JPH02142723A - 腎障害改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はネフローゼ症候群用を有し、急性進行性腎炎、
慢性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群等の腎疾患の治療に
有効な腎障害改善剤に関するものである。

［従来の技術および課題］ 現在急性進行性腎炎、慢性糸球体腎炎およびネフローゼ
症候群に代表される腎疾患の治療薬として効果のある薬
剤は副腎皮質ステロイド剤、免疫抑制剤、血小板凝集抑
制剤、抗凝固線溶薬であるが、いずれも治療上の効果は
決定的なものとけいえない。そこで、腎疾患の治療に有
効な副作用の少ない腎障害改善剤の開発が望まれていた
。

［課題を解決するための手段］ 本発明者等は上記の課題を解決すべく、種々の生薬につ
いて研究を行っており、今までにジベンゾシクロオクタ
ジエン型リグナン類化合物に優れた腎障害改善作用を見
いだしており開示されている（特許公開昭和６３年第１
１９４２２号）。

今回さらに鋭意研究を行った結果、グアヤク脂等に含有
されるグアイアレチックアンッドおよびメソジヒドログ
アイアレチックアンッド、牛努子等に食合されるアルク
チインおよびアルクチゲニン、さらには細辛等に食合さ
れるアザリニンに優れた腎障害改善作用を見いだし、本
発明を完成するに至った。

スナわち、本発明はグアイアレチックアシッド、メソジ
ヒドログアイアレチックアシッド、アルクチイン、アル
クチゲニンおよびアザリニンより選ばれる少なくとも一
つの化合物を有効成分とする腎障害改善剤である。

以下、上記リグナン類化合物をまとめて（Ｊ“効成分化
合物という。

有効成分化合物を得るには、例えば次のような方法が挙
げられる。

■グアイアレチックアシッド、メソジヒドログアイアレ
チックアンッドを得る方法 グアヤク脂（Ｇｕａｉｃｕｍ　ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ　
Ｉ、の樹脂）をシリカゲル等を担体に用いたカラムクロ
マトグラフィーに１回またはそれ以上付すことによって
、また場合によってはメタノール、水等の通常結晶化に
用いられる溶媒を用いて結晶化することによって得るこ
とができる。

クロマトグラフィーに用いる溶媒としては、ｎヘキサン
、シクロヘキサン、ベンゼン、エーテル、テトラヒドロ
フラン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ア
セトン、エタノール、メタノールから選ばれる単独もし
くはそれ以上の混合溶媒が挙げられる。

■アルクチイン、アルクチゲニンまたはアザリニンを得
る方法 牛努子（ＡｒｃＬｉｕｍ　１ａｐｐａ　Ｌ、）の果実ま
たは細辛（Ａｓｉａｓａｒｉ　Ｒａｄｉｘ）を水、メタ
ノール、エタノール、アセトン、酢酸エチルから選ばれ
る一種またはそれ以」二の混合溶媒を用いて抽出ケる。

この時場合によって加熱、または還流抽出を行ってもよ
い。

この抽出液をエーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ブタノール
等の有機溶媒を用いて分配抽出を行い、抽出液をそのま
ま若しくは乾燥してシリカゲル、ポーラスポリマーゲル
等を担体に用いたカラムクロマトグラフィーに１回また
は数回付し、さらに必要に応じて高速液体クロマトグラ
フィーに付す。この際、溶出溶媒として水、メタノール
、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エ
チル、アセト二ｌ・リル、クロロホルム１、ベンゼン、
エーテル、ｎ−ヘキサン等の単独または混合溶媒を使用
することかできる。

このようにして得た両分を再結晶、粉末化することによ
り、さらに必要に応してこれをエタノ−ル等の溶媒中、
硫酸、塩酸等の鉱酸と反応させることにより得ることが
できる。

