JPH02145587A - 新規な水酸化物媒介ｆｋ―５０６転位生成物 - Google Patents
新規な水酸化物媒介ｆｋ―５０６転位生成物Info
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- JPH02145587A JPH02145587A JP1264069A JP26406989A JPH02145587A JP H02145587 A JPH02145587 A JP H02145587A JP 1264069 A JP1264069 A JP 1264069A JP 26406989 A JP26406989 A JP 26406989A JP H02145587 A JPH02145587 A JP H02145587A
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- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、免疫抑制剤製造用の中間体である０゜９ツル
ーケトＦＫ−５０６水酸化物媒介転位生成物の製造方法
に関する。
ーケトＦＫ−５０６水酸化物媒介転位生成物の製造方法
に関する。
１９８３年に米国ＦＤＡは、臓器移植手術の分野を革命
した極めて有効な抗拒絶剤であるシクロスポリンを認可
した。その薬物は、移植体の外来タンパク質を拒絶する
ため莫大な蓄積量の天然保護物質を動員する体内免疫系
を抑制することにより作用する。
した極めて有効な抗拒絶剤であるシクロスポリンを認可
した。その薬物は、移植体の外来タンパク質を拒絶する
ため莫大な蓄積量の天然保護物質を動員する体内免疫系
を抑制することにより作用する。
その薬物は移植拒絶と戯う上で有効であるけれども、そ
れは多くの場合に非常に重篤である腎不全、肝障害及び
腫瘍を引き起こすという欠点を有している。
れは多くの場合に非常に重篤である腎不全、肝障害及び
腫瘍を引き起こすという欠点を有している。
参考のため本明細書に組込まれるフジサワの欧州特許公
開第１８４１６２号明細書では、シクロスポリンよりも
１００倍有効であると称される新規マクロライド系免疫
抑制剤Ｆ Ｋ−５０６について記載している。そのマク
ロライドは特定の株ストレプトミセス／ツクバエンシス
（Ｓ ｔｒｅｐ ｔｏｍｙｃｅｓｔｓｕｋｕｂａｅｎｓ
ｉｓ） ｔｋｈ ９９９３（ＦＥＲＭ ＢＰ−９２７）
の発酵によって産生される。同一微生物により産生され
る密接に関連したマクロライド系免疫抑制剤ＦＫ５２５
並びにＳ、ヒグロスコピクス亜種ヤクシマエンシス（Ｓ
、 ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ ５ｕｂｓｐ、 ｙａ
ｋｕｓｈｉｍａｅｎｓｉｓ）により産生されるＰＫ−５
２０及びＦＫ−５２３についても記載されている。
開第１８４１６２号明細書では、シクロスポリンよりも
１００倍有効であると称される新規マクロライド系免疫
抑制剤Ｆ Ｋ−５０６について記載している。そのマク
ロライドは特定の株ストレプトミセス／ツクバエンシス
（Ｓ ｔｒｅｐ ｔｏｍｙｃｅｓｔｓｕｋｕｂａｅｎｓ
ｉｓ） ｔｋｈ ９９９３（ＦＥＲＭ ＢＰ−９２７）
の発酵によって産生される。同一微生物により産生され
る密接に関連したマクロライド系免疫抑制剤ＦＫ５２５
並びにＳ、ヒグロスコピクス亜種ヤクシマエンシス（Ｓ
、 ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ ５ｕｂｓｐ、 ｙａ
ｋｕｓｈｉｍａｅｎｓｉｓ）により産生されるＰＫ−５
２０及びＦＫ−５２３についても記載されている。
新規の２３員三環式マクロライドＦＫ−５０６はタナ力
、クロダ及び共同研究者らによって単離されかつ特徴付
けられた〔ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・
ソサエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＡｍｅｒｉｃａｎ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ ５ｏｃｉｅｔｙ）、第１０９巻、
第５０３１頁、１９８７年及び欧州特許公開第１８４１
６２号明細書参照〕。このような薬物のその独特な構造
的特徴と結びついた骨髄及び臓器移植に際しての潜在的
有用性は、分子的修正を加えるため様々な条件下でＦＫ
−５０６を異なる化学的試薬と接触させることによるＦ
Ｋ−５０６型マクロライド構造の合成に向けた努力を本
分野の多数の人々に始めさせたのであるが、それらの一
部は天然形自体よりも大きな免疫抑制活性を示すであろ
う。
、クロダ及び共同研究者らによって単離されかつ特徴付
けられた〔ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・
ソサエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＡｍｅｒｉｃａｎ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ ５ｏｃｉｅｔｙ）、第１０９巻、
第５０３１頁、１９８７年及び欧州特許公開第１８４１
６２号明細書参照〕。このような薬物のその独特な構造
的特徴と結びついた骨髄及び臓器移植に際しての潜在的
有用性は、分子的修正を加えるため様々な条件下でＦＫ
−５０６を異なる化学的試薬と接触させることによるＦ
Ｋ−５０６型マクロライド構造の合成に向けた努力を本
分野の多数の人々に始めさせたのであるが、それらの一
部は天然形自体よりも大きな免疫抑制活性を示すであろ
う。
例えば、タナ力ら（藤沢）はジャーナル・オブ・アメリ
カン・ケミカル・ソサエティー、第１０９巻、第５０３
１頁、１９８７年において、ＦＫ−５０６０）のアルカ
リ処理で下記構造の加水分解生成物産に至ることを報告
したが、これは免疫抑制作用を有すると記載されていな
い。
カン・ケミカル・ソサエティー、第１０９巻、第５０３
１頁、１９８７年において、ＦＫ−５０６０）のアルカ
リ処理で下記構造の加水分解生成物産に至ることを報告
したが、これは免疫抑制作用を有すると記載されていな
い。
副作用及び毒性が低下したＦＫ−５０６の新規でかつ治
療上有効な分子的修正に関する研究は続いている。例え
ば、（ａ）アスキン、Ｄ、、ボラント。
療上有効な分子的修正に関する研究は続いている。例え
ば、（ａ）アスキン、Ｄ、、ボラント。
Ｒ，Ｐ、、 リーマ−、Ｒ，Ａ、、 ライアン、
Ｋ、Ｍ、、 ジンカイ、■、、テトラヘドロン・レタ
ーズ、第２９巻、第２７７頁、１９８８年（Ａｓｋｉｎ
、 Ｄ、、 Ｖｏｌａｎｔｅ、 Ｒ，ｐ、ＩＲｅａｍｅ
ｒ、 Ｒ，Ａ、、 Ｒｙａｎ、 Ｋ、 Ｍ、、 ５ｈｉ
ｎｋａｉ、 Ｉ。
Ｋ、Ｍ、、 ジンカイ、■、、テトラヘドロン・レタ
ーズ、第２９巻、第２７７頁、１９８８年（Ａｓｋｉｎ
、 Ｄ、、 Ｖｏｌａｎｔｅ、 Ｒ，ｐ、ＩＲｅａｍｅ
ｒ、 Ｒ，Ａ、、 Ｒｙａｎ、 Ｋ、 Ｍ、、 ５ｈｉ
ｎｋａｉ、 Ｉ。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ＋ ２９．２
７７、１９８８）； （ｂｌマイルズ＋ Ｓ、（Ｍｉ
ｌｌｓ、 Ｓ−）、デスモンド、 Ｒ，（Ｄｅｓｍｏｎ
ｄ。
７７、１９８８）； （ｂｌマイルズ＋ Ｓ、（Ｍｉ
ｌｌｓ、 Ｓ−）、デスモンド、 Ｒ，（Ｄｅｓｍｏｎ
ｄ。
Ｒｏ）、リーマ−、Ｒ，Ａ、、ボラント、 Ｒ，Ｐ、、
ジンカイ、■、、テトラヘドロン・レターズ、第２９巻
、第２８１頁、１９８８年；（Ｃ）デスモンド、Ｒ１，
マイルズ。
ジンカイ、■、、テトラヘドロン・レターズ、第２９巻
、第２８１頁、１９８８年；（Ｃ）デスモンド、Ｒ１，
マイルズ。
Ｓ、 Ｇ、、ボランド、 Ｒ，Ｐ、、ジンカイ、■４．
テトラヘドロン・レターズ、第２９巻、第３８９５頁、
１９８８年；（ｄ）アスキン、Ｄ、、ボランｌ”＋ Ｒ
