JPH02160789A - １３，１７―プロピオン酸―及びプロピオン酸誘導体―置換ポルフイリン―錯化合物、その製法、これを含有するｎｍｒ―、レントゲン―、超音波―、放射線―及び光―診断剤並びに放射線―、光線―及び光―治療剤及びその薬剤の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野］ 本発明は、特許請求の範囲に記載の付は九目的、すなわ
ち、ポルフィリン骨格の１３−及び１７−位にプロピオ
ン酸−又はプロピオン酸誘導体−置換基を有する新規の
ポルフィリン−錯化合物、この化合物を含有する製薬学
的製剤、診断及び治療におけるその使用並びにこの化合
物及び製剤の製法に関するものである。

〔従来の技術〕

医学における錯化剤又は錯体もしくはその壇の使用は、
久しい以前から公知である。例として次のことが挙げら
れる： 製薬学的製剤の安定剤としての錯化剤、難溶性イオン（
例えば鉄）の投与の九めの助剤としての錯体及びその塩
、場合により無機及び／又は有機塩基との塩として、重
金属又はその放射性同位元素の娯り九服用における解毒
の九めの解毒剤としての錯化剤及び錯体（殊にカルシウ
ム−又は亜鉛−）及びシンチグラフィーの友めの９９ｍ
　ｒ２０のような放射性同位元素の使用下に核医学にお
はる助剤としての錯化剤が公知である。

最近、欧州特許＠宿（ｇｐ）第７１５６４号欧州特許機
構（ｇｐ）第１３０９３４号及び７２４３国特許公開公
報（ＤＥ−Ｏ８）第３４０１０５２号明ｍ書に、診断剤
として、主にＮＭＨ−診断剤としての錯体及び錯塩が提
示された＠ これらの錯体及び錯塩はまさに良好に認容性でありかつ
イオンの徹底的に完全な排泄全保証する。しかしながら
これらはＮＭＲ−造影剤の相対的な有効性會決める全て
の基準を未だ最適には充してはおらず、それについては
殊に次のことが挙げられる：強力なＮＭＲ−活性（緩和
（Ｒｅ１ａｘｉｖｉｚａｅｚ　）　）　（従って造影剤
はできるだけ低い濃度で生体内において組織水中の陽子
及びＮＭＲにとって重要な他の核（例えは燐、弗素、ナ
トリウム）の緩和時間を低下嘔セかりそれに従って核ス
ぎン断層撮影に依９得る画像のシグナル強度の上昇によ
って腫瘍の局限を可能にする）；目的器官もしくは癌組
織での造影剤の可能な限り選択的な富化及び／又は滞留
；十分な水醪性；高い有効性；良好な認容性；良好な化
学的かつ生化学的安定性。

この際、殊に最初に挙げ九２点が画像光示に′Ｍ要であ
る。組織間の緩和時間は大抵、２〜３係数程度しか違わ
ず（プデイ／ガ−（Ｔ、　ＬＢｕｄｉｎｇｅｒ　）及び
ラウテルブル（ｐ、　ｃ。

Ｌａｕｔａｒｂｕｒ　）著、サイエンス（８ｃｔｅｎｃ
ｅ　）　２２６巻、２８８〜２９８頁、１９８４年；７
ツチンソｙ　（Ｊ、　Ｍ、　Ｓ、　ＨｕｔＣｈｉｎ８０
ｎ　）及びスミス（Ｆ。

ｗ、　Ｓｍ１ｔｈ　）　、ヌクレア書マグネチツクーリ
デナンス６イマージング（Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｍａｇｎ１
３ｔｉＣＲｅｓｏｎａｎｃｅ　Ｉｍａｇｉｎｇ　）中、
ツク−ティｙ　（Ｃ，Ｌ。

Ｐａｒｔａｉｎ　）尋者、２３１〜２４９頁、サウンダ
−ス（５ａｕｎｄｅｒｓ　）、ニューヨーク、１９８６
年）及び前記の特許ＢＡ細書の錯体及び錯塩は、一般に
、それらが単に比較的に非特異的に細胞外域に分布しか
つ従って病理学的に変化し九組織の鑑識に常に役立つと
は限らないので、殊に診断法で使用しうる選択的結合の
、腫瘍％異性の化合物への要求がある。

ところで、数年来、ポルフィリン誘導体は選択的にヒト
及び動物の雀瘍中で富化することが公知である（ケラセ
ル（Ｄ、　Ｋｅａｓｅｌ　）　及ヒ？ヨウ（Ｔ、　Ｈ，
Ｃｈｏｕ　）著、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　４３巻、１
９９４〜１９９９頁、１９８６年；バンプライト（Ｐ、
　Ｈａｍｂｒｉｇｈｔ　）　Ｎ、阻ｏｉｎｏｒｇ、　Ｃ
ｈｅｍ。

５．８７〜９２頁、１９７５年；リプソン（Ｒ，Ｌｉｐ
ｓｏｎ　）尋者、キャンサー（Ｃａｎｃｅｒ　）２０巻
、２２５０〜２２５７頁、１９６７年；サンダーンン（
Ｄ、　５ａｎｄｅｒｓｏｎ　）尋者、キャンプ−１３０
巻、１３６８〜１３７２員、１９７２年）。これらの化
合物群を診断剤としても使用するという最初の手がかり
が同様に記載されている（ウィンケルマン（Ｊ、　Ｗｉ
ｎｋｅｌｍａｎｎ　）尋者、キャンチー６リサーチ（Ｃ
ａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　）２７巻、２０６０〜
２０６４頁、１９６７年；パトロナス（Ｎ、　Ｊ、　Ｐ
ａｔｒｏｎａｓ　）尋者、キャン１ｒ　−・　　ト　リ
　−　ト　メ　ン　ト　・　　リ　ポ　−　ト　（Ｃａ
ｎｃｅｒ’ｒｒｅａｔｍｅｎｚ　Ｒｅｐｏｒｔｓ　）、
７７巻、３９１−３９５頁、１９８６年）。これらの化
合物においては常磁性金属としてマンガン（ＩＩＩ）−
イオンのみが適当であると夾証烙れている。

しかしながらこれまで記載されて！！友化会物は前記の
基準を決して満足するほど？Ｒ九しはしない；特別な注
意が目的器官におけるその不足し九富化に依然としてむ
けられる。この特性の改善は前記の化合物の毒性及び認
容性と同時に現存の問題を減らすのに役立つにちがいな
い。

放射性同位元素で騰瘍を画儂化する九めに、添加的な錯
化基としてポルフィリン骨格にエチレングリコール架橋
全弁して結合し次ポリアミノポリカルボン酸を含有する
新規のデユーテロポルフィリンの誘導体が提示されてい
る（フォトケミストリー・アンド・フオトビオロジ・−
（ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｌｓｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｐｈｏｔ
、ｏｂｉｏｌｏｇｙ　）　４６巻、７８３〜７８８頁（
１９８７年））シかしながらそのようなポルフィリンエ
ステルは、患者への腸管外使用には（特にＮＭＲ−診断
法には）あまり適当ではない、それというのもそれから
得られる注射溶液は加水分解のために加熱滅菌可能でも
なげれば十分な時間にわ几り貯蔵可能でもないからであ
る。

従って更に種々の目的のために、腫瘍の診断及び／又は
治療にも適当である安定した、良好に可溶性の、しかし
同様により良好な認容性の、より選択的結合の、入手し
やすい、置換基のより大きな化学的変更範囲（例えばマ
ンがンとは異なる金属もしくは数種の、同様に種々の金
属の取り込み全可能とじかつそれと同時に化合物の特性
及び使用の調整にも結びつく）全自由に使用できる錯化
合物への要求が存在する。

〔発明が解決しようとする課題〕

従って本発明はこの化合物及び製薬学的製剤全使用し並
びにその製法ｔ−産み出すという課題を基礎とする。

〔課題ｔ−解決する几めの手段〕

この課題は本発明により解明δれる。

少なくとも１種のポルフィリン配位子、場合により少な
くとも１槽の原子番号５．１３．２１〜３２．３７〜３
９．４２〜４４．４９．５０又は５７〜８６の元素のイ
オン並びに場合により無機及び／又は有機塩基、アミノ
酸又はアミノ酸アミドの陽イオンよりなるポルフィリン
−錯化合物が、驚異的にも著しく耶−、レントゲン−１
光−及び放射性−診断剤並びに光−及び放射性−治療剤
の製造に適当であることが判、明し次。

本発明による錯化合物は、ポルフィリン配位子として一
般式■： 〔式中Ｒ１及びＲ８は相互に無関係でＯＨ−又は（Ｎｉ
）ｘ−［Ｑ−（Ｎ）りｙ］、、−Ｗ−基を浅ゎし、この
際Ｉ及びＹは０．１又は２の数字ｔ−表わし、Ｗは０又
は１の数字ヲ表わし、Ｑはｃｏ”’　Ｃ２０−アルキレ
ン基を表わし、Ｗは水素原子又は基Ｖ−Ｋを表わし、こ
の際Ｖは１個又は数個のイミノ−、ポリエチレンオキシ
−、フエニレンオギシー、フェニレンイミノ−、アミド
−、ヒドラジド−、エステル基、酸素−１硫黄−及び／
又は窒素一原子を場合により含有する１個又は数個のヒ
ドロキシ−、メルカプト−、イミノ−、エポキシ−、オ
キンー、チオキソ−及び／又はＮＨＫ−基により置換も
れていてよい直鎖、分枝鎖、飽和又は不飽和のＣｏ４　
ａｇｏ−アルキレン基を表わし、Ｋは水素原子又は一般
式ＩＡ、ＩＢ％　　ＩＣ又はＩＤ： （ＩＡ） （ＩＢ） ＣＦＩ、Ｃｏ２ＨＣＨ，Ｃ０２Ｈ の錯形成体ヲ表わすが、２又はＲ４のどちらかがＶに結
合しているという条件含有し、この際ｎ及びｍは各々０
．１．２．３又は４の数字を費わし、この際ｎ及びｍは
合計して４よりも多く成らず、ｋは１．２．３．４又は
５の数字を茨わし、１は０．１．２．３．４又は５の数
字全表わし、ｑは０．１又は２の数字？Ｉ−表わし、８
は０又は１の舷字を表わし、Ｂ、Ｄ及びＥは同じ又は異
なっていて、各々基ニ ア− Ｒ７は水素原子又は１個又は数個の酸素−及び／又は窒
素原子を含有していてよい１個又は数個のとドロ中シー
及び／又はアミノ基によって置換嘔れていてよい直鎖、
分枝鎖、飽和又は不飽和のＣ１〜Ｃ２０−アルキル基を
表わし、Ｕは０、１、２、３、４又は５の数字上表わし
、ＶはＯ又は１の数字′Ｉｔ表わし、この際ＢＳＤ及び
Ｅは各々少なくとも２個かつ最高５個の炭素原子を含有
し、２は基−Ｃｏ，Ｈ又は基−ｃ−　１弐わし、Ｘは＆
ーＣｏ，Ｈ又は−〇−１＃ｌｒ表わし、この際■“はも
う１個の一般式ｌのポルフィリン配位子を表わし、この
σＲ１及びＲ２中に含まれる基Ｗはここでは直接結合を
表わし　Ｒ４は直接結合又は水素原子上衣わし　Ｒ５及
びＲ６は一緒に１〜２個のヒドロキシ−又は１〜３個の
０１〜０４−アルギル基によって置換されていてよいジ
メチレン−又はトリメチレン−メチン基（２が基−Ｃｏ
２Ｈ　’（＋−表わす場合）もしくは一緒に１〜２個の
ヒドロキシ−又は１〜６個の０１〜Ｃ４−アルキル基に
より置換嘔れていてよいトリメチレン−又はテトラメチ
レン基（２が基一Ｃ−　　１−表わす場合）ｔ−表わす
が、同時にはＩ及びＷは０の数字ヲ衣わさずかつＶはＣ
ｏ−フルキレン鎖ヲ聚わ嘔ずかつ２は、Ｒ４が同時に水
素原子を表わす場合のみ、基ーＣーｔ−表わしかつ２は
　Ｒ４が同時に直接結合を表わしかつＳが１の数字を宍
わす場合のみ、基−Ｃｏ　２Ｈを宍わすという条件を伴
い、Ｒ３は基−ＣＦ（（Ｒ”　）ＣＦ（３又は−ＣＨＩ
ＣＥ（２Ｒ１を表わすが、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同時に
はヒドロキシ基七表わ賂ずかっ所望の場合にはＣｏ２Ｈ
−基の一部はエステル及び／又はアミドとして並びに３
−及び／又は８一位に存在するヒドロキシ基は所望の場
合にはエーテル又はエステルとして存在するという条件
を伴う〕の化合物を有する０ Ｃｏ−アルキレン基とは直接結合のことである。

本発明による錯化合物は曾計して４種の化合物群を包含
する：ａ）金属イオン全含有しない化合物；６９１個の
金属イオンｔポルフィリンー配位子中に含有する化合物
；ｃ）少なくとも１個の金属イオンを錯形成体−基に中
に含有する化合物；ｄ）金属イオン全ポルフィリン配位
子中にも並びに錯形成体−基に中にも結合して含有する
化合物（この際金属イオンは異なっていてよい）。

本発明による展剤を光−診断法及び治療法で使用する九
めには、金属イオンを含有しない錯化合物ｔＶ利に使用
する。

本発明による製剤がＮＭＲ−診断法での使用に決められ
ている場合には、常磁性の金−イオンが錯体中に存在し
ていなければならない。これは特に原子番号２１〜２９
．４２．４４及び５７〜７０の元素の２−及び３価のイ
オンである。適当なイオンは例えばクロム（ＩＩＩ）−
、マンガン（Ｉｔ　）　＋、マンガン（■）−１鉄（Ｉ
Ｉ）−、コバルト（■）−、ニッケル（■）−１銅（■
）−、プラセオジム（■）−、ネオジム（ＩＩＩ）−、
サマリウム（１１）−及びイテルビウム＜ｍ＞−イオ／
である。その高い磁性モーメントの由に特にガドリニウ
ム（ＤＩ　）　＋、テルビウム（ＩＩＩ）−、シスグロ
シウム（１）−、ホルミウム（ＩＩＩ）−、エルビウム
（ＩＩＩ）−及び鉄（ＩＩＩ）−イオンが育利である。

本発明による製剤を核医学で使用するために金属イオン
は放射性でなげればならない。例えば元Ｘ銅、コバルト
、ガリウム、デルマニウム、イトリウム、ストロンチウ
ム、テクネチウム、インジウム、イッテルビウム、がト
リニウム、サマリウム、タリウム及びイリジウムの放射
性同位元素が適当である。

放射性同位元素はポルフィリン配位子によって錯化され
Ｃ，ｂ）の場合、前記参照）、錯化体−苓Ｋによって（
Ｑ）の場合）錯化δれ又は錯化体−基Ｋによって中レー
ト化される一方同時にポルフィリン配位子はもう１つの
金属イオン、例えはマンガン（■）を含有する（、　（
１）の場合）ことも可能である。本発明による製剤がレ
ントデンー診断法での使用に決められている場合には、
レントｐｆｙ＠の十分な吸収を達成する九めに、錯体中
の少なくとも１個の金属イオンは高級の原子番号の元素
から由来しなければならない。この目的の定めには、原
子番号２１〜２９．４２．４４．５７−８３の元素の中
心イオ／を有する生理学的に脇容性の錯塩を含有する診
断剤が適当である：これは例えはランタン（ｎ［）−イ
オン及び前記のランタニド系列のイオンである。

本発明による錯形成体−基Ｋｔ含πする金属錯体の実際
の利点は、この際金属イオンによって作用される診断も
しくは治療的効果がもう１つの金属イオンの取り込みに
よって強化され得る、もしくはもう１つの、最初のもの
とは異なる金属イオンの取り込みによって、錯化合物の
磁性効果及び／又はレントｒ７線−吸収の強化によって
特に物理的特性が改善ちれ得ることである。

この際、この製薬学的製剤の有効性を決める実際の特性
、例えば殊に錯体の高い選択性及び富化が保たれている
又は改善されることは驚異的なことである。

本発明による錯化合物に依り驚異的にも腫瘍組織及び個
々の器官、例えは肝臓及び腎臓のみならず、血管も特別
なパルス−シーケンスの使用なしに生体内で呈示するこ
とができ、従ってこれを％に潅流剤として使用すること
ができる。

ポルフィリン骨格中に結合され九イオンの例として、金
属アルミニウム、マンガン、鉄、コパルト、ニッケル、
鋼、亜鉛、がリウム、テクネチウム、インジウム、錫及
びタリウムが挙げられる。金属アルミニウム、コバルト
、亜鉛、がリウム、テクネチウム、インジウム、錫及び
特にマンガンが有利である。

ポルフィリン骨格に結合されたイオンの例として、遷移
金属、希土類及び硼素が挙げられる、■について表わ嘔
れ几アルキレン基もしくはＲ７について嵌わされたアル
キル基は、直鎖、分枝鎖、環状、脂肪族、芳香族又はア
リール脂肪族であり、２０個までの炭素原子に！しかつ
場合により−ＮＨ−１−０−１−Ｓ−１−Ｎ−１−ｃｏ
−ｏ−１−ｏ−ｃｏ−１（ｏ−ｃｇ、ｃＨ，−ンポリ、
−ＮＨ−Ｃｏ−１−Ｃｏ−ＮＨ−１−ＮＥ（−ＮＨ−１
−Ｃ’、Ｈ４−ＮＨ−１−Ｃ６ＥＩ４−０−　Ｎ　　−
Ｃ６Ｈ４−’ｊｌ−含有し、構造、例えば−ＣＯ−ＣＨ
−（ＮＨ２）−ＣＩ（２ＮＨ−１−８−（ＣＦ（、ｌ）
、−ＮＥ（−を示し又はヒドロ中シー、メルカプト−、
イミノ−、エポキシ−、オキソ−、チオキソ−及び／又
は−ＮＨＫ−基によって置換されていてよい。直鎖の七
ノー〜デカメチレン基並びにＣ１〜Ｃ４−アルキレンフ
ェニル基が有利である。

