JPH02134384A - セファロスポリン化合物及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ａ、産業上の利用分野 本発明は、新規なセファロスポリン化合物およびその製
造方法に関する。更に詳しくは、７位に２−スルホアル
コキシイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド基または２−スルホアルコキシイミノ−
２−（２−アミノ−１，３−チアジアゾール−４−イル
）アセトアミド基を有し、３位に６，７−シヒドロキシ
イソキノリニウムメチル基（またはそのヒドロキシル基
のアシル化体）を有する新規なセファロスポリン化合物
およびその薬学的に許容しうる塩、およびその製造方法
に関する。

本発明のセファ０スポリン化合物およびその薬学的に許
容しうる塩は、極めて強い抗菌活性を有し巾広いダラム
陽性菌、ダラム陰性菌に対してその生育を強力に阻止し
得る活性を有し、殊にダラム陰性菌、就中緑膿菌に対し
て特に優れた抗菌力を有しでいる。

ｂ、従来技術 セファ０スポリン骨格の７位に、例えば２−置換イミノ
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド基を有するセファロスポリン化合物は、抗菌性を有す
る化合物として知られておリ、例えば下記に示すような
種々の化合物が既に提案されている。

（ｉ）　　特開昭５８−５７３８６号公報この公報には
、２−置換イミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド基に代表される基を７位に有し、且
つ３位に特定の置換基で置換されていてもよいイソキリ
ノニウムメチル基を有するセファロスポリン化合物が提
案されている。

（ｉｉ）　　特開昭５９−１３０２９４号公報この公報
には、２−置換イミノ−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド基を７位に有し、且つ特定の置
換基で置換されていてもよいキノリニウムメチル基また
はイソキリノニウムメチル基を３位に有するセファロス
ポリン化合物が開示されている。

（町　特開昭６３−１０７９３号公報 この公報には７位にカルボキシ基で置換されていてもよ
いアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基で２位
が置換された２−Ｌ２−アミノチアゾール−４−イルシ
ンアセトアミド基を有し、３位にジヒドロキシイソキノ
リニウムメチル基を有するセファ０スポリン化合物が開
示されている。

Ｃ０発明の目的 本発明は３位に６，７−シヒドロキイソキノリニウムメ
チル基（或いはそのヒドロキシル基に対するアシル化体
）を有し、且つ７位にスルホアルキルオキシイミノ基を
有する新規なセフ１０スポリン化合物を提供することに
ある。

本発明の他の目的は、広範囲な抗菌スペクトルを有し且
つ強力な抗菌活性を有する新規なセファ０スポリン化合
物を提供することにある。

本発明の更に他の目的は、グラム陰性菌およびグラム陰
性菌に対して極めて強い抗菌活性を有するセファロスポ
リン化合物を提供することにある。

本発明の更に他の目的は、特に緑膿菌、チフス菌、エン
テロバクタ−等のグラム陰性菌に対して極めて強力な抗
菌活性を有するセファロスポリン化合物を提供すること
にある。

本発明の更に他の目的は、水溶解性が優れ且つ低毒性の
新規なセファ０スポリン化合物を提供することにある。

本発明の更に他の目的は、新規なセファ０スポリン化合
物の製造法およびその薬学的用途を提供することにある
。

本発明の他の目的および利点は以下の記述から明らかと
なろう。

ｄ６発明の構成 本発明の研究によれば、これらの目的および利点は次の
セファ０スポリン化合物によって達成されることがわか
った。

すなわち、本発明によれば下記一般式■・・・工 で表わされるセファ０スポリン化合物およびそのｊ薬学
的に許容しうる塩が提供される。

かかる本発明のセファ０スポリン化合物は、その３位に
下記構造のイソキノリン骨格を有している点に一つの特
徴がある。

このイソキノリン骨格は、その６，７−位には一０ＲＢ
、　−０Ｒ３で示されるヒドロキシル基またはアシロキ
シ基を少くとも有している。

また本発明のセファロスポリン化合物の特徴は、その７
位に下記構造の７セトアミド基を有していることにある
。

い程の強い活性を呈することである。

以下本発明のセファロスポリン化合物（Ｉ＞について更
に詳細に説明する。

本発明の前記式１で表わされるセファ０スポリン化合物
は、式 このアセトアミド基は、Ｒ１が置換されていてもよいス
ルホアルキル基であるイミノ基を有し、さらに２−アミ
ノ（もしくは保護アミノ）チアゾール−４−イル基また
は２−アミノ（もしくは保護アミノ）チアジアゾール−
４−イル基を有している点に特徴がある。

このような特徴を有する本発明のセファ０スポリン化合
物は、広範囲の抗菌スペクトルを有しており、その抗菌
力も極めて強いという優れた生理活性を有している。殊
にダラム陰性菌に対して強力であり、驚く程少量で菌の
生育を阻止することができる。特に注目すべきは、緑膿
菌に対して従来市販のセファロスポリン化合物には認め
られなで表わされる２−アミノチアゾール−４−イル骨
格または２−７ミノチアジアゾールー４−イル骨格を部
分的に有している。この骨格は式で表わされる２−アミ
ノチアゾリン−４−イル骨格または４−アミノチアジア
ゾリン−４−イル骨格に容易に異性化される。本発明に
おいてはこれらいずれの互変異性体のものであってもよ
く、また両者の混合体であってもよくいずれの態様も包
含されるものである。

また式■のセファロスポリン化合物は、式で表わされイ
ミノ基を部分的に有している。このＲ１−０−基が結合
しているイミノ基部分はシン型とアンチ型のいずれであ
ってもよく、ざらに両型の混合体であってもよい。しか
しながらどちらかといえばシン型が抗菌活性がより強い
ので好ましい場合が多い。

前記式１のＹは、保護されていてもよいアミノ基であり
、従ってそれはアミン基自体であるか或いは保護基によ
って保護されたアミン基を意味する。保護されたアミノ
基である場合一般的にアミノ基として用いられるものが
好ましく、その保護基としては、アシル基、置換されて
いてもよいアルキル基等が挙げられる。かかるアシル基
としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル。