，Ｐ、、ライアン、Ｋ。
テトラヘドロン・レターズ、第２９巻、第３８９５頁、
１９８８年；（ｄ）アスキン、Ｄ、、ボランｌ”＋ Ｒ
，Ｐ、、ライアン、Ｋ。
１９．リーマ−１Ｒ１八、、ジンカイ、■、、テトラヘ
ドロン・レターズ、第２９巻、第４２４５頁、１９８８
年参照。
ドロン・レターズ、第２９巻、第４２４５頁、１９８８
年参照。
Ｌ−６７９，９３４（ＦＫ−５０６） Ｃ，８−Ｃ，１
０）リカルボニル官能基配列の上記アルカリ処理では前
記構造亙に至らず、むしろ前記構造ユ（エステル化、ア
セチル化及びオゾン分解の後）に至ることが予想外に見
出された。
０）リカルボニル官能基配列の上記アルカリ処理では前
記構造亙に至らず、むしろ前記構造ユ（エステル化、ア
セチル化及びオゾン分解の後）に至ることが予想外に見
出された。
更に、ＦＫ−５０６のＣ３２４、ＣＯ３２−ビス保護体
（２）はＣ，８−Ｃ，９結合の同様に迅速な開裂をうけ
、同時にα−ヒドロギシ酸３を形成するが、これは水酸
化物イオン１．０当量の存在下でＣ，８及び０．１０間
に新しい炭素結合（ベンジル酸型転位）を有している。
（２）はＣ，８−Ｃ，９結合の同様に迅速な開裂をうけ
、同時にα−ヒドロギシ酸３を形成するが、これは水酸
化物イオン１．０当量の存在下でＣ，８及び０．１０間
に新しい炭素結合（ベンジル酸型転位）を有している。
予想外にも、Ｃ１２６ビペコリン酸エステル結合の開裂
はこれらの穏やかな反応条件下で観察されない。
はこれらの穏やかな反応条件下で観察されない。
新たに形成されたα−ヒドロキシ酸ユの四酢酸鉛酸化的
脱カルボキシル化で新規のツルーＣ，９ヶ）ＦＫ−５０
６類縁体（２２員マクロライド）土を生じるが、これは
脱保護されて、新規の免疫抑制剤工を生じる。
脱カルボキシル化で新規のツルーＣ，９ヶ）ＦＫ−５０
６類縁体（２２員マクロライド）土を生じるが、これは
脱保護されて、新規の免疫抑制剤工を生じる。
本発明によれば、（ａ）下記化合物ｉ：（上記式中、Ｒ
，及びＲ２は各々独立してＨ又は容易に除去可能なヒド
ロキシ保護基である）を不活性水性／有機溶媒混合物巾
約０〜２５℃の範囲内の室温で下記３： を形成させるために十分な時間にわたり水酸化物塩基と
接触させ； （ｂｌ 上記で得られた１を不活性有機溶媒中０〜２
５℃で下記ｉ＝ を形成させるために十分な時間にわたり酸化剤と接触さ
せ； （Ｃ） 上記で得られた土を穏やかな酸性加水分解条
件下でＲｔ及びもし存在するのであればＲ１を除去する
ために十分な時間にわたり接触させて、下記免疫抑制剤
ｉ： を得る工程からなる方法が提供される。
，及びＲ２は各々独立してＨ又は容易に除去可能なヒド
ロキシ保護基である）を不活性水性／有機溶媒混合物巾
約０〜２５℃の範囲内の室温で下記３： を形成させるために十分な時間にわたり水酸化物塩基と
接触させ； （ｂｌ 上記で得られた１を不活性有機溶媒中０〜２
５℃で下記ｉ＝ を形成させるために十分な時間にわたり酸化剤と接触さ
せ； （Ｃ） 上記で得られた土を穏やかな酸性加水分解条
件下でＲｔ及びもし存在するのであればＲ１を除去する
ために十分な時間にわたり接触させて、下記免疫抑制剤
ｉ： を得る工程からなる方法が提供される。
しかも、下記構造の化合物：
（上記式中、Ｒ８及びＲ２は各々独立してＨ又は容易に
除去可能なヒドロキシ保護基である）が提供される。
除去可能なヒドロキシ保護基である）が提供される。
本明細書で記載された方法は、ＦＫ−５０６又はそれら
の対応ツルーケトへミケタールＭ２Ｘ体への誘導体を含
めた類似のマクロライドトリカルボニルの変換に関する
穏やかでかつ選択的な操作である。この新規方法では、
既存の方法で利用しえない様々な興味深くかつ生物学的
に活性なＦＫ−５０６誘導化合物へのアクセスを提供す
る。
の対応ツルーケトへミケタールＭ２Ｘ体への誘導体を含
めた類似のマクロライドトリカルボニルの変換に関する
穏やかでかつ選択的な操作である。この新規方法では、
既存の方法で利用しえない様々な興味深くかつ生物学的
に活性なＦＫ−５０６誘導化合物へのアクセスを提供す
る。
本発明は下記反応経路を参考にして容易に理解すること
ができる： 最初の工程（ａ）はＩのアルカリ媒介ベンジル酸転位を
伴うが、その場合にＲ１はＨ又は当業界で慣用的な容易
に除去可能な保護基、例えばＳｉ （Ｒ） ３であって
、ここでＲは各々独立してＣ，−Ｃ，直鎖もしくは分岐
鎖状アルキル、フェニル又はベンジルであり、（Ｒ）、
はトリメチル、トリエチル、トリイソプロピル、ジメチ
ル−ｔ−ブチル、ジメチルイソプロピル、ジフェニル−
ｔ−ブチル、トリフェニル、トリベンジルであるが、Ｒ
１は当業界の常法、例えば穏やかな酸加水分解条件（例
えば、２５℃アセトニトリル中４８％ＴＩＦ）で容易に
除去可能なＣＩ −Ｃｌ Ｏアシル、例えばアセチル又
はハロゲン化Ｃ，−Ｃ，。アシル、例えばトリフルオロ
アセチル、トリクロロアセチル又はＣ，−Ｃ，。ハロゲ
ン化アルキル、例えば−ＣＩｌ□−ＣＣ１，であっても
よい。好ましい保護基はトリイソプロピルシリル（ＴＩ
ＰＳ）である。
ができる： 最初の工程（ａ）はＩのアルカリ媒介ベンジル酸転位を
伴うが、その場合にＲ１はＨ又は当業界で慣用的な容易
に除去可能な保護基、例えばＳｉ （Ｒ） ３であって
、ここでＲは各々独立してＣ，−Ｃ，直鎖もしくは分岐
鎖状アルキル、フェニル又はベンジルであり、（Ｒ）、
はトリメチル、トリエチル、トリイソプロピル、ジメチ
ル−ｔ−ブチル、ジメチルイソプロピル、ジフェニル−
ｔ−ブチル、トリフェニル、トリベンジルであるが、Ｒ
１は当業界の常法、例えば穏やかな酸加水分解条件（例
えば、２５℃アセトニトリル中４８％ＴＩＦ）で容易に
除去可能なＣＩ −Ｃｌ Ｏアシル、例えばアセチル又
はハロゲン化Ｃ，−Ｃ，。アシル、例えばトリフルオロ
アセチル、トリクロロアセチル又はＣ，−Ｃ，。ハロゲ
ン化アルキル、例えば−ＣＩｌ□−ＣＣ１，であっても
よい。好ましい保護基はトリイソプロピルシリル（ＴＩ
ＰＳ）である。
Ｒ２はＲ１と同一でも又は異なっていてもよ（、各々独
立してＲ８に関する前記と同様の基のリストから選択さ
れる。好ましくはＲ２は本方法においてＨ以外の保ｉ！
基であり、Ｒ１及びＲ２の双方が同一の保護基である場
合が特に好ましい。工程（ａ）、（ｂ）及び（Ｃ）は高
収率、低副生成物及び低精製必要性で更に一層効果的に
行われるが、その場合にＲ，及びＲ２は双方とも保護さ
れている。
立してＲ８に関する前記と同様の基のリストから選択さ
れる。好ましくはＲ２は本方法においてＨ以外の保ｉ！
基であり、Ｒ１及びＲ２の双方が同一の保護基である場
合が特に好ましい。工程（ａ）、（ｂ）及び（Ｃ）は高
収率、低副生成物及び低精製必要性で更に一層効果的に
行われるが、その場合にＲ，及びＲ２は双方とも保護さ
れている。
出発物買主の製造は、この具体的目的のため参考に本明
細書に組込まれるフジサワの欧州特許公開第１８４１６
２号明細書でその方法が記載されているが、２．６−ル
チジン、イミダゾール又は２．６ジーｔ−ブチルピリジ
ン等のようなアミン塩基の存在下、無水不活性有機溶媒
、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フランのようなＣｚ−Ｃｌ。非環式もしくは環式エーテ
ル、塩化メチレンのような塩素化ＣＩ−Ｃ４アルカン、
ベンゼン、トルエンのようなＣ６”ＣＩＯ芳香族炭化水
素等の中において、−５０〜２５℃、好まし、くは２５
°Ｃで、Ｃ１２４及びＣ０３２ヒドロキシル官能基の保
護を行うために十分な時間にわたり、前記のようなＲ１
及び／又はＲ２を形成するため２〜４当量の活性保護剤
、例えばアセチルクロリド、トリフルオロアセチルクロ
リド、又はシリル化剤、例えば対応トリアルキルシリル
クロリド、シリルトリフレート又はトリフルオロメタン
スルホネー１−５例えばジメチル−ｔ−ブチルクロリド
、トリベンジルトリフレート又はｌ・リイソブロビルシ
