JPH02167A - ５‐チア‐△↑７‐プロスタグランジンｅ類およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な５−チア−Δ７−プロスタグランジンＥ
ｌおよびその製造法に関する。

天然プロスタグランジンン類は生物学的および薬理学的
に高度な活性をもつオータコイドであり、それらは強い
血小板凝集抑制作用や血管拡張作用を有し、プロスタグ
ランジンＥ、のようにすでに臨床への応用が行われてい
るものもある。

また、一方では、天然プロスタグランジンのもつ薬理的
な欠点、すなわち種々の生理活性を同時にもちあわせる
こと、生理活性の短い持続時間、および経口不能を克服
すべく種々の誘導体に関する研究が数多く行なわれてい
る。

また、プロスタグランジンのＡ型およびＤ型に関しては
、ガン細胞に対して細胞毒性を有していることが知られ
ている。

プロスタグランジン類は幅広い生理活性をもつために、
その骨格を化学修飾することにより種々の医薬品として
発展する可能性を秘めている。本発明者はプロスタグラ
ンジンのかかる特徴に着目し、新しいプロスタグラ／ジ
ン誘導体を得るべく鋭意研究した結果、新規な５−チア
−バープロスタグランジン類およびその製造法を見出し
本発明に到達したものである。

本発明によって提供される５−チア−バープロスタグラ
ンジン類は、下記式〔！〕 で表わされる５−チア−バ−プロスタグランジン類又は
Ｒ１が水素原子を宍わすときその酸の非毒性塩である。

上記式（Ｉ）　において、Ａは−ＣＨ−ＣＨ−（ｃｉｇ
）又本発明の５−チア−Ｎ−プルスタブランジン類は次
の化合物に大別される。

ＯＲ’ は下記式（ｒ）　−１ Ｒ３ で表わされ、いわゆるＰＧＥ型の化合物である。

（Ｉｌｌ　　Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−（ｃｉｓ　）であると
き本発明の化合物は下記式（Ｉ）　−２ で表わされ、いわゆるＰＧＡ型の化合物である。

上記式（１）、　　（１）　−１、（１）　−２におい
てＲ１は水素原子又は炭素数１〜１０のアルキル基を表
わす。かかるフルキル基としては例えばメチル基、エチ
ル基、プルピル基、インプロピル基。

グチル基、を−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘ
プチル基、オクチル基、ノニル基、デンル基などが挙げ
られ、特（（水素原子、メチル基、エチル基が好ましい
。Ｒ２は置換もしくは非置換の炭素数１−１０のアルキ
ル基又は置換もしくは非置換のシクロアルキル基を宍わ
す。ここで該アルキル基、該シクロアルキル基の置換基
としては例えば、弗素、塩素、臭素などのハロゲン原子
；アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキ
シ基、インブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イン
バレリルオキシ基。

バレリルオキシ基、カプロイル基などの７シロキシ基；
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリフル
オロメチル基などのフルキル基；メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、インプロポキシ基、ブトキシ基など
のアルコキシ基等が挙げられる。かかる置換基で置換さ
れた、もしくは非置換の炭素数１〜ｌＯのアルキル基と
しては例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イン
プロピル基、ブチル基。

ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、
オクチル基、ノニル基、デシル基などが挙げられる。置
換もしくは非置換のシクロアルキル基としては、例えば
シクロペンチル基。

シクロヘキシル基などが挙げられる。これらのなかでＲ
２としては、ペンチル基、２−メチルヘキシル基、シク
ロペンチル基、シクロヘキシル基が好ましい。

上記式（１）　、　　（Ｉ）　−１，（ｔ）　−２Ｋオ
ｌルＲ”。

上記式（１）　−１ＶＣおけるＲ４は水素原子又は保護
基を表わす。保護基としては、後述する本発明において
実施される反応および後処理工程中において脱離するこ
とな（安定に存在しうる保護基であればいかなる保護基
でもよい。保護基としては例えばトリメチルシリル、ト
リエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルなどのトリ
（Ｃ５〜Ｃ４）フルキルシリル基；ｔ−ブチルジフェニ
ルシリル基などのジフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）フルキルシ
リル等の）！Ｊ（Ｃ，〜Ｃａ　）炭化水素シリル基（シ
リルエーテル型保護基）、あるいはメトキシメチル、ｌ
−エトキシエチル、２−メトキシ−２−プロピル、２−
エトキシ−２−プロピル、（２−メトキシエトキシ）メ
チル、ベンジルオキシメチル ２−テトラヒドロフラニル、６．６−シメチルー３−オ
キサ−ビシクロ（　３．１．０　）へキス−４−イル基
などの酸素原子と共に７セタ一ル結合を形成する基（ア
セタール凰保護基）などが挙げられる。これらのなかで
１３　、　Ｒ４は水素原子，トリメチルシリル基．ｔ−
ブチルジメチルシリル基．２−テトラヒドロピラニル基
が好ましく、特にｔ−ブチルジメチルシリル基が好まし
い。

Ｒ３　、　Ｒ４において用いられる保護基は同一であっ
ても異なっていてもよい。

上記式（１’ｌの表示２人は７２体，７Ｅ体，又は７２
体と７Ｅ体とが任意の割合いで共存することを示す。

本発明の５−チア−パープロスタグランジン類の１２位
，１５位の炭素原子、及び式（１）　−１で表わされる
５−チア−パープロスタグランジン類の場合の１１位の
炭素原子は不整炭素原子であり、かかる不整炭素原子の
絶対配置はＲ−配置又はＳ−配置のいずれでもよく、あ
るいは両者の任意の割合の混合物でもよい。