明確にするために次のアルキレン基が例として挙げられ
るニ ー（ＣＨＩ）２ＮＨ−：　−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ６Ｈ４−Ｃ
Ｆ！２−　ニーＣＨ２−ＣＷ（Ｏｆ（）−ＣＨ２−０−
Ｃ’、Ｆｌ、−ＣＨ２−ニーＣ（−ＮＨ）−０−Ｃ６Ｈ
４−ＣＨｇ−ニー（ＣＨ，）、−ＮＦ！−ＣＯ−ＣＨ，
−０−Ｃ，）Ｉ４−Ｃ）！、−ニー（ＣＨ１２）４−Ｎ
Ｈ−ＣＨ，−ＣＥ（（ＯＲ）−ＣＨｌｌ−０−Ｃ’６Ｈ
，−ＣＨ２−；−（Ｃ１（、）ｓ−０−０６Ｅ（４−Ｏ
Ｈ２ニーＣＨｓ−ＣＯ−ＮＥ（−（ＣＨ２）、−〇−Ｃ
Ｆ！２−　：　−ＣＦＩ２−Ｃｏ−ＮＨ−ＮＨ−ニーＣ
Ｈ２−Ｃ０−ＮＨ−（ＣＦｉ２）２−　：　−ＣＨ２−
ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ２）１０−　；−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ
−（ＣＨ２）、−８−ニー（ＣＨｓ）、−ＮＨ−Ｃｏ−
（Ｃ町）Ｆｌ−＊−ＣＪ−Ｃｏ−ＮＨ−（ＣＨ２）１−
ＮＨ：　−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ニー（ＣＨ２）ＮＨ−
Ｃ（−８）−Ｎｌ（−Ｃ６Ｈ４−Ｃ’１（２−ニーＣ０
−ＣＨ（ＮＨＫ）−ＣＨ２ＮＨＫ−ニーＣＨ（ＣＨ３）
−８−（ＣＨ２）２−ＮＨ−；−（ＣＨＲ）、Ｎｆ（−
ＣＯ−ＣＨｌｌ−（ＯＣＲ，ＣＨ２）　、、ＯＣ［（２
゜錯形成体−基にの例としては、エチレンジアミンテト
ラ酢酸、ジエチレントリアミンぺ／り酢酸、トランス−
１，２−シクロヘキ丈ンジアｉンテトラ酢酸、１．４，
７．１０−テトラアゾシクロドデカンテトラ酢酸、１，
４．７−）リアずシクロノナン−トリ酢！、１，４．８
゜１１−テトラアゾテトラデカンテトラ酢酸及び１．５
．９−）リアデシクロドデカントリ酢酸のそれが挙げら
れ、これらは（各々に中に含まれる）１個の炭素原子又
は１個のカルボニル基を介して各々のポルフィリン誘導
体に結合している。所望の場合には、カルボン歳の一部
がエステル及び／又はアミドとして存在してよい。

Ｒ３中に含有ちれるヒドロキシ基は所望の場合にはエー
テル化又はエステル化の形で存在してよく、この際アル
キル置換基として１〜６、殊に１〜４個のＣ−原子を有
する炭化水素、例えはメチル−、エテル−、プａｇルー
、インクロピルー、ｎ−１８−又はｔ−ブナルー、イン
ブチル−、ペンチル−１へΦクルー、シクロヘキシル−
及びフェニル基がこれに該当する。

アシル置換基としては１〜１０個のＣ−原子を有するも
の、例えばホルミル−、アセチル−、ブローオニル−、
インプロピオニル−、ブチリル−、インブチリル−、バ
レニルー、ベンゾイル−、トリフルオルアセオル−、モ
ノ−、シー及びトリクロルアセチル−及びニコチニル基
が仁れに該当し、この際アセテルー及びベンゾイル基が
有利である。

残りの酸の水素原子、すなわち１個又は数個の金属イオ
ンによって置換されなかっ友それは、場合により無機及
び／又は有機塩基、アミノ酸又はアミノ酸アミドの陽イ
オンによって代えられもしくは相応する醗残基は全部又
は部分的にエステル（殊に１〜７個のＣ−原子ＶＷする
もの）又はアミド（その’ｌ素原子は１０個までのＣ−
原子′ｆｒ有する１個又は２個の炭素基（これは直鎖又
は分枝鎖で、環状で飽和又は不飽和であり、１（至）又
は数個のヒドロ午シー又はＣ１−Ｃ４−アルコキシ基に
よって場合に上り［１！！されていてよい）によって置
換１れてぃてよい）に変換されていてよい。適当な燥機
陽イオンは例えばリチウムイオン、カリウムイオン、カ
ルシウムイオン及び特にナトリウムイオンである。

適当な有機１基の陽イオンは特にｐ−％　　ａ−又はｔ
−アミンのそれ、例えばエタノールアミ／、ジェタノー
ルアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ、Ｎ−ジメチル
グルカミ／及び特にＮ−メチル−グルカミンである。適
当なアミノ酸の燭イオンは例えばリジンの、アルギニン
の及ヒオルニテンのそれ並びにさもなくは酸性又は中性
アミノ酸のアミドである。

本発明による錯化合物の製造は、一般式１′：〔式中　
ｚｌ及び　２／は各々ＯＨ−又はＯ−Ｃ’ｌ　−ｃ。

−アルキル−基’ｋＷわし、かつＲ３′は基−ＣＨ（Ｕ
）ＣＨ，又は−Ｃ’Ｈ２Ｃｔ（２−Ｕを表わし、この際
ＵはＯＨ−又は０−Ｃ１〜Ｃ０−アルキル−基又は離脱
性基Ｎｆケ表わす〕のポルフィリンを、自体公知の方法
で、一般式■： Ｙ−（ＮＨ）ｘ（Ｑ−（ＮＨ）ｙｌＷ−ｖｌ−Ｈ（ｎ）
〔式中Ｙは水素原子、Ｎｆ又は保護基ヲ光わし、かりｖ
ｌはｖ　（ｖ’ｌがＣＯ−アルキレン鎖ヲ表わす場合、
後記参照）、又はｖ２と一緒に（後記参照）■を表わす
〕の化合物と、場合により操り返し、反応させかつ引続
き、場合により保護基の離脱後に、所望の場合には、 ＾）ぎロール性ＮＨ’、、を所望の金属原子によって置
換し、場合によりなお存在する保護基を除去しかつ引続
き所望の場合には苓ｖ”−Ｋ（この際ｖ２はＶ又はＶの
活性化の形（ｙｌがＣｏ−アル中しン鎖を異わす場合）
又はｖｌと一緒にｖ’１表わす〕會導入しかつその後に
所１ｎの場合には少なくともｉｓの原子直号２１〜３２
．３７〜３９．４２〜４４．４９．５０又は５７〜８３
の元素の金属酸化物又は金属胴と反応場せ又はｂ）置換
基Ｖ２−Ｋ（この際ｖ２はＶ又はＶの活性化の形（ｙｌ
が００−アルキレンｌｋ表わす場合）又はｙｌと一緒に
ｖｔ−表わす〕を導入し、所望の場合には、少なくとも
ＩＭＡの原子番号２１〜６２．３７〜６９．４２〜４４
．４９．５０又は５７〜８６の元素の金属酸化物又は金
嬌鷹と反応場セかつ引続き所望の場合には、ぎロール性
ＮＥ（’８’ｉ金属原子によって置換し又はＣ）置換基
Ｖ２−Ｋ（この際ｖ２はＶ又はＶの活性化の形（７１が
Ｃｏ−アルキレン鎖を表わす場合）又はｙｌと一緒にＶ
を表わす〕を導入し、ビロール性ＮＨ’ｓ　ｋ所禦の場
合には金属原子によって置換しかつ引続き所望の場合に
は少なくとも１種の原子番号２１〜３２．３７〜６９．
４２〜４４．４９．５０又は５７〜８３の元素の金属酸
化物又は金ＩｇＢと反応嘔ゼ、この際２個のポルフィリ
ン−環を有する錯化合物の製造のために、Ｉ′　と■と
の反応によって得られるポルフィリン２モルと、２個の
ｙａ−基を含有する錯化体にとを反応させ、かつ場合に
より引続！！ａ）、ｂ）又はＣ）により得られる錯化合
物中になお存在する酸の水素原子を無機及び／又は育機
塩基、アミノ酸又はアミノ酸アミドの陽イオンによって
置換しもしくは相応する醗残基を全部又は部分的にエス
テル及び／又はアミドに及び／又は存在するとドロキシ
基會エーテル又はエステルに変えることによって行なわ
れる。

Ｖλ及びｖ２は一緒に基Ｖｋ費わし、その際ｖｌ　４　
ｖ”もＣ０−アルキレン鎖であってよい。

適当な保護基は例えばカルボベンズオキシ−及びｔ−ブ
トキシカルボニル−基である。離脱性基としては例えば
ＣＬ−１Ｂｒ−１ＣＨ３Ｃ６Ｈ４８０３−１ｃＨ５ｓｏ
、、−又はＮ−オキシスクシンイミド−基が用いられて
よい。

Ｃ−１３−及び／又はＣ−１７−プロピオン醗側１１１
１ｔ−アミノアル中レン置換のポルフィリン−Ｃ−１３
−及び／又はＣ−１７−アミド誘導体（これは錯化体−
基Ｋｔ−含有するポルフィリン錯体の几めの遊離体とし
て用いられてよい）に官能化することは、所望のブロー
オン酸鎖−担持のポルフィリン（場合により活性化され
友ポルフィリン酸誘導体の形で、例えはエステル、アン
ヒドリド又は酸クロリド）を場合により置換され九ヒド
ラジンと又は末端位の（場合により他の、同様に保護さ
れ九アミノ基を含有する）アルキレンジアミン（そのア
ミノ基は例えはカルボベンズオキシ−又はｔ−ブトキシ
カルボニル基の形で保［−ａれている）と反応さセるこ
とによって行なわれる。保饅基の除去は引続いて文献で
公知の方法により、例えば水素添加又はトリフルオル酢
酸でのもしくは頃ｆＲ／氷酢酸での処理により行なわれ
る。所望のアルキレン鎖Ｖは同様に段階的にポルフィリ
ン骨格に組み込まれる、すなわち例えは先ず部分的に保
護され几ジアミンとのアミド化反応、保護基の離脱及び
離脱性基を含有するもう１橿の一般式■の化合物、例え
はその酸残基がとドロ中シスクシンイミドエステルの形
で活性比重れているジ−ｔ−ブトキシカルボニル保護の
２．３−ジアミノ−プロぎオン酸との反応により組み込
まれてよい＠ Ｃ−１３−プロピオン酸側鎖の官能化の際にそのりと相
応する異性体のＣ−１７−化合物も一緒に生じる。

本発明による６及び８位で官能化され九ポルフィリン化
合物の製造は自体公知の方法で先ず相応するヒドロキシ
化合物を一般式１’　Ｃ式中Ｕは離脱性基、例えばＢｒ
　ｆ表わす〕の化合物に変換することによって行なわれ
る。一般式■の化合物、例えは保護され几モノ−、ジア
ミン又は同様にメルカプトアルキルアミンとの引続いて
の反応により、錯化体−基にの導入に適当であるポルフ
ィリン−錯体が生じる。

錯形成体−基にの導入の九めに、そうして得る化合物を
自体公知の方法でイソデオシアナトベンジルー置換の錯
形成剤と反応場せ（がンソー（０・Ｇａｎ５ｏｖｒ　）
等着、インオルがニック・ケミストリー（Ｉｎｏｒｇ、
　Ｃｈｅｍ、　）　２５巻、２７７２頁、１９８６年）
、アミド化し、ヒドラジン化しくホーベン−ウィル（Ｈ
ｏｕｂｅｎ　−Ｗｅｙｌ　）著１メトーデンーデア・オ
ルがニックエン・ヒエミー（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ
　ｏｒｇａｎｉａｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　）１７６巻
、デオルグ・テイーメ出版（ＧｅｏｒｇＴｈｉｓｍｅ　
Ｖｅｒｌａｇ　）、スツッッガルト（１９５２年）、６
５４及び６７６）、アシル化しくマーチ（Ｊ、　Ｍａｒ
ｃり　）　、アドバンスト・オルがニック・ケミストリ
ー（Ａｄｖａｎｃｅｄ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ　）、ＭｃＧｒａｖ　−Ｈｌｌｌ　、第２版、（１
９７７年）３７７〜３８２）及び／又はアルキル化する
（ホーペン−ウィル者、メトーアン・デア・オルがニッ
クエン・ヒエミー、Ｖｌ／６巻、ｒオルグφテイーメ出
版、スッッッがルト　（１９６５年）　、　１８７）。

単位Ｖ”−にの導入のための基体としては一般式Ｉ’Ａ
％　　Ｉ’Ｂ％　　Ｉ’Ｃ％　　ｌ’Ｄ％　　Ｉ“ＡＢ
Ｓ　Ｉ″Ｃ及び１４Ｆ　ｏの化合物を用いる： （１’Ａ） （１’Ｂ） （■“Ａ、Ｂ） ＣＦ（２ＣＯ２Ｙ’　　　　ＣＦ！２Ｃｏ、Ｙ’〔式中
ｖｓ′はｖ２における変換すべき置換基上表わし、Ｒ５
′及びＲ６′は置換基ｖ２′を含有するＲ５及びＲ６を
表わし、Ｙは水素原子又は酸保ｆＩ基會我わし　ｚｌは
活性比重れ九カルボキシル基金表わしかつ２“は２′又
は８−００場合、水素原子を表わす〕。

最後に挙げｔ場合（Ｉ／／　Ｃ、ｓ−Ｑ及び２“−Ｈ）
には、一般式１／／ｃの化合物を活性化ポルフィリン酸
誘導体と反応ちゼる。

活性比重れｔカルボ中シル基の例としては、アンヒドリ
ド（これは同一分子の隣接の酸残基と共に生戊嘔れてい
てもよい）、ｐ−二）ロフェニル酸エステル及び酸クロ
リドが挙げられる。

酸保饅基Ｙ′として熔低級アルキル−、アリール−及び
アルアル中ル基、例えはメチル−、エテル−、フロピル
ー、ブチル−、フェニル−、ベンジル−、ジフェニルメ
ゾルー、トリフェニルメゾルー、ビス−（ｐ−二トロフ
ェニル）−メチル基並びにトリアルキルシリル基がこれ
に該当する。

保護基での離脱は当業者に公知の方法により、例えば、
加水分解、０°Ｃ〜５０℃の温度でアルコール性水溶液
中でのアルカリを用い友エステルのアルカリ性鹸化又は
ｔ−ブチルエステルの場合にはトリフルオル酢酸により
行なわれる。

錯形成体−単位の導入の九めに行なわれるアルキル化も
しくはアシル化は、所望のに−Ｖ−置換基（離散基に結
合し九）を有する試薬又はそれから所望の置換基が、場
合により１ｍ又は数種の後続の反応による変更後、反応
により生成される試薬を用いて実施嘔れる。最初に挙げ
たものの例としては、ハロｒニド、メシレート、トシレ
ート及びアンヒドリドが挙げられる。第２群には例えは
オ中シラン、ティラン、アジラン、α、β−不飽和のカ
ルボニル化合物又はそのビニローブ、アルデヒド、ケト
ン、インチオシアネート及びインシアネートが属する。

後続反応の例としては、水素添加、エステル化、酸化、
エーテル化及びアルキル化が挙げられ、これらは当業者
に公知の文献に挙げられた方法により実施される。

これらの方法で、ポルフィリン−環系中の１個の金属の
ほかに他の（同−又は異種の）金属が錯形成体Ｋｉ介し
て加水分解され難い末端の（ｐｅｒｉｐｈｅｒ　）側鎖
中に安定して結合し得るポルフィリン錯体が得られる。

分子中に２個のポルフィリン環を有する化合物を合成す
べき場合には、式中Ｗが水素原子を表わす一般式Ｉのポ
ルフィリンＩＫ−含■のポルフィリンの場合により活性
化されｔ酸残基と反応場せるか又は基（ＮＥ（）！−［
Ｑ−（ＮＨ）ｙ］ｗ−Ｖ”Ｈを含有する一般式ＩＯポル
フィリン２モルを一般式Ｉ／／　Ａ　、　Ｂ、　　ｌ／
／　ｃ又はＩ／／Ｄ（例えばビスアンヒドリド）の二官
能化され７’Ｃ基体と反応させる。

遊離体として必要な化合物Ｉ′は公知である（例えば欧
州特許機ｆ￥（ＥｕｒｏｐａｅｉｓｃｈｅＰａｔｅｎｔ
ａｎｍｓｌｄｕｎｇ　Ｐｕｂｌｉｋａｔｉｏｎｓ　）第
０１５４７８８号明縄書）か又は相応するポリアミン（
この際、存在する官能基は場合により保護されている）
から一般式■： Ｈａｌ　ＣＨ２Ｃ００Ｙ’　　　　　　　　（１１）〔
式中Ｈａｌは塩素原子、臭素原子又は沃素原子である〕
のエステルでのアルキル化により製造場れる。