リルトリフルオロメタンスルホネート等で慣用的にＦＫ
−５０６を処理することにより行われる。
細書に組込まれるフジサワの欧州特許公開第１８４１６
２号明細書でその方法が記載されているが、２．６−ル
チジン、イミダゾール又は２．６ジーｔ−ブチルピリジ
ン等のようなアミン塩基の存在下、無水不活性有機溶媒
、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フランのようなＣｚ−Ｃｌ。非環式もしくは環式エーテ
ル、塩化メチレンのような塩素化ＣＩ−Ｃ４アルカン、
ベンゼン、トルエンのようなＣ６”ＣＩＯ芳香族炭化水
素等の中において、−５０〜２５℃、好まし、くは２５
°Ｃで、Ｃ１２４及びＣ０３２ヒドロキシル官能基の保
護を行うために十分な時間にわたり、前記のようなＲ１
及び／又はＲ２を形成するため２〜４当量の活性保護剤
、例えばアセチルクロリド、トリフルオロアセチルクロ
リド、又はシリル化剤、例えば対応トリアルキルシリル
クロリド、シリルトリフレート又はトリフルオロメタン
スルホネー１−５例えばジメチル−ｔ−ブチルクロリド
、トリベンジルトリフレート又はｌ・リイソブロビルシ
リルトリフルオロメタンスルホネート等で慣用的にＦＫ
−５０６を処理することにより行われる。
好ましくは、１当量のＦＫ−５０６当たり２〜４当量の
保護剤が用いられる。
保護剤が用いられる。
保護反応の収率は本質的に定量的である。
前記方法の工程（ａ）（水酸化物媒介ベンジル酸転位）
は、１〜１０当量の水酸化物塩基Ｍ（０１１）ｎで１を
処理することにより行われるが、ここでＭはＮ３、Ｋ、
Ｃｓｓ Ｌｉｓ Ｍｇ、 Ｃａ、 Ｂａ又は他の一価
もしくは二価金属対イオン種であり、ｎは１又は２であ
る。アルカリ性試薬として水酸化リチウムが好ましく、
用いられる好ましい塩基の量は１に対して３〜１０％モ
ル過剰のアルカリ性試薬、即ち１．０３〜１．１０当量
／ｉの当量である。
は、１〜１０当量の水酸化物塩基Ｍ（０１１）ｎで１を
処理することにより行われるが、ここでＭはＮ３、Ｋ、
Ｃｓｓ Ｌｉｓ Ｍｇ、 Ｃａ、 Ｂａ又は他の一価
もしくは二価金属対イオン種であり、ｎは１又は２であ
る。アルカリ性試薬として水酸化リチウムが好ましく、
用いられる好ましい塩基の量は１に対して３〜１０％モ
ル過剰のアルカリ性試薬、即ち１．０３〜１．１０当量
／ｉの当量である。
本反応は、水と部分的に可溶性又は混和性の有機共溶媒
と水との混合物中で行われる。本発明で取扱い可能な有
機溶媒としては、前記と同様のＣ−Ｃｌ。環式及び非環
式有機エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン
、テトラヒドロフラン、並びにＣ，−Ｃ４アルキルニト
リル、例えばアセトニトリル等がある。好ましい溶媒系
はテトラヒドロフラン／水である。水／有機共溶媒の容
量比は約１：５、好ましくば１：５であり、叢の重量当
たりで用いられる水／有機共溶媒混合物の量は１のＩｇ
ｗｔ当たり約１６ｍ！容量である。上記反応は、選択的
に主を得るために十分な時間にねたり０〜２５°Ｃ１好
ましくは０〜５℃で行われる。単離は、＋１ｃｊ！のよ
うな鉱酸での酸性化、しかる後酢酸エチルのような水非
混和性有機溶媒での抽出によって通常行われる。精製は
慣習的であって、ＨＰ Ｌ Ｃで行うことができる。
と水との混合物中で行われる。本発明で取扱い可能な有
機溶媒としては、前記と同様のＣ−Ｃｌ。環式及び非環
式有機エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン
、テトラヒドロフラン、並びにＣ，−Ｃ４アルキルニト
リル、例えばアセトニトリル等がある。好ましい溶媒系
はテトラヒドロフラン／水である。水／有機共溶媒の容
量比は約１：５、好ましくば１：５であり、叢の重量当
たりで用いられる水／有機共溶媒混合物の量は１のＩｇ
ｗｔ当たり約１６ｍ！容量である。上記反応は、選択的
に主を得るために十分な時間にねたり０〜２５°Ｃ１好
ましくは０〜５℃で行われる。単離は、＋１ｃｊ！のよ
うな鉱酸での酸性化、しかる後酢酸エチルのような水非
混和性有機溶媒での抽出によって通常行われる。精製は
慣習的であって、ＨＰ Ｌ Ｃで行うことができる。
収率はほぼ定量的であって、９５％十である。
本発明方法の工程（ｂｉは、Ｃｂ −Ｃａ芳香族炭化水
素、Ｃｂ−Ｃｍ直鎖もしくは分岐鎖状非環式もしくは環
式パラフィン、例えばベンゼン、ヘキサン、トルエン、
ｍ〜ルキシ・ン、シクロヘキサン等、好ましくはベンゼ
ンを含めた乾燥有機溶媒中、０〜５０℃、好ましくは２
０〜２５℃で所望のノルテトへミケクール十への酸化的
開裂を行うために十分な時間にわたりヒドロキシ酸ユを
アルカリメタ過ヨウ素酸、例えばメタ過ヨウ素酸ナトリ
ウム等又は四節酸鉛のような酸化剤と接触させることに
より行われる。（示されているエステル３ｂはスペクト
ル同定目的で用いることができるが、但し酸化的脱カル
ボキシル化には用いられない。）用いられる酸化剤、好
ましくは四節酸鉛の量は、１：１の酸化剤の当量／−尖
の当量、好ましくは１：１当量／３の当量である。
素、Ｃｂ−Ｃｍ直鎖もしくは分岐鎖状非環式もしくは環
式パラフィン、例えばベンゼン、ヘキサン、トルエン、
ｍ〜ルキシ・ン、シクロヘキサン等、好ましくはベンゼ
ンを含めた乾燥有機溶媒中、０〜５０℃、好ましくは２
０〜２５℃で所望のノルテトへミケクール十への酸化的
開裂を行うために十分な時間にわたりヒドロキシ酸ユを
アルカリメタ過ヨウ素酸、例えばメタ過ヨウ素酸ナトリ
ウム等又は四節酸鉛のような酸化剤と接触させることに
より行われる。（示されているエステル３ｂはスペクト
ル同定目的で用いることができるが、但し酸化的脱カル
ボキシル化には用いられない。）用いられる酸化剤、好
ましくは四節酸鉛の量は、１：１の酸化剤の当量／−尖
の当量、好ましくは１：１当量／３の当量である。
用いられる溶媒の量は、−１の重量１ｇ当たり２８−容
量である。
量である。
単離及び精製は慣習的であって、通常有機溶媒抽出及び
クロマトグラフィーを要する。
クロマトグラフィーを要する。
この方法の工程における収率は高く、９５％十の範囲で
ある。
ある。
保護基、例えばシリル保護基の除去を要する本方法の工
程（Ｃ）は慣習的であって、Ｃ２−Ｃ，。環式及び非環
式エーテル、Ｃ，−Ｃ，アルキルニトリル、Ｃ，−Ｃ，
芳香族炭化水素、例えばアセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン等を含
めた有機溶媒中、０〜２５℃、好ましくは２０〜２５℃
でシリル基のような保護基の加水分解を行い所望のへミ
ケタールエを得るために十分な時間にわたり穏やかな酸
性加水分解条件下において例えばビスーシリルノルーケ
トミケタール↓をトリフルオロ酢酸又は４８％水性ＨＦ
のような酸で処理することにより行われる。
程（Ｃ）は慣習的であって、Ｃ２−Ｃ，。環式及び非環
式エーテル、Ｃ，−Ｃ，アルキルニトリル、Ｃ，−Ｃ，
芳香族炭化水素、例えばアセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン等を含
めた有機溶媒中、０〜２５℃、好ましくは２０〜２５℃
でシリル基のような保護基の加水分解を行い所望のへミ
ケタールエを得るために十分な時間にわたり穏やかな酸
性加水分解条件下において例えばビスーシリルノルーケ
トミケタール↓をトリフルオロ酢酸又は４８％水性ＨＦ
のような酸で処理することにより行われる。
工の単離及び精製は当業界で慣習的である。収率はほぼ
定量的で９５％十である。
定量的で９５％十である。
本発明の物質工は免疫抑制活性、抗菌活性等のような薬
理活性を有しており、したがって心臓、腎臓、肝臓、骨
髄、皮膚等のような臓器又は組織の移植拒絶、骨髄移植
による移植片対宿主疾患、自己免疫疾患、例えばリウマ
チ様関節炎、紅斑性狼蒼、ハシモト甲状腺炎、多発硬化