したがって本発明にお（・では、天然型プロスタグラン
ジンと異なる立体配置を有する５−チア−パープロスタ
グランジン類をも得ることが出来、これらの化合物は、
天然プロスタグラ／ジンと同じ立体配置を有するものと
異なる生理活性を有することも期待される。

本発明の５−チア−Ｎ−ブースタグランジン類のうち上
記式（１３　ＫおけるＲ１が水素原子の場合には、分子
内にカルボン酸部分を有することを利用してこれを塩基
との非毒性塩とすることも出来る。この場合の塩として
は薬理学的に許容しうる非毒性塩ならば（・がなる塩基
を用いてもよく、例えば塩基として水酸化ナトリウム。

水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重
炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど］無機塩基；アン
モニア、エタノールアミン。

ジェタノールアミンなどの有機塩基が好ましく用いられ
る。

本発明の５−チア−パープロスタグランジン類の具体例
を示すと以下の通りである。

（：）　　上記式ＣＩ）　−　ｔで表わされる５−チア
−バープロスタグランジン類 （Ｉ）５−チア−Ｎ−プロスタグランジンＥ。

（２）　　１７．２０−ジメチル−５−チア−パープロ
スタグランジンＥ。

＋３１　　１　６．１　７．１　８，１　９．２　０−
ペンタツル１５−シクロヘキシル−５−チア−パープロ
スタグランジンＥ。

（４）　　１　６，１　７．１　８，１　９．２　０−
ペンタノルー１５−シクｑペンチルー５ー千７ーａ’ー
プロスタグランジンＥ１ （５１２０−メチル−５−チア−に−プロスタグランジ
ンＥ。

（６）　　（１）〜（５）の化合物の鏡像体で１５−位
のエピマー ｆｉｌ　　ｆｉｌ〜（６）の化合物のナトリウム塩、カ
リウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、エタノール
アンモニウム塩、あるいはジェタノールアンモニウム塩 ｆ８１　　（１１〜（６）の化合物のメチルエステル（
９１（１１〜（７）および（８）の化合物がｔ−ブチル
ジメチルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、メトキ
シメチル基、ｌ−エトキシエチル基、２−エトキシ−２
−プロピル基、メトキシエトキシメチル基、あるいはテ
トラヒドロピラン−２−イル基の保護基によって水酸基
が保護された化合物 （１１）　　上記式（１）　−２で表わされる５−チア
−Ｎ−プルスタブランジン類 ｆｉ（＄　　５−チア−〆−プロスタグラノジンＡ。

０１１１？、２０−ジメチル−５−チア−に一ブｐスタ
グランジンＡ１ α３　１６．＋　７．１８，１９．２０−ペンタノルー
１５−シクロヘキシル−５−チア−バーブースタグラン
ジンＡ。

０３　　］　６，１７，１８，１９．２０−ペンタノル
ー１５−シクロベンチルー５−チア−に一プロスタグラ
ンジンＡ１ Ｑ４１２０−メチル−５−チア−Ｎ−プロスタグランジ
ンＡ。

α４９　０１〜α４の化合物の鏡像体で１５−位のエピ
マー 顛　α１〜α＄の化合物のナトリウム塩、カリウム塩、
カルシウム塩、アンモニウム塩、エタノールアンモニウ
ム塩あるいはジェタノールアンモニウム塩 ＋１７１　　Ｈ〜α９の化合物のメチルエステルα橙　
αｌ〜αＧおよびαηの化合物が、ｔ−ブチルジメチル
シリル基、ジフェニルメチルシリル基、メトキシメチル
基、ｌ−エトキシエチル基、２−エトキシ−２−プロピ
ル基。

メトキシエトキシメチル基、あるいはテトラヒドロピラ
ン−２−イル基の保護基によって水酸基が保護された化
合物。

本発明で得られる５−チア−パープロスタグランジン類
は新規なプロスタグランジン類であり、特に７，８位に
二重結合を有しかつ５位に硫黄原子を有するという新し
い骨格を有するものである。

一方、プロスタグランジン類は種々の生理活性を有する
ことが知られており、現在種々の誘導体の合成研究が行
われている。本発明における５−チア−パープロスタグ
ランジン類も新しい骨格を有するという意味において新
しい薬効が発現する可能性を秘めており、例えば抗ガン
。

血圧降下、抗潰瘍又は抗ウィルス作用などが期待される
。

また本発明において得られる化合物のうち、上記式〔り
−ｔで表わされる５−チア−パ−プロスタグランジン類
は血小板凝集抑制活性な弔する新規化合物５−チアプロ
スタグランジンＥ１類の重要な合成中間体ともなり得る
ものでありかかる意味においても有用なものである。

しかして本発明の５−チア−パープロスタグランジン類
のうち上記式（１）　−１で表わされる５−チア−パー
プロスタグランジン類は下記式で表わされる７−ヒドロ
キシプロスタグランジン類を、塩基性化合物の存在下に
有機スルホン酸の反応誘導体と反応せしめて、対応する
７−有機スルホニルオキシプロスタグランジン類とし、
次いで塩基性化合物で処理し、必要に応じて脱保護及び
／又は加水分解及び／又は塩生成反応に付すことにより
製造される。