反応は極性の中性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド又はへ中サメチル燐酸トリアミド
中で、酸受容体、例えばｔ−アミン（例えばトリエチル
アミン、トリメチルアミ／、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン、１．５−ジアゾビシクロ（４，３，０〕−ノネ
ン−５（ＤＢＮ　）、１．５−ジアゾビシクロ［５，４
，０）−ウンデセン−５−（ＤＢＵ　）、アルカリ−、
アルカリ土類金属炭酸塩又は−炭酸水素塩（例えは炭酸
−及び炭酸水素−ナトリウム、−マグネシウム、−カル
シウム、−バリウム、−カリウム）の存在で一１０℃〜
１２０℃、殊に０９〜５０℃の温度で行なわれる。

活性化カルボキシル誘導体１″′Ａ、Ｂ、　　ｌ’ｃ又
はＩ″Ｄ（例えば混合無水物、Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミドエステル、アシルイミダゾール、トリメチルシリ
ルエステル）の製造は、文献で公知の方法〔ホーベン−
ウィル著、メト−デフ４デア６オルが°ニション呻ヒエ
ミー、ｒオルグ拳テイーメ出版、スツツツがルト、Ｅ５
巻（１９８５年）、６６３頁：　Ｏｒｇ、　ｐ、ｅａｃ
ｚ、　１２巻１５７頁（１９６２年）〕により行なわれ
る又は実験の範囲に記載されている。

一般式１’　Ａのポリアミン−ポリ酸の製造の丸めに遊
離体として必要な相応するポリアミンは文献に公知の方
法（例えばカナダ国特許（Ｃａｎａｄ、　ｐａｔｅｎｔ
　）第１１７８９５１号明細書、Ｅｕｒ、　１．　Ｍｅ
ｄ、　Ｃｈｅｍ、　−Ｃｈｉｍ、　Ｔｈｅｒ、　　１９
８５年、２０巻、５０９頁及び１９８６年、２１巻、３
６３頁）により、場合によりエチレンアミ゛ン置換嘔れ
九アミド（例えばｔ＋　−（２−アミノエテル）−カル
バミン酸ベンジルエステルで）ニ変換されかつ引続いて
（場合により保ｖＩｉ基の離脱後に）所望のアミンに（
殊にジボラン又は水素化アルミニウムリチウムで）還元
されるアミノ酸から出発することによって製造される。

一般式Ｉ’Ｂの化合物の九めのポリアミン−遊離体音合
成する場合には、還元の前にこのようなアミドを例えは
エチルオキサメートとの反応により極性溶剤、例えばテ
トラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド又はジメトキ
シエタン中で５０℃〜２５０℃、殊に７０℃〜１５０℃
の温度で（場合により圧力容器中で）α−アミノ基で置
換させることが必要であり、従って６−アデー２−オキ
ソ−ゲルタール酸ジアミド−誘導体が中間生成物として
得られる。

Ｉ′ＣもしくはＩＮＣのための遊離体として必要な環状
ポリアミンの製造は、そのうち（Ｉ’Ｃの合成の場合）
一方がｖ２′一置換されている２つの反応体の環化によ
り行なわれる。

環化は文献に公知の方法、例えはオルがニック・シンテ
ーゼス（Ｏｒｇ、　８ｙｎｔ、ｈ、　）　５８巻、８６
頁（１９７８年）、マクロサイクリック・ポリエーテル
４シンテーゼス（ＭａｃｒｏｃｙｃｌｉｃＰｏｌｙｅｔ
ｈｅｒ　５ｙｎｔｈｅｓｅｓ、　）、スプリンが一出版
（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ　）　、ベルリン、
ハイデルベルグ、ニューヨーク１９８２年、Ｃｏｏｒｄ
、　Ｃｈｅｍ。

Ｒｅｖ＊　３巻、３頁（１９６８年）、Ａｎｎ、　Ｃｈ
ｅｗ。

１９７６．９１６）により実施される＝２つの反応体の
一方は鎖端に２個の離散基金有し、他方は求核的にこれ
らの離散基を排除する２つの窒素原子を育する。例とし
て、末端位に、場合により１個又は２個の窒素原子ヲ有
するジブロム−、ジメシルオキシー、シトシルオキシ−
又はジアルコキシカルボニルアルキレン化合物と、末端
位に、場合により１個又は２個の付加的な窒素原子をア
ルキレン鎖中に含Ｗ″ｆ′るシアデアル中しン化合物と
の反応が挙げられ、このうち（Ｉ’Ｃの合成の場合）両
反応体の一方はｖ２′一置換されている。

窒素原子は場合により、例えはトシレートとして保護さ
れていてかつ次のアルキル化反応の前に文献で公知の方
法により遊離される。

ジエステルを環化反応に使用する場合には、そうして得
るジケト化合物を白業者に公知の方法により、例えばシ
ボ２ンを用いて還元しなければならない。

■２に変換され得る置換基ｖ”としては、特にヒドロ中
シー及びニトロベンジル−、ヒドロキシ−及びカルボキ
シアルキル−並びにチオアルキル基（２０個までの炭素
７Ｆ子を有する）が適当である。これらｔ−肖業者に公
知の文献に挙げられた方法により（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａ
ｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　３３．６７４（１９Ｂ５年）、Ｃ
ｏｍｐｅｎｄｉｕｍ　ｏｆ　Ｏｒｇ。

５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、１−５巻、ウィリー・アンド・ソ
ンズ（Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ　）　Ｉｎｃ、、
ホーベン−ウィル著、メトーアン＠デア・オルがニッシ
エン・ヒエミー、■巷、ゲオルグ・テイメ出版、スツツ
ツＩルト、デージャーナル・オブφビオケミストリー（
Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ　）　９２巻、１４１６頁、１９
８２年）、所望の置換＄（例えは官能基としてアミノ−
、ヒドラジノ−、ヒドラジノカルボニル−、エポキシド
−、アンヒ）’　！Ｊ　）’　−、ハロ’ｆ／−、ハロ
デノカルボニルー、メルカフトー、インチオシアネート
基を有する）に変換し、この際ニトロベンジル基の場合
には先ず触媒的水素添加（例えばリランダー（Ｐ、　Ｎ
・Ｒｙｌａｎｄｏｒ　）著、カタリテイツク・ヒドロデ
ネイション・オバー４プラチナーム−メタルズ（Ｃａｔ
ａｌｙｔｉｃ　Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ　ｏｖｅｒ
　ＰｌａｔｉｎｕｍＭｅｔａｌｇ　）、アカデミツク４
プレス（ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒθ６ｇ）１９６７年）’
に行ないアミノベンジル誘導体にしなければならない。

芳香族又は脂肪族基に結合し九ヒドロ午シー又はアミノ
基の変換のための例は、無水の中性溶剤、例えばテトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタン又はジメチルスルホキ
シド中で酸受容体、例えは水酸化ナトリウム、水素化ナ
トリウム又はアルカリ−又はアルカリ土類金属炭酸塩、
例えば炭酸−ナトリウム、−マグネシウム、−カリウム
、−カルシウムの存在で、０℃及びそのつどの溶剤の沸
点の間のム度で、しかしながら殊に２０°Ｃ−６０℃で
実′ＭＪＡちれる、一般式■：Ｎｆ−Ｌ−Ｆｕ 〔式中Ｎｆは離脱性基、例えばＣ１，Ｂｒ、Ｉ、ｃＨ３
ｃ、ａ、ｓｏ、又はＣＦ３ＳＯ３’に光わし、Ｌは２０
個までの炭素原子を有する脂肪族、芳香族、アリール脂
肪族、分枝鎖、直鎖又は環状の炭化水素基を表わしかつ
Ｆｕは場合により保護され友形の所望の末端官能基（ｉ
−Ｎわす〕の基体との反応である（西ドイツ国特許公開
公報（ＤＥ−Ｏ８）Ｍ３４１７４１３号明細書）。

一般式■の化合物の例として次のものが挙げられる： Ｂｒ（ＣＨ２）２ＮＨ２、Ｂｒ（ＣＨ，）３０Ｈ、Ｂｒ
ＣＨ，Ｃ００ＣＨ，ｇ、ＢｒＣＨＩＣＯ２Ｂｕ　、　　
ＣＩＣＦ１２ＣＯＮＨＮＨ２、Ｂｒ（ＣＨ，）４Ｃｏ、
Ｃ２Ｈ，、ＢｒＣＥＩ、ＩＣ０Ｂｒ　、　ＣＩＣ［（、
Ｃ００Ｃ，ｆ（、、カルボキシ−基の変換は、例えはカ
ルボジイミド−法によＶ（フィーデー（Ｆｉｓｓｅｒ　
）著１リアデ／ツΦ７オー・オルガニック４シンテーゼ
ｘ　（ｎｅａｇｅｎｔｇ　ｆｏｒ　ｏｒｇａｎｉｃ　５
ｙｎｔｈｅｓｅｓ　）１０．１４２）、混合無水物を介
して［Ｏｒｇ。

Ｐｒｅｐ、　Ｐｒｏｃ、　Ｉｎｔ、　７．２Ｉ５（１９
７５年）〕又は活性化エステル金介して（Ａｄｖ、　Ｏ
ｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　）バートＢ、４７２）実施され得る。

環化のための出発物質として必要なアミンの製造は、文
献で公知の方法と同様にして行なわれる。

Ｎ−保■のアミノ酸から、部分的に保膿されたジアミン
との反応（例えばカルボジイミド法により）、保膿基の
離脱及びジボラン還元により葛　トリアミン會得る。

アミノ酸から得られるジアミン（Ｅｕｒ、　Ｊ。

Ｍｌｌ＋１．０ｈｅｍ、　Ｃｈｉｎ、　Ｔｈｅｒ、　２
１巻、６６６頁（１９８６年））と、Ｎ−保護のω−ア
ミノ酸の２倍のモル量との反応により、適白な後処理の
後にナト２ミン會得る。

両側においてＮ−原子間の炭素原子の数はカップリング
成分として使用されるジアミンもしくはアミノ酸の種類
により決定可能である。

所望の金属（例えはＭｎ５Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、　
Ｚｎ、　Ｇａ、　　Ｉｎ％Ｔｃ、　ａｎ、　Ｓｍ、　ｇ
ｕ。

Ｇｄ％Ｔｌ）ｔｌ−ポルフィリン配位子に導入すること
は、文献で公知の方法により（デ・ポルフィリンズ（Ｔ
ｈｅ　Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ　）、ドルフィン（Ｄ。

Ｄｏｌｐｈｉｎ　）著、アカデミツク・プレス（Ａｃａ
ｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　）、ニューヨーク１９８０年
、ＶＳ、４５９ｉ）、４ｆｌ応する金Ｉｎ、殊ニ酢酸頃
との加熱により、場合によ！７酸緩衝剤、例えば酢酸ナ
トリウムの添加下で行なわれる。

溶剤としては殊に極性溶剤、例えはクロロホルム、酢酸
、メタノール、エタノール、ジメチルグルカミン、水が
適半である。

錯化はできるだけ光遮断下で行なわれなくてはならない
、それというのもポルフィリンの光化学的分解が行なわ
れ得るからである。■利な金属はマンがン、鉄、テクネ
チウム、ガリウム及びインジウムである。本発明による
錯化合物が基Ｋｉ金含有る場合には、ポルフィリン−金
属の導入を錯形成体−基にの結合前又は後に並びに同様
に１個又は数個の金属でのこの錯化体のキレート化前又
は後に行なうことができる。

それによって本発明による化合物の合成の九めの特に柔
軟な処置法が可能とされ、従って例えは低い半減期の金
属、例えはＡｌｌ　１　ｍをポルフィリン配位子中に又
は錯形成体中に、最後の合成段階ではじめて導入するこ
とができる。

基にのキレート化は、西ドイツ国特許公開公報（ＤＢ−
〇Ｓン第３４０１０５２号明細書に明らかにされている
ような方法で、原子番号２１〜３２．３７〜５９．４２
〜４４．４９．５７〜８６の元素の金属酸化物又は金属
基（例えば硝酸塩、酢酸塩、炭酸塩、塩化物又は硫酸塩
）を水及び／又は低級アルコール（例えばメタノール、
エタノール又はイソプロパツール）中に溶かす又は懸濁
さゼかり錯化配位子の当量のｇ液又は懸濁液と反応させ
かつ引続いて、所望の場合には、酸残基の存在するアジ
ド水素原子を無機及び／又は有機塩基又はアミノ酸の陽
イオンによって置換することによって行なわれる。

この際中和は、例えはナトリウム、カリウム、リチウム
、マグネシウム又はカルシウムの無機塩基（例えは水酸
化物、炭５２壇又は重災酸塩）及び／又はπ機壇基、例
えば特にｐ−１８−及びｔ−アはン、例えばエタノール
アミ／、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチル−及ヒＮ
、　Ｎ−ジメチルグルカミン並びに頃基性アミノ酸、例
えはリジン、アルギニン及びオルニチン又はアミドから
由来する中性又は酸性アミノ酸に依９行なわれる。

中性の錯化合物の製造のために、例えば酸性の錯塩に水
溶液又は懸濁液で所望の塩基の、中和点が達成感れる程
の針を添加することができる。得る溶液を引続いて真空
中で濃縮乾固嘔せてよい。屡々、生成し友中性壇を水と
混合可能な溶剤、例えは低級アルコール（メタノール、
エタノール、インプロパツール等）、低級ケトン（アセ
）７４）、４１性エーテル（テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、１．２−ジメトキシエタン等）の添加により沈
殿させること及びそうして単離しやすくかつ良好にｎ製
嘔れる結晶會得ることが有利である。所望の＃Ｘ基會反
応混合物の錯化中にすでに添加すること及びそれによっ
て方法段階を節約することが特に有利であると実証され
九。

酸性の錯化合物が数個の：ｌ！雅のアジド基全有する場
合には、対イオンとして無機陽イオンもｗ！！陽イオン
も含■する中性の混合塩？：製造することが屡々π利で
ある。

これは例えば、錯化配位子を水性懸濁液又は水溶液で、
中心イオｙｋもｔらす元素の改化物又は塩とかつ中和に
必要な１の半分量のＭ機塩基と反応名ぜ、生成しｔｆａ
塩全単離し、それｔ所１の場合にはｎＩ製しかつその後
に完全な中和のｔめに必要隋の無機１基を混合すること
によって行なうことができる。塩基添加の順序は逆にし
てもよい。

中性の錯化合物を得る他の可能性は、錯体中に残ってい
る酸残基を全部又は部分的に例えばエステル又はアミド
に変えることにある。これは完成錯体での追加反応によ
り（例えは遊離カルボキシー基とジメデルスルフエート
トの徹底的な反応により）、例えは一般式１’　Ａｓ　
　Ｉ’　ｓ　ｓＩ’Ｃ％　　Ｉ’Ｄ％　　Ｉ″ＡＢ、■
“Ｃ１■“Ｄの錯形成体−単位Ｋ　−Ｖ２の導入の九め
の適当に誘導化され九基体（例えば３−エトキシ−カル
ボニル−メチル−６−（２−（２，６−ジオキソモルホ
リノ−エテル）−３，６−ジアデオクタンジ酸）の使用
によっても行なうことができる。

放射性同位元Ｘｔ−含有する錯化合物の使用の場合には
、その製造は１ラジオトレーサーズ・フォー・メディカ
ル・アプリケイションズ（Ｒａｄｉｏｔｒａｃｅｒｓ　
ｆｏｒ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）
１巻、ＣＲＣ−プレス（Ｐｒｅｓｓ　）　、ポカ・ラド
ン（Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ　）　、フロリダ、に記載さ
れた方法により行なうことができる。

本発明による製薬学的製剤の製造は同様に自体公知の方
法で、本発明による錯化合物ｋ（４合によりがレーヌス
製剤で常用の添加剤の添加下で）水性媒体中に懸濁又は
Ｆｉ解しかつ引続いて懸濁液又は浴液を場合により滅菌
することによって行なわれる。適当な添加剤は例えば生
理学的に認容性の緩衝液（例えはトロメタマン）、錯化
剤（例えばジエチレントリアミンペｙり酢酸）の少量の
添加又は必要な場合には電解質、例えば塩化す）　ＩＪ
ウム又は必要な場合には、抗酸化剤、例えばアスコルビ
ン酸である。

水又は生理学的食塩溶液中の本発明による製剤の懸濁液
又は溶液を腸管内投与又は他の目的に所望する場合には
、これをがレーヌス製剤で常用の１橿又は数種の助剤（
例えばメチルセルロース、乳糖、マンニット〕及び／又
は界面活性剤（例えばレシチン、ツウィーン（Ｔ’ｖｒ
ｅ　ｅｎ（ＰＪ）、はルジ（Ｍｙｒｊ　”　）及び／又
は矯味のための香料（例えはエーテル性油）と混合する
。

原則的には、本発明による製薬学的製剤を錯塩の単離な
しでも製造することも可能である。

いずれの場合も、本発明による壇及び壇溶液が非錯化の
毒性金属イオン全実際に含有しないように、キレート生
成を行なうことに特に綿密な注意を払わなくてはならな
い。

このことは例えは製造工程中で対照滴定によりキシレノ
ールオレンジのような色指示薬を用いて保証され得る。

従って本発明は錯化合物及びその塩の製法にも関する。

最後の安全性として単離し九錯塩の精製が残る。

本発明による製薬学的製剤は、錯塩の形で殊に７０マイ
クロモル（μＭｏｌ　）　／　ｌ〜７０ミリモル（ｍＭ
ｏ１　）　／　ｌ含有しかつ一般に０．１マイクロモル
〜１ミリモル／体重匈の量で投与される。これは腸管内
及び渦管外投与に決められている。