ブチリル、　１ｓｏ−ブチリル、バレリル、１ｓｏ−バ
レリル、オキザリル、スクシニル、ピバロイル等の低級
アルカノイル基：メトキシ力ルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、ｉｓ。

−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル。

ペンチルオキシカルボニルなどの低級アルコキシカルボ
ニル基：メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニ
ル、　１ｓｏ−プロパンスルホニル、ブタンスルホニル
等の低級アルカンスルホニル基：ベンゾイル、トルオイ
ル、ナフトイル、フタロイル等のアロイル基：フェニル
アセチル、フェニルプロピオニル等のアラルカッイル基
：ベンゾイルオキシカルボニル等の７ラルコキシカルボ
ニル基等が挙げられる。かかるアシル基は、適当な置換
基を１個以上有していてもよい。置換基としては例えば
、塩素、臭素、ヨウ素、弗素等のハロゲン原子ニジアノ
基；メチル、エチル、プロピル、ブチル等の低級アルキ
ル基等が挙げられる。前記置換基を有していてもよいア
ラルキル基としては例えば、ベンジル、４−メトキシベ
ンジル、フェネチル、トリチル、３．４−ジメトキシベ
ンジル等が挙げられる。

本発明のセファロスポリン化合物において、前記式１の
Ｒ１は置換されていてもよいスルホアルキル基である。

この場合、非置換のスルホアルキル基としてはスルホメ
チル、１−スルホエチル、２−スルホエチル、１−スル
ホプロピル、２−スルホプロピル、３−スルホプロピル
、４−スルホ−ｎ−ブチル、スルホ−ｔｅｒｔ−ブチル
、スルホペンチル、スルホヘキシル、スルホヘプチル、
スルホオクチル等の直鎖もしくは分岐状の０１〜Ｃｏｏ
スルホアルキル基または１−シクロプロピル、１−シク
ロブチル、１−シクロペンチル、１−シクロヘキシル等
のＣ３〜Ｃｏｏ環状スルホアルキル塞が挙げられる。

かかるスルホアルキル基に置換基を有する場合、その置
換基としては例えば、クロル、ブロム等のハロゲン原子
、アミン基、ヒドロキシ基、フェニル基等の芳香族基、
カルバモイル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル
、エトキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基
、イミダゾリル。

２−アミノチアゾリル、１−メチル−１日−テトラゾリ
ル等の複素環基等が挙げられる。

Ｒ１の好ましい例としては、スルホメチル基、１−スル
ホ−エチル基、１−スルホ−１−メチル−エチル基、１
−スルホ−１−シクロペンチル基等が挙げられる。

本発明のセファ０スポリン化合物において、前記式１の
Ｘは−Ｃ１−１＝または−Ｎ＝であり、それぞれチアゾ
ール環またはチアジアゾール環を形成することになる。

いずれであっても差支えない。

また前記式■の７は、水素原子、メトキシ基またはホル
ミルアミド基であるが、このうち水素原子またはメトキ
シ基が好ましく、特に水素原子が好ましい。

前述した通り、本発明のセフ１０スポリン化合物は、式
■で示されるように６位および７位に一０Ｒ２および一
０Ｒ３の基を少くとも有するイソキノリン骨格を３位に
有している。ここでＲ２およびＲ３はそれぞれ独立して
水素原子またはアシル基であり、アシル基としては脂肪
族アシル基が好ましい。Ｒ２およびＲ３としては、水素
原子または炭素数２〜４のアシル基が有利であり、特に
水素原子またはアセチル基が好ましい。

前記イソキノリン骨格には、６，７位に一０Ｒ２および
一０Ｒ３の２つの置換基を含んでいればよく、他の位置
に更に他の置換基［−（Ｗ）ｎ］を含んでいても差支え
ない。この場合置換基の数（ｎ）は０〜５であり、Ｏ〜
２が好ましく、殊にＯ〜１が望ましい。この置換基（−
Ｗ）としては、種々のものであっても差支えがないが前
記Ｒ１において説明したＲ１の置換基と同様のものであ
ることができる。

このＷの例としては、アミノ基；炭６素敗１〜４のアル
キルアミノ基ニジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基
；ヒドロキシル基：炭素数１〜４のアルコキシ基：力ル
バモイル基：カルバモイルオキシ基：チオカルバモイル
基；炭素数２〜４のアシルオキシ基ニジアノ基、ハロゲ
ン原子、ハロゲン化炭素数１〜４アルキル基：スルホ基
、アミノスルホニル基；炭素数２〜４のアルカノイル基
；炭素数１〜４のアルキル基：カルボキシル基：炭素数
１〜４のアルコキシカルボニル基；ヒドロキシ炭素数１
〜４アルキル基；ホルミル基などが挙げられる。

また本発明の式■のセファ、ロスポリン化合物において
、その３位のカチオンのは、種々のアニオンと塩を形成
する。そのアニオンとしては、例えばＣｆ）、−、Ｂｒ
−、ＣＨ３ＣＯＯ−、ＣＣｊ！：＋ＣＯＯ−。

ＣＦ３ＣＯ０−などの−塩基酸のイオンが挙げられる。

ざらに式１のセファロスポリン化合物の、他の塩として
は、４位のカルボキシル基（−Ｃｏｏｅ）における塩が
挙げられる。かかる塩としては、例えばアルカリ金属塩
（ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属
塩（カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウ
ム塩、有機塩基との塩（トリエチルアミン塩、チルメチ
ルアミン塩、ピリジン塩など）等が挙げられる。

また式■のセファロスポリン化合物は、その４位のカル
ボキシル基がエステル化されたエステル体であってもよ
い。かかるエステルとしては生理学的に容易に加水分解
されるのが好ましい。このようなエステルとしては、例
えば、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチ
ル、エトキシエチルエステルなどのフルコキシアルキル
エステル；アセトキシメチル、プロピオキシメチル、ブ
チリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、ピバロイ
ルオキシメチルエステルなどのフルカッイルオキシアル
キルエステル：インダニル、フタリジル、グリシルオキ
シメチル、フェニルグリシルオキシメチルエステル等が
挙げられる。

本発明のセファ０スポリン化合物、その塩またはそのエ
ステルは、結晶の形態にあるものが化学的に安定である
。それ故、結晶性のセフ１０スポリン化合物、その塩ま
たはそのエステルが、医薬組成物の活性成分として使用
される時に好ましい。