本発明の製造法における原料化合物である上記式〔■〕
で表わされる７−ヒドロキシプロスタグランジン類は、
下記チャート１に例を示すように、特開昭５７−７４６
４号公報に記載された７−ヒドロキシプロスタグランジ
ン類の製造法に類似の方法により合成される。

チャート１ また上記式〔■〕において、Ｒ１、１２の定義は上記式
（Ｉ）の場合と同様である。Ｒ３１、Ｒ４１は保護基を
表わし、かかる保護基は前述したと同様のものが挙げら
れる。

上記式〔■〕の７−ヒドロキシプロスタグランジン類を
反応せしめる際に用いられる塩基性化合物としては、ア
ミン類が好ましく、かかるアミン類としては、例えば、
４−ジメチルアミンピリジン、トリエチルアミン、ジイ
ンプルピルシクロヘキシルアミン、イソプロピルジメチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられ
、なかでも特に４−ジメチルアミンピリジンが好ましい
。

有機スルホン酸の反応性誘導体としては、例えばメタン
スルホニルクルリド、エタンスルホニルクルリド、ｎ−
フ゛タンスルホニルクロリド。

ｔ−７”タンスルホニルクロリド メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリ
ド、ｐ−）ルエンスルポニルクロリドなどの有機スルホ
ン酸ハロゲン化物；無水メタンスルホン酸，無水エタン
スルホン酸，ｍ水）リフルオロメタンスルホン酸，無水
ベンゼンスルホン酸，無水ｐ−）ルエンスルホン酸など
の無水有機スルホン酸などが挙げられる。

使用する溶媒としては塩基性化合物自身を用いてもよい
が、例えばジクロロメタン、りｏｐホルム、四塩化炭素
等のハｐゲン化炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、ペンタン、
ヘキサン、シクロへキサン等の炭化水素類が用いられ、
好ましくはジクＩｌｆｆロメタンが用いられろ。

反応は一般式〔■〕で表わされる７−ヒドロキシプロス
タグランジン類の７位の水酸基と有機スルホン酸の反応
性誘導体との反応であり、化学量論的には両者の化合物
は等モルで反応する。

実際に反応を行なうには、通常、一般式〔■〕の７−ヒ
ドロキシプロスタグランジン類１モルに対し有機スルホ
ン酸の反応性誘導体を１モル〜ｌＯモルの割合いで用い
る。

塩基性化合物は、使用する有機スルホン酸の反応性誘導
体１モルに対し１モル以上、好ましくは２モル以上で用
いられる。

使用する溶媒の量は、通常、上記式（１）で表わされる
原料化合物に対し、１〜１０００倍容量、好ましくは５
〜１００倍容量が用いられる。

反応温度は使用する原料化合物，塩基性化合物。

溶媒等によって異なるが、通常、−１０℃から５０℃の
範囲であり、好ましくはＯ″Ｃから３０℃の範囲で行な
われる。反応時間は、条件により異なるが、０．１〜１
０時間程度である。反応の進行は薄層りｐマドグラフィ
ー等の方法により追跡されろ。

かくして、上記の反応（以下第１の反応という）によれ
ば上記式〔■〕の７−ヒドロキシプロスタグランジン類
の７位の水酸基が有機スルホニルオキシ基に変換された
相当する７−有機スルホニルオキシプロスタグランジン
類が生成する。該７−有機スルホニルオキシプロスタグ
ランジン類は次いで塩基性化合物によって処理され（以
下第２の反応という）、相当する有機スルホン酸を脱離
し、８位の炭素原子と８位の炭素原子との間に二重結合
が生成した５−チア−ど一プロスタグランジン類に変換
される。この第２の反応は、上記第１の反応と同様の塩
基性化合物を用い、はぼ同様の温度で進行せしめること
ができる。また第１の反応で生成した７−有機スルホニ
ルオキシプロスタグランジン類を単離した後、第２の反
応に付してもよく、また第１の反応と第２の反応を同じ
反応系中で行なつてもよ（・。

かくして得られる５−チア−Ｎ−プロスタグランジン類
は更に必要に応じて、脱保護及び／又は加水分解及び／
又は塩生成反応に付される。

水酸基の保護基の脱保護は次のようＫして行なうことか
できる。

保護基が水酸基の酸素原子と共に７セタ一ル結合を形成
する基の場合には、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸のピリジニウム塩又は陽イオン交換樹脂等を触媒とし
、例えば水、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジ
オキサン。

アセトン、７セトニトリル等を反応溶媒とすることＫよ
り好適に実施される。反応は通常−２０℃〜＋８０℃の
温度範囲で１ｏ分〜３日間程度行なわれる。また、保護
基が）！Ｊ（Ｃ，−Ｃ，）炭化水素シリル基の場合には
、例えばテトラブチルアンモニウムフルオライドあるい
はセシウムフルオライド（更に好ましくは、トリエチル
アミンなどの塩基性化合物の共存下）の存在下Ｋ、上記
した如き反応溶媒（好ましくは水攻外の反応溶媒）中で
ほぼ同様の温度でほぼ同様の時間実施される。あるいは
、フン化水素酸、酢酸などの酸性化合物を用いて、通常
の脱保護反応に付すことによっても）！Ｊ（Ｃ１〜Ｃ，
）炭化水素シリル基を脱離することもできる。