次に有効成分化合物の製造の具体例を示す。

具体例１（グアイアレチックアノツド）グアヤク脂（国
産化学社製）２７５９をシリカゲル（メルク社製、キー
ゼルゲル６０．７０−２３０メツシユ、以下同じ）　１
　ｋｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−
ヘキザン：アセトン混合溶媒で順次アセトンの比率を上
げて溶出した。ｎヘキサン：アセトン（４・ｌ）で溶出
したフラクションを合併し、減圧濃縮することにより残
留物３０．３９を得た。この残留物３０３ｇを再度シリ
カゲル５４０ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付
し、ｎ−ヘキサン：アセトン（ＩＩＩ）で溶出したフラ
クションを合併し、減圧濃縮して得られた残留物２３８
ｇをメタノールと水の混合溶媒から結晶化し、無色板状
晶５．８９を得た。

この無色板状晶の理化学的性状は以下のごとくであり文
献［Ｙ、Ｉｋｅｙａ、Ｉｌ、Ｔａｇｕｃｈｉ、１．Ｙｏ
ｓｈｉｏｋａ　ａｎｄＨ，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ、Ｃｈｅ
ｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、　２７．１５８３−１５８
８（１９７９）］記載のグアイアレチックアンッド（ｇ
ｕａｉａｒｅｔｉｃ　ａｃｉｄ）すなわち、（Ｉ　Ｚ、
３５）−１，４ビス−（４−ヒドロキン−３−メトキノ
フェニル）−２３−ジメチル−１−ブテンの理化学的性
状と一致した。

性状：無色板状晶 融点　９９．５−１００．５８Ｃ 比旋光度［α］２３　−７７．７゜ （ｃ　＝　１　、００　、ＣＨＣｌ３）赤外線吸収スペ
クトル　ν　＋ｎ　讐酊ｃＭ−’３４４０　１６＋０　
１５］０ 紫外線吸収スペクトル　λ　ｍａｄＨ７１１１Ｗ　（ｌ
ｏｇε）：２０６（４，６４）、２６０（４，１７）マ
ススペクトル（Ｅ　Ｉ　−Ｍ　Ｓ　）　ｍ／ｚ（％）：
３　２　　Ｂ（Ｍ’、８．２）、＋　　９　１（５９）
＋　　５　９（ｌ　　ＯＯ）、Ｉ　　３　７（１９）高
分解能マススペクトル　Ｃ７゜Ｈ、，０４（Ｍ　’）計
算値：３２８．＋６７５ 実測値：３２８．１６７１ 元素分析　　Ｃ２゜Ｈ、、Ｏ、： 計算値：Ｃ，７３，１３、Ｈ，７，３７実測値：Ｃ，７
２，９６、Ｈ，７，２８プロトン核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）： １．０８（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝６．７Ｈｚ）１．８２　（
３Ｈ，ｄ　、Ｊ　＝　１．３　Ｈｚ）。

２．５１　（２Ｈ、ｍ）。

２．７５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１３．６．５Ｈｚ）。

３．８４（３Ｈ，ｓ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）。

５．４７　（Ｉ　Ｈ，ｂｒ、ｓ）、５．５４　（Ｉ　Ｈ
，ｂｒ、ｓ）６．１１　（Ｉ　Ｈ，ｂｒ、ｓ）、６．３
８　（３Ｈ、ｍ）。

６．７１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８，１．７Ｈｚ）。

６．８２　（Ｉ　Ｈ，ｄ　、Ｊ　＝　８　Ｈｚ）。

６．８５（ＩＨ９ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） １３ｃ−核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐＰｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５） １５．０（ｑ）、１９．０（ｑ）、４１．７（ｔ）。