かかる結晶は、無水物あるいは３／４−水和物、１−水
和物、１，５−水和物、３−水和物、５−水和物などの
水和物であってもよい。

本発明のセファロスポリン化合物の好ましい具体例を挙
げれば次のとおりでおる。これらは単に例示であって、
本発明はこれらに限定を受けるものではない。

（１）（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２アミノ
チアゾール−４−イル）−２−スルホナトメトキシイミ
ノ−アセトアミド］−３−（６゜７−シヒドロキシー２
−イソキノリニウム）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレートナトリウム （２）（６Ｒ，７Ｒ）−７−［Ｚ−２−（２〜アミノ−
１，３−チアジアゾール−４−イル）−２−スルホナト
メトキシイミノ−アセトアミド］３−（６，７−シヒド
ロキシー２−イソキノリニウム）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシレートナトリウム （３）　　（６Ｒ，７Ｒ）　　−７−［（Ｚ）　　−２
−（２アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−スル
ホナトエトキシイミノーアセトアミドコー３−（６，７
−シヒドロキシー２−インキノリニウム）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシレートナトリウム （４）　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−ｉ：　（Ｚ）　−２
−（２−７ミノチアゾールー４−イル）−２−（１−ス
ルホナトー１−メチル−エトキシイミノ−アセトアミド
］−３−（６，７−ジヒドロキシ−２−イソキノリニウ
ム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレートナト
リウム ＜５）（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノ−１，３−チアジアゾール−４−イル）−２−（２−
スルホナトエトキシイミノ−アセト７ミド］−３−（６
，７−シヒドロキシー２−イソキノリニウム）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレートナトリウム （６）（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−アミノ−１
，３−チアジアゾール−４−イル）−２−（１−スルホ
ナトー１−メチル−エトキシイミノ−アセトアミド］−
３−（６，７−シヒドロキシー２−イソキノリニウム）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレートナトリウ
ム（７）（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）　−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−スルホナト
エトキシイミノ−アセトアミド］−３−（６，７−シヒ
ドロキシー２−イソキノリニウム）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレートナトリウム （８）（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノ−１，３−チアジアゾール−４−イル）２−（１−ス
ルホナトエトキシイミノ−アセトアミド］−３−（６，
７−シヒドロキシー２−イソキノリニウム）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレートナトリウム 本発明のセファロスポリン化合物■、その塩そのエステ
ルは種々の合成法で得ることができる。

以下にそのいくつかについて説明するが、本発明のセフ
ァロスポリン化合物は、これら合成法に回答限定を受け
るものではない。

叉嵐戎Ａ ｌ この反応式Ａでは、式（２）のセファ０スポリン化合物
と式（３）のイソキノリン化合物とを反応せしめる方法
である。反応生成物（１）は必要に応じて脱保護、塩生
成、エステル化および／または還元反応に付することか
できる。

式（２）において、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ１は前記式（１
）の定義と同様であり、Ｒ５はアシルオキシ基。

カルバモイルオキシ基またはハロゲン原子を表わし、ｐ
はＯまたは１を表わし、Ｒ４は水素原子または保護基を
表わす。

Ｒにおけるアシルオキシ基の好ましい例としては、例え
ば、アセチルオキシ、トリフルオロアセチルオキシ、ト
リクロロアセチルオキシ、プロピオニルオキシ、３−オ
キソブチルオキシ、３−力ルボキシプロピオニルオキシ
、２−カルボキシベンゾイルオキシ マンゾリルオキシ、２−（カルボエトキシカルバモイル
）ベンゾイルオキシ、２−（カルボエトキシスルフ７モ
イル）ベンゾイルオキシ、３−エトキシカルバモイルプ
ロピオニルオキシなどが挙げられる。

ハロゲン原子としては、例えば、ヨウ素，臭素。

塩素などが挙げられる。

Ｒ４の保護基としては例えば、メチル、エチル。

プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、ペンチル。

ヘキシルなどの低級アルキル基；アセトキシメチル、プ
ロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレ
リルオキシメチル、ピバロイルオキシメチルなどのアル
カノイルオキシアルキルメトキシメチル、エトキシメチ
ル、メトキシエチル、エトキシエチルなどのフルコキシ
アルキル基：ベンジル，４−メトキシベンジル、４−ニ
トロベンジル、フェネチル、トリチル、ジフェニルメチ
ル、ビス（メトキシフェニル）メチル、３．４−ジメト
キシベンジルなどの置換されていてもよいアラルキル基
；２−ヨードエチル、　２，２．２　−トリクロロエチ
ルなどのハロゲン化フルキル基：ビニル。

アリルなどのアルケニル基：フェニル，４−クロロフェ
ニル、トリル、キシリル、メシチルなどの置換されてい
てもよいアリル基；トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、　ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリブチルシ
リルなどのトリアルキルシリル基等が挙げられる。なか
でも、Ｒ４はトリアルキルシリル基が好ましい。Ｒ４が
トリアルキルシリル基である場合、反応スキームＡの反
応において式（１）のセファロスポリン誘導体のΔ２−
異性体の生成が抑制されるため、目的とする式（１）の
セファロスポリン化合物が高収率で得られる。

式（２）のセファロスポリン化合物は、その塩であって
もよい。好ましい塩としては、式（１）のセファロスポ
リン化合物において、例示した塩と同様の塩が挙げられ
る。

前記反応式Ａにおけるイソキノリン化合物（３）におい
て、Ｒ２およびＲ３は同一もしくは異なり水素原子また
はアシル基を示すがこれらは通常、フェノール性水酸基
またはカテコールに使用される保護基であってもよい。

用いられるアシル基としてはアセチル基，トリフルオロ
アセチル、トリクロロアセチル、プロピオニル、３−オ
キシブチル。

３−カルボキシプロピオニル、２−カルボキシアセチル
、２−カルボキシベンゾイル、４−カルボキシブチリル ル）ベンゾイル、２−（カルボエトキシスルフ７モイル
）ベンゾイル、３−エトキシカルバモイルプロピオニル
などが挙げられる。また保護基としては通常フェノール
あるいはカテコール類に用いられ、かつ温和な脱離反応
によって目的物（１）を与えるものが選ばれる。かかる
保護基としては、メチル、メトキシメチル、２−メトキ
シエトキシメチル、メトキシチオメチル、テトラヒドロ
ピラニル、フェナシル、アリール、シクロヘキシル。

