（ａ）はシクロペンチル環オキソ基の
酸化による成績体に対し適用される。従って、式（Ｉ）
の化合物は一般的に、対応する式（ＩＩＩ）の化合物を
酸化し、そして、その後、保護基を除去することにより
製造できる。

しかし、エステル化（例えば、下記の方法（ｂ））によ
る所望の８１基の導入の前に、環オキソ基の生成を行い
、その後、保護基を除去することもできる。（ｂ）式（
りの化合物は対応するカルボン酸（すなわち、Ｒ１が水
素原子である化合物）を常法によりエステル化すること
によっても製造できる。

従って、例えば、式（Ｉ）の化合物類は、対応するカル
ボン酸を活性誘導体（例えば、対応する混合無水物）に
変換することによって製造できる。

この活性誘導体は、例えば、適当な塩基（例えば。

トリエチルアミンまたはピリジン）の存在下で、クロロ
ギ酸アルキル（例えば、クロロギ酸イソブチル）または
酸塩化物（例えば、塩化ピバロイル）と反応させること
により生成される。次いで、この活性誘導体は適当な化
合物Ｒ”ＯＨ（これは公知化合物であるか、または、公
知化合物の生成に使用される方法と類似の方法により生
成できる）と反応させることができる。適当な溶剤は双
極性中性溶剤（例えば、アセトン、アセトニトリルおよ
びジメチルホルムアミド）およびハロゲン化炭化水素（
例えば、ジクロロメタン）などである。反応は例えば、
０℃〜室温のような適当な任意の温度で実施できる。

式（Ｉ）の化合物類の同じ基は、最初に対応するカルボ
ン酸を４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、ジシク
ロへキシルカルボジイミドと反応させ、ついで、生成物
をＲＩＯ１＋で処理することによっても生成できる。こ
の反応は、エーテルまたはジクロロメタンのような溶剤
中で適当な温度（例えば、Ｏ℃〜室温）で都合よ〈実施
される。

別法として、−ＣＯ，Ｒ”基が である式（ｒ）の化合物は対応する酸（すなわち。

−ｃｏ□Ｒ１基が−Ｃ０２Ｈである式（Ｉ）の化合物）
から２工程反応により製造できる。この２工程反応は、
（ｉ）酸を次式、 （式中、ｔｌａｌは例えば、ヨウ素のようなハロゲン原
子である）の化合物で、前記のエステル化条件下で処理
し、（ｉｆ）得られた化合物を、ヨウ化銅および二塩化
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのような適
当なパラジウム触媒（好ましくは。

エーテル溶剤（例えば、テトラヒドロフラン）中のもの
）の存在下で、かつ、アミン（例えば、ジエチルアミン
）のような適当な有機塩基の存在下で、アルキンＲ’Ｃ
ミＣ８で処理することからなる。

Ｒ１が水素原子を示す式（Ｉ）の中間体化合物は欧州特
許出願第１６０４９５号および同第２６５２４７号明細
書に開示された公知化合物である。

式（Ｉ）の特定のエナンチオマーを必要とする場合、所
望の立体配置を有する出発物質を前記の方法で使用しな
ければならない。このような出発物質は例えば、欧州特
許出願第７４８５６号明細書に開示されたエナンチオマ
ー中間体から欧州特許出願１６０４９５号明細書に開示
された方法を用いることにより製造できる。

シクロデキストリン複合体は式（Ｉ）の化合物をα−１
β−またはγ−シクロデキストリンで。

通常の条件で、適当な溶剤中で処理することにより製造
できる。

当業者には理解されるように、本発明の化合物の溶媒和
物（例えば、水和物）は最終工程の変換反応における精
製処理中に生成される。

不明ｉ書に記載した特定の中間体はそれ自体が新規な化
合物であるので１本発明がこれらの新規な化合物類も全
てカバーすることは当然である。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。下
記の実施例は本発明を単に例証するために開示したもの
にしか過ぎず、本発明の範囲を限定する性質のものでは
ない。下記の実施例において、温度はす入て℃であり、
フラッシュクロマトグラフはシリカゲル（メルク９３８
５）で行われた。

虫［１ 英国特許出願第２１７４７０２号明細書に開示された中
間体１２ｆと同一物である。

水素化リチウムアルミニウム（０，２６ｇ）と乾燥エー
テル（Ｉ０＋ｉｎ）からなる溶液に、撹拌しながら、室
温で、５−ヘキシニトリル（０，５ｇ）を添加した。こ
の溶液を更に２時間撹拌し、その後、水をゆっくりと添
加した。飽和硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＱ）を添加し
、そして、この溶液をエーテル（３Ｘ５０ｇ＋ｆｌ）で
抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、そして、溶剤を真空
中で除去し、無色で油状の標記化合物を０．３７ｇ得た
。

１、ｒ、　（ＣはＢｒ、）　３３００．２１１０ｃ＋ｎ
−１東皿生Ｊ Ｎ−５−へキシニルベンゼンスルホンアミド中間体２　
（０，３７ｇ　）と乾燥ピリジン（Ｉ０ｎ＋Ｑ）からな
る溶液に、室温で、ベンゼンスルホニルクロリド（０，
７３ｍＭ）を添加した。０℃で３時間静置した後。