４．５．６（ｄ）、５５．９（ｑ）Ｘ２１１１．６（ｄ
）、１１１．７（ｄ）。

１１４．０（ｄ）ｘ２，１２１．８（ｄ）。

１２２．０（ｄ）、１２４．６（ｄ） １３１．０（ｓ）、１３３．１（ｓ） １４１．０（ｓ）、１４３．７（ｓ） １４３．９（ｓ）、１４６．１　（ｓ）。

１４６．２（ｓ） 具体例２ （メソジヒドログアイアレチックアシッド）具体例１に
おける２回目のシリカゲルカラ１１クロマトグラフイー
におけるｎ−ヘキサン：アセトンＣ７：３）で溶出した
フラクションを合併し、減圧濃縮することにより得られ
た残留物１．８ｇをメタノールと水の混合溶媒から結晶
化し、無色刺状部６３７．５９を得た。

この無色針状晶の理化学的性状は、下記のごとくであり
、文献［Ｙ、　１ｋｅｙａ、１１．Ｔａｇｕｃｈｉ、　
１．Ｙｏｓｈｉｏｋａａｎｄ　Ｈ，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ
、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、２７．＋５８３
１５８８（１９７９）］記載のメソジヒドログアイアレ
チックアシッド（ｍｅｓｏ−ｄｉｈｙｄｒｏｇｕａｉａ
ｒｅｔｉｃ　ａｃｉｄ）ずなわち、（２Ｒ，３Ｓ　１１
．４−ビス−（４−ヒドロキン３−メトキシフェニル）
−２，３−ジメチルブタンの理化学的性状と一致した。

性状：無色針状晶 融点：８　Ｂ、５−８９．５℃ 比旋光度＝［α］３８０゜ （ｃ　＝　０　、９１　、ＣＨＣｌ３）赤外線吸収スペ
クトル　ν　二！ｚα伺：３４２０、＋６１０　１５１
０ 紫外線吸収スペクトル　λ　■Ａ２Ｈｙ＋ｍ（ｌｏｇε
）：２２２（４，１３）、２ｇ２（３，８０）マススペ
クトル（Ｅ　ｌ　−Ｍ　Ｓ　）　ｍ／ｚ（％）３３０（
Ｍ’、２２）、＋　３７（１００）元素分析　　Ｃ２，
Ｈ，６０，： 計算値・Ｃ，７２，７０、Ｈ９７，９３実測値：Ｃ，７
２，６１・８７．９２ プロトン核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１３） ０．８４（６１４，ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）１　．７　５
　　（２Ｈ、ｍ）。

２．２７　（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ　＝　１３．９　Ｈｚ）。

２．７３　（２Ｈ、、ｄｄ、Ｊ　＝　１３．５　Ｈｚ）
３．８５（６Ｈ，ｓ）、５．４６（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）６
．６１　（２Ｈ，ｄ　、Ｊ　＝　２　Ｈｚ）。

６．６５　（２１４、ｄｄ、Ｊ　＝　８．２　Ｈｚ）６
．８２（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝８１（ｚ）３Ｃ−核磁気共鳴
スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５） １６．３（ｑ）ｘ２，３９．０（ｔ）ｘ２゜３９．２（
ｄ）Ｘ２．５５．９（ｑ）Ｘ２１１１．５（ｄ）Ｘ２，
１１４．１（ｄ）Ｘ２１２　＋、８（ｄ）ｘ２．１３３
．８（ｓ）Ｘ２１４３．７（Ｓ）Ｘ２．１４６．４（ｓ
）ｘ２具体例３（アルクチイン） 牛勢子の果実の乾燥品２　ｋｇを粉砕し、メタノール７
ρで７時間還流抽出した。抽出残渣を同様の方法で、さ
らに２回抽出した。３回の抽出液を合併し、減圧乾燥し
メタノール抽出エキス４２６．７９を得た。メタノール
抽出エキスを水２．６ｆｆに溶解し、エーテル２５ｇで
３回分配抽出後、さらにｎ−ブタノール２ρで３回分間
抽出した。