ｔ−ブチル、ベンジル、０−ニトロベンジル、４−ピコ
リルなどのエーテル；トリメチルシリル。

ｔ−ブチルジメチルシリルなどのシリルエーテル類、メ
チルカーボニル、　２，２．２−トリクロルエチルカー
ボニル、ベンジルカーボニル等のカーボネート類：メタ
ンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等のスルホネー
ト、カテコールの保護基として用いられる。メチレンア
セタール、ジフェニルメチレンケタールや環状カーボネ
ートなどが挙げられ必要に応じこれらの保護基を選んで
用いることもできる。

式（３）においてＷとｎは前記式（１）で定義したもの
と同じ基、原子および数を意味する。

さらに式（３）の化合物は、その塩であってもよく、好
ましい塩としては、例えば、無機酸塩（塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）。

有機酸塩（酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）等が挙げら
れる。

式（２）のセファロスポリン化合物またはその塩と式（
３）のイソキノリン化合物またはその塩との反応は、不
活性有機溶媒中で両者を接触せしめることにより行なわ
れる。

不活性有機溶媒としては、例えば、メチレンクロライド
、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２
−ジクロロエタンなどのハロゲン化水素類ニジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン。

ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル煩；ヘキ
サン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類
；アセトニトリル：ジメチルホルムアミド：ジエチルア
セトアミド：ジメチルスルホキシド：酢酸エチル等が挙
げられる。

ざらに式（３）の化合物は、その塩であってもよく、好
ましい塩としては、例えば、無機酸塩（塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）。

有機酸塩（酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）等が挙げら
れる。

式（２）のセファ０スポリン化合物またはその塩と式（
３）のイソキノリン化合物またはその塩との反応は、不
活性有機溶媒中で両者を接触せしめることにより行なわ
れる。

不活性有機溶媒としては、例えば、メチレンクロライド
、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２
−ジクロロエタンなどのハロゲン化水素類ニジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン。

ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル類；ヘキ
サン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類
；アセトニトリル；ジメチルホルムアミド：ジエチルア
セトアミド；ジメチルスルホキシド；酢酸エチル等が挙
げられる。

反応温度は室温もしくはそれ以下の温度が好ましく、通
常−３０℃〜＋５０℃の範囲で実施するのがよい。

式（２）のセファ０スポリン化合物もしくはその塩と、
式（３）のイソキノリン化合物もしくはその塩とは等モ
ル量が反応するが、反応を行うに際しては、通常、式（
２）のセファロスポリン化合物もしくはその塩に対して
、式（３）のイソキノリン化合物もしくはその塩は０．
７〜１０倍モル、好ましくは１．０〜１０倍モル使用さ
れる。

反応は両者を単に攪拌するだけで進行し、反応時間は反
応溶媒２反応部度等によって異なるが、通常５分〜３時
間である。

反応生成物は溶媒抽出、晶析、クロマトグラフィ等の公
知の手段によって単離精製することができる。

本反応式Ａにおいては、原料化合物として、化合物（２
）のシン異性体を用いた場合には、シン異性体の目的物
（１）が１昇られる。化合物（２）のシンおよびアンチ
異性体の混合物を原料として用いた場合には、目的物（
１）のシンおよびアンチ異性体の混合物が得られる。か
かる混合物は、晶析、クロマトグラフィー等の通常の手
段により分離できる。

反応生成物は、必要に応じて、脱保護、塩生成。

エステル化、およびまたは還元反応に付される。

脱保護反応はそれ自体公知の反応であり、カルボキシル
基の保護基は、酸もしくはアルカリの存在下での加水分
解反応等によって除去することができる。アミン基の保
護基は、酸あるいは接触還元等によって除去することが
できる（米国特許筒４．１５２，４３３号および二同第
４．２９８．６０６号明細書参照）。

塩生成反応はそれ自体公知の反応であり、例えば上記反
応で得られる式（１）のベタイン構造の化合物を、塩酸
、臭化水素酸、＠酸、リン酸、酢酸。

トリフルオロ酢酸等の酸：あるいはベタインを酸の存在
下、塩化ナトリウム、ヨウ過ナトリウム。

塩化カリウム等の塩で処理することによって行なわれる
。

エステル化反応は、それ自体公知の反応であり、得られ
る式（１）のセファロスポリン化合物またはその塩とア
ルカノイルオキシアルキルハライド。

アルコキシアルキルハライド等とを、アセトン。

ジメチルホルムアミド等の不活性有機溶媒中で反応せし
めることによって行なわれる（英国特許第２４０９２１
号明細書参照）。

還元反応は、それ自体公知の反応であり、式（１）にお
いて、ｐが１であるセファロスポリン化合物をアセチル
クロライド等で処理し、次いでヨウトイオン、亜ジオン
酸ナトリウム等で還元することによって行なわれる（前
記英国特許明細書参照）。

結晶性の本発明のセファロスポリン化合物を得るには例
えば以下の方法がある。

式（１）のセファロスポリン化合物のアモルファスな粉
末を水：メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンアセトニトリル等の有機溶剤：
あるいはこれらの混合溶剤に溶解せしめ、放置すること
によって結晶として沈澱させる方法；アモルファスな粉
末を、これらの溶剤を用いて再結晶させる方法：あるい
はアモルファスな粉末を水に溶解し、次いで上記の有機
溶剤を加えて結晶として沈ｉ１２させる方法などがある
。

一方、他の方法としては、式（１）のセファロスポリン
化合物の酸付加塩を、水またはメタノール。

エタノール、プロパツールなどの有機溶媒、あるいはこ
れらの混合溶媒に溶解せしめ、次いでトリエチルアミン
、水酸化ナトリウムなどの塩基で中和して結晶を得る方
法もある。