この溶液を水（５０＋＋＋Ｒ）に添加し、エーテル（４
Ｘ５０ｍＱ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、１０％硫
酸銅溶液および水で洗浄し、そして、乾燥（ＭｇＳ０４
）させた。溶剤を真空中で除去し、残留物をエーテル二
石油エーテル（Ｉ：　１）で溶離しながらフラッシュク
ロマトグラフすることにより精製し、白色固形の標記化
合物０．４０ｇ得た。Ｍ、Ｐ、　５８〜６０℃同様な方
法により中間体４を製造した。

中間体４ ト（５−へキシニル）ベンズアミド 中間体２　（０，４９ｇ）および塩化ベンジル（０，７
０ｍｇ）から製造した。展開溶剤としてエーテル二石油
エーテル（Ｉ：　１）を使用した。Ｔ、Ｌ、Ｃ，（シリ
カ）のＲｆは０．２５であった。

５−へキシルニトリル（０，５ｇ）とジクロロメタン（
２ｄ）からなる溶液に０℃で撹拌しながら、３０％過酸
化水素溶液（２＋ｎＲ）、硫酸水素テトラブチルアンモ
ニウム（０，２９ｇ）および５Ｍ水酸化ナトリウム溶液
（Ｉ，５ｄ）を添加した。０℃で３０分間静置した後、
この溶液を室温にまで暖め、そして、さらに２時間撹拌
した。ジクロロメタン（３Ｘ　５０＋＋＋Ｑ）で抽出し
、乾燥（ＭｇＳＯ，）　Ｌ、そして、真空中で溶剤を除
去した。残留物を酢酸エーテルで溶離しなから一フラッ
シュクロマトグラフすることにより精製し、白色結晶の
標記化合物を０．１６ｇ得た。展開溶剤として酢酸エチ
ルを使用した１’、Ｌ、Ｃ，（シリカ）のＲｆは０．１
８であった。

■ ヨード安息香酸（Ｉ０ｇ）、トリエチルアミン（７，９
ｍ１２）および乾燥テトラヒドロフラン（２１０ｍＡ）
からなる溶液に、撹拌しながら塩化トリメチルアセチル
（６，９ｍＱ）を添加した。３０分後、４−アミノフェ
ノール（Ｉ０，１３ｇ）と乾燥ジメチルホルムアミド（
４０＋＊Ｑ）からなる溶液を添加した。１８時間後、こ
のｌ！ＩｌＩ濁液を濾過し、そして、濾液を真空中で濃
縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｄ）に溶解させ、
そして、水（２００＋ｎρ）を添加した。生成した沈殿
を濾過し、白色固形の標記化合物を８．８ｇ得た。Ｍ、
Ｐ、　２８４〜２８６℃ 吏■生ユ 中間体６　（０，６３ｇ）、中間体３　（０，４０ｇ　
）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（ＩＩ）（３８ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５ｕ＋ｇ）お
よびジメチルアミン：テトラヒドロフラン（４：１混合
物１５ｄ）からなる）Ｇ濁液を窒素雰囲気下で１８時間
撹拌した。溶剤を真空中で除去し、得られた褐色のター
ル状物をジクロロメタンで研和し、得られた懸濁液を濾
過し、白色固形の標記化合物を０．６２　ｇ得た。　Ｍ
、Ｉ’。

１８５〜１８７℃ 同様な方法により、中間体６と適当なアルキンから中間
体８〜１１を製造した。

框肌生旦 Ｎ−４−ヒドロキシフェニル−４−フェニルエチニルベ
ンズアミド インプロパノールで研和したこと以外は、同様な方法に
より、フェニルアセチレン（０，７３ａ＋１２）および
中間体６から標記化合物を製造した。収量１．５１＆、
Ｍ、Ｐ、２７６〜２８０℃ ンズアミＥ ヘキシン（０，１９ｍＭ）および中間体６　（５００ｍ
ｇ）から製造した。収量３８１ｍｇ、　Ｍ、Ｐ、２３６
℃中間体６　（０，５０ｇ）および中間体４　（４００
ｍｇ）から製造した。収量２４０ｍｇ、Ｍ、Ｐ、２１０
〜２１４℃−東腫本旦 ４−６−アミノ−６−オキシ−１−ヘキシニル−Ｎ−４
−ヒドロキシフェニルベンズアミド 中間体６（０，５０ｇ）および中間体５　（０，１６ｇ
）から製造した。収量０．５７ｇ、　Ｍ、Ｐ、２００〜
２０５℃ズアミド 中間体６　（３３７ｍｇ）、２−（５−へキシニルオキ
シ）テトラヒドロ−２日−ピラン（２１７Ｂ）、二塩化
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（■）（２
５Ｉ１ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ）、ジメチルアミ
ン（５，４ｍ１２）およびテトラヒドロフラン（Ｉ，４
＋＋ｃＱ）からなる混合物を窒素雰囲気下で１８時間撹
拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物をリン酸塩緩衝
液（３０ｕ＋Ｑ、ｐＨ６，５）および酢酸エチルで分配
した。この混合物を濾過し、有機層を水およびブライン
で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。真空中で溶剤
を除去し、油状物を得た。酢酸エチル：ヘキサン（Ｉ：
　１）で溶離しながらフラッシュクロマトグラフを行う
ことにより精製し、淡黄色固形の標記化合物を３１０Ｂ
得た。