本発明による錯化合物は、 １、　原子番号２１〜２９．４２．４４及び５７〜８３
の元素のイオンとのその錯体の形でＮＭＲ−及びレント
デ／−診断法に、 ２、　原子番号２７．２９〜３２．３７〜３９．４６．
４９．６２．６４．７０及び７７の元素の同位元素との
その錯体の形で放射性診断法〜放射性−及び光線治療法
に、 ３、殊に金属金倉まないそのボルフイリ／の形で光診断
法及び光治療法に、 使用される。

本発明による製剤は核スぎン断層撮影法のための造影剤
としての適性のｔめの多様の必要条件ｋｍす。すなわち
これは腸管内又は腸管外投与後に核スピン断層撮影装置
に依り得られる画像管シグナル強度の上昇によりその表
現力において改善することに著しく適している。更にこ
れは、できる限り少量の異物が身体に負荷する九めに必
要である高い有効性及び検査の非侵入特性全保持するた
めに必要である良好な認容性を示す。

本発明による製剤の良好な水溶性により、高濃度の溶液
ｔ−製造すること、それにより循環の容量負荷を代替可
能な限度で保つことかつ体液による希釈を均等にするこ
とができる。更に本発明による製剤は試験管内での高い
安定性はかりでなく、生体内における著しく高い安定性
をも示し、従って錯体中で非共有結合した（自体毒性の
）イオンの遊離又は交換は、新しい造影剤が完全に再び
排泄される時間内で極めて徐々にしか行なわれない。

本発明による製剤は一般にＮＭＲ−診断剤としての使用
に５マイクロモル〜１００マイクロモル／体ｘｌｃｇ、
殊に５０マイクロモル〜１００マイクロモル／体Ｎ匈の
童で投与される。使用の詳細は例えはパイｙマン（Ｈ，
Ｊ、　Ｗｅｉｎｍａｎｎ　）等著、Ａｍ、　、Ｔ、　ｏ
ｆ　Ｒｏｅｎｔｇｅｎｏｌｏｇｙ　　１４２巻１６１９
頁（１９８４年）に論じられている。

臓器特異性の■−診断剤の特に低い投与量（１ダ／体重
峠以下）は例えば腫瘍及び心筋梗塞の検出に使用可能で
ある。

更に本発明による錯化合物は生体内部−分光法の九めの
感受性−試薬として及びシフト−試薬として有利に使用
嘔れ得る。

本発明による製剤はその有利な放射性特性及びその中に
含まれる錯化合物の良好な安定性に基づき放射性診断剤
としても適当である。その使用及び配量の詳細は例えば
“ラジオトレーサーズ・フォー・メディカル・アプリケ
イションス’、ＣＲＣ−プレス、ポカ・ラドン、フロリ
ダに記１１＆逼れている。

放射性同位元素を用いるもう１つの画像表示法は、陽電
子放出同位元素、例えば４３　Ｂｃ１４４Ｂｃ、　　５
２Ｆ、、６　’Ｃｏ、６Ｂ（、、及び”Ｒｂｋ使用する
陽電子−放出一断層囁影法（Ｐｏ５ｉｔｒｏｎｅｎ−Ｅ
ｍｉｓｓｉｏｎｓ　−Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｉｅ　）であ
る（バイス（Ｗ、　Ｄ、　Ｈｅ１ｓ　）、７エルプス（
Ｍ、　ＦＢ、　Ｐｈｅｌｐａン、ポジション・エミッシ
ョン・トモグラフィー・オプ・プレイン（Ｐｏａ、１ｚ
ｉｏｎ　ＥｍｉｓｓｉｏｎＴｏｍｏｇｒａｐｈｙ　ｏｆ
　Ｂｒａｉｎ　）　、スプリンが一出版（８ｐｒｉｎｇ
ｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ　）　、ハイデルベルグ、ニューヨ
ーク、１９８３年）。

本発明による化合物を放射性免俊治療法で使用すること
もできる。これは相応する診断法とは使用する放射性同
位元素の量及び種類によってのみ相違する。この際、目
的はできるだけ狭い到達範囲ｔＷする多エネルギーの短
波光線による騰瘍細胞の崩壊である。この際、本発明に
よる錯体の特異性は決定的に１ｊＬ要である、それとい
うのも非特異的に限局された錯体は健康な組織の崩壊に
つながるからである。

その細胞殺生特性のｔめに選択嘔九之金属イオンは、細
胞に致死傷害金与える光ａｙｔ目的個所で放出する。−
８白なβ−放出イオンは例えば４６ｓ０．４７Ｂ。、　
４８８ｏ、　　？２Ｇ＆及び？５Ｇａである。

少ない半減期を有する適当なα−放出イオンは例えは２
１１Ｂ１．２１２Ｂ１．２１３Ｂ１、及び２１４Ｂ１で
あり、この際２１２Ｂ１が有利である。光子−及び電子
放出の適当なイオンは１５８Ｇ、１″′Ｃあり、これは
ｌ　Ｓ　７　Ｇ、１から中性子捕捉により得られ得る。

中性子捕捉後にα−粒子全放出する適当な同位元素はＩ
ＯＢである。

本発明による治療剤の生体内投与の際には、これを適当
な賦形剤、例えは血清又は生理学的食頃溶液と一緒にか
つ他の冒白質、例えばヒト血清アルブミ／と一緒に投与
することができる。

この際配置は細胞の障害及び使用金属イオンの種類に依
る。

本発明による治療剤を腸管外、殊に静脈内（ｉ、ｖ、　
）投与する。

放射性治療剤の使用の詳細は例えばコデク（Ｒ，Ｗ、　
Ｋｏｚａｋ　）等著、ＴＩＢＴＫＣ，１０月、１９８６
年、２６２に論じられている。

本発明による製剤は、レントゲン造影剤として同様に適
当であり、その際これが従来使用のヨード含有造影剤に
比較しても診断法のために実際により有利な薬力学（Ｐ
ｈａｒｍａｋｏｋｉｎｅｔｉｋ　）を認めることができ
ることは特に卓越し几ことである。更にこれがディジタ
ル式サブストラクション法（ｃｌｉｇｉｔａｌ　５ｕｂ
ｓｔｒａｋｔｉｏｎｓ　ｔｅｃｈｎｉｋ　）のｔめのよ
り高い管圧の範囲で有利な吸収特性に基づき特に重要で
ある。

本発明による製剤はレントゲン造影剤としての使用のた
めに例えはメグルミンージアトリゾエー）　（Ｍｅｇｌ
ｕｍｉｎ　−Ｄｉａｚｒｉｚｏａｔ＋　）と同様に一般
に１００マイクロモル〜１ミリモル／体Ｎｋｇ、殊に３
００マイクロモル〜８００マイクロモルフ体Ｎ−の輩で
配置ちれる。

レントゲン造影剤の使用の詳細は例えはパルケ（Ｂａｒ
ｋｓ　）　、レントゲンコントラストミツチル（Ｒｏｅ
ｎｔｇｅｎｋｏｎｔｒａｓｔｍｉｔｔｅｌ　）、テイー
メ（（）、　’Ｉ’ｈｉｅｍｅ　）、ライプツイヒ（１
９７０年）及びツーｙ　（Ｐ、　Ｔｈｕｒｎ　）、ブユ
ヒエラー（Ｂ。

Ｂｕｅｃｈｅｌｅｒ　）　、アインフユールング・イン
・デイ−・レントｒンディアグノステイク （Ｅｉｎｆｕｅｈｒｕｎｇ　ｉｎ　ｄｉｅ　Ｒｏｅｎｔ
、ｇｅｎｄｉａｇｎｏｓｔｉｋ　）テイーメ（Ｇ、　Ｔ
ｈｉｅｍｅ　）、スツツツがルト、ニューヨーク（１９
７７年）に論じられている。

本発明による化合物は光診断法及び光治療法にも特に適
当である。

この方法学は従来は、棲めて容易に（ポルフィリンの非
特異的結合に起因するン健東な組織の傷害に結びつきう
る欠点全件っていた。本発明による化合物の扁い取り込
み率により使用量及び従って健康な組織への不所望な光
毒性作用は阻止又は少なくとも減少嘔れ得る。この際殊
に金属を含まないポルフィリン全使用する場合には、こ
れは約４００　ｎｍの波長の光での照射の際に螢光２発
しかつそれによって腋瘍の個所を示す特性ｔ−有する。

これは約６３０　ｎｍの波長の光での照射の際には、１
ａ１ｉｉＩＩｌａ胞を破壊するシングレット−酸素（Ｓ
ｉｎｇｌｅｔ−８ａｕｅｒｓｔｏｆｆ　）を遊離する。

本発明による展剤は光診断剤もしくは光治療剤としての
使用には一般に０．１マイクロモル〜５マイクロモルも
シくは１マイクロモル〜２０マイクロモル、殊に０．５
マイクロモル〜２．５マイクロモル４１．＜は２．５マ
イクロモル〜１０マイクロモル／体重匈の量で配ｔ−ｇ
れる。これは腸管外、殊に静脈内（ｉ、　ｖ、　）投与
される。

光診断剤及び光治療剤としてのポルフィリンの使用の詳
細は、例えはコルテセ（Ｄ、　Ａ。

ｃｏｒｔｅｓｅ　）尋者、Ｍａｙｏ　Ｃ１１ｎ、　Ｐｒ
ｏｃ、、５４：６６５〜６４２．１９７９年；ドウグヘ
ルテイ−（Ｔ、　Ｊ、　Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ　）　著、
Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、、４２：１１８８．１９８２年
、Ｔ、　Ｊ、ドウグヘルテイー著、ポルフィリン・フォ
トセンジテイゼイショｙ　（Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ　Ｐｈ
ｏｚｏａｅｎｓｉｔｉｚａｚｉｏｎ）、ｐｐ’　３　”
”　１３　％　ニューヨーク、ＰｌｅｎｕｍＰｕｂｌｉ
ｓｈｉｎｇ　Ｃｏｒｐ、　１９８２年；　ｒ、　Ｊ、ド
ウグヘルテイー尋者、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、、３８　
：　２６２８〜２６３５．１９７８年に論じられている
。

診断及び治療医学における新規の可能性を開発する新規
の錯化合物全合成することが総合的に成功した。

次の実施例につき本発明の目的を詳説する。

／ 例　　１ ａ）Ｎ−（６−ｔ、−ブト中ジカルボニルアミノーヘキ
シル）−へマトホルフイリンーｆＫ−１３−アミドおよ
び ｂ）Ｎ、Ｎ’　−ビス（６−ｔ、−ブトキシカルボニル
アミノ−ヘキシル）−へマドポルフィリン−■−１３，
１７−ジアミト ジメチルホルムアミド３００ｄ中にヘマトポルフィリン
Ｗ１．８０＆（３ＦＪ１モル）、１−にニトロキシベン
ゾトリアゾール８１０１ｖ（６隅モルλＮ−Ｂｏｃ−１
ｔ６−ジアミツヘキサン塩酸塩１．５２Ｉｉ（６−１モ
ル）およびトリエチルアミン６０８■（６鵬モル）を与
える。攪拌およびアルビンで覆いながら一１０°Ｃに冷
却し、ジシクロへキシルカルボジイミド１．２４ｇ（６
ｆｆｉモル）を加える。溶液を低温で１時間攪拌させ、
その後室温まで加熱する。反応の経過を薄層クロマトグ
ラフィーで追跡する。３日後、出発物質のわずかな残り
のみが存在する。溶液含油圧ポンプ真空中で蒸発乾個さ
せる。残分をジクロルメタン／アセトン中に溶かし、飽
和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機溶液を硫酸す
）　ＩＪウム上で乾燥させ、蒸発乾個させる。残分をシ
リカゲルの力２ムクロマトグラフイーによりイソプロパ
ツール／メタノール（０〜１００１ｔ−用いて双方の表
記化合物に分離する。ジアミドが最初の化合物としてカ
ラムから溶離される。

ａ）収ｆ：０．７８．９１！崗僅の６２．６％）分析：
計算値：　Ｃ６７，８２Ｈ７，５９Ｎ　１０．５４測定
値：　Ｃ６７，６９Ｈ７，７６Ｎ　１０．４０ｂ）収量
：１．６８ｇ（理論値の５６．３％）分析：計算値：　
ｃ　６７．５８　Ｈ８，３０Ｎ　１１．２６測定値：　
Ｃ６７，４９Ｈ８，４１Ｎ　１１．２０ｃ）Ｎ−（＜５
−７ミノヘキシル）−へマドポルフィリン−■−１３−
アミド 氷酢酸中の２モル塩酸７ａ中に例１ａで製造されたモノ
アミド４９０〜（０，６１８モル）を溶かし、室６で１
時間水分排除下に攪拌する。その後薄層クロマトグラム
で出発物質はもはや検出できなかつ九。真空中で蒸発乾
個させ、蒸留水中に入れ、凍結乾燥させると、３塩酸塩
としての表記化合物が得られる。

収量：４５（ＪＩＩ９（理論値の９６．０チ）分析： 計算値：　Ｃ５７，７４Ｈ６，６６Ｎ　ｉｏ、１０　Ｃ
Ｌ　１２．７８測定値：　Ｃ５７，７９Ｈ６，８３Ｎ　
９．８８　ＣＬ　１２．８２例　　２ Ｎ　、　Ｎ’　−ビス（６−７ミノヘキシル）−へマド
ポルフィリン−ＩＫ−１３，１７−ジアミド氷酢酸中の
２モル塩酸８μに例１ｂで製造されたジアミド５００１
１に９（０，５＆モル）を浴か１例１Ｃと同様に処理す
る。

収量；４００■（理論値の８５チ） 分析： 計算値：　Ｃ５８，２２Ｈ７，５０Ｎ　１１．９１　Ｃ
Ｌ　１５．０７測定値：　Ｃ５７，９８Ｈ７，６３Ｎ　
１１．７３　ＣＬ　１５．２６例　　３ ａ）Ｎ−（２−ｔ、−ブトキシカルボニルアミノ−エチ
ル）−へマドポルフィリン−！１（−１３−アミド ｂ）Ｎ、Ｎ’−ビス（２−ｔ、−ブトキシカルボニルア
ミノ−エチル）−へマドポルフィリン−ＩＸ−１３，１
７−ジアミド ジメチルホルムアミド２５ＯＩＬｔ中でヘマトポルフィ
リン−■１．２０ｇ（２７８モル〕、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール５４０．５■（４罵モル）、Ｎ−（２
−アミノエテル）−カルバミン酸−１，−ブチルエステ
ル５７６．９Ｍ９（４７１そル）ならひにジシクロへキ
シルカルボジイミド８２５．３１ｆ（４）１モル）を例
１の記載のように反応させる。その後この処方と同様に
さらに処理する。ジアミドｂ）が非極性化合物として最
初に＊＊される。

表記化合物ａ）　４５７■（理論値の３０．９　’１６
　）分析：計算値：　Ｃ６６，４７Ｈ７，０７Ｎ　１１
．３４測定値：　ｃ　６６．５２　　Ｈ７，２５Ｎ　１
１．２４表記化合物ｂン９６７．９■（理論値の５４．
８チ）分析二計算値：　Ｃ６５，２８Ｈ７，５３Ｎ　１
２．６９測定値：　Ｃ６５，０２Ｈ７，８０Ｎ　１２．
４７０）Ｎ−（２−アミノエチル）−へマドポルフィリ
ン−■−１３−アミド 氷酢酸中の２モル塩酸１０ＩＬｔに例３ａに記載された
七ノアミド７４１１Ｒｇ（ＩＦｌｌそル）を溶かし、例
１ｃと同様に反応させ、後処理する。

収量：　６４７．９■（理論値の８６．６　’１６　）
分析：計算値：　ＣＬ　５７．８０　Ｈ６，０６Ｎ　１
１．２３　ＣＬ　１４．２２測定値：　ｃ　５７．６６
　Ｈ６，１８Ｎ　１１．１４　ｃｔ　１４．３４例　　
４ Ｎ−（２−アミノエチル）−３，８−ビス（２−ヒドロ
キシエチル）−ジューテロポルフィリン−１６−アミド 例３ａおよび３ｃの処方と同様に６，８−ビス（２−ヒ
ドロキシエチルクージューテロポルフィリンおよびＮ−
＜２−７ミノエチル）−カルバミン酸−１，−ブチルエ
ステルからおよび引続（Ｂｏａ−保護基の分離により表
記化合物が３塩酸塩として得られる。

分析：計算値：　Ｃ５７，８０Ｈ６，０６Ｎ　１１．２
３　ＣＬ　１４．２２測定値：　Ｃ５７，４６Ｈ５，９
１Ｎ　１１．１０　Ｃ１１４，４３例　　５ Ｎ　、　Ｎ’　−ビス（２−アミノエチル）−へマドポ
ルフィリン−Ｍ−１３，１７−ジアミド氷酢酸中の２モ
ル塩酸１２ｍに例６ｂによる化合物８８３ｊｌｉｍモル
）ｔ−溶かし、例１Ｃと同様に反応させ、後処理する。