上記の如く、水もしくは水を含む溶液中で結晶かもしく
は再結晶せしめる場合には、通常結晶性の水和物が得ら
れる。また有機溶媒中で結晶化せしめる場合には、結晶
性の無水物もしくは溶媒和物が得られる。溶媒和物は容
易に無水物に変換される。結晶性の無水物もしくは溶媒
和物は、水蒸気を含む気体中に放置することによって水
和物に変換することができる。

又麦Ｘ旦 （０）ｐ ・・・■ 反応式Ｂでは、式（４）の化合物、その塩またはその反
応性誘導体と、式（５）の化合物、その塩。

そのエステルまたはその反応性誘導体とを反応せしめる
。反応生成物は、必要に応じて脱保護、塩生成、エステ
ル化および／または還元反応に付される。

式（４）において、Ｘ、ＹおよびＲ１は前記（１）の定
義に同じである。

式（４）の化合物は、塩であってもよく、塩としては酸
付加塩がある。かかる酸付加塩としては、反応式Ａの式
（３）の化合物の酸付加塩として例示したものが同様に
挙げられる。

式（４）の化合物の反応性誘導体としては、例えば、酸
ハライド、酸無水物、混合酸無水物活性化アミド、活性
化エステル等がある。

酸ハライドとしては、例えば、酸クロライド。

酸ブロマイドが挙げられる。混合酸無水物としては、例
えば、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸。

ピバリン酸、ペンタン酸などの酸との混合酸無水物が挙
げられる。活性化アミドとしては、例えば、イミダゾー
ル、トリアゾール、テトラゾール、ジメチルピラゾール
などで活性化されたアミド等が挙げられる。活性化エス
テルとしては、例えば、シアノメチルエステル、メトキ
シメチルエステル。

ジメチルイミノメチルエステル、ｐ−ニトロフェニルエ
ステル、メシルフェニルエステルなどが挙げられる。

式（５）において、Ｚ、　Ｒ２，Ｒ３，Ｗおよび０は前
記（１）の定義に同じである。式（５）の化合物の塩と
しては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属
塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類
金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエ
チルアミン塩、ピリジン塩などの有機塩基との塩：ある
いは前記したと同様の酸付加塩等が挙げられる。

式（５）の化合物のエステルとしては、例えば、反応式
Ａの式（２）の化合物におけるＲ４の保護基として例示
したと同様の基でエステル化された化合物を挙げること
ができる。

式（５）の化合物の反応性誘導体としては、例えば、ア
セト酢酸などのカルボニル化合物との反応によって形成
されるシッフ塩基型のイミノ化合物またはそのエナミン
タイプの異性体：ビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド、トリメチルクロロシラン、　ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルクロロシランなどのシリル化合物との反応により生
成するシリル誘導体；三酸化リン、ホスゲンとの反応に
よって得られる誘導体等が挙げられる。

式（５）の化合物は次の方法によって製造し得る。

（５）の合成法 （０）ｐ （５“） （０）ｐ 上記の反応は、反応式Ａで示した式（２）の化合物と式
（３）のイソキノリン化合物との反応と同様にして行う
ことができる。

化合物（４）、その塩またはそれらの反応性誘導体と化
合物（５）、その塩、そのエステルまたはそれらの反応
性誘導体との反応は、不活性有機溶媒中、必要により縮
合剤もしくは塩基の存在下で、両者を接触することによ
り行なわれる。

不活性有機溶媒としては、例えば、メチレン。

クロライド、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類ニジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタンなどのエーテル類；ヘキサン、ベ
ンゼン、トルエン、キシシンなどの炭化水素類；アセト
ニトリル；ジメチルホルムアミド；ジエチルスルホキシ
ド等が挙げられる。

反応に際しては塩基を添加してもよい。かかる塩基とし
ては、例えば水酸化アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金
属、炭酸アルカリ金属、トリアルキルアミン、Ｎ、Ｎ−
ジアルキルベンジルアミン。

ピリジン、Ｎ−フルキルモルホリン等の有機もしくは無
機の塩基が挙げられる。かかる塩基の使用量は通常化合
物（４）、その塩またはそれらの反応性誘導体に対して
等モル−３倍モルである。

化合物（４）またはその塩を反応に用いる場合には、縮
合剤を添加してもよい。縮合剤としては、例えば、Ｎ、
Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロ
ヘキシルＮ゛−モルホリノエチルカルボジイミド イミド、トリメチルホスファイト、トリフェニルホスフ
ィン、２−エチル−７−ヒトロキシベンズイソオキサゾ
リウム塩などが挙げられる。かかる縮合剤の使用量は通
常、化合物（４）またはその塩に対して１〜３倍モルで
ある。

化合物（４）、その塩またはそれらの反応性誘導体と化
合物（５）、その塩，そのエステルまたはそれらの反応
性誘導体とは通常はぼ等モル量を用いて反応を行なう。

反応温度は、通常冷却下もしくは室温で行なわれる。

反応は通常、数分〜数十時間で終了する。

反応生成物は溶媒抽出，晶析，クロマトグラフィー等の
公知の手段によって単離精製することができる。

反応生成物の脱保護，塩生成，エステル化および／また
は還元反応は反応式Ａで示したと同様の方法により行な
うことができる。目的物の結晶を得る場合にも反応式Ａ
で示した方法と同様にして行なうことができる。

本反応においては、原料化合物として、化合物（４）の
シン異性体を用いた場合にはシン異性体の目的物（１）
が得られる。化合物（４）のシンおよびアンチ異性体の
混合物を原料として用いた場合には目的物（１）のシン
およびアンチ異性体の混合物が得られる。かかる混合物
は、晶析，クロマトグラフィー等の通常の手段により分
離できる。

反応式Ｃ （０）ｐ ＋ ８２　　Ｎ　−ＯＲ＋ 反応式Ｃでは、式（６）の化合物，その塩またはそのエ
ステルと、式（７）の化合物，その保護された化合物ま
たはその塩と反応せしめる。反応生成物は、必要に応じ
て脱保護，塩生成，エステル化および／または還元反応
に付される。

式（６）において、Ｘ．　Ｙ，　Ｚ，　Ｒ２，　Ｒ３，
　Ｗ，　ｎおよびｐは前記定義と同じである。

式（６）の化合物の塩としては、酸付加塩．″あるいは
アルカリ金属塩，アルカリ土類金属塩，アンモニウム塩
，あるいは有機塩基との塩がある。これらの塩の具体例
としては式（１）の化合物で記述したものと同様の塩が
挙げられる。