エステル基の加水分解は、リパーゼ、エステラーゼ等に
よって、水又は水を含む溶媒中で処理することによって
行なわれる。

塩生成反応は、フリーのカルボキシル基を有する５−チ
ア−ゴープロスタグランジン類と前述した無機塩基又は
有機塩基との中和反応によって行なうことができる。

かくして得られる目的化合物の単離精製は、例えば抽出
、カラムクロマトグラフィー等の通常の手段によって行
なわれる。

本発明の５−チア−ゴープロスタグランジン類のうち上
記式（１）　−２で表わされる化合物は下記式（１）　
−１’ Ｒ３ で衣わされる５−千７−Ｎ−プロスタグランジン類を酸
性化合物で処理せしめ、次いで必要により脱保護及び／
又は加水分解及び／又は塩生成反応に付すことによって
製造される。

上記式（ｔ）　−ｓ’の化合物は式（ｔ）　−１の化合
物のうちで、基Ｒ４が水素原子である場合の化合物であ
り、かかる化合物は、前述した有機スルホン酸の反応性
誘導体との反応の後、脱保護反応に付すことによって得
られるものである。

上記式（１）　−１’の化合物を処理する際に用いられ
る酸性化合物としては、フッ化水素酸、塩酸、硫酸など
の鉱酸や、酢酸、ショウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸な
どの有機酸が好ましく用いられる。用（・られる酸性化
合物の量は、原料化合物（Ｉ）−１’に対し、１〜２ｏ
ｏ倍モル、好ましくは１−１０倍モルの範囲である。

この時使用する溶媒としては、例えばメタツル、エタノ
ール、イングロビルアルコール等のアルコール類；水、
ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニ
トリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、あるいは
これらの混合溶媒が好ましく、特に好ましいのは、水、
メタ／−ル、ＴＨＦ、７セトニトリル、およびそれらの
混合溶媒である。溶媒の使用量は反応をすみやかに進行
させるのに十分な量があればよく、通常は原料化合物Ｃ
Ｉ）　−１’に対し１〜１０００倍容量、好ましくは５
〜４００倍容量が用いられる。反応温度は使用する原料
化合物、試薬。

溶媒によって異なるが、θ℃〜１２０’（、の範囲、好
ましくは１０３〜８０℃の範囲で行なわれる。

反応時間は条件により異なるが３０分〜４８時間程度が
好ましく、さらに好ましいのは１時間〜２４時間である
。反応の進行は薄層クロマトグラフィー等の方法により
追跡される。

上記の反応は、次のようにして行なうこともできる。す
なわち前述した一般式（ＩＩ）の７−ヒドロキシプロス
タグランジン類と有機スルホン酸の反応性誘導体との反
応の後、フッ化水素酸。

酢酸等の酸性化合物を用いて脱保役反応に付す場合には
、同じ反応系中で脱保護反応に引き続いて、上記の反応
を行なうことができる。

かくしてＰＧＡ型の上記式（Ｉ）　−２の化合物が得ら
れ、かかる化合物は更に必要に応じて、前述したと同様
にして、脱保護反応、加水分解反応、塩生成反応に付す
ことができる。

目的化合物は、反応液を通常の方法で処理することによ
り分離精製される。すなわち、例えば抽出、洗浄、乾燥
、濃縮、クロマトグラフィー等の組合わせによる方法に
より分離精製される。

本発明によれば、以上に詳述した如き方法により、５−
チア−パープロスタグランジン類が得られ、かかる化合
物は例えば抗ガン、血圧降下、抗潰瘍作用等の薬理作用
が期待されるものである。

以下実施例により本発明を更に詳細に説明する。

参考例１ ３（ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−ヨー
ド−１−オクテン６．０７　ｇ（１６，５ｍｍｏＡ’）
を３０ｍ１の無水エーテルにとかしアルゴン気中−７８
℃にてｔ−ブチルリチウム１６．５ｒｎｌ　（２Ｍ溶液
）　（３３ｍｍｏＪ）を加えそのまま１時間攪拌する。

次に１−ペンチニル銅（Ｉ）　２．１　ｓ　９　（１６
，５ｍｍｏＪ）及びヘキサメチルホスホラストリアミド
５−４９　（３３ｍｍｏＪ）の２５ｍ／の無水−ｒ−−
ｆ　ルｍ液を加え、さらに−７８℃で１時間攪拌した。

４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロベン
テノン３．１８　ｇ　（１５ｍｒｒ＋ｏｌ）の無水エー
テル溶液２０ｍ／を加え一７８℃で３０分間。

−５０℃で１０分間攪拌した。７−オキソ−５−チアペ
ンタン酸メチルエステル２．０　ｇ（１６，５ｍｍｏ／
）の無水エーテル１０　ｍｌ溶液を一５０℃に冷却して
加え、−５０℃〜−４０’Ｃで４０分攪拌した。ＰＨ４
に調整した酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液へ反応液をあけ
、ヘキサン抽出した。

無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後シリカゲルクロ
マトグラフィーにて分離精製し、７−辷ドロキシー５−
チアブｐスタグランジンＥ１１１．１５−ビス−ｔ−ブ
チルジメチルシリルエルチル及びその鏡像体の１５−エ
ビ体の混合物５．２９　（収率５５％）を得た。