ｎ−ブタノール抽出液を減圧濃縮し、ｎ−ブタノールエ
キス２５２．０ｙを得た。このｎ−ブタノール上キスを
ノリカケル（メルク社製キーゼルヶル６０２３０メノノ
ｊ、　）　Ｉ　、　ｌ　ｋｇを用いたカラムク［ｌマド
グラフィーに付し、クロロポルムとメタノールの混合溶
媒で順次メタノールの割合を増加して溶出した。クロロ
ポルム−メタノール（９：１）０８ρて溶出したフラク
シヨンを合併した後減圧濃縮し、乾燥エキス１３２．２
９を得た。この乾燥エキス４１６ｇをＩｏ、４ｒｉｌ’
っ４回に分は分取高速液体りＣ７マトグラフイー［カラ
ム、ウォーターズｐｒｅｐ　ｐａｋ−５００／ｃ　＋ｅ
（径３．８０、長さ３０．）、移動相　アセトニトリル
−水（３ニア）、流速：１５０ｄ／旧ｎ］に付した。保
持時間７〜９５分に溶出されたフラクションを合併し、
減圧濃縮して得られた残留物３０５９を酢酸エチルと水
の混合溶媒から結晶化し、無色釧状晶１２　Ｃ２を得た
。

この無色釧状晶の理化学的性状は文献［Ｍ、Ｃｈｉｂａ
ｆ １１、Ｔｓｕｋａｍｏｔｏ、Ｓ、ｈｉｓａｄａ　　　ａ
ｎｄ　　Ｓ、ＮｉｓｈＮ１５ｈｉｂｅＳｙｏｙａｋｕ　
Ｚａｓｓｈｉ、３３．１５０（＋９７９）］記載のアル
クチイン（ａｒｃｔｉｎ）、すなわち（２Ｒ，３Ｓ　）
−２−（４−βＤ−グルコビラノンロキシー３−メトキ
ノベンノル）３−（３，４−ンメトキシベンンル）−γ
−ブチロラクトンの理化学的性状と一致した。

性状、無色針状晶 融点：１１６−１１７°Ｃ 比旋光度：［α］辱　−４８０゜ （ｃ　＝　２　、　ＯＯ、ＣｌＩＣ１３）マススペクト
ル（Ｆ　Ｄ　−Ｍ　Ｓ　）　ｍ／ｚ：５７３（Ｍ’＋Ｋ
）、５５７（Ｍ”４−Ｎａ）５３４　［Ｃｙ７Ｈ３４０
１１（Ｍ　’）］３Ｃ−核磁気共鳴スベクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５） ３５．４（ｔ）、３８．８（ｔ）、４２．５（ｄ）４７
．５（ｄ）、５６．２（ｑＸ２）、５６．８（ｑ）６２
．５（ｔ）、７１．３（ｄ）、７２．８（ｔ）７４．９
（ｄ）、７７．８（ｄ）、７８．０（ｄ）１０２．９（
ｄ）、ｌ　１３．７（ｄ）＋１４ ９（ｄ） ＋（ｄ） ７（ｓ） ８　（ｓ） ４　（ｓ） ９（ｄ） ０（ｄ） ２（ｓ） １　（ｓ） ６（ｓ） １８１．２（ｓ） 具体例４（アルクチゲニン） 具体例３で得たアルクチイン７．０ｇをエタノール６０
７に溶解し、２０％硫酸６０−を加え、７８℃で２時間
還流した。冷却後、反応液を水１００ｄで希釈後、反応
混合物をエーテル１００歳で３回抽出した。エーテル抽
出液を水洗後、無水硫酸すトリウムて乾燥し減圧濃縮し
た。得られた残留物をシリカゲル（メルク社製キーゼル
ゲル６０．２３０−４００メツシコ）を用いたカラムク
ロマトグラフィー（径２ぼ、長さ２２ｍ）に付した。

ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（＋　：ｌ）５００７ｄで溶
出した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：Ｉ）で溶出し
たフラクションを合併し、減圧濃縮して得られた残留物
３５ｇをｎ−ヘキサンとアセトンとの混合溶媒から結晶
化し、無色プリズム晶２．０ｇを得た。