式（６）の化合物のエステルとしては、例えば、反応式
Ａにおける式（２）の化合物のＲ４の保護基として例示
したと同様の基でエステル化された化合物を挙げること
ができる。

式（６）の化合物は次の方法によって製造し得る。

・・・工 （６）の合成法 （０）ｐ （６゛） （０）ｐ 上記の反応は、反応式Ａにおいて示した、式（２）の化
合物と式（３）のイソキノリン化合物との反応と同様に
して行なうことができる。

式（７）において、Ｒ１は前記定義に同じである。

化合物（７）の保護された化合物としては、Ｒ１がカル
ボキシ基等の活性な置換基を有する場合、これらの置換
基を慣用的に使用される保護基で保護した化合物が挙げ
られる。

化合物（７）の塩としては、酸付加塩が挙げられ、これ
らの具体例は前記したと同様のものが挙げられる。

式（７）の化合物は一部公知の化合物であり、ハロゲノ
アルキルスルホン酸を用いる公知の方法（特開昭５９−
８８４６２号公報）などの方法によって製造し得る。

化合物（６）、その塩またはそのエステルと化合物（７
）、その保護された化合物またはその塩との反応は、不
活性有機溶媒中で、必要に応じて塩基の存在下、両者を
接触せしめることにより行なわれる。

不活性有機溶媒としては、例えばメタノール。

エタノール、プロパツール、ブタノールなどのアルコー
ル類が挙げられる。これら不活性有機溶媒は水を含んで
いてもよい。

必要に応じて添加される塩基としては、反応式Ｂの反応
で用いた塩基と同様のものが挙げられる。

かかる塩基の使用量は、式（６）の化合物、その塩また
はそのエステルに対し、通常１〜３倍モルである。式（
６）の化合物、その塩またはそのエステルと式（７）の
化合物、その保護された化合物。

またはその塩とは通常、それぞれ等モル量用いて反応が
行なわれる。

反応温度は通常、冷却下もしくは室温で行なわれる。

反応時間は通常、数分〜数十時間である。反応生成物は
溶媒抽出、晶析、クロマトグラフィー等の公知の手段に
よって単離精製することができる。

本反応においては、化合物のシンおよびアンチ異性体の
混合物が得られる。

かかる混合物は、晶析、クロマトグラフィー等の通常の
手段によって分離することができる。

脱保護、塩生成、エステル化および／または還元反応は
反応式へと同様にして行なうことができる。目的物の結
晶性無水物もしくは水和物を得る場合にも、反応Ａで示
した方法と同様にして行なうことができる。

叉駆双旦 （０）ｐ ＋ ａｉＲ 反応式りでは、式Ｉ　−（１）の化合物、その塩または
そのエステルと、式（１０）の化合物とを反応せしめる
。反応生成物は必要に応じて、脱保護、塩生成、エステ
ル化および／または還元反応に付される。

式Ｉ　−（１）においてＸ、　Ｙ、　Ｚ、　Ｒ１，Ｒ２
，Ｒ３゜ｗ、ｎ　、ｏは前記定義に同じである。

式Ｉ　−（１）の化合物の塩としては、酸付加塩。

あるいはアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩。

アンモニウム塩、有機塩基との塩などがある。これらの
塩の具体例としては式（１）の化合物で記述したものと
同様の塩が挙げられる。

式Ｉ−（１）の化合物のエステルとしては反応式Ａの式
（２）の化合物におけるＲ４の保護基と同じ基でエステ
ル化された化合物を挙げることができる。

式Ｉ　−（１）の化合物は次の方法により製造し得る。

Ｌ二（１）五食承韮 （０）ｐ （０）ｐ ０■ （４゛） 上記反応において、式（５′）の化合物と式（３）の化
合物との反応は、反応式Ａで述べた反応と同様にして行
なうことができ、式（５）の化合物と式（４°）の化合
物との反応は、反応式Ｂで述べた反応と同様にして行な
うことができる。式（４”）の化合物は公知の化合物で
あり、公知の方法（米国特許筒４，２９８，６０６号明
細書）により製造し得る。

式（１０）において、Ｈａｉは、塩素、臭素、ヨウ素な
どのハロゲン原子を表わす。式（１０）の化合物は、相
当する芳香族炭化水素を慣用の手段によりハロゲン化す
ることによって得られる。

式Ｉ　−（１）の化合物、その塩またはそのエステルと
式（１０）の化合物との反応は、不活性溶媒中で、必要
に応じて塩基の存在下に、両者を接触せしめることによ
り行なわれる。

不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール
、プロパツール、ブタノールなどのアルコール類；メチ
レングロライド、ジクロロメタン。

クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンな
どのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエ
ーテル類ニジメチルホルムアミド、ジエチルアセトアミ
ド；酢酸エチル；水などが挙げられる。

必要に応じて、塩基の存在下に反応を行なってもよい。

かかる塩基としては、例えば水酸化アルカリ金属、炭酸
水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、トリアルキルア
ミン、Ｎ、Ｎ−ジアルキルベンジルアミン、ピリジン、
Ｎ−アルキルモリホリン等の有機もしくは無機の塩基が
挙げられる。

かかる塩基の使用量は、通常式Ｉ　−（１）の化合物、
その塩またはエステルに対して、１〜３倍モルである。

式（１０）の化合物は、式Ｉ　−（１）の化合物、その
塩、またはそのエステルに対して、通常１〜３倍モル用
いられる。

反応温度は特に限定されないが、通常、冷却下〜溶媒の
沸点程度の加熱下に行なわれる。

反応時間は、通常、数分〜数十時間である。

反応生成物は、溶媒抽出、晶析、クロマトグラフィー等
の公知の手段によって単離精製することができる。本反
応においては、原料化合物として、化合物Ｉ−（１）の
シン異性体を用いた場合には、化合物Ｉ　−（１）のシ
ン異性体が得られる。化合物Ｉ−（１）のシンおよびア
ンチ異性体の混合物を用いた場合には、化合物Ｉ−（１
）のシンおよびアンチ異性体の混合物が得られる。かか
る混合物は晶析、クロマトグラフィー等の手段により分
離できる。