このようにして、３塩酸塩として表記化合物が７０１１
に９（理論値の８４．８　％　）の収量で得られる。

分析：計算値：　Ｃ５５，２１Ｈ６，３４Ｎ　１３．５
５　ＣＬ　１７．１５測定値：　Ｃ５５，０６Ｈ６，４
８Ｎ　１３．４４　ＣＬ　１７．２９二者択−的製造： α）Ｎ−（２−ペンシルオキシカルボニルアミノ−エチ
ル）−へマドポルフィリン−ＩＫ−１３−アミド β）Ｎ、Ｎ’−ビス（２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−エテル）−へマドポルフィリン−ＩＫ−１３，１
７−ジアミド ジメチルホルムアミド３００Ｍ中でヘマトポルフィリン
−■Ｌ８０．９　（３罵モル）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール８１０η（６Ｆ７ａそル）、Ｎ−（２−ア
ミノエチル）−カルバミン酸ベンジルエステル−塩酸塩
１．３８ｇ（６７１モル）、トリエチルアミン６０８１
Ｊ９（６１モル）およびジシクロへキシルカルボジイミ
ド１．２４９（６罵モル）を例１の記載のように反応さ
せかつ後処理する。粗生成物を、シリカゲルのカラムク
ロマトグラフィーにより、エタノールとアンモニア（２
５％）の９８７２の比での混合物を用いて成分に分離す
る。ジアミドが最初の化合物としてカラムから溶離され
る。

α）収量：０．５２．９（ｍＭ値の２２．４％）分析二
計算値：　Ｃ６８，２Ｄ　　Ｈ６，５０Ｎ　１０．８４
測定値：　Ｃ６７，９７Ｈ６，７２Ｎ　１０．６９β）
収量：１．８１９（理論値の６３％）分析：計算値：　
Ｃ６６，１９Ｈ６，５７Ｎ　１１．７８測定値：　Ｃ６
７，８５Ｈ６，７８Ｎ　１１．＜５１δ）Ｎ、Ｎ’　−
ビス（２−アミノエテル）−へマドポルフィリン−ＥＫ
−１３，１７−ジアミド トリフルオロ酢酸６紅中にβ）で製造され九ジアミド５
９９■（０，６５ｍモル）１−溶かし、室温で１２時間
水分排除下に攪拌する。その後蒸発乾個させる。残分を
蒸舊水中に溶かし、シリカゲルのクロマトグラフィーに
かける。生成物ラインプロパノール／アンモニア水溶液
で溶離する。１つにされた溶離液を濃縮し、濾過し水中
に入れかつ凍結乾燥させる。遊離アミンとして表記化合
物３３３１１９（理論値の７７．４チ）が得られる。

分析：計算値：　Ｃ６６，８４Ｈ７，３８Ｎ　１６．４
１測定値：　ｃ　６６．９３　　）（７，３０Ｎ　１６
．２５例　　６ Ｎ、Ｎ’−ビス（２−アミノエテル）−３，８−ビス（
２−ヒドロキシエチル）−ジューテロポルフィリン−１
３，１７−ジアミド 例６ｂおよび５の処方と同様に３，８−ビス（２−ヒド
ロキシエチル）−ジューテロポルフィリンおよびＮ−（
２−アミノエチル）−カルバミン酸−１−ブチルエステ
ルからおよびＢｏａ−保護基の引続く分離により、３塩
酸塩として表記化合物が得られる。

分析：計算値：　Ｃ５５，２１Ｈ６，３４Ｎ　１３．５
５　Ｃ１１７，１５測定値：　Ｃ５５，４１Ｈ６，２９
Ｎ　１３．６７　ＣＬ　１７．０３例　　７ ａ）　　Ｄ　ｓ　Ｌ　−２＋　３−ジアミノプロピオン
酸−塩酸塩５．０７　（３５，６ｍモル）’に水２７酎
中に懸濁させ、ｔｏ−ブタノール７２　ａｔを加え、０
．５ｎ炭酸ナトリウム溶液３７１の添加により−４８，
５にする。泄明な溶液中へｐＨ８，５〜９で同時にジー
ｔ、−ブチルジカルボネート３２．９　（１４２隅モル
）および０．５ｎ炭酸ナトリウム溶液１１４−ｔ−滴下
する。−晩中攪拌した後、徹底的にヘキサンで抽出し、
水相をクエン酸５０ｇの添加によりｐＨ４にし、酢酸エ
チルエステルで徹底的に抽出する。硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、蒸発乾凋させ、残分を酢酸エチルエステル／
ヘキサンから再結晶させる。融点１６３〜１６４℃のり
、Ｌ−２ｔ３−ビス（ｔａ−ブトキシカルボニルアミノ
）プロピオン＠９．０ｇ１１論値の８３慢）が得られる
。

ｂ）　　ａ）で得られた化合物３．０４．＠　（１０ｎ
ａモルンをテトラヒドロフラン５０ＩＬｅ中に溶かす。

−１２℃に冷却しながらトリエチルアミン１．２１１１
２ｆｉモル）およびその後クロルギ酸イソブチルエステ
ル１．６（１（１２７ａモル）ｆ：アルゴン下に滴加す
る。２０分間後攪拌した後ベンジルオキシカルボニルア
ミノエチルアミン２．００９　（８，６７ｍモル）を添
加し、バッチを一晩中放置する。吸引濾過し、濾液を蒸
発乾個させる。

残分を塩化メチレン中に溶かし、溶液を飽和重炭酸ナト
リウム溶液で洗浄し、新たに蒸発乾個させる。残分を酢
酸エチルエステル／ヘキサンから再結晶させる。融点１
５２〜１５４℃の２．６−ビス（ｔ、−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−プロピオン酸（２−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−エチル）−アミド３．５０　、Ｐ　Ｃ，
理論値の８４％）が得られる。

ｃ）　　ｂ）で得られた化合物２．０２　＃を酸化白金
−触媒で加圧せずに水素化する。吸引濾過後濾液を濃縮
させ油状残分を得る。２，３−ビス（ｔａ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）プロピオン酸−（２−７ミノエテ／Ｉ
／）−アミド１．５１．９（通論値の１００チ）が得ら
れる。

分析：計算値：　ｃ　５２．０１　　Ｈ８，７３Ｎ　１
６．１７測定値：　Ｃ５１，８３Ｈ８，５４Ｎ　１５．
９１ｄ）α）　Ｎ−（−２−（１，２−ビス（１，−ブ
トキシカルボニルアミノ）−二テルーカルボニルアミノ
〕−エチル）−へマトホルフイリンー■−１３−アミド β）　　Ｎ、Ｎ’−ビス（２−（１，２−ビス（ｔ、−
ブトキシカルボニルアミノ）−エチル−カルボニルアミ
ノコ−エテル）−へマドポルフィリン−ＩＸ−１５，１
７−ジアミド 例１０条件下にヘマトポルフィリン−■１．８０Ｆ、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール８１０■、Ｃ）で得ら
れた化合物２．０７９９（＜Ｓｍモル）をジシクロへキ
シルカルボジイミド１．２４ｇ（６７ｇモル）の存在で
反応させる。このようにして得られた混合物をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィーによりインプロパツール
／メタノール（０〜１００％）を用いて表記化合物に分
離する。ジアミドが最初の化合物としてカラムから溶離
させる。双方の化合物がフオームとして得られる。

α）収量：９０１〜（理論値の３２．４チ）分析：計算
値：　Ｃ６３，４８Ｈ７，１８Ｎ　１２．０９０１７．
２６測定値：　ｃ　６３．５１　Ｈ７，２６Ｎ　１２．
０１β）収量：　２．１０３１１（、理論値の５４．６
　Ｔｏ　）分析二計算値：　　５９．８９　Ｈ７，３８
Ｎ　１５．２８０１７．４５測定値：　　５９．７８　
Ｈ７，４５Ｎ　１５．２２ｅ）　　Ｎ−［２−（１，２
−ジアミノ−エテルカルボニルアミノ）−エチル〕−へ
マドポルフィリン−■−１３−アぐド 例１Ｃ）と同様に例ｄαで製造されたモノアミ）”９２
７■（１７１１モル）を氷酢酸中の２モル塩酸１５Ｍに
分離し、後処理する。

表記化合物７５２．３＃（理論値の８６．２チ）が得ら
れる。

分析： 計算値：　Ｃ５３，６７Ｈ６，２４Ｎ　ｉ２．８４　Ｃ
Ｌ　１６．２５０１１．００測定値：　Ｃ５３，５６Ｈ
６，３１Ｎ　１２．７５　ＣＬ　１５．３０例　　８ Ｎ、Ｎ’−ビス［２−（１，２−ジアミノ−エチルカル
ボニルアミノ）−エチル〕−へマドポルフィリン−■−
１３．１７−ジアミド例１Ｃの条件下に例７ｄβで製造
されたジアミド１．２８４＆（１７１１モル）を氷酢酸
中の２モル塩［２０ｊＥｊに分離しかつ後処理する。

表記化合物９１９．２■（理論値の８５．６チ）が得ら
れる。

分析： 計算値：Ｃ４９゜２２Ｈ６゜３８　Ｎ　１５．６５　Ｃ
Ｌ　１９．８１０８．９４測定値：Ｃ４９゜２８　Ｈ６
，４７Ｎ　１５．６０　ＣＬ　１９．７５例　　９ Ｎ−（１３−カルボキシ−４−オキソ−６＃９゜１２−
トリ（カルボキシメチル）　−３、６，９゜１２−テト
ラアゾトリデシル）−へマドポルフィリン−■−１３−
アミド 蒸留水５０ｊｌｌＪに例６ｃにより製造され九Ｎ−（２
−アミノエチル）−へマトボルフィリン一■−１６−ア
ミドー３塩酸塩１．５０　ｇ（２７１Ｂモル）を溶かす
。力性ソーダ溶液の添加により９の一価にする。この溶
液に、０℃で攪拌しながら少ｆ宛３−工）＝？クジ−ル
ボニルメチル−６−（２−（２，６−ジオキンモルホリ
ノ）エテル］−５，６−ジアデオクタン二！！　ＣＤＴ
ＰＡ　−モノエチルエステルー−ｍ水物）　８８７．４
＃（２，２ｍモル）を加え、その際力性ソーダ溶液によ
り一一価ｔ−８〜９に保つ。室昌で一晩中１０の一価で
放置させ、錯形成剤をシリカゲルＲＰ１８のクロマトグ
ラフィーにより精製する。

表記化合物をメタノールにより溶離させる。一つにされ
た溶液を蒸発乾個させ、残分を水中に入れ、凍結乾燥さ
せる。生成物がフオームとして得られる。

収ｔ：９４９．３′ｍ９（理論値の８４．３チ）分析： 計算値：　Ｃ５３，３３Ｈ５，３７Ｎ　１１．２０　Ｎ
ａ　１０．２１０１９．８９測定値：　Ｃ５３，２１Ｈ
５，４７Ｎ　１１．２６　Ｎａ　１０．２９例１Ｏ Ｎ−（１３−カルボキシ−４−オキンー６，９゜１２−
トリ（カルボキシメチル）　−３、６，９゜１２−テト
ラアゾトリデシル）３＃８−ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）−ジューテロポルフィリン−１３−アミド 同様の方法で例４で得られた化合物から相当するジュー
テロポルフィリン−誘導体が得られるＯ 分析： 計算値：　Ｃ５３，３３Ｈ５，３７Ｎ　ｉｌ、２０　Ｎ
ａ　１０．２１０１９．８９測定値：　Ｃ５３，１５Ｈ
５，４２Ｎ　１１．４３　Ｎａ　１０．５２例１１ Ｎ−（１７−カルボキシ−８−オキソ−１０゜１３．１
（Ｓ−）す（カルボキシメチル）−７゜１０．１３．１
６−チトラアデヘプタデシル）へマドポルフィリン−Ｉ
Ｋ−１３−アミド例９の条件と同様に例１Ｃにより製造
された３塩酸塩８０６１１ＧＩ（１１モ＃　）　ｆ　Ｄ
ＴＰＡ　−％ノエテルエステルー１　ｍ水物４４３．７
１Ｇ’　（１，１７８モル）と反応させる。凍結乾燥後
、表記化合物がフオームとして得られる。

収量：１．０３１ｇ（理論値の８７．２チン分析： 計算値：　Ｃ５４，８７Ｈ５，８０Ｎ　１０．６６　Ｎ
ａ　９．７２０１８．９５測定値：　Ｃ５４，８０Ｈ５
，８７Ｎ　１０．５９　Ｎａ　９．６７例１２ Ｎ−（−５，６−ビス〔９−カルボキシ−２゜５．８−
トリー（カルボキシメチル）　−２，５゜８−トリアデ
ノニルカルボニルアミノ〕−４−オキソ−３−７デヘキ
シル）−ヘマトポルフィリン−■−１３−アミド 例９の条件下に蒸留水６０嶋中の例７ｅにより製造され
たジアミン８７２．７■（１ｍモル）をＤＴＰ入−モノ
エチルエステルー−無水物８８７．４■（２，２７Ｍモ
ル）と反応させる。後処理および精製は例１１と同様に
実施する。表記化合物が凍結乾燥後フオームとして得ら
れる。

収ｊｉ：１．４０９＆（理論値の８４．１　Ｔｏ　）分
析： 計算値：　Ｃ４８，０３Ｈ４，９９Ｎ　１１．７０　Ｎ
ａ　１２．３５０２２．９２測定値：　０４８−１１　
Ｈ５−０７Ｎ　１１，６１　Ｎａ　１２．４１例１３ Ｎ、Ｎ’−ビス（−５，６−ビス〔９−カルボキシ−２
，５，８−）リー（カルボキシメチル）−２，５，８−
）リアデノエルカルボニルアミノ〕−４−オキソ−３−
７デヘキシル）−へマドポルフィリン−ＩＫ−１３，１
７−ジアミド例９と同様に例８で製造されたテトラアミ
７１．０７４　ｇ（１溝モル）ｔ−水中に溶かし、ＤＴ
ＰＡ−モノエチルエステル−１無７１１１．７７５Ｉｌ
（４，４ｆｉ　％ル）と反応させる。後処理および精製
は例９に記載したのと同様に行う。表記化合物が凍結乾
燥後フオームとして得られる。

収量：　２．１０１　＆　（理論値の８２．７チ）分析
： 計算値：　Ｃ４７，２８Ｈ５，１６Ｎ　１３．２３　Ｎ
ａ　１４−４８０１９．８６測定値：　Ｃ４７−２１Ｈ
５−２４Ｎ　１３−２９　Ｎａ　１４．４２例１４ ａ）　　へマドポルフィリン−■−マンガン（１）−ア
セテート、２ナトリウム塩 氷酢酸４５成および蒸留水５ＩＬｔから成る混合物中に
無水酢酸ナトリウム３２８■（４７１１モルλへｆｆト
ボルフィリン−！５９８．７１！Ｉ９（１ｍモル）およ
びＶンがンー（！Ｉ）−アセテート４水和物９８１１ｎ
９（４７ｍモル）を溶かす。攪拌しながら５０℃に加熱
し、その際光排除を考慮する。薄層クロマトグラフィー
で出発物質がもはや検出されない場合、溶液を真空中で
蒸発乾凋させる。

残分を水中に懸濁させ、アルカリ性にする。遠心分離し
、固形物を分離し、水で後洗浄し、１つにされ九浴液ｔ
７リカ？’／Ｌ／ＲＰ　１８（ＭｅｒｃｋＬｉ　Ｃｈｒ
ｏｐｒｅｐ　ＲＰ　１８　）のクロマトグラフィーによ
シ脱塩する。生成物をメタノールで溶離させる。溶液を
蒸発転回させ、水中に入れ、凍結乾燥させる。表記化合
物がフオームとして得られる。

収Ｍ−：　６５９■（理論値の８７．３チ）分析： 計算値：　Ｃ５７，３０Ｈ４，９４Ｎ　７．４２　Ｍｎ
　７．２８Ｎａ　　６．０９　０　１６．９６ 測定値：　Ｃ５７，２４Ｈ５，０１Ｎ　７．３６　Ｍｎ
　７．２２Ｎａ　　６．１０ マンがン含量は７０社（英国）のＰｌａｓｍａＱｕａｄ
で測定する。

ｂ）マンガン（１）−（Ｎ−（２−ｔ、−ブトキシカル
ボニルアミノ−エチル）−へマトホルフイリンー■−１
６−アミド〕−アセテートＣ〕　マンガン（１）−（Ｎ
＊Ｎ’　−ビス（２−１，−ブトキシカルボニルアミノ
−エテル）−へマドポルフィリン−！１（−１３，１７
−ジアミドツーアセテート 水４［１ｄおよびジオキサン２０ｊ！ｊから成る混合物
中にａ）で得られたマンガン錯体２．２６４９（５隅モ
ル）ｔ−溶かす。１モル塩酸水３μを加え、溶液を真空
中で蒸発乾凋させ、オイルポンプで乾燥させ、残分ｔジ
メチルホルムアミド６００１中に入れる。その後１−ヒ
ドロキシベンψトリアゾール８１０Ｍ９（６簿モル）〔
水利物：９１９１１１Ｐ］およびＮ−１，−ブチルオキ
シカルボニル−エチレンジアミン９６１．３＃（６４モ
ル）を加える。攪拌およびアルゴンで覆いながら一１０
℃に冷却し、ジシクロへキシルカルボジイミド１．２４
９（６’モル）會加える。この餓度で１時間攪拌し、そ
の後室偏にさせる。

反応の経過を薄層クロマトグラフィーによシ追跡する。

６日後、なお少量の出発物質のみが認められる。溶液を
オイルポンプ真空中で蒸発乾凋させる。残分上ジクロル
メタン／エタノール中に溶かし、飽和食塩溶液で洗浄す
る。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾凋
させる。残分をシリカデルのカラムクロマトグラフィー
にかける。インプロパツール／メタノール（０〜１００
％）で表記化合物を分離する。

そのつどの溶液を１つにし、蒸発転回させる。

ｂ）収−Ｉｋ：　２６４■（理論値の６０．９チ）分析
： 計算値：　Ｃ６０，５６Ｈ６，２６Ｎ　９．８５　Ｍｎ
　６．４４０１６．８８測定値：　Ｃ６０，５１Ｈ６，
３０Ｎ　９．９０　Ｍｎ　６．３９１ンガン含量をプラ
ズマ・カード（ＰｌａｓｍａＱｕａｄ　）で測定した。