この無色プリズム晶の理化学的性状は文献［Ｓ、Ｔａｎ
ｄｏｎ　ａｎｄ　Ｒ，Ｐ、Ｒａｓｔｏｇｉ、Ｐｈｙｔｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｌ５１７８９（１９７６）］記載
のアルクチゲニン（ａｒｃｔｉｇｅｎｉｎ）の理化学的
性状と一致した。

性状：無色プリズム品 融点：９９−１００℃ 比旋光度：［α］’３　−３７．６゜ （ｃ　＝　０．９０５　、ＣＨＣｌ５）赤外線吸収スペ
クトル　ν　エＩα ３５２５、＋７６３．１６０５．１５１２マススペクト
ル（Ｅ　Ｉ　−Ｍ　Ｓ　）　ｍ／ｚ（％）３７２（Ｍ”
、４０）、ｌ　７７（１３）＋　　５　２（２９）、＋
　　５　１　　（７１）＋３７（＋００） 高分解能マススペクトル　　Ｃｐ＋Ｈ＋４０　ｅ計算値
・３７２．１５７３ 実測値＋３７２．ｌ５９２ プロトン核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１３） ２．５７　（４１−１，ｂｒ　ｓ　）、２．９３　（２
Ｈ，ｍ）。

３．８４（６１−１，ｓ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）。

３．９０−４．３８　（２Ｈ、ｍ） ５．７５（Ｌ　Ｈ，ｂｒ　ｓ）。

６．４９−６．９２（６Ｈ，ｍ） １３ｃｍ核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１３） ３５．２（ｔ）、：３８．５（ｔ）、４２．２（ｄ）。

４７．４（ｄ）、５６．３（ｑｘ３）、７２．５（ｔ）
。

１１２．９（ｄ）、１１３．４（ｄ） １１３．７（ｄ）、Ｉ　ｔ　６．ｏ（ｄ）１２１．８（
ｄ）、１２２．９（ｄ） １３０．６（ｓ）、Ｉ　３２．５（ｓ）１　４　６．１
（ｓ）、１　４　８．６（ｓ）１　４　８．８（ｓ）、
１　５　０．１（ｓ）１８０．９（ｓ） 具体例５（アザリニン） 細辛５　ｋｇを粉砕し、メタノール３６ρで２時間還流
抽出し、抽出液を減圧濃縮し、メタノールエキス６５８
．５９を得た。メタノールエキスを水３Ｑに懸濁し、ｎ
−ヘキサン５ｇで３回抽出後、ｎ−ブタノール５Ｑで３
回抽出した。ｎ−ブタノールエキス抽出液を減圧濃縮し
、ｎ−ブタノールエキス１２１．５９を得た。ｎ−ブタ
ノールエキスをダイアイオンＨＰ−２０（三菱化成社製
）５ｆｆのカラムクロマトグラフィーに付し、水１ｇ、
４０％メタノール１５ｇ、メタノール８ａ１アセトン６
０．で順次溶出した。アセトン溶出液を減圧濃縮して得
られた残留物３２．５９をアセトンから結晶化し、無色
釦状晶６．５１９を得た。この無色針状晶の理化学的性
状は文献［Ｔ、Ｋａｋｕ、Ｎ、Ｋｕｔａｎｉ　ａｎｄ　
Ｊ、Ｔａｋａｈａｓｈｉ。

Ｙａｋｕｇａｋｕ　Ｚａｓｓｂｉ、５６，３６１（１９
３６）］記載の１−アザリニン（１−ａｓａｒｉｎｉｎ
）、すなわち（ＩＲ，２Ｒ，５Ｒ６Ｓ）−２，６−ジ（
３，４−メチレンツオキシフェニル）３．７−シオキサ
ビシクロ［３，３，０］オクテンの理化学的性状に一致
した。