に、Ｐ、１３６〜１３８℃ ５％パラジウム／炭素（Ｉ００ｍｇ）とエタノール（Ｉ
０ｍｕ）からなる予備水添懸濁液中に中間体？　（０，
６２ｇ）のエタノール：テトラヒドロフラン（Ｉ：　ｌ
ｆｉ合物２０ｍＭ）溶液を添加した。水素の吸収が止む
まで、この懸濁液を窒素雰囲気下で撹拌し、ヒフ口で濾
過し、そして、真空中で溶剤を除去した。残留物を酢酸
エチル：ヘキサン（Ｉ：１）で溶離しながらフラッシュ
クロマ１−グラフすることにより精製し、白色固形の標
記化合物を０．１７ｇ得た。展開溶剤として酢酸エチル
：ヘキサン（Ｉ：１）を使用したＴ。

Ｌ、Ｃ，（シリカ）のＲｆは０．２２であった。

同様な方法により、中間体１４および１５を製造した。

ルベンゼンヘキサンアミ 精製工程を必要としなかったこと以外は、同様な方法に
より、中間体１１（０，１８ｇ）から製造した。

収量０．１１ｇ　；　Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ、）　１
．３０（２Ｈ，ｍ）、１．５−１．７（４Ｈ，ｍ）、２
．０５（２Ｈ，ｔ）、２．６６（２１１，ｔ）、６．７
−６．８（３Ｈ，ｍ）、７．２５−７．３３（３Ｈ，鳳
）、７．５３（２０，ｍ）、７．８７（２１１，ｍ）、
９．３０（ＩＩＩ、　ｓ）、１０．０（ＩＨ，ｓ）。

精製工程を必要としなかったこと以外は、同様な方法に
より、中間体１０（０，２７ｇ）から製造した。

収量０．１７ｇ；　１．ｒ、（ヌジョール）　３３３０
．１６３８．１５３０．８２８　ｃｍ−１ ベンズアミド 中間体（４００ｍｇ）のテトラヒドロフラン：エタノー
ル（２：　１　、６０ｍＱ）溶液を、５％パラジウム／
炭素（３０ｍｇ）とエタノール（２０ｄ）からなる予備
水添懸濁液に添加した。３時間後、！！！濁液を濾過し
、溶剤を真空中で除去し、固形物を得た。この固形物を
再び前記の条件で処理し、６３時間後、懸濁液を濾過し
、溶剤を真空中で除去し、固形物を得た。

この残留物を酢酸エチルから再結晶させ、淡黄褐色固形
の標記化合物を３００＋ｕｇ得た。Ｍ、Ｐ、２３４℃■ 中間体１２（４２５ｍｇ）のエタノール（７５＋ｎ１２
）溶液を５％パラジウム／炭素で水添した。水素吸収が
止んだら、混合物をヒフ口で濾過し、そして、溶剤を真
空中で除去し、白色の固体を得た。酢酸エチル：ヘキサ
ン（Ｉ：　１）で溶離しながらフラッシュクロマトグラ
フすることにより精製し、白色固形の標記化合物を３６
０ｍｇ得た。Ｍ、Ｐ、１２５−１２６℃アミノ フェニル 一 ５−ヒドロキシ−２− ３−フェノ キシ−２−〔（テトラヒドロ−２８−ピラン−２−イル
）オキ中間体１３（０，１７ｇ）、ジシクロへキシルカ
ルボジイミド（８５ｍｇ）、ジメチルアミノピリジン（
２０ｍｇ）、中間体１　（０，２３ｇ）および乾燥ジク
ロロメタン（５ｍＧ）からなる懸濁液を窒素雰囲気下で
１８時間撹拌した。

溶剤を真空中で除去し、そして、残留物を６６％酢酸エ
チル：ヘキサンから１００％酢酸エチルで溶離しながら
フラッシュクロマトグラフすることにより精製し、淡黄
色ガム状の標記化合物を０．４６ｇ得た。

展開溶剤として酢酸エチルを使用したＴ、Ｌ、Ｃ，（シ
リカ）のＲｆは０．６７であった。

同様な方法により、中間体１と適当なフェノールから中
間体１９〜２２を製造した。

−ピラン−２−イル オキシ プロポキシ フ ヒドロ−２１１−ピラン−２−イル）オキシコシクロペ
ンチフラッシュクロマトグラフ中に酢酸エチル：ヘキサ
ン（Ｉ：１）を使用したこと以外は同様な方法により、
中間体１（２６ｏｍｇ）および中間体１６（Ｉ６８ｍｇ
）から製造した。収量３１０ｍｇ、　Ｍ、Ｐ、５８〜６
０℃テノエート 溶剤除去の前にエーテル（２０ｍ１２）を添加し、また
、フラッシュクロマトグラフ中に酢酸エチル：ヘキサン
（Ｉ１：９）を使用したこと以外は同様な方法により、
中間体１　（Ｉ００ｍｇ）および中間体１７（８９ｍｇ
）から製造した。収量１００ｍｇ。展開溶剤としてジエ
チルエーテルを使用した。Ｔ、Ｌ、Ｃ，（シリカ）のＲ
ｆは０．４であった。