症、筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎等の治療及び予
防に有用である。
理活性を有しており、したがって心臓、腎臓、肝臓、骨
髄、皮膚等のような臓器又は組織の移植拒絶、骨髄移植
による移植片対宿主疾患、自己免疫疾患、例えばリウマ
チ様関節炎、紅斑性狼蒼、ハシモト甲状腺炎、多発硬化
症、筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎等の治療及び予
防に有用である。
本発明の医薬組成物は、外用、経口又は非経口用に適し
た有機もしくは無機担体又は賦形剤と共に活性成分とし
て本発明の５を含有した医薬製剤の形、例えば、固体、
半固体又は液体形で用いることができる。活性成分は、
例えば錠剤、ベレット、カプセル、坐剤、溶液、乳濁液
、懸濁液及び使用に適したいずれか他の形のための通常
の無毒性の薬学上許容される担体と配合される。使用可
能な担体は固体、半固体又は液体形の製剤製造用に通し
た水、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、ゼラチ
ン、マンニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグネ
シウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイド
シリカ、ポテトスターチ、尿素及び他の担体であって、
更に助剤、安定剤、増粘剤、着色剤及び芳香剤も使用可
能である。
た有機もしくは無機担体又は賦形剤と共に活性成分とし
て本発明の５を含有した医薬製剤の形、例えば、固体、
半固体又は液体形で用いることができる。活性成分は、
例えば錠剤、ベレット、カプセル、坐剤、溶液、乳濁液
、懸濁液及び使用に適したいずれか他の形のための通常
の無毒性の薬学上許容される担体と配合される。使用可
能な担体は固体、半固体又は液体形の製剤製造用に通し
た水、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、ゼラチ
ン、マンニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグネ
シウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイド
シリカ、ポテトスターチ、尿素及び他の担体であって、
更に助剤、安定剤、増粘剤、着色剤及び芳香剤も使用可
能である。
活性目的化合物は、疾患の進行又は症状に望ましい効果
を与えうるに十分な量で医薬組成物中に含まれる。
を与えうるに十分な量で医薬組成物中に含まれる。
この組成物をヒトに適用するには、それを非経口又は経
口投与により適用することが好ましい。
口投与により適用することが好ましい。
５の治療上有効な投与量は治療される個々の各患者の年
令及び症状に応じて変動しかつそれらに依存しているが
、１日量（ヒト７０ｋｇを基礎として計算）約０．０１
〜１０００■、好ましくは０．１〜５００■、更に好ま
しくは０．５〜１００■の活性成分が通常疾患の治療に
用いられ、約０．５、■、５．１０．５０．１００．２
５０及び５００■の平均１回用量が通常投与される。
令及び症状に応じて変動しかつそれらに依存しているが
、１日量（ヒト７０ｋｇを基礎として計算）約０．０１
〜１０００■、好ましくは０．１〜５００■、更に好ま
しくは０．５〜１００■の活性成分が通常疾患の治療に
用いられ、約０．５、■、５．１０．５０．１００．２
５０及び５００■の平均１回用量が通常投与される。
下記実施例は我々によって考えられる本発明の説明であ
って、本発明の範囲及び本質に関する限定として解釈さ
れるべきではない。
って、本発明の範囲及び本質に関する限定として解釈さ
れるべきではない。
ＦＫ−５６０上（１’、００ ｇ、 １．２４５ ｍｎ
＋ｏにフジサワの欧州特許公開第１８４１６２号明細書
で記載）を塩化メチレン１２ｍ１に溶解し、窒素雰囲気
下で０℃に冷却した。２，６−ルチジン（５，０当量、
７２６μｌ）及びトリイソプロピルシリルトリフレート
＜１．４ｍｌ、４．２当量）を０℃で連続的に加えた。
＋ｏにフジサワの欧州特許公開第１８４１６２号明細書
で記載）を塩化メチレン１２ｍ１に溶解し、窒素雰囲気
下で０℃に冷却した。２，６−ルチジン（５，０当量、
７２６μｌ）及びトリイソプロピルシリルトリフレート
＜１．４ｍｌ、４．２当量）を０℃で連続的に加えた。
溶液を２時間かけて２５℃まで加温し、しかる後２５℃
で２〜３日間攪拌した。混合物をＴＬＣ（ヘキサン：酢
酸エチル２：１）で反応終了について調べた。反応をメ
タノール３．０当量（１５１μｌ）の添加により停止さ
せ、２５℃で１５分間放置した。次いで混合物を飽和炭
酸水素ナトリウム溶液２５ｄ及び塩化メチレン５０ｍ１
に分配した。水層を更に塩化メチレン５０−で２回抽出
した。有機層を合わせ、水２５ＩＩＩＮで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で油状物に濃縮した。粗
生成物をシリカゲル１００ｇのフラ・７シユクロマトグ
ラフイーに付しくヘキサン：酢酸エチル５：ｌで溶離）
、白色泡状物としてビスＴＩＰＳ ＦＫ−５０６（２
ａ） （１，３６ｇ、収率９７．８％）を得た。本物
質は’ＨＮＭＲで均等であった。
で２〜３日間攪拌した。混合物をＴＬＣ（ヘキサン：酢
酸エチル２：１）で反応終了について調べた。反応をメ
タノール３．０当量（１５１μｌ）の添加により停止さ
せ、２５℃で１５分間放置した。次いで混合物を飽和炭
酸水素ナトリウム溶液２５ｄ及び塩化メチレン５０ｍ１
に分配した。水層を更に塩化メチレン５０−で２回抽出
した。有機層を合わせ、水２５ＩＩＩＮで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で油状物に濃縮した。粗
生成物をシリカゲル１００ｇのフラ・７シユクロマトグ
ラフイーに付しくヘキサン：酢酸エチル５：ｌで溶離）
、白色泡状物としてビスＴＩＰＳ ＦＫ−５０６（２
ａ） （１，３６ｇ、収率９７．８％）を得た。本物
質は’ＨＮＭＲで均等であった。
Ｃ８２４，０，３２−ビスＴ Ｉ Ｐ Ｓ Ｆ Ｘ
−５０６（２ａ）（６３１，６ｍｇ、０．５６６ ｍｍ
ｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（５：１）１０−に溶
解し、０℃に冷却した。固体水酸化リチウム−水和物（
２４，３■１．１．０３当量）を加え、混合物を０〜４
℃で１時間攪拌し、２５℃に加温し、５〜１３時間放置
した（この時点のＴＬＣ分析では出発物質の完全消失を
示した；ヘキザン：酢酸エチル２：１）。反応混合物を
水３０−で希釈し、２Ｎ ＨＣ＃２９０μｌを加え、
溶液を酢酸エチル５０ｍ１で３回抽出した。有機層を合
わせ、水２５ｍ１、飽和塩化ナトリウム溶液２５ｍ１’
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮によ
り白色泡状物としてヒドロキシ酸転位ＦＫ−５０６生成
物ハ（６５９，４■、回収率１０２．７％）を得た；
Ｉ Ｒ（ＣＨＣｊ２ｚ）３６００（ｓ） 、３５００−
３０００（ｂ）、１７７０．１７３０．１７１０．１６
３０ｃｍ−’ ヒドロキシ酸３ａ（７２，４ａｗ、０．０６３９ ｍｍ
ｏｔりを２０〜２４℃で乾燥ベンゼン２−に溶解し、四
節酸鉛２８．５ｍｇ （０，０６４３ｍｍｏｆｆ）を加
えた。
−５０６（２ａ）（６３１，６ｍｇ、０．５６６ ｍｍ
ｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（５：１）１０−に溶
解し、０℃に冷却した。固体水酸化リチウム−水和物（
２４，３■１．１．０３当量）を加え、混合物を０〜４
℃で１時間攪拌し、２５℃に加温し、５〜１３時間放置
した（この時点のＴＬＣ分析では出発物質の完全消失を
示した；ヘキザン：酢酸エチル２：１）。反応混合物を