Ｃ）収量：５６８１１９（理論値の５７．１　％　）分
析： 計算値：　Ｃ６０，３５Ｈ６，７９Ｎ　１１．２６　Ｍ
ｎ　５．５２０１６．０８測定値：　Ｃ６０，２９Ｈ６
，８５Ｎ　１１．２０　Ｍｎ　５．４７マンガン含量を
プラズマ・カードで測定した。

ｄ）マンガン（１）−（Ｎ−（２−７ミノエテル）−へ
マドポルフィリン−Ｗ−１３−７ミド〕−アセテート 三７ツ化酢酸６０μに例１４ｂにより得られたモノアミ
ド８５３岬（１風モル）を浴かし、室温で攪拌する。約
１５分後出発物質はもはや検出できない。トリフルオロ
酢＊ｔ−真空中で除去し、残分を蒸留水中に溶かし、ア
ンモニアでアルカリ性にし、真空中で蒸発乾凋させ、水
中に溶かし、凍結乾燥させる。表記化合物がフオームと
して得られる。

収量：　６５９．４■（理論値の８７．６％）分析： 計算値：　Ｃ６０，６５Ｈ６，０３Ｎ　１１．１６　Ｍ
ｎ　７．３００１４．８８測定値：　Ｃ６０−５７Ｈ６
，０９Ｎ　１１．０８　Ｍｎ　７．２４マンガン含量を
ＩＣＰ−装置で測定した。

同様の化合物が、例１４ａと同様に、例３Ｃに記載され
良化合物（モノアミン）とマンガン−■−アセテートと
の反応によシ得られる。

例１５ マンガン（１）−Ｎ−（２−アミノエチル）−３，８−
ビス（２−ヒドロキシエチル）−トイテロポルフィリン
−１７−アミトーアセテート表記化合物が例１４ａと同
様に例４に記載された化合物とマンガン−ｎ−アセテー
トとの反応により得られる。

分析： 計算値：　Ｃ６０，６５Ｈ６−０３Ｎ　１１．１６　Ｍ
ｎ　７．３００１４．８８測定値：　Ｃ６０，７８Ｈ６
，０１Ｎ　１１．４１　Ｍｎ　７．１５例１６ ７ンガン（１）−ＣＮ、Ｎ’　−ビス（２−アミノエチ
ル）−へマトホルフイ＋、１ｙ−ＩＸ−１ｉ１７−ジア
ミドツーアセテート 例１４（１の条件と同様に例１４ｃで製造されたビスア
ミド９９５〜（１ｍモル）をトリフルオロ酢酸で分離す
る。凍結乾燥後表記化合物がフオームとして得られる。

収量：６８１〜（理論値の８５．７　％　）分析： 計算値：　Ｃ６０，４５Ｈ６，４７Ｎ　１４．１０　Ｍ
ｎ　６．９１０１２．０８測定値：　Ｃ６０，５２Ｈ６
−５１Ｎ　１４．０６　Ｍｎ　６．８７マンガン含量は
プラズマ・カードで測定スる。

同様の化合物が例５に記載された化合物の例１４ａと同
様のマンガン−■−アセテートとの反応によシ得られる
。

例１７ ａ）マンガン（１）−１：Ｎ−（６−ｔ、、−ブトキシ
カルボニルアミノ−ヘキシル）−へマトホルフイリンー
■−１３−アミド〕−アセテート ｂン　マンがン（１）−（Ｎ、Ｎ’　−ビス（６−１，
−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキシル）−へマドポル
フィリン−ＩＸ−１３，１７−ジアミドツーアセテート 例１４ａ、／ｂの条件下にジメチルホルムアミド３０Ｏ
ＩＬｔ中の例１４ａで製造され九ヘマトポルフィリンー
■−マンガン錯体２．２６４．９　（３ｍモル）ｋｌ−
ヒドロキシベンゾトリアゾール一水利物９１９１”９　
（６ｒｎモル）、Ｎ　−ＢＯＣ−１，６−ジアミンヘキ
サン塩酸塩１．５２１１（６隅モル）、トリエチルアミ
ン６０８■（７５ｍ％ル）およびジシクロへキシルカル
ボジイミド１．２４　、Ｆ　Ｃ，６ｍモル）と反応させ
る。後処理および精製は例１４ａ／ｂに相当する。

ａ）収量：　２７８．２■（理論値の３０．６チ）分析
： 計算値：　Ｃ６２，１１Ｈ６，７６Ｎ　９．２５　Ｍｎ
　６．０４０１５．８４測定値：　Ｃ６２−０１Ｈ６，
８１Ｎ　９．１８　Ｍｎ　６．００マンガン含量はプラ
ズマ・カードで測定する。

ｂ）収ｆ：２７８．２１ｖ（理論値Ｏ３０，６％ン分析
： 計算値：　Ｃ６２，１１Ｈ６，７６Ｎ　９．２５　Ｍｎ
　６．０４０１５．８４測定値：　Ｃ６２，０１Ｈ６，
８１Ｎ　９．１８　Ｍｎ　６．００マンガン含量をプラ
ズマ・カードで測定する。

リ　マンガン（１）−（Ｎ−（６−７ミノヘキシル）−
へマトホルフイリンーＩＸ１３−７ミド〕−アセテート 例１ｃの条件下に、例１７ａで製造されたＮ−ＢＯＣ−
誘導体９０９卯（１ｍモル）を氷酢酸中の２Ｍ塩酸２５
ＩＬｌで分解場せ、塩酸塩に移行させる。表記化合物７
３８．８■が得られる（理論値の８７．４　％　）。

分析： 計算値：　Ｃ５９，６８Ｈ６，４４Ｎ　９．９４　Ｍｎ
　６．５０ＣＬ　４．１９０１３．２５ 測定値：　Ｃ５９，６１Ｈ６，５１Ｎ　９．８７　Ｍｎ
　６．４７ＣＬ　４．２３ この化合物は例１４ａと同様に例１ｃに記載された化合
物とマンガン−ｎ−アセテートとの反応により得られる
。

例１８ マンガン（１）−（Ｎ−（１７−カルボキシ−８−オキ
ソ−１０，１３，Ｌ６−トリー（カルボヤシメチル）−
７，１０，１３，１６−チトラアデヘプタデシル）−へ
マトポルフィリン−■−１３−アミド〕−アセテート 例９と同様に蒸留水５０ｄ中の例１７ｃで製造されたア
ミン−塩酸塩８４５．３■（１７１１モル）を０ＰＴＡ
−モノエチルエステル−１無水物４４７．３＃（１，１
ｍモル）と反応させる。凍結乾燥によシ、表記化合物が
５す）　ＩＪウム塩の形でフオームとして得られる。

収量：１．１０２ｇ（理論値の８５俤）分析： 計算値：　Ｃ５２−０１Ｈ５，３８Ｎ　９．７５　Ｎａ
　８．８２Ｍｎ　　４．２５０　１９．７９ 測定値：　Ｃ５１，９６Ｈ５，４４Ｎ　９．８０　Ｎａ
　８．７６Ｍｎ４．２２ 同様の化合物が例９で得られた化合物の、例１４ａと同
様のマンガン−■−アセテートとの反応によシ得られる
。マンガン−■−アセテートをガリウム−■−クロリド
に代えると、相当するガリウム錯体が得られる。

例１９ Ｎ−（１３−カルボキシ−４−オキンー６゜９．１２−
）リー（カルボキシレートメチル）−３，（５，９，１
２−テトラアゾトリデシル〕−へマドポルフィリン−■
−１３−アミド、がトリニウム錯体 蒸留水５０Ｍ中に例３Ｃによシ製造されたＮ−（２−ア
ミノエテル）−ヘマトポルフィリン−ＩＸ１３−アミド
−６塩酸塩１．５０　ｇ（２７ＦＬモル）を溶かす。力
性ソーダ溶液の添加により９の一価を調節する。この溶
液にＯｏＣで攪拌しなから少ｔ　宛り’ｌ’Ｐ入−七ノ
エチルエステルー−無水物８０６１１Ｉ９Ｃ２ｍモル）
を加え、その際力性ソーダ溶液によシこの一価を保つ。

その後室温で４時間１０の一価に放置し、その後希塩酸
で７．５のめ価にし、少量宛酢酸ガドリニウム・４水和
物８１６■（２陽モル）を加え、その際同様に力性ソー
ダ溶液の添加によシこの一価を保つ。−晩中攪拌し、溶
液を真空中で蒸発乾個させ、生成物をシリカデルＲＰ　
Ｉ　Ｂのクロマトグラフィーによシ精製する。溶液を濃
縮し、水中に入れかつ凍結乾燥させる。

収量：　１．９５　ｇ（理論値の８０．３チ〕分析： 計算値：　Ｃ４９，４６Ｈ４，９８Ｎ　１０．３８　Ｎ
ａ　３．７９０ｄ１２．９５０１８．４５ 測定値：　Ｃ４９，３８Ｈ５，０５Ｎ　１０．２９　Ｎ
ａ　５．６９０ｄ　１２．９０ ガドリニウム含ｉｌｌ　ｆ　ＡＡ８により測定する。

例２Ｏ Ｎ−（１３−カルホキツー４−オキソ−６，９゜１２−
トリー（カルボキシレートメチル）−３，６，９，１２
−テトラアずトリデシル）−３，８−ビス（２−ヒドロ
キシエチル）−シューテロポルフィリン−１６−アミド 異性体化合物が、例１９の処方と同様に、例１０に記載
の６塩酸塩から得られる。

分析： 計算値：　Ｃ４９，４６Ｈ４，９８Ｎ　１０．３８　Ｎ
ａ　３．７９０ｄ１２．９５０１８−４５ 測定値：　Ｃ４９，７１Ｈ４，８２Ｎ　１０．５３　Ｎ
ａ　３．５９０ｄ　１２．８６ 同様の方法で酢酸ガドＩＪ　ニウムの代わＤＫ酢酸ジス
プロシウムの使用する際に、相当するジスプロシウム−
錯化合物が得られる。

分析： 計算値：　Ｃ４９，２４Ｈ４，９６Ｎ　１０．３４　Ｎ
ａ　３．７７ＤＹ　１３．３２０１８．３７ 測定値：　Ｃ４９，１３Ｈ４，８２Ｎ　１０．８１　Ｎ
ａ　３．５１Ｄｙ　１３．０１ 例２１ Ｎ−（１７−カルボキシ−８−オ争ソー１０゜１３．１
（５−）リー（カルボキシレートメチル）−７，１０，
１３，１６−チトラアデヘプタデシル）−へマドポルフ
ィリン−■−１３−７ミド、がトリニウム錯体 例１９の条件と同様に、例１ｃで製造された１６−モノ
アミド−３塩酸塩９４０＃（１−２篤モル）、ＤＴＰ八
−モノエテルエステル−１無水物５８０１９（１，４４
Ｘそル）および酢酸ガドリニウム４水和物６７４１１９
＜１．４４ｍモル）を蒸留水１００μ中で反応させる。

溶離剤としてメタノールを使用する、シリカゲルＲＰ１
８のカラムクロマトグラフィーによシ精製する。

分析： 計算値：　Ｃ５１，０５Ｈ５，４０Ｎ　９．９２　Ｎａ
　３．６２０ｄ　１２．３８０１７．６３ 測定値：　Ｃ５０，９８Ｈ５，４７Ｎ　９．８７　Ｎａ
　３．５８ｏａ　１２．３０ ガドリニウム測定はＡＡ８　ｉｃよｐ行う。

例２２ Ｎ−（５１６−ビス〔９−カルボキシ−２，５゜８−ト
リ（カルボキシレートメチル）　−２，５゜８−トリア
デノニルカルボニルアミノ）−４−オキソ−３−アゾヘ
キシルＩ−へマドポルフィリン−■−１３−アミド、ジ
ーＧｄ−錯体蒸留水１００ｄに例１２で製造された錯形
成剤１．６７５！ｉ（１”モル）を溶かし、−価を７．
５にする。所望の溶液に少量宛酢酸ガドリニウム・４水
和物８１２．９′ｍ９（？１モル〕を加え、その際、力
性ソーダ溶液の添加によシー価を一定に保つ。−晩中後
攪拌し、錯体をシリカゲルＲＰのカラムクロマトグラフ
ィーによシ精製し生成物含有溶離液を真空中で蒸発乾個
させ、残分を水中に入れ、表記化合物を凍結乾燥により
得る。

収量：１．６１５ｇ（理論値の８７．２　％　）分析： 計算値：　Ｃ４３，４５Ｈ４，５２Ｎ　１０．５９　Ｎ
ａ　３．７２ｅａ　１６．９８０２０．７３ 測定値：　Ｃ４３，３９Ｈ４，５９Ｎ　１０．５２　Ｎ
ａ　３．６４ｏａ　１６．９０ ガドリニウム含量はＡＡ８により測定する。

例２３ Ｎ　、　Ｎ’−ビス−１５，６−ビス〔９−カルボキシ
−２，５，８−１す（カルホキシレートメ’　ル）　−
２−５ｓ　８−　トｖ　ｙｒｉニル−カルボニルアミノ
コ−４−オキンー３−アゾへ中シルＩ−ヘマトボルフイ
リンー■−１３，１７−ジアミド、テトラ−Ｇｄ−錯体 例１９０条件下に例１２で製造された錯形成剤１．２７
０３．９　（０，５ｍモル）を蒸留水１００ｄ中に溶か
し、酢酸ガドリニウム・４水和物８１２．９１１’１Ｆ
Ｃ２％モル）と反応させる。後処理および錯形成剤の精
製は例１９と同様に行う。

フオームとして表記化合物が得られる。

収量：１．１８５ｇ（理論値の８１．９チ）分析： 計算値：　Ｃ４１，５１Ｈ４，５３Ｎ　１１．６２　Ｎ
ａ　３．１８圓２１．７４０１７．４３ 測定値：　Ｃ４１，４６Ｈ４，６０Ｎ　１１．５７　Ｎ
ａ　３．１１Ｇｄ２１．６８ がトリニウム含量ｋ　ＡＡ８にょｐ測定する。

例２４ Ｎ−（９，１０−ビス（１，−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−８−オΦンー７−７デデシル〕−へマドポルフィ
リン−ＩＫ−１３−７ミ）”水５０ＩＬｔおよびジオキ
サン２５１ｔから成る混合物に例１ｃで製造されたアミ
ノ誘導体８０６■＜１ｎモル）ｔ−溶かす。溶液を力性
ンーダ溶液によシ８の一価にする。４℃に冷却し、それ
に２＃３−ビス（１，−プトキシカルボニルアミノンー
グロビオン酸−ヒドロキシスクシンイミドエステル４０
１．４１ＧＦ（１７１１モル）の溶液ｔ−ｍ加する。反
応を薄層クロマトグラフィーで追跡する。真空中で蒸発
乾個させ、酢酸エステル中に入れ、重炭酸ナトリウム溶
液、希クエン酸および食塩溶液で洗浄し、有機溶液を硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、残分をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、その際メ
タノールに増加性量で添加されるイソプロパツールを、
溶離剤として使用する。表記化合物がフオームとして得
られる。

収量：　６７６．５■（理論値の６８．８　％　）分析
：計算値：　Ｃ６４，７４Ｈ７，５９Ｎ　１１．４００
１６．２７測定値：　Ｃ６４，６８Ｈ７，６６Ｎ　１１
．４３ｂ）Ｎ−１９，１０−ビス〔９−カルホキソー２
．５．８−トリー（カルボキシメチル）−２，５，８−
トリアデノニルカルボニルアミノ〕−８−オキソ−７−
アブデシル）−へマドポルフィリン−ＩＫ−１３−アミ
ド氷酢酸中の２モル塩酸２０ＩＬｔに例２４ａで製造さ
れたモノアミド９８３．２■（１７７１モル）を溶かし
、室温で１時間水分排除下に攪拌する。

その後薄層クロマトグラムで出発物質はもはや検出でき
ない。真空中で蒸発乾個させ、残分を蒸留水５０１７中
に入れ、力性ソーダ溶液の添加によシ９の一価に調節し
、０℃に冷却し、攪拌しながら少Ｓ°宛ＤＴＰＡ−モノ
エテルエステル−１無水物８８７．４■（２，２ｍモル
）を加え、その際力性ソーダ溶液の添加によ＃）Ｐ）１
価を８〜９で保つ。１時間後攪拌し、溶液ｔ−１０の一
価にし、−晩中放置させる。その後塩酸で７．５の一価
に中和し、攪拌しながら少量宛酢酸がドＩＪ＝ウム・４
水和物８９４．２Ｗ（２，？１モル）ｔ−加え、その際
同様に一価を力性ソーダ溶液の添加によシ保つ。４時間
後攪拌させ、溶液を真空中で濃縮させ、生成物上シリカ
ｒルＲＰ１ｆ３のカラムクロマトグラフィーにより精製
する。表記化合物が凍結乾燥により得られる。

収量：１．３２２ｇ（理論値の６９．３チ）分析： 計算値：　Ｃ４４，６９Ｎ　４．８１　Ｎ　１０．２８
　Ｎａ　３．６１ａａ　１６．４８　Ｎ　２０．１２ 測定値：　Ｃ４４，６０Ｎ　４．８６　Ｎ　１０．２０
　Ｎａ　３．５５０ｄ　１６．３９　Ｎ　２０．１６ ガドリニウム含量はＡＡＳにより測定する。