ＴＬｃ、　　Ｒｔ： ０．４　ｓ　（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル−３：１）
ＩＲ（ｍ　　、　ｎａａｔ）　ｒ ３５００．２９５０．２Ｂ８０，１７４０，１４６０゜
＋４４０．　１３６０．　１２５０゜ ＮＭＲ（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ７！３　）　；０．
９　（８，１ｓＨ）、　　０．９〜１．７　（ｍ、　　
ｔ　＋Ｈ）。

Ｃ７〜３．１　（ｍ、１０Ｈ）、３．７　（８，３）１
）。

３．７〜４．４（ｍ、３Ｈ）、５．６５（ｍ、２Ｈ）。

実施例１ の合成 参考例１で得られた７−ヒドｐキシ−５−チアプロスタ
グランジンＥ１メチルエステル１１゜１５−ビス−ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテル及びその鏡像体の１５−
エビ体の混合物１，２５．９　（ｔ、９８　ｍｍｏＪ）
を１０ｍｊの無水ジクロロメタンにとかし、４−ジメチ
ル７ミノピリジン１．６５９　（１３，５ｍｍｏＪ）を
加え、ｏ　’ｃにてメタンスルホニルクロリド０．ｓ　
ｍｌ　（６，７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で５時間攪拌し
、さらに室温にて１時間攪拌した。水を加え、ジクロロ
メタンで抽出した。

無水硫酸マグネシウムで乾燥し、＃縮後シリヵゲルクロ
マトグラフィーにて分離精製し、５−チア−△７−プロ
スタグランジンＥ、メチルエステル１１．１５−ビス−
ｔ−グチルジメチルシリルエーテル及びその鏡像体の１
５−エビ体の混合物を得た。そのうち７Ｅ体は５９０　
ｍｙ　（収率４９％）、７２体は１５０■（収率１２％
）であった。

ＴＬＣ，？Ｅ体、　Ｒｆ　：　０．６’、５（溶媒；ヘ
キサン：酢酸エチル＝３：１） ７２体、　Ｒｔ　：　ｏ、６ｓ（ｉ　媒；　ヘ＊す７　
：酢酸エチル＝３：１） ＬＬ医 Ｉ　Ｒ（ｃｍ−’、　　ｎｅａｔ　）　：２９８０、　
２８７０．　１７４０．　１６４０．　１４６０゜１３
６０、　１２５５ ＮＭＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ、　）　：（ｈ９（
ｓ、１８Ｈ）、０．７〜２．１　（ｍ、１３Ｈ）。

２．１〜２．８（ｍ、ａ）Ｉ）、　　３．ｏ　〜３．ｓ
（ｍ、３Ｈ）。

３．７０　（ｓ、３Ｈ）、３．９〜４．３　（ｍ、２Ｈ
）。

５．５５　（ｍ、　　２Ｈ）、　　６．８　（ｄｔ、Ｉ
Ｈ，Ｊ＝７．５，２．０）７２体 ＩＲ（ｃｍ　　　、ｎｅａｔ）： ２９８０．２８７０．１？４０．　１４５０，１２５５
ＮＭＲ（δｐｐｍ　　ｉｎ　ＣＤＣｌ３　）　：０．９
　（８，１８Ｈ）、　　０．７〜２．１　（ｍ、　　１
３Ｈ）。

２；１〜２．７（ｍ、６Ｈ）、３．０〜３．６（ｍ、３
Ｈ）。

３．７　（ｓ、３Ｈ）、３．７〜４．３ｓ（ｍ、２Ｈ）
。

ｓ、ａ　〜５．９（ｍ、ＩＨ）、ｓ、ｓｓ（ｍ、２Ｈ）
実施例２ １６．１７．１８，１９．２０−ペンタノルー１５−シ
クロヘキシル−７−ヒドロキシ−５−チアプロスタグラ
ンジンＥ、メチルエステル１１，１５−ビス−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテル５６０１１９　（０，８７ｍ
ｍｏｌ）を５　ｒｎｌの無水ジクｃｙａ）タンにとかし
、４−ジメチルアミノピリジン５３０（４，３５ｍｍｏ
ｌりを加え、０°Ｃにてメタンスルホ＝　７＋、クロリ
ド１７０ｐｌ　（２，２ｒｎｍｏ７Ｉ）を加え、そのま
ま２時間攪拌し、さらに室温にて３時間攪拌した。水を
加え、ジクロロメタンで抽出した。

無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後シリカゲルクー
マドグラフィーにて分離精製し、１６゜１７．１８，１
９．２０−ペンタノルー１５−シクロヘキシル−５−チ
ア−に一プロスタグランジンＥ１メチルエステル１１．
１５−ビス−ｔ−７／チルジメチルシリルエーテル３ｔ
ｓｍｓ＋（収８５８％。

７Ｅ体と７Ｅ体との混合物、７ＥニアＺ＝４：１Ｒ（（
Ｘ　　、ｎｅａｔ）： ２９７０．２８６０，１７４０，１６４０，１４５５゜
１３５５．１２６Ｏ ＮＭＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｊ！３　）　：０．９
　（ｓ、　ｔ　８Ｈ）、　０．９〜２．２　（ｍ、　ｔ
　３Ｈ）。