沖ＩＪ（伎刀、 フラッシュクロマトグラフ中に酢酸エチル：ヘキサン（
Ｉ：　ｌ）を使用したこと以外は同様な方法により、中
間体１を（５６ｍｇ）、および中間体１５　（４０ｍｇ
＞から製造した。収量５３ｍｇ。展開溶剤として酢酸エ
チル：ヘキサン（Ｉ：　１）を使用したＴ、Ｌ、Ｃ，（
シリカ）のＲｆは０．１８ｇであった。

ラン−２−イル オキシ シクロペンチル −４−ペプテ ノエート 下記の精製処理操作を行ったこと以外は前記と同様な方
法により、中間体１１（５００ｍｇ）と中間体６（３３
５ｍｇ）から製造した。１６時間後、懸濁液を水（４０
ｍ１２）中に注ぎ入れ、ジクロロメタン（２Ｘ　５０ｍ
１２）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥（ＭｇＳ
０４）し、濾過し、そして、蒸発させ、黄色の油状物を
得た。この油状物を酢酸エチル：石油エーテル（２：　
３）で溶離しながらフラッシュクロマトグラフすること
により精製し、標記化合物を５６５ｍｇ得た。展開溶剤
として酢酸エチル二石油エーテル（Ｉ：　１）を使用し
たｒ、Ｌ、Ｃ，（シリカ）（７）Ｒｆは０．４６であっ
た。

ロベンチル −４−へブテノニー１へ 中間体１　（０，２６ｇ）、トリエチルアさノ（υ、皇
ＩＩＩすＩＩＪよびジメチルホルムアミド（２ｎ＋Ｒ）
からなる溶液に塩化ピバロイル（４５Ｂ）を０℃で添加
した。この混合物を０℃で１０分間撹拌し、中間体１４
（０，１３ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（ＩｍＱ）
ｌａ液を添加した。

この溶液を放置して室温と同温にした後、更に２０分間
撹拌し、水（５０ｍＮ）に添加し、酢酸エチル（３Ｘ５
０ｄ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳ０４）シ、そして、真空
中で溶剤を除去し、油状物を得た。酢酸エチルで溶離し
ながらフラッシュクロマトグラフすることにより前記油
状物を精製し、無色曲状の標記化合物を０．１５ｇ得た
。１．ｒ、（Ｃｔ＋Ｂｒ、）　３５２０．３４００．１
７４５゜１６７５ｃｍ’−’ ルーへブテノエート ヨウ化銅（Ｉ）（３０ｍｇ）、二塩化ビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（７７Ｉ１ｇ）、中間体２２
（３９６ｍｇ）およびジメチルアミン：テトラヒドロフ
ラン（４：１　、１０ＩＭＱ）からなる溶液に、撹拌し
ながら窒素雰囲気下でフェニルアセチレン（０，０７５
＋ｎＱ）を添加した。

３日間放置した後、この混合物を真空中で濃縮し、暗褐
色の油状物を得た。酢酸エチル：ヘキサン（Ｉ：　ｌ）
で溶離しながらフラッシュクロマトグラフすることによ
り前記油状物を精製し、淡黄褐色固形の標記化合物を２
８５＋ｕｇ得た。Ｍ、Ｐ、８／ｌ〜８６℃同様な方法に
より、中間体２５を製造した。

中間体２２（４３６ｍｇ）および１−ヘキシン（０，１
７＋＋＋ｎ）から製造した。展開溶剤として酢酸エチル
：ヘキサン（ｔ　：　Ｂを使用したＴ、Ｌ、Ｃ，（シリ
カ）のＲｆは０．２６であった。

中間体２６ 中間体２３（０，１５ｇ）の乾燥ジクロロメタン（５ｄ
）溶液に、０℃で、窒素雰囲気下で、酢酸ナトリウム（
４２ｍｇ）、グロロギ酸ピリジン（０，１１ｇ）および
粉末３人分子篩（５０ｍｇ）を添加した。この溶液を４
時間撹拌し、酢酸エチル（Ｉ００ｔＱ）を添加し、そし
て、得られた懸濁液をヒフ口で濾過した。真空中で溶剤
を除去し、酢酸エチルで溶離しながらフラッシュクロマ
トグラフ（メルク９３８５、酸でｐ１１４まで洗浄）す
ることにより残留物を精製し、淡黄色ガム状の標記化合
物を６０ｍｇ得た。展開溶剤として酢酸エチルを使用し
たＴ、Ｌ、Ｃ，（シリカ）のＲｆは０．３５であった。