性状無色針状晶 融点＋Ｉ　ｌ　９．０−１２０．５°Ｃ比旋比変光［α
］”、９　−１０８．３゜（ｃ　＝　０　、　Ｉ　ｌ　
、ＣＨＣｌ５）マススペクトル（Ｅ　Ｉ　−Ｍ　Ｓ　）
　ｍ／ｚ３５４　（Ｍ”）、３２３）、＋　４９紫外線
吸収スペクトル　λ　ＥＩＯＩＩ　ｎｍ（、ｏｇε）２
０５．４（４，６４）、２４１．２（３，９１）２８８
．４（３，９２） プロトン核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）： ２．８６　（Ｉ　Ｈ、ｍ）、３．３０　（２Ｈ、ｍ）３
．８３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝９．６ｌ−１ｚ）３．８４
（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝　＋　２．２ｌ−１ｚ）４．１
０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．ＩＨｚ）４．３９（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ） ４．８３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ） ５．９５（２Ｈ，ｓ）、５．９６（２Ｈ，ｓ）６．７８
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｔ（ｚ） ６．８２　（Ｉ　Ｈ，ｄ　、Ｊ　＝　８　Ｈｚ）６．８
３（Ｉ　Ｈ９ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ６．８６（２Ｈ，ｂｒ　ｓ） ”ｃ−核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）： ５０．２（ｄ）、５４．７（ｄ）、６９．７（ｔ）。

７０．９（ｔ）、８２．０（ｄ）、８７．７（ｄ）。

１０１．０（ｔｘ２）、１０６．５（ｄ）１０８．１（
ｄＸ２）、１１８．７（ｄ）。

１１９．５（ｄ）、１３２．３（ｓ）。

１　３　５．２（ｓ）、１　４　６．６（ｓ）１　４　
７．２（ｓ）、１　４　７．７（ｓ）。

１４８．０（ｓ） 次に有効成分化合物がネフローゼ抑制作用を有し、腎疾
患の治療に有効であるということについて実験例を挙げ
て説明する。

実験例Ｉ ５週令のウィスター系雄性ラットを用い、ビューロマイ
ンンアミノヌクレオンド（シグマ製）ヲ１日１回１０ｍ
９／に９．６日間腹腔内投与することによりネフ「Ｊ−
ゼを惹起した。有効成分化合物を１％ツイーン８０（東
京化成製）に懸濁し、ビューロマインンアミノヌクレオ
ンドの最終投与後、２白目より１日おきに４回腹腔内（
１ｐ）または経口（ｐ、ｏ、）投与し、尿中の総蛋白質
量を経口的に測定した。

なお、有効成分化合物を含まない１％ツイーン８０のみ
（Ｉｄｊ／＆ｇ）を投与した群を対照群とした。

その結果を第１表および第２表に示す。

第１表 くグアイアレチックアンッドのネフローゼ抑制作用〉第
２表 くアルクチイン、アルクチインおよび アザリニンのネフローゼ抑制作用〉 」二記の結果より明らかなように、有効成分化合物の投
与によって尿中の総蛋白質排泄量は減少した。このこと
より有効成分化合物のネフローゼに対する改善作用か認
められ、腎疾串治療剤として有用性か確認された。

また、有効成分化合物の投与によって副作用の発現は認
められなかった。

次に有効成分化合物の急性毒性についてｄｄｙ系雄性マ
ウスを用いて検討したところ、有効成分化合物はいずれ
も０　５’１１ｋｇの腹腔内投与で７２時間後まで観察
したが、死亡例を与えなかった。

以」―述べてきたように、有効成分化合物は毒性が低く
、安全性の高いものである。

次に、有効成分化合物の投与量および製剤化について説
明する。

有効成分化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と
共に動物および人に投与することができる。投与形態と
しては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用
され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経
口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本発
明の化合物の重量として５０〜〜２ｇを１日数回に分け
ての服用が適当と思われる。

経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、
カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩
類等を用いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示す如くである。

［結合剤］ デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール。

［崩壊剤］ デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメヂルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース。