例２５ Ｎ、Ｎ’−（１７−カルボキシ−８−オキソ−１０，１
３，１６−）す（カルボキシレートメチル）−７，１０
，１３，１６−チトラアデヘプタデシル）−へマドポル
フィリン−ＩＸ　−１３゜１７−ジアミド、ジーＧｄ−
錯体 例１９の条件と同様に例２の３，１７−ジアミド６１５
■（０，６５罵モル）、ＤＴＰＡ−モノエチル、Ｓステ
ル−１無水物８０７１１１９（２，０７７１モル）およ
び酢酸ガドリニウム・４水和物９３７■（２，０７１モ
ル）１に蒸留水１００μ中で反応させる。精製は溶離剤
としてメタノールを使用するシリカデルＲＰのカラムク
ロマトグラフィーによシ行う。

収量：１．４９ｇ（理論値の７８．４チ〕分析： 計算値：　Ｃ４６，８３Ｈ５，３１Ｎ　１０．３３　Ｎ
　２．４２Ｃ）ｄ　１６．５７ 測定値：　Ｃ４６，７５Ｈ５，４０Ｎ　１０．２８　Ｎ
　２．３９０ｄ　１６．４３０１８．５４ ガドリニウム含量はＡＡＳによシ測定する。

例２６ Ｎ、Ｎ’−ビス（１３−カルボキシ−４−オキジー６，
９．１２−）す（カルボキシレートメチル）−３，６，
９，１２−ナト２アゾトリデシル）−へマドポルフィリ
ン−Ｍ−１３，１７−ジアミド、ジーＧｄ−錯体 例２５と同様に例５のジアミド４１３．４ｒＩ４９＜　
ｏ、ｓ　２１１モル）、Ｄ’ｒＰＡ−モノエチルエステ
ル−１無水物８０７ダ（２，０ｍモル）および酢酸ガド
リニウム４水和物９３７１１９（２，０隅モル）を蒸留
水１００ＩＬｔ中で反応させる。精製をシリカデルＲＰ
のカラムクロマトグラフィーによシ行う。表記化合物が
水溶液の凍結乾燥によシ得られる。

収量ニア０７１１Ｉｇ（理論値の８１．８チ）分析： 計算値：　Ｃ４４，４９Ｈ４，５５Ｎ　９．７３　Ｎａ
　２．６６閲１８．２０ 測定値：　Ｃ４４，４１Ｈ４，６０Ｎ　９．６８　Ｎａ
　２．６２（ｋ１１８．１５０２０．３７ ガドリニウム含量はＡＡＳによシ測定する。

例２７ マンガン（１）−［：Ｎ−（１７−カルボキシ−８−オ
キソ−１０，１３，１６−）す（カルボキシレートメチ
ル）−７，１０，１３，１６−チトラアデヘプタデシル
）−へマドポルフィリン−■−１３−アミド〕−アセテ
ート、ガドリニウム、−錯体 例１７＆で製造された保睦されたモノアミド９０９ダ（
１賜モル）を氷酢酸中の塩酸を用いて例１７ｃＫ記載さ
れたように分解させ、その後、蒸留水中でＤＴＰＡ−モ
ノエチルエステル−モノアミド４４５．７１１ｇ（１，
１７１１−ｅル）と反応させて錯形成剤にし、その後酢
酸ガドリニウム・４水和物４４７．１　＃を例１９の処
方によシ反応させて表記化合物にする。精製された物質
の凍結乾燥ｖｋＫ、フオームとして７３５．９〜（理論
値の６７．７１　）が得られる。

分析： 計算値：　Ｃ４Ｂ、６６　Ｈ５，０！Ｉ　Ｎ　９．１２
　Ｎａ　３．３３０ｄ　１１．３８　Ｍｎ　３．９７０
１８．５２測定値：　Ｃ４８，５９Ｈ５，１０Ｎ　９．
１４　Ｎａ　３．３６Ｇ（１１１，３０Ｍｎ　３．９４ 金属含量はプラズマ・カードによシ測定する。

例２８ マンガン（１）−ＣＮ−（１３−カルボキシ−４−オキ
ソ−６，９，１２−１す（カルボ中シレートメチル）−
３，６，９，１２−テトラアゾトリデシル）−へマドポ
ルフィリン−Ｗ−１６−アミドツーアセテート、ガドリ
ニウム錯体 トリフルオロ酢酸６０紅中に、例１４ｍ）で製造され保
護されたヘマトポルフィリンマンガン錯体のモノアミド
８５６〜（１ｍ−６ル）を溶かし、室温で攪拌する。約
１５分後薄層クロマトグラフィーで出発物質は検出でき
ない。真空中で蒸発乾個させ、蒸留水１００ａ中に入れ
、０９ＯＫ冷却し、力性ソーダ溶液の添加によシ９の一
価に調節し、攪拌しながらＤＴＰＡ−モノエチルエステ
ル−１無水物４４３．４〜（１，１７１１モル）１に少
量宛添加し、その際力性ソーダ溶液をさらに＃加するこ
とによシー価を保つ。２時間後攪拌させ、その後１０の
一価に調節し、−晩中放置させる。その後希塩酸で７．
５のめ価に中和し、酢酸ガドＩＪ　ニウム４水和物４４
７．１１Ｒ９（１，１ＦＩＩそル）ｔ−少量宛加え、そ
の際同様に一価を力性ソーダ溶液の添加により保つ。−
晩中攪拌させ、生成物を７リカｌ／Ｉ／ＲＰのクロマト
グラフィーによｐ精製する。生成物含有溶液を真空中で
蒸発乾個させ、水にとシ、凍結乾燥させる。表記化合物
が７オームとして得られる。

収量：１．０８９ｇ（理論値の８２．１　％　）分析： 計算値：　Ｃ４７，０９Ｈ４，６４Ｎ　９−５０　Ｎａ
　３．４７Ｍｎ　４．１４０ｄ　　１１．８６０１９．
３０創定値：　Ｃ４７，０２Ｈ４，７０Ｎ　９．４５　
Ｎａ　３．５０Ｍｎ　４．１００ｄ　１１．７８ 金属含量はプラズマ・カードで測定する。

この化合物は、次の方法でも得られる：氷酢酸２２ＩＬ
ｔおよび蒸留水２ＩＬｔから成る混合物中に無水酢酸ナ
トリウム１２３■（１，５ｍモル）を加え、５０℃に加
熱する。その後、例１９で製造されたガドＩＪ　ニウム
錯体６８０〜（０，５２ｍモル）ならびにマンガン−Ｃ
Ｕ）−アセテート４水和物６６８■（１，５ｍモル）を
添加し、光排除下にこの温度で約２時間攪拌する。薄層
クロマトグラムで出発物質はもはや認められない。真空
中で蒸発乾個させ、水中に入れ、濾過し、シリカゲルＲ
Ｐのクロマトグラフィーによシ精製する。生成物含有溶
液を一つにし、真空中で蒸発乾個させ、水中に入れ、凍
結乾燥させる。こうして表記化合物３５７．８１９（理
論値の８４．３９ｂ　）が得られる。

マンガンおよびがト°リニウムはプラズマ・カドで測定
する。

分析： 計算値：　Ｃ４７，０９Ｈ４，６４Ｎ　９．５０　Ｎａ
　３．４７Ｍｎ４．１４　ｏａ　１１．８６０１９．３
０測定値：　Ｃ４７，０２Ｈ４，７１Ｎ　９．４６　Ｎ
ａ　３．４３Ｍｎ　４．０９０ｄ　１１−８０ 例２９ マンガン（１）−（Ｎ、Ｎ’−ビス（１６−カルポキシ
ー４−オ中ソー６．９．１２−）す（カルボキシレート
メチル）　−３、６、９，１２−テトラアゾトリデシル
）−へマドポルフィリン−［−１３，１７−ジアミドツ
ーアセテート、ジ−ガドリニウム−錯体 窒素保護基の分解後に、抽出物９９５ダ（１，０罵モル
）から得られた例１６の物質を、蒸留水１００紅中でＤ
ＴＰＡ−モノエチルエステル−１無水物８８７．４＃　
（２，２７Ｍモル）ならびに酢酸ガドリニウム４水和物
８９４＃（２，２ｍモル）と例１９と同様に反応させ、
かつ精製する。表記化合物がフオームとして得られる。

収量：１．５６２ＩＩ（理論値の８２゜３チ）分析： 計算値：　Ｃ４６，０３Ｈ４，５１Ｎ　１０．２３　Ｎ
ａ　２．４２Ｍｎ　２．８９０ｄ　１６．５７０２０．
２３測定値：　Ｃ４２，９７Ｈ４，５７Ｎ　１０．２８
　Ｎａ　２．３８Ｍｎ　２．８６０ｄ　１６．４９ 金属測定はプラズマ・カードで実施する。

同じ化合物がまた次の方法で得られる二側１４ａと同様
に例２６で製造されたジガドリニウム錯体１０６７〜（
０，６７Ｘモル）を氷酢酸４５ａｊおよび蒸留水５Ｎか
ら成る混合物中の無水酢酸ナトリウム１９７〜（２，４
ｍモル）の５０℃の温度の溶液に加える。その後マンガ
ン−（ｌ［）−アセテート４水和物５８８■（２，４購
モル）を添加し、光排除下に薄層クロマトグラムで出発
物質が認められなくなるまで攪拌する。後処理後表記化
合物９０＜５．５１ｎＱ（理論値の７９．６チ）が得ら
れる。

マンガンおよびがトリニウムをプラズマ・カードで測定
する。

分析： 計算値：　Ｃ４３−０３Ｈ４−５１Ｎ　１０．３３　Ｎ
ａ　２．４２Ｍｎ　２．８９　Ｇｄ　１６．５７０２０
．２３測定値：　Ｃ４２，９８Ｈ４，６０Ｎ　１０．２
８　Ｎａ　２．３７Ｍｎ　２．８７０ｄ　１６．５２ 例３０ ６．８−ビス（１−（１３−カルボキシ−４−オキノー
６，９．１２−トリ（カルボキシメチル）−３，６，９
，１２−テトラアゾトリデシルチオ）−エチルツージュ
ーテロポルフィリン、シーＣ）ｄ−錯体 ａ）　　へマドポルフィリン−Ｗ−２塩酸塩１．０Ｉ（
１，ｓｍモル）およびメルカプトエチルアミン塩酸塩１
．９１１Ｃ１６，６ｍモル）をアルゴン下に４０分関宣
温で氷酢酸中の臭化水素の６３％溶液１Ｑａｊと反応さ
せる。蒸発乾個後残分をアルゴン下にｎ−力性ソーダ溶
液５ＱＩＬｔ中に溶かし５ｎ−塩酸で中和しかつ溶液ｔ
−ＲＰ１８−シリカｒルカラム（Ｍｅｒｃｋ　）のクロ
マトグラフィーにかける。メタノール中のアンモニアの
２０チ溶液での溶離によジ、濃縮後６，８−ビス〔１−
（２−アミノエチルチオ）−エチルツージューテロポル
フィリン−四基酸塩５００ＩＩ＃９（理論値の３８．６
　％　）が得られる。

分析： 計算値：　Ｃ５２，９Ｄ　Ｈ６，０７Ｎ　９．７４　Ｂ
　７．４３　ｃｔ１６．４３測定値：　Ｃ５３，５５Ｈ
、ｌＳ、８３　Ｎ　９．５１　Ｂ　７．２４　Ｃｔ１６
．６６ｂ）　　ａ）で得られた化合物５００■を希カ性
ソーダ溶液（ｐＨ９）１００ｇ中に懸濁させ、５ｆｆ’
０でＤＴＰＡ−モノエチルエステル−１無水物（１，８
屡モｋ）７２６Ｑ１ｃ加える（ｐ）（７，５）。ｎ−力
性ソーダ溶液の添加によシＰＨ１ｏにし、室温で２日間
後攪拌させる。溶液を引続きｎ−塩酸でｐＨ７，５にし
、ガドリニウム−１−アセテート−４水利物８６２ダ（
１，８７１１モル）を加える。室温で３日間の攪拌後生
じ九沈殿を吸引濾過し、エタノール／ｎ−塩酸の混合物
中に溶かす。溶液ｔ−ＲＰ１８−シリカｌ’ルカラム（
Ｍｅｒｃｋ　）のクロマトグラフィーにかける。メタノ
ール中のアンモニアの２０１溶液での溶離にょシ、濃縮
後表記化合物の４す）　ＩＪウム塩６５０■（理論値の
５８ｓ）が得られる。

分析：ｎ値：　Ｃ４３，０３Ｈ４，４３Ｇｔｉ　１７．
０１　Ｓ　３．４８測定値：　Ｃ４３，１４Ｈ４，６１
０ｄ　１７．２１８３．３０例３１ ６．８−ビス（１−（１０−カルポキＶ−１−オキンー
３．６．９−トリー（カルボキシメチル）−５，６，９
−トリアゾデシルアミノクーエチル〕−ジューテロポル
フィリン、シーＧｄ−錯体 例６０の処方と同様の方法で６．８−ビス（１−ブロム
エテル）−ジューテロポルフィリン−２臭化水木酸から
、ビス（ｔ、−ブトキシカルボニル）イミドとの反応、
保護基の分離およびＤＴＰＡ−モノエチルエステル−１
無水物との反応およびガドリニウム−■−アセテートー
４水和物での錯化によυ、表記化合物の４ナトリウム塩
が得られる。

分析： 計算値：　Ｃ４３，３Ｄ　Ｈ４，５７Ｎ　１０．７１０
ｄ　１７．１０測定値：　Ｃ４３，１５Ｈ４，７７Ｎ　
１０．５２圓１７．４１例３２ ジ−マンガン−１−（Ｎ、Ｎ’−（４，１４−ジオキン
−６，９，１２−トリ（カルボキシレートメチル）−３
，６，９，１２，１５−ペンタアゾ−１，１７−ヘブタ
デシルメテレン〕−ビス（ヘマトポルフィリン）−１に
−１３−７ミド）−ジアセテート、５ナトリウム塩 マンガン−１−（Ｎ−（２−アミノエテＡ／）−へマド
ポルフィリン−■−１３アミド〕−アセテート（例１４
ｄ）１．２１Ｆ（１，６１ｒＩ＆モｙ）を水６５紅中に
、ｎ−力性ソーダ溶液の添加によシｐＨ１０で溶かす。

溶液に０℃で少普宛１５ビス（２，６−ジオキソモルホ
リノ）−６−アデペンクンー３−酢酸０．２９　ｇ（０
，８０５ｍモル）を加え、その際、−価ｔ−ｒｓ−力性
ソーダ溶液の滴加によシ９．５〜１０で保つ。室温で６
時間後攪拌させ、溶液を蒸発乾個させる。残分を氷酢酸
１００紅中に洛かし、溶液をマンガン−■−アセテート
ー４水和物３９４ダ（１，６１ｍモル）の添加後、３時
間５０℃まで加熱する。

溶液を蒸発乾個させ、残分を水中に入れ、溶液をシリカ
ゾルのクロマトグラフィーにかける。

凍結乾燥後に、白色粉末として表記化合物１．５６１理
論値の７９チ）が得られる。

分析：ｌ慣値：　Ｃ５４，８０Ｈ５，３１Ｎ　１０．６
５　Ｍｎ　５．５７測定値：　Ｃ５４，６３Ｈ５，５２
Ｎ　１０．３３　Ｍｎ　５．４０（無水物質） 例６３ １１１１ｎｙ１．核医学適用するための造影剤の製造例
９に記載された化合物２．２５２Ｊ＃（２μモル）を無
菌の、発熱物質不含の０．１購クエン酸塩緩衝液（ｐＨ
５，８）３ｄ中に溶かす。溶液をミリポアフィルタ−（
ＭＬｌｌｉｐｏｒｅ−Ｆｉｌｔｅｒ　）　（０，２μｔ
ｙｒ）ｔ−通して濾過してマルチバイアル中に入れ、１
．３　ｍ　Ｃ１１１１ＩｎＣ２３ｆ含有する生理食塩溶
液０．１１１−加える。この溶液はすぐ使用できる。

同様の方法で、例１８に挙げられたガドリニウム錯体か
ら相当する１ｌ１１ｎ−放射線診断剤が得られる。

例３４ ”ｍＴＣｔ核医学適用するための造影剤の製造例９に記
載された化合物１．６８９ｍ９（１，５ｉｔモル）１−
無菌の蒸留水１．５ｍｌ中に溶かし、亜硫酸水素ナトリ
ウム０．２６１１１９（１，５μモル）を加える。ｐＨ
５，８まで０．１ｎ−塩酸金添加した後溶液をミリポア
フィルタ−（０，２μｍ）ｋ通して与え、マルチバイア
ル中へ窒素吹込み下に充填する。弓、ｏ　ｍ　Ｃｉテク
ネチウム（”ｍＴＣ）−ペルチクネートを含有する生理
食塩溶液０．５罰の添加後、すぐに使用できる溶液が得
られる。

例３５ ＮＭＲ−診断用造影剤の製造 例２８に記載された化合物４６．４　Ｊｉ’　（３５ｍ
モル）を無菌、発熱物質不含の緩衝液溶液（０，１ｍ炭
酸水素ナトリウム）　５０　ＯＮ中に、ジエチレントリ
アミン五酢酸のカルシウム−３ナトリウム塩５００〜の
添加下に、かつ二酸化炭素の導入下に中性で溶かす。溶
液を無菌濾過し、５０ＪＩＪ配分でびんに充填する。