更１Ｈ（ｕ 中間体１８　（０，４６ｇ）、乾燥ジクロロメタン（Ｉ
０ｍＱ）およびジメチルスルホキシド（Ｉ，０ｍ＋２）
からなる溶液に、撹拌しながら、ジシクロへキシルカル
ボジイミド（Ｉ，０ｇ）の乾燥ジクロロメタン（Ｉｍ１
２）溶液を添加した。トリフルオロ酢酸ピリジン（０，
４７ｇ）を添加し、そして、この溶液を１８時間撹拌し
た。ジクロロメタンで洗浄されたハイフロ（ｈｙｆｌｏ
）で前記溶液を濾過した。濾液を１０％硫酸銅溶液で洗
浄し、水性洗浄液をジクロロメタン（２Ｘ３０ｄ）で後
抽出し、そして、有機抽出物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ
，）　シた。溶剤を真空中で除去し、酢酸エチル：ヘキ
サン（Ｉ：　１）で溶離しながらフラッシュクロマトグ
ラフ（メルク９３８５、酸でｐＨ４まで洗浄）すること
により残留物を精製し、淡黄色油状の標記化合物を０．
３２ｇ得た。展開溶剤として酢酸エチル：ヘキサン（Ｉ
：１）　を使用したＴ、Ｌ、Ｃ，（シリカ）のＲｆは０
．１８であった。

同様な方法により、中間体２８を製造した。

中間体２１（０，３５ｇ）から製造した。収量０．３２
ｇ。展開溶剤として酢酸エチル：ヘキサン（Ｉ：　１）
を使用したｒ、Ｌ、ｃ、　（シリカ）（７）Ｒｆは０．
２５であった。

キシ−２−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル
）オキシ〕プロポキシ］−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−２−中間体２０　（３２６Ｂ）、ジメチルス
ルホキシド（８２３ｕ＋ｇ）および乾燥ジクロロメタン
（Ｉ０ｎ＋１２）からなる混合物に窒素雰囲気下で、ジ
シクロへキシルカルボジイミド（７１４ｍｇ）の乾燥ジ
クロロメタン（２ｍＮ）溶液を添加した。トリフルオロ
酢酸ピリジン（３３４ｍｇ）を添加し、この混合物を室
温で４時間撹拌した。

ジクロロメタン（２０＋ｏＱ）を添加し、この混合物を
ハイフロで濾過した。濾液を真空中で蒸発させ、そして
、残留物をエーテル（２０＋＋＋Ｑ）で餌料し、濾過し
た。真空中で濾液を蒸発させ、そして、ジエチルエーテ
ル：ヘキサン（３：１）で１容離しながらフラッシュク
ロマトグラフ（メルク９３８５、酸でρ１１４まで洗浄
）することにより残留物を精製し、無色油状の標記化合
物を２９０ｍｇ得た。展開溶剤としてジエチルエーテル
を使用したＴ、Ｌ、Ｃ，（シリカ）のＲｆは０．５であ
った。

ルベンゾイルアミノ〕フェニル７−５−オキソ−２−３
ノエート 中間体２５（２５６Ｂ）、ジシクロへキシルカルボジイ
ミド（３８６ａ＋ｇ）、ジメチルスルホキシド（０，５
５ｍＭ）および乾燥ジクロロメタン（Ｉ５ｍｆｆ）から
なる溶液にトリフルオロ酢酸ピリジン（２２０ｍｇ）を
撹拌しながら添加した。撹拌を更に２０時間続け、その
後、ジシクロへキシルカルボジイミド（３８０ｍｇ）お
よびトリフルオロ酢酸ピリジン（２１８ｍｇ）を更に添
加した。更に６時間経過後、水（２０ｍＭ）を添加し、
この混合物をハイフロで濾過し、真空中で濃縮し、固形
物を得た。この固形物をエーテルに溶解させ、水、１０
％硫酸銅溶液およびブラインで洗浄した。水性洗浄液を
後抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し
、濾過し、そして、蒸発させ、黄色の固形物を得た。

酢酸エチル：ヘキサン（Ｉ：　２）で溶離しながらフラ
ッシュクロマトグラフ（メルク９３８５．酸でρ１１４
まで洗浄）することにより固形物を精製し、黄色油状の
標記化合物を２１２ｍｇ得た。展開溶剤として酢酸エチ
ル：ヘキサン（Ｉ：　１）を使用したＴ、Ｌ、Ｃ。

（シリカ）のＲｆは０．５であった。

同様な方法により、中間体３１および３２を製造した。

ブテノエート フラッシュクロマトグラフ用の溶離剤として酢ＮｉＺチ
ル：ヘキサン（２：３）を使用したこと以外は前記と同
様な方法により、中間体１９（２８９ｍｇ）から製造し
た。収量２０７ｎ＋ｇ。展開溶剤として酢酸エチル：ヘ
キサン（Ｉ：　１）を使用したＴ、Ｌ、Ｃ，（シリカ）
のＲｆは０．３７であった。

生別■（叱 テノエート フラッシュクロマトグラフ用のｔｓ離剤として酢酸エチ
ル：ヘキサン（２：３）を使用したこと以外は前記と同
様な方法により、中間体２４　（２５３＋ｎｇ）から製
造した。収量１．８２ｍｇ。展開溶剤として酢酸エチル
：ヘキサン（Ｉ：ｌ）を使用したＴ、Ｌ、Ｃ，（シリカ
）のＲｆは０．５５であった。