脱保護、塩生成、エステル化、還元反応は、反応式Ａで
示した方法と同様にして行なうことができる。目的物の
結晶性無水物もしくは水和物を得る場合にも、反応式Ａ
で示した方法と同様にして行なうことができる。

反応式Ｅ （０）ｐ ＋　　　　　ＹＮＨ−Ｃ−ＮＨ２→ この反応式Ｅは、一般式■においてＸが一〇Ｈ＝の場合
の化合物の合成法を示す。

反応式Ｅでは、式（８）の化合物、その塩またはそのエ
ステルと、式（９）の化合物またはその塩とを反応せし
める。反応生成物は、必要に応じて、脱保護、塩生成、
エステル化および／または還元反応に付される。

式（８）において、Ｙ、　Ｚ、　Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ３，
Ｗ、　ｎおよびｐは前記定義に同じであり、Ｒ６は、塩
素。

臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を表わす。

式（８）の化合物の塩としては、例えばアルカリ金属塩
、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩。

有機塩基との塩あるいは酸付加塩がある。これらの塩の
具体例としては、化合物（１）で記述したものと同様の
塩が挙げられる。

式（８）の化合物のエステルとしては、例えば、反応Ａ
における（２）の化合物のＲ４の保護基と同様の基でエ
ステル化された化合物が挙げられる。

式（８）の化合物は以下のようにして製造される。

（８）の合成法 （０）ｐ ↑ （０）ｐ （８′） （０）ｐ 上記反応において、式（５′）の化合物と式（３）の化
合物との反応は、反応式Ａにおいて述べた反応と同様に
して行なわれる。式（５）の化合物と式（８°）の化合
物との反応は、反応式Ｂにおいて述べた反応と同様にし
て行なわれる。式（８°）の化合物は公知の化合物であ
り、公知の方法（例えば英国特許第２，０１２，２７６
号明細書）によって製造し得る。

式（９）において、Ｒ１は水素原子または保護基を表わ
す。式（９）の化合物は公知の化合物である（米国特許
第４．２９８．６０６号明細書）。

式（９）の化合物の塩としては、酸付加塩が挙げられ、
かかる酸付加塩の具体例としては、式（１）の化合物で
記述したものと同様の酸付加塩が挙げられる。

式（８）の化合物、その塩またはそのエステルと式（９
）の化合物またはその塩との反応は、不活性溶媒中で、
両者を接触することにより行なわれる。

不活性溶媒としては、例えば、水：メタノール。

エタノール、プロパツール、ブタノールなどのアルコー
ル類ニジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどのエーテル類ニジメチルホルムアミド；ジメチ
ルアセトアミド：メチルピペリドン等が挙げられる。こ
れらの溶媒の混合物も同様に用いることができる。

式（９）の化合物またはその塩は、通常、式（８）の化
合物、その塩またはそのエステルに対して１〜３倍モル
用いられる。

反応温度は特に限定されないが、通常、室温から溶媒の
沸点程度の温度で行なわれる。

反応時間は通常、１〜１０時間程度である。

反応生成物は溶媒抽出、晶析、クロマトグラフィー等の
公知の手段によって単離精製することができる。

脱保護、塩生成、エステル化および／または還元反応は
反応式Ａで示した方法と同様にして行なうことができる
。目的物の結晶性無水物もしくは水和物を得る場合にも
、反応式Ａで示した方法と同様にして行なうことができ
る。

本発明の式（１）のセファロスポリン化合物、特にＹが
アミノ基である式（１）のセファ０スポリン化合物また
はその薬学的に許容しうる塩またはそのエステルは、広
範囲のダラム陽性菌およびダラム陰性菌に対して高い抗
菌活性を示し人を含む動物の細菌感染症の治療に有用で
ある。本発明のセフ１０スポリン化合物は、緑膿菌、チ
フス菌、エンテロバクタ−等のダラム陰性菌、黄色ブド
ー状球菌、化膿しンサ球菌、枯草菌等のダラム陽性菌に
対し強力な抗菌活性を有する。また本発明のセファ０ス
ポリン誘導体は作用持続時間が長いという特徴を有する
。

本発明のセファ０スポリン化合物、その薬学的に許容し
得る塩またはそのエステルは、非経口的経口的に投与さ
れる。非経口的に投与する剤型としては、例えば静脈も
しくは筋肉内に注射剤、学則等がある。注射剤は水性も
しくは油性溶液、懸濁液等の形態をとることができる。

また投与前に殺菌水で再調合して使用する粉末、結晶で
あってもよい。学則はココアバター、グリセリド等の通
常の賦形剤に、必要に応じて吸収促進剤を含有せしめて
なる製剤が挙げられる。

経口的に投与する場合には、通常のカプセル剤。

錠剤、顆粒剤等があり、これらには吸収促進剤。

保存剤等を含有せしめることができる。

これら各種の製剤は当業界周知の方法で製造することが
できる。

本発明のセファ０スポリン化合物、その薬学的に許容し
うる塩またはそのエステルの投与量は、年令、症状、投
与形態により異なるが、通常１０〜２０００ｍＭ日であ
る。

以下本発明を実施例により更に詳細に説明する。

実施例１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−トリルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−オキソアセトアミド］−３−（
６，７−ジハイドロキシイソキノリニウム）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート３８５ｍａをメタノ
ール５０ｄの混合物にアミノオキシメタンスルホン１２
５４ｍｇと水１０Ｉｎｌを加え溶解する。これに濃塩酸
２３０μｌを加え室温で４８時間反応する。メタノール
減圧下留去し０．１−Ｎ苛性ソーダ水溶液でｐＨ６，５
とした。

次いでこの反応溶液を１００７のアセトン中に加え沈澱
物を得た。得られた化合物を液体クロマトグラフィー［
カラム：　ＲＰ−１８，溶出溶媒：水−メタノール混合
溶媒、検出：ＵＶ波長２６０止］により分取して目的化
合物を得た（　７０ｍａ　＞。（化合物■） Ｉ　Ｒ（ｃｍ−’　）　：　１７７５ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ： ３．４６２Ｈ，ｂｒｓ）、　４．６２（２Ｈ，ｂｒｓ）
。