水３０−で希釈し、２Ｎ ＨＣ＃２９０μｌを加え、
溶液を酢酸エチル５０ｍ１で３回抽出した。有機層を合
わせ、水２５ｍ１、飽和塩化ナトリウム溶液２５ｍ１’
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮によ
り白色泡状物としてヒドロキシ酸転位ＦＫ−５０６生成
物ハ（６５９，４■、回収率１０２．７％）を得た；
Ｉ Ｒ（ＣＨＣｊ２ｚ）３６００（ｓ） 、３５００−
３０００（ｂ）、１７７０．１７３０．１７１０．１６
３０ｃｍ−’ ヒドロキシ酸３ａ（７２，４ａｗ、０．０６３９ ｍｍ
ｏｔりを２０〜２４℃で乾燥ベンゼン２−に溶解し、四
節酸鉛２８．５ｍｇ （０，０６４３ｍｍｏｆｆ）を加
えた。
混合物を２０〜２４℃で１時間放置した（この時点のＴ
ＬＣ分析では出発物質の不存在を示した；ヘキサン：酢
酸エチル５：１）。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液５−で反応停止させ、塩化メチレン２×７５ｍ１で抽
出した。塩化メチレン分画を合わせ、水２５−で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮により抽出物
７６．４■を得た。粗油状物をシリカゲルフランシュク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル６：１で溶離
）により精製し、油状物として所望のツルーＣ，９ケト
生成物４ ａ ６６．２ｍｇ （９５，３％）を得た。
ＬＣ分析では出発物質の不存在を示した；ヘキサン：酢
酸エチル５：１）。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液５−で反応停止させ、塩化メチレン２×７５ｍ１で抽
出した。塩化メチレン分画を合わせ、水２５−で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮により抽出物
７６．４■を得た。粗油状物をシリカゲルフランシュク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル６：１で溶離
）により精製し、油状物として所望のツルーＣ，９ケト
生成物４ ａ ６６．２ｍｇ （９５，３％）を得た。
ＩＲ（ＣｆｌＣ１３） １７３５．１７１０．１６３５
ｃｍビスＴＩＰＳ−ツルーＣ，９−ケトＦＫ−５０６（
４ａ） （８０，４■）を２４〜２５℃でアセトニト
リル３．０ ｄに溶解した。５０％フ・ノ化水素酸８滴
を加え、混合物を２４〜２５℃で１時間攪拌した（この
時点のＴ Ｌ Ｃでは出発物質の不存在を示した；しか
しながら、非シリル化及びモノシリル化生成物の混合物
が存在するようであった；ヘキサン：酢酸エチル３：１
）。混合物を２４〜２５℃で５時間放置し、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液５−の添加で反応停止させ、酢酸エチ
ル３Ｘ５０ｄで抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩
化ナトリウム溶液２５ｍ１で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧濃縮し、油状物６３．２ ｒｒｇを得た。
ｃｍビスＴＩＰＳ−ツルーＣ，９−ケトＦＫ−５０６（
４ａ） （８０，４■）を２４〜２５℃でアセトニト
リル３．０ ｄに溶解した。５０％フ・ノ化水素酸８滴
を加え、混合物を２４〜２５℃で１時間攪拌した（この
時点のＴ Ｌ Ｃでは出発物質の不存在を示した；しか
しながら、非シリル化及びモノシリル化生成物の混合物
が存在するようであった；ヘキサン：酢酸エチル３：１
）。混合物を２４〜２５℃で５時間放置し、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液５−の添加で反応停止させ、酢酸エチ
ル３Ｘ５０ｄで抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩
化ナトリウム溶液２５ｍ１で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧濃縮し、油状物６３．２ ｒｒｇを得た。
油状物をシリカゲルフランシュクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル１：３〜１００％酢酸エチルで溶離
）に付し、ツルーＣ，９−ケトＦＫ５０６ （５） １
９．５ ｍｇを得た。質量スペクトル：Ｃ４３Ｈ６９Ｎ
Ｏ＋ ＋とじての計算値： ７７５．４８７０６５゜実
測値： ７７５．４８６８ ＮＭＲスペクトル び １の ｎ中におけるカルボン酸の存在（注１参照）は、ジアゾ
メタン処理によるエステル３ｂの単離によって確認され
た。酸ハの１３ＣＮＭＲスペクトルとＦＫ−５０６及び
関連化合物との比較（下記参照）によれば、トリカルボ
ニル結合の転位が生じたことを示している。１９６ｐｐ
ｍにおけるＣ１の特徴的共鳴（表参照）（主回転異性体
上及びｈ）は存在せず、新しいカルボニル共鳴が１７３
．ｌｐｐｍで出現した（ ｃ ｑに関するシグナルのみ
が観察された）。更に、９７ｐｐｍのＣＩＯ共鳴（主回
転異性体上及び２ａ）は高磁場側の８２．４ｐｐｍにシ
フトしたにれらの観察は、簡単な水酸化物誘導１゜２−
アシル移動をうけ易いと報告された隣接ポリケトン類の
傾向と一緒になって（注２．３参照）、これらの新たな
シグナルがＣ６からの酸カルボニルの形成と予想される
オープン鎖ヒドロキシ酸ではなくハで示されるようなラ
クトース環の同時開環（Ｃ＋ ｏ共鳴を高磁場側にシフ
トさせる）とから生じていると我々に解釈させた。しか
も四節酸鉛によるハの酸化（注４参照）（１，０当量、
ベンゼン、２５℃）で完全な脱カルボキシル化を生じ、
収率９５％でビスＴ［ＰＳエーテル４ａを得た。
キサン：酢酸エチル１：３〜１００％酢酸エチルで溶離
）に付し、ツルーＣ，９−ケトＦＫ５０６ （５） １
９．５ ｍｇを得た。質量スペクトル：Ｃ４３Ｈ６９Ｎ
Ｏ＋ ＋とじての計算値： ７７５．４８７０６５゜実
測値： ７７５．４８６８ ＮＭＲスペクトル び １の ｎ中におけるカルボン酸の存在（注１参照）は、ジアゾ
メタン処理によるエステル３ｂの単離によって確認され
た。酸ハの１３ＣＮＭＲスペクトルとＦＫ−５０６及び
関連化合物との比較（下記参照）によれば、トリカルボ
ニル結合の転位が生じたことを示している。１９６ｐｐ
ｍにおけるＣ１の特徴的共鳴（表参照）（主回転異性体
上及びｈ）は存在せず、新しいカルボニル共鳴が１７３
．ｌｐｐｍで出現した（ ｃ ｑに関するシグナルのみ
が観察された）。更に、９７ｐｐｍのＣＩＯ共鳴（主回
転異性体上及び２ａ）は高磁場側の８２．４ｐｐｍにシ
フトしたにれらの観察は、簡単な水酸化物誘導１゜２−
アシル移動をうけ易いと報告された隣接ポリケトン類の
傾向と一緒になって（注２．３参照）、これらの新たな
シグナルがＣ６からの酸カルボニルの形成と予想される
オープン鎖ヒドロキシ酸ではなくハで示されるようなラ
クトース環の同時開環（Ｃ＋ ｏ共鳴を高磁場側にシフ
トさせる）とから生じていると我々に解釈させた。しか
も四節酸鉛によるハの酸化（注４参照）（１，０当量、
ベンゼン、２５℃）で完全な脱カルボキシル化を生じ、
収率９５％でビスＴ［ＰＳエーテル４ａを得た。
次いで、脱シリル化（ＣＨ３ＣＮ ： ４８％水性Ｈ
Ｆｅ２：５．２５℃） （注５参照）によりデス−Ｃ７
−ＦＫ−５０６５を得た。
Ｆｅ２：５．２５℃） （注５参照）によりデス−Ｃ７
−ＦＫ−５０６５を得た。
ＦＫ−５０６及び関連化合物に関して選択されたＣＮＭ
Ｒシフ −゛ ＦＫ−５０６及び関連化合物のＣ０−Ｃ＋。部分に関す
るＩ３０化学シフ）ＣＣＤＣ＆’、中における主、副回
転異性体値ｐｐＩＩＩ ） 八 １ ７ ２ａ
３ａ ５ Ｂｃ、 １６４．