２．２〜２．７　（ｍ、　６Ｈ）、　３．０〜３．６５
　（ｍ、　３Ｈ）。

３．６５（Ｓ、３Ｈ）、３．７〜４．４（ｍ、２Ｈ）。

５．２〜５．９　（ｍ、　０．２　Ｈ、７２体）、　５
．５　（ｍ、　２Ｈ）。

６．９　（ｔ、　０．８Ｈ，Ｊ＝８．７Ｅ体）実施例３ 」Ｌ ７−ヒドロキシ−１７（、）、２０−ジメチル−５−千
７プロスタグランジンＥ１メチルエステル１１．１５−
ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル１２０　Ｎ　
（０，１８ｍｍｏｊ）を２　ｍｌの無水ジクＩ：Ｉｐメ
タンにとかし、４−ジメチルアミノピリジン てメタンスルホニルクロリド３０μｌ　（０，４ｒｒｍ
ｏｌ　）を加え、そのまま１時間攪拌する。次に室温に
もどし５時間攪拌した。水を加え、ジクロロメタンにて
抽出を行なった。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
後薄層りｐマドグラフィーにて分離精製し、１７　（ｓ
）、　２０−ジメチル−５−チア−Ｎ−プロスタグラン
ジンＥ１メチルエステル＋＋ｌ＋ｓ−ヒスーｔ−プチル
ジメチルシリルエーテ７１／　７６　＃　（収率６６％
、？Ｅ体と７ｚ体との混合物、７ＥニアＺ＝４：Ｉ） ｌ ＩＲ（ｍ　　、ｎｅａｔ）： ２９８０．２８６０，１７４０．＋６４０．１４６０゜
１３６０．１２５５ ＮＭＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤ（Ｊ、）　：０．９　（
ａ、　１８Ｈ）、　０．７〜２．０　（ｍ、　１７Ｈ）
。

２．０〜２．７　（ｍ、　６Ｈ）、　３．０〜３．７　
（ｍ、　３Ｈ）。

３、フ　Ｏ（ｓ、　　３Ｈ）、　　３．７〜４．５（ｍ
、　　２Ｈ）。

５．２〜５．９　（ｍ、　０．２Ｈ，７２体）　、　５
．６　（ｍ−２Ｈ）＋６．９　（ｔ、　ｏ、ｓ）Ｉ、　
Ｊ＝８．７Ｅ体）実施例４ （７Ｅ　）　−７，８−デヒドロ−５−チアプロスタグ
ランジンＥ、メチルエステル＋　１．１５−ビス−ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテル及び七の鏡像体の１５−
ｚピ体２１３＃　（０，３５ｍｍｏｌ）を＋ｏｍ／のア
セトニトリルにとかし、４０チのフッ化水素水溶液なｏ
、ｓｍｌ加え、室温にて３０分攪拌する。４０分後戻酸
水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終結させ、酢酸エ
チルにて抽出を行なう。乾燥後溶媒を留去し、薄層クー
マドグラフィーにて分離精製し、（７Ｅ　）　−７，８
−デヒドロ−５−チアプロスタグランジンＥ、メチルエ
ステル及びその鏡像体の１５−エビ体の混合物１００ダ
（収率７５チ）を得た。

ＴＬＣ，Ｒｆ： ０．４５　（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）Ｉ
　Ｒ（ｃＹＩＬ−’　、　ｎｅａｔ　）　：３４００．
２７７０，２７５０，２６７０．１？２０゜１６４０、
　１４４０．　１２４Ｏ ＮＭＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｊ３　）　：０．９　
（ｍ、　３１（）、　Ｏ，７〜２．０　（ｍ、　８Ｈ）
。

１．９　（ｄｄ、　２Ｈ，Ｊ−７）、　２．２〜３．０
　（ｍ、　８Ｈ）。

３．２ｓ（ａ、２Ｈ，Ｊ−ａ）、３．ｓ（ｍ、ｔＨ）。

３．７（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）。

ｓ、６ｓ（ｍ、　　２Ｈ）、　　６．８（ｄｄ、　　Ｊ
−８，０，１，５）他の化合物も同様にして脱保護する
ことかできる。

グランジンＡ、メチルエステル（旧＝０．５　）　２３
９（収率３２％）及びその１２−エビ体（Ｒｆ＝０．５
７　）　２４　＃　（収率３３％）を得た。

実施例５ （７ｇ　）　−７，８−デヒドロ−５−チアブρスタグ
ランジンＥ、メチルエステル１１．１５−ビス−ｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテル及ヒソの鏡像体の１５−エ
ビ体１２１　Ｎ　（０，２ｍｍｏＡ’）を１０ｍ／の７
セトニトリルにとかし、４０ｑｂのフッ化水素水溶液を
０．５４加え、４０℃に加温し４時間攪拌する。反応後
室源にもどじ、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応
を終結させ、酢酸エチルにて抽出を行なう。乾燥後溶媒
を留去し、薄層りｐマドグラフィー（溶媒；ヘキサン：
酢酸エチル＝１：３）にて分離精製し、（７Ｅ　）　−
７，８−デヒドロ−５−チアプロスタＩ　Ｒ（ｃｒＩＬ
−’　、　ｎｅａｔ　）　：３４５０、　２９５０．　
２８７０．　１？３５．　　＋７００゜１６４５、　１
５８０．　１４３５ ＮＭＲ（δ　ｐｐｍ　　ｉｎ　ＣＤＣｌ３　）　：０．
８〜２．２（ｍ、　　１４Ｈ）、２．２〜２．８（ｍ、
４Ｈ）。