５．２１１１１．ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、　５．５１（
２Ｎ、ｂｒＳ）。

５．８５１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、８．３Ｈｚ）、
　６．８２（１Ｎ、Ｓ）。

７．４６１Ｈ，Ｓ）、　７．６１（ＩＨ，Ｓ）。

８．１８１Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．３Ｈ２）、　８．３４（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。

９．４８１Ｈ，Ｓ）、　９．６９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．
３Ｈｚ）。

実施例２ ■ｎ　ｖｉｔｒｏ抗菌活性 Ｉｎｖｔｔｒｏ抗菌活性を、寒天平板希釈法によって測
定した。

各種試験菌をトリプトケース−ソイプロス中−夜培養し
、その−白金耳（生菌数１０６　／７）を、本発明化合
物を各種濃度で含むミュラーヒントン寒天に画線し、３
７℃で１６時間培養し、最小発育阻止濃度（ＩＶＬＩｃ
、μ０　／ｍｌ）を求めた。結果は表−Ｉ、Ｉｔに示し
た通りである。

表 ■ ＣＡＺ　（セクタジジム） 表 ■ 特 許 出 願 人 帝人株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼… I 〔ここでＸは−ＣＨ＝または−Ｎ＝、Ｙは保護されてい
   てもよいアミノ基、Ｚは水素原子、メトキシ基またはホ
   ルムアミノ基、Ｒ＾１は置換されていてもよいスルホア
   ルキル基、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一もしくは異なり水
   素原子またはアシル基、Ｗは置換基、ｎは０〜５の整数
   を表わす。〕 で表わされる化合物またはその塩類。 ２、下記一般式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼…（２） 〔ここでＸは−ＣＨ＝または−Ｎ＝、Ｙは保護されてい
   てもよいアミノ基、Ｚは水素原子、メトキシ基またはホ
   ルムアミノ基、Ｒ＾１は置換されていてもよいスルホア
   ルキル基またはその塩、Ｒ＾５は後述のイソキノリン化
   合物（３）との反応により脱離し得る基、Ｒ＾４はカル
   ボキシル基保護基、ｐは０または１を表わす。〕 で表わされる化合物と、下記一般式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼…（３） ここでＲ＾２およびＲ＾３は同一もしくは異なり水素原
   子またはアシル基、Ｗは置換基、ｎは０〜５の整数を表
   わす。 で表わされるイソキノリン化合物とを反応せしめ、必要
   により脱保護、還元、エステル化、塩形成せしめること
   を特徴とする下記一般式 I ▲数式、化学式、表等があ
   ります▼… I 〔ここでＸ，Ｙ，Ｚ，Ｒ＾１，Ｒ＾２，Ｒ＾３，Ｗおよ
   びｎの定義は前記と同じものを意味する。〕 で表わされるセフアロスポリン化合物およびその塩類の
   製造法。 ３、下記一般式（４） ▲数式、化学式、表等があります▼…（４） 〔ここでＸは−ＣＨ＝または−Ｎ＝、Ｙは保護されてい
   てもよいアミノ基、Ｒ＾１は置換されていてもよいスル
   ホアルキル基を表わす。〕 で表わされる化合物、その塩またはその反応性誘導体と
   、下記一般式（５） ▲数式、化学式、表等があります▼…（５） 〔ここでＺは水素原子、メトキシ基またはホルミルアミ
   ノ基、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一もしくは異なり水素原
   子またはアシル基、Ｗは置換基、ｎは０〜５の整数、ｐ
   は０または１を表わす。〕で表わされる化合物、その塩
   、そのエステルまたはその反応性誘導体とを反応せしめ
   、必要により、脱保護、塩形成、エステル化、還元せし
   めることを特徴とする下記一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼… I 〔ここでＸ，Ｙ，Ｚ，Ｒ＾１，Ｒ＾２，Ｒ＾３，Ｗおよ
   びｎの定義は前記と同じものを意味する。〕 で表わされるセフアロスポリン化合物およびその塩類の
   製造法。 ４、下記一般式（６） ▲数式、化学式、表等があります▼…（６） 〔ここでＸは−ＣＨ＝または−Ｎ＝、Ｙは保護されてい
   てもよいアミノ基、Ｚは水素原子、メトキシ基またはホ
   ルムアミノ基、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一もしくは異な
   り水素原子またはアシル基、Ｗは置換基、ｎは０〜５の
   整数を表わす。ｐは０または１である。〕 で表わされる化合物、その塩またはエステルと、下記一
   般式（７） ＮＨ＿２Ｏ−Ｒ＾１…（７） 〔ここでＲ＾１は置換されていてもよいスルホアルキル
   基を表わす。〕 で表わされる化合物、その保護された化合物または塩と
   反応せしめ、必要により、脱保護、塩形成、エステル化
   、還元せしめることを特徴とする下記一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼… I 〔ここでＸ，Ｙ，Ｚ，Ｒ＾１，Ｒ＾２，Ｒ＾３，Ｗおよ
   びｎの定義は前記と同じものを意味する。〕 で表わされるセフアロスポリン化合物およびその塩類の
   製造法。 ５、下記一般式 I −（１） ▲数式、化学式、表等があります▼…（１） 〔ここでＸは−ＣＨ＝または−Ｎ＝、Ｙは保護されてい
   てもよいアミノ基、Ｚは水素原子、メトキシ基またはホ
   ルムアミノ基、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一もしくは異な
   り水素原子またはアシル基、Ｗは置換基、ｎは０〜５の
   整数、ｐは０または１を示す。〕 で表わされる化合物、その塩またはエステルと、下記一
   般式（１０） Ｈａｌ−Ｒ＾１…（１０） 〔ここでＲ＾１は置換されていてもよいスルホアルキル
   基またはその塩、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす。〕 で表わされる化合物とを反応せしめ、必要により脱保護
   、塩形成、エステル化、還元せしめることを特徴とする
   下記一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼… I 〔ここでＸ，Ｙ，Ｚ，Ｒ＾１，Ｒ＾２，Ｒ＾３，Ｗおよ
   びｎの定義は前記と同じものを意味する。〕 で表わされるセフアロスポリン化合物およびその塩類の
   製造法。