６．１６５．８ １６１．３ １６４．５．１６６．１
１？０．８ １６９．７ １６７．０．１６５．７Ｃ
，１９６，１，１９２，５１６７，４１９６，５，１９
２，０１？３．１−１９２．６．１９５．４Ｃ９゜ ９
７．０． ９８．６ ８９．３ ９７．７． ９８．８
８２．４ ９７．７ ９７．６． ９８．１ＦＫ−５
０６に関して報告された分解プロトコール（注７参照）
の再現によりメチルエステル七ノアセテート種を得たが
、これはタナ力及び共同研究者により記載されたものと
スペクトル的に同一であった。しかしながら、広範囲の
１Ｈ及びＩ２ＣＮＭＲ調査は、転位したピリドオキサジ
ンジオンｉ（注６参照）であって初めに提案されたトリ
カルボニルフラグメントＷではない分解生成物の構造を
支持する。Ｃ，ケトンの消失とエステルカルボニルの形
成とを表す表で示された１３ＣＮＭＲデータに加えて、
’ＨＮＭＲスペクトルは５．００ｐｐｍでダブレットの
ダプレッ）（Ｊ−６，４，３，９Ｈｚ）を示したが、こ
れはＣ１゜酸素でなくＣ１４酸素のアシル化を意味する
１４−Ｈに明らかに関するものである（ＣＯ３Ｙ−４５
実験、注８参照）。２回の異なる”Ｃ２−Ｄ ＮＭＲ
実験も、ＣＩ４酸素上におけるアセテート部分の位置で
確認するために行われた。Ｃ０ＬＯＧ実験（注９参照）
（長いレンジのカップリング定数の相関関係）は、アセ
テートカルボニル（１７０，４ｐｐｍ）、ＣＩ９ケトン
（２０８，１ｐｐｗ ）及びメチルエステルカルボニル
（１６７，４ｐｐｍ）を特定するために行われた。次い
で、５ＥＬＪＲＥＳ （注ｌＯ参照）（異核選択的Ｊ
分解）実験がＣＩ４メチンプロトン及びアセテートカル
ボニル間のスピン−スピンカップリング（Ｊ＝５．０Ｈ
ｚ）を調べるために行われ、ＣＩ４酸素をアセチル担持
として確認した。ユにおけるピリドオキサジンジオン環
の形成に関する証拠は、１対上及び工におけるピペコリ
ン酸環プロトン、特に２−Ｈに関する’ＨＮＭＲデータ
の比較に由来する。土及び工の双方において２−Ｈはブ
ロードなダブレットとして現れ、唯一分解されたスプリ
ントは３−Ｈ，、に対する４、５Ｈｚスピン−スピンカ
ップリングであり、したがってＣＩアクシャルと共に２
−Ｈをエフアトリアルと定めた。１において、Ｃ３はエ
フアトリアル方向に強制され、２−Ｈは０３メチレンプ
ロトン双方に対するそのスピン−スピンカップリング（
３Ｊｚ、＋ ＝ １１．９Ｈｚ （アクシャル、アクシ
ャル） 、３．４Ｈｚ （アクシャル、エフアトリアル
）〕から証明されるようにアクシャルである。追加的支
持は１に関するＮＯＦ示差実験に由来し、ＮＯＥは６−
Ｈ，、及び２−Ｈ間で観察される（１，３−ジアクシャ
ル方向）。
Ｒシフ −゛ ＦＫ−５０６及び関連化合物のＣ０−Ｃ＋。部分に関す
るＩ３０化学シフ）ＣＣＤＣ＆’、中における主、副回
転異性体値ｐｐＩＩＩ ） 八 １ ７ ２ａ
３ａ ５ Ｂｃ、 １６４．
６．１６５．８ １６１．３ １６４．５．１６６．１
１？０．８ １６９．７ １６７．０．１６５．７Ｃ
，１９６，１，１９２，５１６７，４１９６，５，１９
２，０１？３．１−１９２．６．１９５．４Ｃ９゜ ９
７．０． ９８．６ ８９．３ ９７．７． ９８．８
８２．４ ９７．７ ９７．６． ９８．１ＦＫ−５
０６に関して報告された分解プロトコール（注７参照）
の再現によりメチルエステル七ノアセテート種を得たが
、これはタナ力及び共同研究者により記載されたものと
スペクトル的に同一であった。しかしながら、広範囲の
１Ｈ及びＩ２ＣＮＭＲ調査は、転位したピリドオキサジ
ンジオンｉ（注６参照）であって初めに提案されたトリ
カルボニルフラグメントＷではない分解生成物の構造を
支持する。Ｃ，ケトンの消失とエステルカルボニルの形
成とを表す表で示された１３ＣＮＭＲデータに加えて、
’ＨＮＭＲスペクトルは５．００ｐｐｍでダブレットの
ダプレッ）（Ｊ−６，４，３，９Ｈｚ）を示したが、こ
れはＣ１゜酸素でなくＣ１４酸素のアシル化を意味する
１４−Ｈに明らかに関するものである（ＣＯ３Ｙ−４５
実験、注８参照）。２回の異なる”Ｃ２−Ｄ ＮＭＲ
実験も、ＣＩ４酸素上におけるアセテート部分の位置で
確認するために行われた。Ｃ０ＬＯＧ実験（注９参照）
（長いレンジのカップリング定数の相関関係）は、アセ
テートカルボニル（１７０，４ｐｐｍ）、ＣＩ９ケトン
（２０８，１ｐｐｗ ）及びメチルエステルカルボニル
（１６７，４ｐｐｍ）を特定するために行われた。次い
で、５ＥＬＪＲＥＳ （注ｌＯ参照）（異核選択的Ｊ
分解）実験がＣＩ４メチンプロトン及びアセテートカル
ボニル間のスピン−スピンカップリング（Ｊ＝５．０Ｈ
ｚ）を調べるために行われ、ＣＩ４酸素をアセチル担持
として確認した。ユにおけるピリドオキサジンジオン環
の形成に関する証拠は、１対上及び工におけるピペコリ
ン酸環プロトン、特に２−Ｈに関する’ＨＮＭＲデータ
の比較に由来する。土及び工の双方において２−Ｈはブ
ロードなダブレットとして現れ、唯一分解されたスプリ
ントは３−Ｈ，、に対する４、５Ｈｚスピン−スピンカ
ップリングであり、したがってＣＩアクシャルと共に２
−Ｈをエフアトリアルと定めた。１において、Ｃ３はエ
フアトリアル方向に強制され、２−Ｈは０３メチレンプ
ロトン双方に対するそのスピン−スピンカップリング（
３Ｊｚ、＋ ＝ １１．９Ｈｚ （アクシャル、アクシ
ャル） 、３．４Ｈｚ （アクシャル、エフアトリアル
）〕から証明されるようにアクシャルである。追加的支
持は１に関するＮＯＦ示差実験に由来し、ＮＯＥは６−
Ｈ，、及び２−Ｈ間で観察される（１，３−ジアクシャ
ル方向）。
化合物ユは異性体として８５％以上純粋のようであるが
、しかしながらＣ１゜の立体化学は現在不明である。
、しかしながらＣ１゜の立体化学は現在不明である。
構造工のスペクトルデータとの不一致に関する次の確認
は、合成フラグメント影の試験から得られた（注目参照
）。■の１３Ｃ化学シフト（表参照）と１及び土との比
較では、ｃ、、ｃ、及び輸。
は、合成フラグメント影の試験から得られた（注目参照
）。■の１３Ｃ化学シフト（表参照）と１及び土との比
較では、ｃ、、ｃ、及び輸。
に関して類似の化学シフトを示した。しかしながら、分
解生成物はＣ６及びＣ３゜に関して根本的に異なる共鳴
を示す、この比較によれば、アミド結合又は巨大環自体
のまわりの回転異性体が分解生成物に関して観察される
異常な化学シフトの原因であるといういかなる疑いも除
くことができる。
解生成物はＣ６及びＣ３゜に関して根本的に異なる共鳴
を示す、この比較によれば、アミド結合又は巨大環自体
のまわりの回転異性体が分解生成物に関して観察される
異常な化学シフトの原因であるといういかなる疑いも除
くことができる。
１、共に関して選択されたＩＲデータ（ＣＨＣｌ 、）
。
。
１７３５．１７０５．１６４０ｃｍ−’２． ルピン、
Ｍ、Ｂ、、ケミカル・レビューズ、第７５巻、第１７
７頁、１９７５年（１？ｕｂｉｎ、 Ｍ、 Ｂ、、 Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ ７５ １７７ １９
７５）３、 ルピン、 Ｍ、Ｂ、、 インバー、Ｓｌ
、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、第
５３巻、第３３５５頁、１９８８年（１？ｕｂｉｎ、
Ｍ、 Ｂ、 、 Ｉｎｂａｒ、 Ｓ、 。
Ｍ、Ｂ、、ケミカル・レビューズ、第７５巻、第１７
７頁、１９７５年（１？ｕｂｉｎ、 Ｍ、 Ｂ、、 Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ ７５ １７７ １９
７５）３、 ルピン、 Ｍ、Ｂ、、 インバー、Ｓｌ
、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、第
５３巻、第３３５５頁、１９８８年（１？ｕｂｉｎ、
Ｍ、 Ｂ、 、 Ｉｎｂａｒ、 Ｓ、 。