例３６ ＮＭＲ−診断用造影剤の製造 例１８に記載された化合物４５．２９　ｇ（５５ｍモル
）を無菌および発熱物質不含の緩衝＊溶液Ｃ，０，１７
１１炭酸水素ナトリウム）５００ＩＪ中に、ジエチレン
トリアミン五酢酸のカルシウム−２す）　ＩＪクム塩５
００■の添加および二酸化炭素での吹込み下に中性で溶
かす。無１ｖｕｉ過された溶液を５０１配分でマルチバ
イプルに充填する。

例６７ ＮＭＲ−診断用造影剤の製造 例１９に記載された化合物４２．４９．９　（３５講モ
ル）ｔ−無菌および発熱物質不含の緩衝液溶液＜　ｏ、
ｉ　ｓ炭酸水素ナトリウム）５Ｑ［ｌＵ中にジエチレン
トリアミン五酢酸のカルシウム−６ナトＩＪウム塩５０
０■の添加および二酸化炭素での吹込み下に中性で溶か
す。無菌濾過された溶液を５０紅配分でびんに充填する
。

例３８ ＮＭＲ−診断用造影剤の製造 例２６に記載された化合物６９１．２１１（０，４モル
）を無菌および発熱物質不含の緩衝液溶液（０，１７ｊ
＆炭酸水素ナトリウム）　５００ｊｌｊ中に、ジエチレ
ントリアミン五酢酸のカルシウム−２ナトリウム−塩５
００■の添加および二酸化炭素での吹込み下に加熱しな
がら中性に溶かす。

無菌濾過された溶液を５０ｄ配分でびんに充填する。

例６９ ２シト ピリジン２０５！７中にヘマトポルフィリン−■−ジメ
チルエステルージメチルエーテル（Ｓ。

Ｋｏｊｏ　ｕｎｄ　８．５ａｎｏ　、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ
、　Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　１．２８６４．１９８１
年）１．０．９（１，５３ｍモル）を溶かし、ヒドラジ
ンヒトレート６ＩＬｔ（８０％）を加え、富はで一晩中
攪拌する。薄層クロマトグラムで出発物質は認められな
い。溶液を蒸発転置させる。表記化合物を、溶離剤とし
てのエタノールを用いるシリカゾルのカラムクロマトグ
ラフィーにより精製する。真空中での乾燥後に生成物が
フオームとして得られる。

収量：　０．７３　ｇ（、理論値の７２．９％）分析：
計算値：　Ｃ６６，０３Ｈ７，０８Ｎ　１７．１１測定
値：　Ｃ６６，２４Ｈ６，９５Ｎ　１６．９５ｂ）Ｎ、
Ｎ’−ビス〔１０−エトキシカルボニル−３，６，９−
１す（カルボキシレートメチル）−３，６，９−）リア
デデカノイルアミノ］−３，８−ビス（１−メトキシエ
テル）ジューテロポルフィリン−１３，１７−ジアミド
、Ｇｄ−錯体 ジオキサン６０継および蒸留水４０成から成る混合物中
に例６９ａ）によシ製造されたジヒドラジド６５４．８
■（１ｒｌＬモル）を溶かす。その後、０℃で攪拌しな
がら６−ニトキシカルボニルメチルー６−（２−（２，
６−ジオキソモルホリノ）エテル］−３．６−ジアデオ
クタンジ酸１．２１１，９（３，０簿モル〕と反応させ
、その際、溶液の一価を力性ソーダ溶液の添加によシ８
〜９で保つ。溶液ｔ−２時間後攪拌する。その後溶液の
一価を希塩酸で７．５に調節し、引続き少量宛酢酸ガド
ＩＪ　ニウム４水和物１．２１９　ｇ（３ｍモル）をそ
れに加え、その際、同様にとの一価を力性ソーダ溶液の
添加によシ保つ。−晩中攪拌した後蒸発装置させる。生
成物をシリカゲルＲＰ１８のクロマトグラフィーにより
精製する。表記化合物を含有する溶液を蒸発転置させ、
蒸留水中に入れ、凍結乾燥させる。

収量：１．３４７．ｆｌｌ論値Ｏ７６，１９６）分析： 計算値：　Ｃ４６，１４Ｈ５，１３Ｎ　１１．０８０ｄ
　１７．７７０１９．８９測定値：　Ｃ４６，０２Ｈ５
，２４Ｎ　１１．１７０ｄ　ｌ　７．６１生体における
ＮＭＲ−診断法の例 マンガン−（１）ｌ：ｕ−（１３−カルボキシ−４−オ
キソ−６，９，１２−トリス（カルボキシラドメチル）
−３，６，９，１２−テトラアゾトリデシル）−へマド
ポルフィリン−■−１６−アミド〕−アセテート、２ナ
トリウム塩のガドＩＪ　ニクム錯体（例２８）ｔ−１０
，１ミリモル／ゆの用量で、皮下ＨＴ２９結腸腫瘍のヌ
ードマウス（Ｂａ１ｂ／ｃ　Ｓｎｕ／ｎｕ　ｓ　−、２
０＆　）に静脈内投与した。物質の溶解後、−値ヲ７．
５に調整した。検査は２テスラ（Ｔｅ５ｌａ　）　＠石
での核スピン断層撮影（ゼネラル・エレクトリック社（
Ｆｉｒｍａ　Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｅｌｅｃｔｒｉｃ　）　
）で実施した。

造影剤の投与前及び後に（ＴＲ−４００ミＩ７秒、ＴＢ
　−３０ミＩＪ秒）肝臓及び腫瘍の範囲で撮影を行った
。

添付図面は、核スピン断層撮影による腫瘍及び肝臓の写
真である。

左上：造影剤の投与前の腫瘍及び肝臓の横断面左下二０
．１ミリモル／ｋｇ静脈内投与の７２時間後の肝臓の横
断面 右下二０．１ミリモル／ゆ静脈内投与の７２時間後の腫
瘍及び肝臓の横断面 撮影シーケンス：スピン−エコーＴＲ−４００ミリ秒、
ＴＫ−５０ミリ秒

【図面の簡単な説明】

第１図は、核スピン断層撮影による腫瘍及び肝臓の写真
である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、少なくとも１種の、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は相互に無関係で、ＯＨ−又
   は（ＮＢ）＿ｘ−〔Ｑ−（ＮＨ）＿ｙ〕＿ｗ−Ｗ−基を
   表わし、この際、ｘ及びｙは０、１又は２の数字を表わ
   し、ｗは０又は１の数字を表わし、ＱはＣ＿０〜Ｃ＿２
   ＿０−アルキレン基を表わし、ｗは水素原子又は基Ｖ−
   Ｋを表わし、この際Ｖは１個又は数個のイミノ−、ポリ
   エチレンオキシ−、フエニレンオキシ−、フエニレンイ
   ミノ−、アミド−、ヒドラジド−、エステル基、酸素−
   、硫黄−及び／又は窒素−原子を場合により含有する１
   個又は数個のヒドロキシ−、メルカプト−、イミノ−、
   エポキシ−、オキソ−、チオキソ−及び／又はＮＨＸ−
   基により置換されていてよい直鎖、分枝鎖、飽和又は不
   飽和のＣ＿０〜Ｃ＿２＿０−アルキレン基を表わし、Ｋ
   は水素原子又は一般式 I Ａ、 I Ｂ、 I Ｃ又は I Ｄ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｄ） の錯形成体を表わすが、Ｚ又はＲ＾４のどちらかがＶに
   結合しているという条件を有し、この際ｎ及びｍは各々
   ０、１、２、３又は４の数字を表わし、この際ｎ及びｍ
   は合計して４よりも多く成らず、ｋは１、２、３、４又
   は５の数字を表わし、ｌは０、１、２、３、４又は５の
   数字を表わし、ｑは０、１又は２の数字を表わし、ｓは
   ０又は１の数字を表わし、Ｂ、Ｄ及びＥは同じ又は異な
   つていて、各々基：▲数式、化学式、表等があります▼
   を表わし、この 際Ｒ＾７は水素原子又は１個又は数個の酸素−及び／又
   は窒素原子を含有していてよい１個又は数個のヒドロキ
   シ−及び／又はアミノ基によつて置換されていてよい直
   鎖、分枝鎖、飽和又は不飽和のＣ＿１〜Ｃ＿２＿０−ア
   ルキル基を表わし、ｕは０、１、２、３、４又は５の数
   字を表わし、ｖは０又は１の数字を表わし、この際Ｂ、
   Ｄ及びＥは各々少なくとも２個かつ最高５個の炭素原子
   を有し、Ｚは基−ＣＯ＿２Ｈ又は基▲数式、化学式、表
   等があります▼を表わし、Ｘは基−ＣＯ＿２Ｈ又は▲数
   式、化学式、表等があります▼を表わし、この際、 I
   ″はもう１個の一般式 I のポルフィリン配位子を表わ
   し、この際Ｒ＾１及びＲ＾２中に含まれる基ｗはここで
   は直接結合を表わし、Ｒ＾４は直接結合又は水素原子を
   表わし、Ｒ＾５及びＲ＾６は一緒に１〜２個のヒドロキ
   シ−又は１〜３個のＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基によつ
   て置換されていてよいジメチレン−又はトリメチレン−
   メチン基（Ｚが基−ＣＯ＿２Ｈを表わす場合）もしくは
   一緒に１〜２個のヒドロキシ−又は１〜５個のＣ＿１〜
   Ｃ＿４−アルキル基により置換されていてよいトリメチ
   レン−又はテトラメチレン基（Ｚが基 ▲数式、化学式、表等があります▼を表わす場合）を表
   わすが、同時にはｘ及びｗは０の数字を表わさず、かつ
   ｖは Ｃ＿０−アルキレン鎖を表わさずかつＺは、Ｒ＾４が同
   時に水素原子を表わす場合のみ、基 ▲数式、化学式、表等があります▼を表わしかつＺは、
   Ｒ＾４が同時に直接結合を表わしかつｓが１の数字を表
   わす場合のみ、基−ＣＯ＿２Ｈを表わすという条件を伴
   い、Ｒ＾３は基−ＣＨ（Ｒ＾１）ＣＨ＿３又は−ＣＨ＿
   ２ＣＨ＿２Ｒ＾１を表わすが、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾
   ３は同時にはヒドロキシ基を表わさずかつ所望の場合に
   はＣＯ＿２Ｈ−基の一部はエステル及び／又はアミドと
   して並びに３−及び／又は８−位に存在するヒドロキシ
   基は所望の場合にはエーテル又はエステルとして存在す
   るという条件を伴う〕のポルフィリン配位子、場合によ
   り少なくとも１種の原子番号５、１３、２１〜３２、３
   ７〜３９、４２〜４４、４９、５０又は５７〜８３の元
   素のイオン並びに場合により無機及び／又は有機塩基、
   アミノ酸又はアミノ酸アミドの陽イオンより成るポルフ
   イリン−錯化合物。 ２、少なくとも１種の、原子番号２１〜２９、４２、４
   ４又は５７〜８３の元素のイオンを含有する請求項１記
   載の錯化合物。 ３、少なくとも１種の、原子番号５、１３、２７、２９
   、３１、５２、３７〜３９、４３、４９、６２、６４、
   ７０又は７７の元素のイ　オンを含有する、請求項１記
   載の錯化合物。 ４、ポルフィリン配位子は金属イオンを含有しない、請
   求項１記載の錯化合物。 ５、Ｖは、−（ＣＨ＿２）＿２ＮＨ−；−ＣＨ＿２−Ｏ
   −Ｃ＿６Ｈ＿４−ＣＨ＿２−；−ＣＨ＿２ＣＨ（ＯＨ）
   −ＣＨ＿２−Ｏ−Ｃ＿６Ｈ＿４−ＣＨ＿２−；−Ｃ（＝
   ＮＨ）−Ｏ−Ｃ＿６Ｈ＿４−ＣＨ＿２−；−（ＣＨ＿２
   ）＿４−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＿２−Ｏ−Ｃ＿６Ｈ＿４−Ｃ
   Ｈ＿２−；−（ＣＨ＿２）＿４−ＮＨ−ＣＨ＿２−ＣＨ
   （ＯＨ）−ＣＨ＿２−Ｏ−Ｃ＿６Ｈ＿４−ＣＨ＿２−；
   −（ＣＨ＿２）＿３−Ｏ−Ｃ＿６Ｈ＿４−ＣＨ＿２；−
   ＣＨ＿２−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿３−Ｏ−ＣＨ＿
   ２−；−ＣＨ＿２−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−；−ＣＨ＿２−
   ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿２−；−ＣＨ＿２−ＣＯ−
   ＮＨ（ＣＨ＿２）＿１＿０−；−ＣＨ＿２−ＣＯ−ＮＨ
   −（ＣＨ＿２）＿２−Ｓ−；−（ＣＨ＿２）＿４−ＮＨ
   −ＣＯ−（ＣＨ＿２）＿８−；−ＣＨ＿２−ＣＯ−ＮＨ
   −（ＣＨ＿２）＿３−ＮＨ；−（ＣＨ＿２）＿３−ＮＨ
   −；−（ＣＨ＿２）ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｃ＿６Ｈ
   ＿４−ＣＨ＿２；−ＣＯ−ＣＨ（ＮＨＫ）−ＣＨ＿２Ｎ
   ＨＫ−；−ＣＨ（ＣＨ＿３）−Ｓ−（ＣＨ＿２）＿２−
   ＮＨ−；−（ＣＨ＿２）＿２ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＿２（Ｏ
   ＣＨ＿２ＣＨ＿２）＿４＿３−ＯＣＨ＿２−基を表わす
   、請求項１記載の錯化合物。 ６、請求項１記載の錯化合物を製造するために、一般式
   I ′： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） 〔式中Ｒ＾１′及びＲ＾２′は各々ＯＨ−又はＯ−Ｃ＿
   １〜Ｃ＿６−アルキル−基を表わし、かつＲ＾３′は基
   −ＣＨ（Ｕ）ＣＨ＿３又は−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｕを表
   わし、この際ＵはＯＨ−又はＯ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アル
   キル−基又は離脱性基Ｎｆを表わす〕のポルフィリンを
   、自体公知の方法で、一般式II： Ｙ−（ＮＨ）＿ｘ−〔Ｑ−（ＮＨ）＿ｙ）＿ｗ−Ｖ＾１
   −Ｈ（II）〔式中Ｙは水素原子、Ｎｆ又は保護基を表わ
   し、かつＶ＾１はＶ（Ｖ＾２がＣ＿０−アルキレン鎖を
   表わす場合、後記参照）、又はＶ＾２と一緒に（後記参
   照）Ｖを表わす〕の化合物と場合により繰り返し反応さ
   せ、かつ引続き、場合により保護基の離脱後に、所望の
   場合には、ａ）ピロール性ＮＨ′＿ｓを所望の金属原子
   によつて置換し、場合によりなお存在する保護基を除去
   しかつ引続き所望の場合には基Ｖ＾２−Ｋ〔この際Ｖ＾
   ２はＶ又はＶの活性化の形（Ｖ＾１がＣ＿０−アルキレ
   ン鎖を表わす場合）又はＶ＾１と一緒にＶを表わす〕を
   導入しかつその後に所望の場合には少なくとも１種の原
   子番号２１〜３２、３７〜３９、４２〜４４、４９、 ５０又は５７〜８３の元素の金属酸化物又は金属塩と反
   応させ又は ｂ）置換基Ｖ＾２−Ｋ〔この際Ｖ＾２はＶ又はＶの活性
   化の形（Ｖ＾１がＣ＿０−アルキレン鎖を表わす場合）
   又はＶ＾１と一緒にＶを表わす〕を導入し、所望の場合
   には、少なくとも１種の原子番号２１〜３２、３７〜３
   ９、４２〜４４、４９、５０又は５７〜８３の元素の金
   属酸化物又は金属塩と反応させかつ引続き所望の場合に
   は、ピロール性ＮＨ′＿ｓを金属原子によつて置換し又
   は ｃ）置換基Ｖ＾２−Ｋ〔この際Ｖ＾２はＶ又はＶの活性
   化の形（Ｖ＾１がＣ＿０−アルキレン鎖を表わす場合）
   又はＶ＾１と一緒にＶを表わす〕を導入し、ピロール性
   ＮＨ′＿ｓを所望の場合には金属原子によつて置換しか
   つ引続き所望の場合には少なくとも１種の原子番号２１
   〜３２、 ３７〜３９、４２〜４４、４９、５０又は ５７〜８３の元素の金属酸化物又は金属塩と反応させ、
   この際２個のポルフイリン−環を有する錯化合物の製造
   のために、 I ′とIIとの反応によつて得られるポルフ
   ィリン２モルと、２個のＶ＾２−基を含有する錯化体Ｋ
   とを反応させ、かつ場合により引続きａ）、ｂ）又はｃ
   ）により得られる錯化合物中になお存在する酸の水素原
   子を無機及び／又は有機塩基、アミノ酸又はアミノ酸ア
   ミドの陽イオンによつて置換しもしくは相応する酸残基
   を全部又は部分的にエステル及び／又はアミドに及び／
   又は存在するヒドロキシ基をエーテル又はエステルに変
   えることを特徴とする、ポルフィリン−錯化合物の製法
   。 ７、少なくとも１種の請求項１記載の錯化合物を、場合
   によりガレ−ヌス製剤で常用の添加剤と共に含有する、
   ＮＭＲ−、レントゲン−、超音波−、放射線−及び光−
   診断用並びに放射線−、線−及び光−治療用の薬剤。 ８、請求項７記載の製薬学的製剤の製造のために、水又
   は生理学的食塩溶液中に溶解又は懸濁させた錯化合物を
   、場合によりガレ−ヌス製剤で常用の添加剤と共に、腸
   管内又は腸管外投与に適当な形にすることを特徴とする
   請求項７記載の薬剤の製法。