中間体２７（０，３２ｇ　）の酢酸：水：テトラヒドロ
フラン（６：　３　：　ｌ溶液、７ｍＧ）　７Ｒ液を４
０で５時間攪拌した。溶剤を真空中で除去し、そして、
酢酸エチル：ヘキサン（３：ｌ）で溶離しながらフラッ
シュクロマトグラフ（メルク９３８５、酸で２１１４ま
で洗浄）することにより残留物を精製し、白色泡状の標
記化合物を０．１２ｇ得た。展開溶剤として酢酸エチル
を使用したＴ、Ｌ、Ｃ，（シリカ）のＲｆは０．４であ
った。

元素分析値：　Ｃ４＆１１５４Ｎ２０□。Ｓとして、実
測値（％）：　Ｃ６８，１０；　１１７．１７；　Ｎ　
３．４理論値（％）：　Ｃ６６，８１；　Ｈ６，５８；
　Ｎ　３．３９同様な方法により、実施例２〜７の化合
物を製造した。

：二Ｅ フラッシュクロマトグラフで５％メタノール：酢酸エチ
ルを溶離剤として使用したこと以外は前記と同様な方法
により、中間体２６（６０ｍｇ）から製造した。収量２
６ｍｇ。展開イ容剤として５゛冷メタノール：酢酸エチ
ルを使用したＴ、Ｌ、Ｃ，（シリカ）のＲｆは０．２４
であった。

１、Ｒ，（Ｃ）Ｉｆ）ｒ、）　３４１０．１７４０．１
６８０ａｍ−１ス１ケニド フラッシュクロマトグラフにお０て傾斜溶離（７５％酢
酸エチル：ヘキサン−１００％酢酸エチル）を使用した
こと以外は同様な方法により中間体２８（３２０■）か
ら製造した。収量８０■、Ｍ、Ｐ、１００−１０４℃元
素分析値：　Ｃ４７Ｈ，４Ｎ、０９して、実測値（％）
　：　Ｃ，？０．７２　；　Ｈ，６，８９；　Ｎ、３．
４５理論値（％）　：　Ｃ，７１，３７；　１１，６，
８８　；　Ｎ、３．５４去】１」先 溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン（２：ｌ）を使用し
てフラッシュクロマトグラフを行ったこと以外は前記と
同様な方法により中間体３０（Ｉ８６ｍｇ）から製造し
た。収量８７ｍｇ、　Ｍ、Ｐ、９８〜１００℃元素分析
値二Ｃ４゜１１４．ＮＯ，として、実測値（％）：　Ｃ
，？１．５８；　Ｈ，６，９６；　Ｎ、１．９７理論値
（％）：　Ｃ，７１，９４；　Ｈ，６，７９：　Ｎ、２
．１中間体３１（Ｉ８２■）から製造した。収ｉ９３■
、展開溶剤として酢酸エチル：ヘキサン（３：１）を使
用したＴ、Ｌ、Ｃ，（シリカ）のＲｆは０．３４であっ
た。

元素分析値：　ｃ４２＋１４５Ｎｏ、として、実測値（
％）：　Ｃ，７２，０４；　Ｈ，６，５９；　Ｎ、１．
９０理論値（％）：　Ｃ，７２，９２；　Ｈ，６，５６
；　Ｎ、２．０２フラツシユクロマトグラフにおいて溶
離剤として酢酸エチルを使用し、そして生成した泡状物
をエーテルで餌料して標記化合物を得たこと以外は前記
と同様な方法により中間体２９（２６０ｍｇ）から製造
した。収量９４■、阿、Ｐ、６６〜６８℃元素分析値二
０４゜）１４ｇＮｏ、として、実測値（％）：　Ｃ，６
９，７；　Ｈ，７，３；　Ｎ、１．９理論値（％）：　
Ｃ，６９，８５；　Ｈ，７，２；　Ｎ、２．０実施例７ キシー２−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロポキシ
−５−オキソシクロペンチル〕−４−ヘプテノエートフ
ラッシュクロマトグラフにおいて溶離剤として酢酸エチ
ル：ヘキサン（２：１）を使用したこと以外は前記と同
様な方法により中間体３２（Ｉ６４＋ｕｇ）から製造し
た。収量７９ＩＩＩｇ、Ｍ、１１．１５２〜１５５℃元
素分析値：　Ｃ４，１＋４．ＮＯ，として、実８１！Ｉ
値（％）：　Ｃ，７２，９６；　Ｈ，６，０７；　Ｎ、
１．９１理論値（％）：　Ｃ，７３，３４：　Ｉ！、６
，００；　Ｎ、２．０３以下、本発明の化合物を使用し
た医療製剤の実施例を示す。下記の製剤例において、″
活性成分″という用語は本発明の化合物、例えば、前記
の実施例に述べられたような化合物を意味する目的で使
用されている。