、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ、 ５３＋ ３３５５４、 ボッカー、 Ｙ、
（Ｐｏｃｋｅｒ＋ Ｙ、）、デービス、 Ｂ、 Ｃ。
ｓｔｒｙ、 ５３＋ ３３５５４、 ボッカー、 Ｙ、
（Ｐｏｃｋｅｒ＋ Ｙ、）、デービス、 Ｂ、 Ｃ。
（Ｄａｖｉｓ、 Ｂ、 Ｃ，）、ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサエティー、第９５巻、第６２
１６頁、１９７３年 ５、二、−）ン、 Ｒ，Ｆ、（Ｎｅｗｔｏｎ、 Ｒ，Ｆ
、）、レイノルド、Ｄ、 Ｐ、（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ、
Ｄ、 Ｐ、）、フィンチ、門。
メリカン・ケミカル・ソサエティー、第９５巻、第６２
１６頁、１９７３年 ５、二、−）ン、 Ｒ，Ｆ、（Ｎｅｗｔｏｎ、 Ｒ，Ｆ
、）、レイノルド、Ｄ、 Ｐ、（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ、
Ｄ、 Ｐ、）、フィンチ、門。
八、 １４．（ｐｉｎｃｈ、 Ｍ、 八、讐、）
、ケリー、Ｄ、 Ｒ，（Ｋｅｌｌｙ。
、ケリー、Ｄ、 Ｒ，（Ｋｅｌｌｙ。
Ｄ、 Ｒ，）、ロバーツ、Ｓ、 Ｍ、（Ｒｏｂｅｒｔｓ
＋ Ｓ、 Ｍ、）、テトラヘドロン・レターズ、第２０
巻、第３９８１頁、１９７９年 ６．１に関するＮ Ｍ Ｒ、１３ＣＮＭＲ（６２，９Ｍ
ｌｌｚ。
＋ Ｓ、 Ｍ、）、テトラヘドロン・レターズ、第２０
巻、第３９８１頁、１９７９年 ６．１に関するＮ Ｍ Ｒ、１３ＣＮＭＲ（６２，９Ｍ
ｌｌｚ。
ＣＤＣｌ ３） ： δｃ １４．９（Ｃ＋＋−）
、２０．３（Ｃｚｔ−） 、２１．０（ＱＣ（＝
Ｏ）ＣＩ＋３） 、２３．２（Ｃ４）、２３．９（Ｃ
５）、２５．７（ＣＩ？） 、３ｏ、ｉ（ｏ・ＣＣ１
ｈ）、３０．９（ＣＤ、３１．９（Ｃ，□）、３５．５
（Ｃ１ｌ） 、３６．９（ＣＤ６） 、４２．８（
Ｃ，）、５０．８（ｃ、ａ）５３．７（エステル−ＯＣ
Ｈｓ）、５６．１ （Ｃ２）、５６．９．５８．０（２
ＸＯＣＨ３） 、７４．８（ＣＩ４） 、７７．４
（ＣＤ５） 、７８．２（Ｃ１１） 、８９．３（
ＣＤ６） 、１６１．３（Ｇｏ） 、１６６．６（
Ｃｚ） 、１６７．４（Ｃ４） 、１７０．４（ア
セテート Ｃ・Ｏ） 、２０８．１（ＣＤ９） 。
、２０．３（Ｃｚｔ−） 、２１．０（ＱＣ（＝
Ｏ）ＣＩ＋３） 、２３．２（Ｃ４）、２３．９（Ｃ
５）、２５．７（ＣＩ？） 、３ｏ、ｉ（ｏ・ＣＣ１
ｈ）、３０．９（ＣＤ、３１．９（Ｃ，□）、３５．５
（Ｃ１ｌ） 、３６．９（ＣＤ６） 、４２．８（
Ｃ，）、５０．８（ｃ、ａ）５３．７（エステル−ＯＣ
Ｈｓ）、５６．１ （Ｃ２）、５６．９．５８．０（２
ＸＯＣＨ３） 、７４．８（ＣＩ４） 、７７．４
（ＣＤ５） 、７８．２（Ｃ１１） 、８９．３（
ＣＤ６） 、１６１．３（Ｇｏ） 、１６６．６（
Ｃｚ） 、１６７．４（Ｃ４） 、１７０．４（ア
セテート Ｃ・Ｏ） 、２０８．１（ＣＤ９） 。
７、 タナ力、！１．． クロダ、Ａ、、マルサワ、■
、、ハタナカ、Ｈ８２キノ、Ｔ、、ギオト、Ｔ、、ハシ
モト。
、、ハタナカ、Ｈ８２キノ、Ｔ、、ギオト、Ｔ、、ハシ
モト。
門１．タガ、Ｔ、、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサエティー、第１０９巻、第５０３１頁、１
９８７年 ８、 アラ、 ｗ、 ｐ、、バートルジ、Ｅ、、アーン
スト、Ｒ，Ｒ，、ジャーナル・オブ・ケミカル・フイジ
クス、第６４巻、第２２２９頁、１９７６ （八ｕｅ７
ｗ、 Ｐ−＋Ｂａｒｔｈｏｌｄｉ、 Ｅ、、 Ｅｒｎ５
ｔ、 Ｒ，Ｒ，、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＣｈｅｍｉｃａ
ｌ Ｐｈｙｓｉｃｓ、 ６４．２２２９．１９７６）９
、 （ａ）ケスラー、■、、グリーシンガー、Ｃ３，
ザルポック、Ｊ、、ルースリ、 １． Ｒ，、ジャーナ
ル・オブ・マグネチック・【ノゾナンス、第５７巻、第
３３１頁、１９８４年 （Ｋｅｓｓｌｅｒ、 Ｈ，、Ｇ
ｒｉｅｓｉｎｇｅｒ、 ｃ、ＩＺａｒｂｏｃｋ、 Ｊ、
、Ｌｏｏｓｌｉ、 Ｈ，Ｒ，、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
ＭａｇｎｅｔｉｃＲｅｓｏｎａｎｃｅ、 ５７＋ ３３
１．１９８４ ；（ｂ）ケスラー、Ｈ８゜グリ−シン
ガー＋Ｃ１＋ ラウツ、Ｊ、、アゲニュー・ケミ・イン
ター・ニド・インタ・第２３巻、第４４４頁、１９８４
年（Ｋｅｓｓｌｅｒ、 Ｈ，、Ｇｒｉｅｓｔｎｇｅｒ。
ミカル・ソサエティー、第１０９巻、第５０３１頁、１
９８７年 ８、 アラ、 ｗ、 ｐ、、バートルジ、Ｅ、、アーン
スト、Ｒ，Ｒ，、ジャーナル・オブ・ケミカル・フイジ
クス、第６４巻、第２２２９頁、１９７６ （八ｕｅ７
ｗ、 Ｐ−＋Ｂａｒｔｈｏｌｄｉ、 Ｅ、、 Ｅｒｎ５
ｔ、 Ｒ，Ｒ，、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＣｈｅｍｉｃａ
ｌ Ｐｈｙｓｉｃｓ、 ６４．２２２９．１９７６）９
、 （ａ）ケスラー、■、、グリーシンガー、Ｃ３，
ザルポック、Ｊ、、ルースリ、 １． Ｒ，、ジャーナ
ル・オブ・マグネチック・【ノゾナンス、第５７巻、第
３３１頁、１９８４年 （Ｋｅｓｓｌｅｒ、 Ｈ，、Ｇ
ｒｉｅｓｉｎｇｅｒ、 ｃ、ＩＺａｒｂｏｃｋ、 Ｊ、
、Ｌｏｏｓｌｉ、 Ｈ，Ｒ，、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
ＭａｇｎｅｔｉｃＲｅｓｏｎａｎｃｅ、 ５７＋ ３３
１．１９８４ ；（ｂ）ケスラー、Ｈ８゜グリ−シン
ガー＋Ｃ１＋ ラウツ、Ｊ、、アゲニュー・ケミ・イン
ター・ニド・インタ・第２３巻、第４４４頁、１９８４
年（Ｋｅｓｓｌｅｒ、 Ｈ，、Ｇｒｉｅｓｔｎｇｅｒ。
Ｃ，、Ｌａｕｔｚ、 Ｊ、 Ａｇｎｅｗ、 Ｃｈ
ｅｍ、 Ｉｎｔ、 Ｅｄ、 Ｅｎｇ、。
ｅｍ、 Ｉｎｔ、 Ｅｄ、 Ｅｎｇ、。
２３、４４４．１９８４）
１０、パックス、 Ａ、（Ｂａｘ、 Ａ、） 、フリー
マン、Ｒ８（Ｆｒｅｅｍａｎ、 Ｒ，） 、ジャーナル
・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー、第１０
４巻、第１０９９頁、１９８２年 １１、化合物主は、化合物ｉ 〔アスキン、 Ｄ、（Ａ
ｓｋｉｎＤ、） ら、テトラヘドロン・レターズ、第
２９巻、第２７７頁、１９８８年参照〕からジチアンｉ
ｉのアシル化（注１２参照）を介してｉｉｉを製造する
標準的変換法を用いて合成された。アミド形成及び脱保
護により主を得た。」−に関するＮＭＲｌ”ＣＮＭＲ（
６２，９Ｍｌｉｚ、 ＣＤＣ＃ ３、主、副回転異性体
対： δ、１６．１．１５．８（Ｃｚ−） 、１６．５
．１６．７（Ｃｚｖｓ ） 、２０．７．２０．７（
Ｃ，）、２５．０．２４．３（Ｃ５）、２６．２．２７
．６（Ｃ３）、２７．９（Ｃ（ＣＩ！３）３） 、３
２．０．３２．３（Ｃｌｈ） 、３２．４．３２．０
（Ｃ，？） 、３２．８．３２．３（Ｃ，□）、３３
．５．３４．３（Ｃ，Ｉ） 、４４．６．３９．２（
Ｃ６）、５２．１．５６．９（Ｃ２）、５６．２．５６
．０ （ｏｃｕ ３）、５７．４．５７．５（ＯＣＩＩ
３）、６８．６．６８．５（Ｃ，、） 、？２．１．
７３．０（Ｃ，４） 、７３．５．７３．６（Ｃｐｆ
ｆ） 、７５．６．７５．５（Ｃ，Ｓ） 、８３．
３．８２．７（ＱＣ（Ｃｌｈ）ｉ）、９７．６．９８．
１（Ｃ，。） 、１６７．０ 、１６５．７（Ｃｓ）
、１６８．８ ．１７０．０（Ｃ，） 、１９２．６
．１９５．４（Ｃ，） 。
マン、Ｒ８（Ｆｒｅｅｍａｎ、 Ｒ，） 、ジャーナル
・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー、第１０
４巻、第１０９９頁、１９８２年 １１、化合物主は、化合物ｉ 〔アスキン、 Ｄ、（Ａ