３．３　（ｄ　−２ＨＩＪ　＝８−０　）　＋　　３．
７　（６、３Ｈ）　。

４．０〜４．３５　（ｍ、　　２　Ｈ）　。

５．５　（ｄｄ、　　Ｉ　Ｈ，Ｊ　−１５，０，６，０
）　。

５．９　（ａａ、　　Ｉ　Ｈ，Ｊ雪１５．０．　６．０
　）。

６．４　（ｄｄ、　　Ｉ　Ｈ，Ｊ　−６，０，２，０）
。

６．７（ｔ、　　ＩＨ，Ｊ冨Ｓ、Ｏ）　。

７．５　（ｄｄ、　　Ｉ　Ｈ，Ｊ　−６，０，３，０）
Ｍａｓｓ　（２０ｅＶ、ｍ／ｅ　）： ３６６（Ｍ＋）、３４８，２１５，１３４，１２０゜ｌ
Ｏｌ　（１００チ） ２−エビ体 ＩＲ（ｃｍ、ｎｅａｔ）： ３４５０．２９５０，２８７０．１７３５．１７００゜
１６４５．１５８０．１４３５ ＮＭＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣＪ３　）　：０．８〜
２．２（ｍ、　　１４Ｈ）、　　２．２〜２．８　（ｍ
、　　４Ｈ）。

３．３５（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．０）、３．７（８，３Ｈ
）。

３．９〜４．４　（ｍ、　２Ｈ）＋ ５．４　（ｄｄ、　　Ｉ　Ｈ，Ｊ＝　１６．０．　６．
０　）。

５、ｓ　ｓ　（ｄｄ、　　Ｉ　Ｈ，Ｊ＝　１６．０．　
６．０　）。

６．４　（ｄｄ、　　Ｉ　Ｈ，Ｊ＝　６．０．　２．０
　）。

６．７（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝８．０）。

７．４　（ｄｄ、　　Ｉ　Ｈ，Ｊ−６，０，３，０）Ｍ
ａｓｓ　は（７Ｅ　）　−７，８−デしドロー５−チア
プロスタグランジンＡ１メチルエステルと同じパターン
である。

実施例６ １６．１７．１８，１９．２０−ペンタ／ルー１５−シ
クロヘキシル−７（Ｅ）　−７，ｓ−デヒドロ−５−チ
７プロスタグランジンＡ、メチルエステルの合成 １６．１７．１８，１９．２０−ペンタノルー１５−シ
クロヘキシル−７（Ｅ）　−７，８−デヒドロ−５−チ
アプロスタグランジンＥ１メチルエステル１０２　ｗ　
（０，２６ｍｍｏ／）を２１Ｒ／のテトラヒドロフラン
にとかし、０．５Ｎ塩酸水溶液を加え、４０”Ｇ　Ｋ加
熱して３時間攪拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えて反応を終結させ、酢酸エチルにて抽出を行ない、乾
燥後溶媒を留去し、薄層クロマトグラフィーにて精製し
、１６．１７゜１８．１９．２０−ペンタノルー１５−
シクロヘキシル−７（Ｅ）　−７，８−デヒドロ−５−
チアプロスタグランジンＡ１メチルエステル５５ｍ９（
収８５６チ）を得た。

ＴＬＣ：　Ｒｆ−ｏ、ｓ　（溶媒；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：３） ＩＲ（ｃｍ″″’　、ｎｅｌｌｊ　）　：２９６０．２
８６０．１？４０．＋７００．１６４５゜ｌ　５７５ ＮＭＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤｃ／３　）　：０．８〜
２．２　（ｒｎ、　１４Ｈ）、　２．２〜２．７　（ｍ
、　４Ｈ）。

３．３（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．０）、３．６５（ｓ、３Ｈ
）。

３．９〜４．３（ｍ、２Ｈ）。

５．５　（ｄｄ、　　ｌ　Ｈ，Ｊ＝　１５．０．６．０
　）　。

５．９　（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ＝　１５．０．６．０　
）。

６．４（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝６．０．２．０）。

６．７　（ｔ、　　Ｉ　Ｈ，Ｊ＝　８．０　）。

７．５　（ｄｄ、　　Ｉ　Ｈ，Ｊ　−６，０，３，０）
で精製し、目的物を得た。

ＮＭＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１３）　：０．７〜２
．０（ｍ、　１１Ｈ）、　１．９（ｄｄ、　２Ｈ，Ｊ＝
７）。