ＩＬ！」 下記の成分から直接打錠法により錠剤を製造した。

」Ｉ　　　　　　　□愁色１亙７４碇り活性成分　　　
　　　　　　　　　０．０１５〜０．２ステアリン酸マ
グネシウム（口Ｐ）　　　　　１．５微晶セルロース（
ＵＳＰ）を加えて　　　１５０（打錠重量） 活性成分を約１０％量の微晶セルロースと混合し、次い
で、残りの微晶セルロースとステアリン酸マグネシウム
を混合した。この混合物をその後、直径６１１［１のパ
ンチを用いて適当な打錠機で錠剤に打錠した。

錠剤は常法により適当な被膜形成材料（例えば、メチル
セルロースまたはヒドロキシメチルセルロース）でフィ
ル１１コーテイングを施すことができる。前記組成にお
いて、ｒＢＰＪは英国薬局方を、また「ＵＳＰ」は米国
薬局方をそれぞれ示す。

又−２左プ」り屋形 下記の成分からカプセル剤を製造した。

」【−溌一　　　　　　−酊介饗珈ψＷ（ト）−活性成
分　　　　　　　　　　　　０．０１５〜０．２ステア
リン酸マグネシウム（［ｌＰ）　　　　　１．０＊デン
粉１５００を加えて　　　　　　　ｉｏｏ、。

（充填重量） 申直接打錠可能なタイプのデン粉 活性成分を約１０％量の微晶セルロースと混合し、次い
で、残りの微晶セルロースとステアリン酸マグネシウム
を混合した。この混合物をその後、直径６皿のパンチを
用いて適当な打錠機で錠剤に打錠した。

錠剤は常法により適当な被膜形成材料（例えば、メチル
セルロースまたはヒドロキシメチルセルロース）でフィ
ルムコーティングを施すことができる。前記組成におい
て、「ＢＰ」は英国薬局方を、またｒ　ＵＳＰ　Ｊは米
国薬局方をそれぞれ示す。

−シー表ター？）ＩＪ所 下記の成分からカプセル剤を製造した。

−或一一分一　　　　　　　−酊金貫和ａν叩し活性成
分　　　　　　　　　　　　ｏ、ｏｉｓ〜０．２ステア
リン酸マグネシウム（ＢＰ）　　　　　１．０＊デン粉
１５００を加えて　　　　　　　１００．０（充填重量
） 傘直接打錠可能なタイプのデン粉 活性成分を少量のデン粉１５００と予備混合し、次いで
、この予備混合物を残りのデン粉１５００およびステア
リン酸マグネシウムと混合した。次いで。

この混合物を適当な充填機によりサイズＮｎ　２の硬質
ゼラチンカプセルに充填した。

Ｗ溝」１１剰剪詐」− 本願化合物がヒスタミン誘発性胃酸分泌を抑制する効力
を有することが、Ｄｒ、　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、。

１９５８、１３．５４記載のＧｏｓｃｈ　Ｍ、　Ｎ、と
５ｃｈｉｌｄによるラット潅流胃試験法（ｐｅｒｆｕｓ
ｅｄｒａｔ　ｓｔｏｍａｃｈ　ｔｅｓｔ）により示され
た（Ｉ９５９年のロンドン大学学位請求論文でＰａｒｓ
ｏｎｓ　Ｍ、　Ｅ、により改良された方法による。） 試験化合物をラット１匹につき１服用量静脈内に投与し
、最低４匹のラットに、それぞれ３服用量以上を投与し
てこれを繰り返し胃酸分泌抑制に関するＥＤ、　、値を
決定した。得られた結果を用いて服用量応答線に対して
用いられる標準的な最小二乗法により、　ＥＤ、、値を
計算した。この試験法を用いたところ、実施例の化合物
は０．０１〜０．１３μｇ／ｋｇ１分（３０分）の範囲
のＥＤ、。値を有することが示された。