ｓｋｉｎＤ、） ら、テトラヘドロン・レターズ、第
２９巻、第２７７頁、１９８８年参照〕からジチアンｉ
ｉのアシル化（注１２参照）を介してｉｉｉを製造する
標準的変換法を用いて合成された。アミド形成及び脱保
護により主を得た。」−に関するＮＭＲｌ”ＣＮＭＲ（
６２，９Ｍｌｉｚ、 ＣＤＣ＃ ３、主、副回転異性体
対： δ、１６．１．１５．８（Ｃｚ−） 、１６．５
．１６．７（Ｃｚｖｓ ） 、２０．７．２０．７（
Ｃ，）、２５．０．２４．３（Ｃ５）、２６．２．２７
．６（Ｃ３）、２７．９（Ｃ（ＣＩ！３）３） 、３
２．０．３２．３（Ｃｌｈ） 、３２．４．３２．０
（Ｃ，？） 、３２．８．３２．３（Ｃ，□）、３３
．５．３４．３（Ｃ，Ｉ） 、４４．６．３９．２（
Ｃ６）、５２．１．５６．９（Ｃ２）、５６．２．５６
．０ （ｏｃｕ ３）、５７．４．５７．５（ＯＣＩＩ
３）、６８．６．６８．５（Ｃ，、） 、？２．１．
７３．０（Ｃ，４） 、７３．５．７３．６（Ｃｐｆ
ｆ） 、７５．６．７５．５（Ｃ，Ｓ） 、８３．
３．８２．７（ＱＣ（Ｃｌｈ）ｉ）、９７．６．９８．
１（Ｃ，。） 、１６７．０ 、１６５．７（Ｃｓ）
、１６８．８ ．１７０．０（Ｃ，） 、１９２．６
．１９５．４（Ｃ，） 。
ΩＢｎ
量１
Ｃ１＋３
ＯＣＨ３０に１１３ Ｃｌｈ
■
１２．コリー、 Ｅ、 Ｊ、（Ｃｏｒｅｙ、 Ｅ、 Ｊ
、） 、ヒュ、Ｄ。
、） 、ヒュ、Ｄ。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、下記構造の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼￥４￥ （上記式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は各々独立してＨ又は容
易に除去可能なヒドロキシ保護基である）。 ２、Ｒ＿１及びＲ＿２が各々独立してＣ＿１−Ｃ＿１＿
０アシルもくしはハロゲン化アシル、Ｃ＿１−Ｃ＿１＿
０ハロゲン化アルキル、ＳｉＲ＿３（Ｒは各々独立して
Ｃ＿１−Ｃ＿４直鎖もしくは分岐鎖状アルキル、フェニ
ル又はベンジルである）から選択される穏やかな酸性条
件下で容易に加水分解可能な基から選択される、請求項
１記載の化合物。 ３、Ｒ＿１及びＲ＿２が双方ともトリイソプロピルシリ
ルである、請求項２記載の化合物。 ４、Ｒ＿１が水素である、請求項２記載の化合物。 ５、下記構造５： ▲数式、化学式、表等があります▼５ を有する請求項１記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25654088A | 1988-10-12 | 1988-10-12 | |
| US256540 | 1988-10-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02145587A true JPH02145587A (ja) | 1990-06-05 |
| JPH0774220B2 JPH0774220B2 (ja) | 1995-08-09 |
Family
ID=22972618
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1264069A Expired - Lifetime JPH0774220B2 (ja) | 1988-10-12 | 1989-10-12 | 新規な水酸化物媒介ｆｋ―５０６転位生成物 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0364032A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0774220B2 (ja) |
| CA (1) | CA1316916C (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05247053A (ja) * | 1991-05-13 | 1993-09-24 | Merck & Co Inc | 免疫抑制活性を有するｏ−アリール、ｏ−アルキル、ｏ−アルケニルおよびｏ−アルキニルマクロライド |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5200411A (en) * | 1989-06-14 | 1993-04-06 | Sandoz, Ltd. | Heteroatoms-containing tricyclic compounds |
| HUT66531A (en) * | 1992-05-07 | 1994-12-28 | Sandoz Ag | Heteroatoms-containing tricyclic compounds, pharmaceutical prepns contg. them and process for producing them |
| GB9302567D0 (en) * | 1993-02-10 | 1993-03-24 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound |
| US8021849B2 (en) | 2004-11-05 | 2011-09-20 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Methods and kits for the determination of sirolimus in a sample |
| US7189582B2 (en) | 2005-04-27 | 2007-03-13 | Dade Behring Inc. | Compositions and methods for detection of sirolimus |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4894366A (en) * | 1984-12-03 | 1990-01-16 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same |
| DE68904037T2 (de) * | 1988-10-12 | 1993-06-03 | Merck & Co Inc | Verfahren zur umlagerung von fk-506 unter beteiligung von hydroxid. |
-
1989
- 1989-09-29 CA CA000615340A patent/CA1316916C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-05 EP EP19890202512 patent/EP0364032A3/en not_active Withdrawn
- 1989-10-12 JP JP1264069A patent/JPH0774220B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05247053A (ja) * | 1991-05-13 | 1993-09-24 | Merck & Co Inc | 免疫抑制活性を有するｏ−アリール、ｏ−アルキル、ｏ−アルケニルおよびｏ−アルキニルマクロライド |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0364032A3 (en) | 1991-03-13 |
| EP0364032A2 (en) | 1990-04-18 |
| CA1316916C (en) | 1993-04-27 |
| JPH0774220B2 (ja) | 1995-08-09 |
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