２．２〜３．０（ｍ、９Ｈ）、３．２５（ｄ、２Ｈ，Ｊ
＝８）。

３．５（ｍ、ＩＨ）、４．２（ｍ、２Ｈ）。

５．６　（ｍ、　２Ｈ）、　６．８　（ｄｄ、　Ｊ＝８
．０．１．５）実施例７

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
   〔 I 〕 ［式中、Ｒ＾１は水素原子または炭素数１〜１０のアル
   キル基を表し、Ｒ＾２は置換もしくは非置換の炭素数１
   〜１０のアルキル基または置換もしくは非置換のシクロ
   アルキル基を表し、Ｒ＾３、Ｒ＾４は同一もしくは異な
   り、水素原子または保護基を表す。表示▲数式、化学式
   、表等があります▼は７Ｚ体、７Ｅ体または７Ｚ体と７
   Ｅ体とが任意の割合で共存することを示す。］ で表される５−チア−Δ＾７−プロスタグランジンＥ類
   またはＲ＾１が水素原子であるときその酸の非毒性塩。
2. （２）上記式〔 I 〕において、Ｒ＾１が水素原子、メ
   チル基またはエチル基である特許請求の範囲第１項記載
   の５−チア−Δ＾７−プロスタグランジンＥ類またはＲ
   ＾１が水素原子を表すときその酸の非毒性塩。
3. （３）上記式〔 I 〕において、Ｒ＾２がペンチル基、
   ２−メチルヘキシル基、シクロペンチル基またはシクロ
   ヘキシル基である特許請求の範囲第１項または第２項記
   載の５−チア−Δ＾７−プロスタグランジンＥ類または
   Ｒ＾１が水素原子を表すときその酸の非毒性塩。
4. （４）上記式〔 I 〕において、Ｒ＾３、Ｒ＾４が水素
   原子、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）炭化水素シリル基または
   酸素原子とともにアセタール結合を形成する基である特
   許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項記載の５−
   チア−Δ＾７−プロスタグランジンＥ類またはＲ＾１が
   水素原子を表すときその酸の非毒性塩。
5. （５）上記式〔 I 〕において、Ｒ＾３およびＲ＾４が
   水素原子、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシ
   リル基または２−テトラヒドロピラニル基である特許請
   求の範囲第１項〜第４項記載のいずれか１項記載の５−
   チア−Δ＾７−プロスタグランジンＥ類またはＲ＾１が
   水素原子を表すときその酸の非毒性塩。
6. （６）下記式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
   〔II〕 ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は上記定義に同じであり、Ｒ＾
   ３＾１、Ｒ＾４＾１は保護基を表す。］で表される７−
   ヒドロキシプロスタグランジン類を、塩基性化合物の存
   在下に有機スルホン酸の反応性誘導体と反応せしめて、
   対応する７−有機スルホニルオキシプロスタグランジン
   類とし、次いで塩基性化合物で処理し、必要に応じて脱
   保護および／または加水分解および／または塩生成反応
   に付すことを特徴とする下記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
   〔 I 〕 ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、表示▲数式
   、化学式、表等があります▼は上記定義に同じ。］ で表される５−チア−Δ＾７−プロスタグランジンＥ類
   またはＲ＾１が水素原子を表すときその酸の非毒性塩。
7. （７）有機スルホン酸の反応性誘導体が有機スルホン酸
   ハロゲン化物または無水有機スルホン酸である特許請求
   の範囲第６項記載の５−チア−Δ＾７−プロスタグラン
   ジンＥ類またはＲ＾１が水素原子を表すときその酸の非
   毒性塩の製造法。
8. （８）有機スルホン酸ハロゲン化物がメタンスルホニル
   クロリド、エタンスルホニルクロリド、ｎ−ブタンスル
   ホニルクロリド、ｔ−ブタンスルホニルクロリドまたは
   トリフルオロメタンスルホニルクロリドである特許請求
   の範囲第７項記載の５−チア−Δ＾７−プロスタグラン
   ジンＥ類またはＲ＾１が水素原子を表すときその酸の非
   毒性塩の製造法。
9. （９）無水有機スルホン酸が無水メタンスルホン酸、無
   水エタンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン
   酸、無水ベンゼンスルホン酸または無水Ｐ−トルエンス
   ルホン酸である特許請求の範囲第７項記載の５−チア−
   Δ＾７−プロスタグランジンＥ類またはＲ＾１が水素原
   子を表すときその酸の非毒性塩の製造法。
10. （１０）塩基性化合物がアミン類である特許請求の範囲
    第６項〜第９項のいずれか１項記載の５−チア−Δ＾７
    −プロスタグランジンＥ類またはＲ＾１が水素原子を表
    すときその酸の非毒性塩の製造法。
11. （１１）上記式〔II〕において、Ｒ＾１が水素原子、メ
    チル基またはエチル基である特許請求の範囲第６項〜第
    １０項のいずれか１項記載の５−チア−Δ＾７−プロス
    タグランジンＥ類またはＲ＾１が水素原子を表すときそ
    の酸の非毒性塩の製造法。
12. （１２）上記式〔II〕において、Ｒ＾２がペンチル基、
    ２−メチルヘキシル基、シクロペンチル基またはシクロ
    ヘキシル基である特許請求の範囲第６項〜第１１項のい
    ずれか１項記載の５−チア−Δ＾７−プロスタグランジ
    ンＥ類またはＲ＾１が水素原子を表すときその酸の非毒
    性塩。
13. （１３）上記式〔II〕において、Ｒ＾３、Ｒ＾４が水素
    原子、トリメチルシリル基、Ｌ−ブチルジメチルシリル
    基または２−テトラヒドロピラニル基である特許請求の
    範囲第６項〜第１２項のいずれか１項記載の５−チア−
    Δ＾７−プロスタグランジンＥ類またはＲ＾１が水素原
    子を表すときその酸の非毒性塩の製造法。