これらの化合物は、一般に、治療に有効な服用量におい
ては無毒である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記の一般式（ I ）で示される化合物またはその
   生理学的に受容できる溶媒和物もしくはシクロデキスト
   リン錯体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＾１は−ＮＨＣＯＲ＾５基で置換されたフェニル基を
   示し、前記Ｒ＾５は−Ｃ≡ＣＲ＾６（Ｒ＾６は水素、Ｃ
   ＿１＿−＿６アルキルまたはフェニルである）、フェニ
   ルＣ＿１＿−＿６アルキルまたはＣ＿１＿−＿１＿０ア
   ルキルからなる群から選択される基により置換されたフ
   ェニルであり、前記Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキルは場合
   により、ヒドロキシ、−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾７、−ＮＨＣ
   ＯＲ＾７または−ＣＯＮＲ＾８Ｒ＾９（ここで、Ｒ＾７
   はＣ＿１＿−＿４アルキルまたはフェニルであり、また
   、Ｒ＾８およびＲ＾９は同一であるか、または異なり、
   それぞれ、水素原子またはＣ＿１＿−＿４アルキル基で
   ある）で置換されている；Ａは−（ＣＨ＿２）＿ｎＸ（
   ＣＨ＿２）＿ｍ−基または−（ＣＨ＿２）＿ｐＳ（Ｏ）
   ＿ｑ（ＣＨ＿２）＿ｒ−基（ここで、ｎは１または２で
   あり、ｍは２〜５であり、Ｘはシスまたはトランス−Ｃ
   Ｈ＝ＣＨまたは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−であるか、若しく
   は、ｍは１〜４であり、Ｘは−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ−であり
   、ｐは１〜４であり、ｑは０、１または２であり、ｒは
   １〜４である）を示し；そして、 Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞれ水素
   原子またはメチル基であり、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾
   ４のうちの少なくとも一つは水素原子であり、そして、
   Ａｒは場合により、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿
   −＿４アルコキシ、Ｃ＿１＿−＿４アルキルチオ、Ｃ＿
   １＿−＿４アルキルスルフィニル、Ｃ＿１＿−＿４アル
   キルスルホニル、ハロゲンまたはトリフルオロメチル基
   のうちの１個または２個で置換されているフェニル基を
   示す）である。） ２、Ａは−（ＣＨ＿２）＿ｎＸ（ＣＨ＿２）＿ｍ−基（
   ここで、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＿２ＣＨ＿２
   −であり、ｎが１である場合、ｍは３であり、ｎが２で
   ある場合、ｍは２または４であるか、もしくは、Ｘは−
   ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ−であり、ｎが１である場合、ｍは２で
   あり、ｎが２である場合、ｍは１または３である）を示
   すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ３、Ａが−（ＣＨ＿２）＿ｐＳ（Ｏ）＿ｑ（ＣＨ＿２）
   ＿ｒ−基（ここで、ｑは０であり、そして、ｒが１であ
   る場合、ｐは３または４であり、また、ｒが２である場
   合、ｐは２または３であり、また、ｒが３である場合、
   ｐは２であり、また、ｒが４である場合、ｐは１である
   ）を示すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ４、Ｒ＾５が−Ｃ≡ＣＲ＾６（ここで、Ｒ＾６はＣ＿１
   ＿−＿４アルキルまたはフェニルである）、フェニルＣ
   ＿１＿−＿３アルキルまたはＣ＿１＿−＿１＿０アルキ
   ル（これはヒドロキシ、−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾７（ここで
   、Ｒ＾７はフェニルである）、−ＮＨＣＯＲ＾７（ここ
   で、Ｒ＾７はフェニルである）または−ＣＯＮＨ＿２で
   置換されている）で置換されたフェニルを示すことを特
   徴とする請求項１〜３の何れかの項に記載の化合物。 ５、Ｒ＾３およびＲ＾４は水素原子であり、Ａｒはフェ
   ニルまたはフッ素あるいは塩素で置換されたフェニルで
   あることを特徴とする請求項１〜４の何れかの項に記載
   の化合物。 ６、Ｒ＾１は−ＮＨＣＯＲ＾５〔ここで、Ｒ＾５は−Ｃ
   ≡ＣＲ＾６（ここで、Ｒ＾６はブチルまたはフェニルで
   ある）、フェニルＣ＿１＿−＿３アルキルまたはＣ＿４
   ＿−＿８アルキル（これはヒドロキシ、−ＮＨＳＯ＿２
   Ｒ＾７（ここで、Ｒ＾７はフェニルである）、−ＮＨＣ
   ＯＲ＾７（ここで、Ｒ＾７はフェニルである）または−
   ＣＯＮＨ＿２で置換されている）でパラ位が置換された
   フェニルを示す〕でパラ位が置換されたフェニルを示し
   ； Ａは−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ＿２）＿３−または−
   ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿２ＣＨ＿２−を示し
   、そして、Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾２は水素原子またはメチル基であり、Ａｒはフェ
   ニルまたはフッ素あるいは塩素で置換されたフェニルで
   ある）を示すことを特徴とする請求項１に記載の化合物
   。 ７、Ａは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿２ＣＨ＿
   ２−を示し、分子中の二重結合はシス配置であることを
   特徴とする請求項６に記載の化合物。 ８、−Ａ−ＣＯＲ＾１基を有する炭素原子はＲ配置であ
   ることを特徴とする請求項１〜７の何れかの項に記載の
   化合物。 ９、１種類以上の製剤用担体と共に、請求項１〜８の何
   れかの項に記載の化合物を有する医薬組成物。 １０、治療に使用される請求項１〜８の何れかの項に記
   載の化合物。 １１、潰瘍および胃酸の過剰分泌により引き起こされた
   その他の症状の予防または治療用医薬の製造に使用され
   る請求項１〜８の何れかの項に記載の化合物。 １２、アテローム性動脈硬化症または脂質平衡異常もし
   くは脂質代謝異常に付随するその他の疾患の予防または
   治療用医薬の製造に使用される請求項１〜８の何れかの
   項に記載の化合物。 １３、（ａ）環上のヒドロキシ基およびＹ基中のヒドロ
   キシ基が保護されている対応化合物を脱保護するか；ま
   たは、 （ｂ）対応するカルボン酸（すなわち、Ｒ＾１が水素原
   子である式（ I ）の化合物）をエステル化する；こと
   からなる請求項１に記載の化合物の製造方法。