［界面活性剤］ ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート　８０゜［滑沢剤］ タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。

［流動性促進剤］ 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。

また、有効成分化合物は、懸濁液、エマルジョン剤、シ
ロップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、
これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有して
もよい。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本
発明の化合物の重量として１日０　、１　Ｑ〜１ｇまで
の静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われ
る。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロ
コシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌
剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口
剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常
の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾
燥物から液剤を再調製することもできる。さらに、必要
に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等
を加えても良い。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内供与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って
製造される。

実施例１ ■コーンスターチ　　　　　　４４９ ■結晶セルロース　　　　　　４０９ ■カルポキンメヂル セルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５９■ステアリン酸
マグネシウム　０．５ｇ■具体例１で得た化合物　　　
ＩＯ 計　　　　　１００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打鍵機にて
圧縮成型して一錠２００１！９の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、具体例１で得た化合物２０Ｒ９が含
有されており、成人１日ｌＯ〜２５錠を数回にわけて服
用する。

実施例２ 実施例３ ■結晶セルロース　　　　　８４．５９■ステアリン酸
マグネノウム　０５９ ■カルボキンメチル セルロースカルシウム　　　　５ｇ ■具体例２で得た化合物　　　１０ｇ 計　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して一部２０　ＯＲ９の
錠剤を得た。

この錠剤−錠には、具体例２で得た化合物２０Ｉ１ｇが
含有されており、成人１日ｌＯ〜２５錠を数回にわけて
服用する。

■結晶セルロース　　　　　３４．５９■１０％ヒドロ
キンプロピル セルロースエタノール溶＠　　５ｏｇ ■カルボキノメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■ステアリン酸マグネシウム　０．５９■具体例３で得
た化合物　　　１ｏｆｔ計　　　　　１００９ 上記の処方に従って■、■および■を均一に混合し、常
法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、■および■を混合し、打錠機にて圧縮成
型して一部２００　Ｒ９の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、具体例３で得た化合物２０屑９が含
有されており、成人１日１０〜２５錠を数回にわけて服
用する。

実施例４ ■コーンスターチ　　　　　　　８４９■ステアリン酸
マグネノウム　０５９ ■カルボキンメチル セルロースカルシウム　　　５ｇ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５ｇ■具体例４で得
た化合物　　　１０９ 計　　　　　　１００ｉｒ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。

この顆粒剤１９には、具体例４て得た化合物１００　ｘ
９が含有されており、成人１日２〜５ｇを数回にわけて
服用する。

実施例５ ■結晶セルロース　　　　　　５５９ ■ｌＯ％ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液３５９ ■具体例５で得た化合物　　　１０９ 計　　　　　　１００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねつ和した
。押し出し造粒機により造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得た。

この顆粒剤１９には、具体例５で得た化合物１００１１
９が含有されており、成人１日２〜５９を数回にわけて
服用する。

実施例６ ■コーンスターチ　　　　　８９．５９■軽質無水ケイ
酸　　　　　　０．５９■具体例１で得た化合物　　　
１０９ 計　　　　　１００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００　Ｒ
９を２号カプセルに充填した。

このカプセル剤ｌカプセルには、具体例１で得た化合物
２０Ｒ９が含有されており、成人１日１０〜２５カプセ
ルを数回にわけて服用する。

実施例７ ■大豆油　　　　　　　　　　　５９ ■注射用蒸留水　　　　　　８９５９ ■大豆リン脂質　　　　　　　２．５ｇ■グリセリン　
　　　　　　　　２ｇ ■具体例２で得た化合物　　　　１９ ００ｇ 上記の処方に従って■を■および■に溶解し、これに■
と■の溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. グアイアレチックアシッド、メソジヒドログアイアレチ
   ックアシッド、アルクチイン、アルクチゲニンおよびア
   ザリニンより選ばれる少なくとも一つの化合物を有効成
   分とする腎障害改善剤。