JPH0660154B2 - イソカルバサイクリン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は新規なイソカルバサイクリン類に関する。

更に詳細にはプロスタグランジンI₁の6,9位の酸素原子
がメチレン基（−HC＝）で置換された９(O)−メタノ−
Δ^{６（９α）}−プロスタグランジンI₁（イソカルバサイ
クリン）の合成中間体でありそれ自体も新規なイソカル
バサイクリン誘導体に関する。

〈従来技術〉 プロスタサイクリンは生体において主として動脈の血管
内壁で産生される局所ホルモンであり、その強力な生理
活性例えば血小板凝集抑制活性，血管拡張活性等により
生体の細胞機能を調節する重要な因子であり、このもの
を直接医薬品として供する試みが行なわれている。〔ク
リニカル・フアーマコロジイー・オブ・プロスタサイク
リン（Clinical Pharmacology of Prostacyclin),Raven
Press,N.Y.,1981〕。

しかし天然プロスタサイクリンは分子内に非常に加水分
解されやすいエノールエーテル結合を有するため、中性
又は酸性条件では容易に失活し、医薬品としてはその化
学的不安定性のため好ましい化合物とはいえない。この
ため天然プロスタサイクリンと同様の生理活性る有する
化学的に安定な合成プロスタサイクリン誘導体が内外で
鋭意検討されている。

中でもプロスタサイクリンの6,9−位の酸素原子をメチ
レン基で置換した誘導体、すなわち9(O)−メタノプロス
タサイクリン（カルバサイクリン）は化学的安定性を十
分に満足するプロスタサイクリン類として知られており
〔プロスタサイクリン（Prostacyclin），Ｊ．Ｒ．Vane
and S.Bergstrom,Eds.Raven Press,N.Y,pp31-41参照〕
医薬品として期待されている。しかしこの6,9(O)−メタ
ノプロスタサイクリンはその生物活性が天然のプロスタ
サイクリンよりも弱くしかもその作用選択性は特異的と
は言えず、必ずしも好ましい化合物とは言えない。

近年、カルバサイクリンの二重結合異性体の一種である
イソカルバサイクリン、すなわち、9(O)−メタノ−Δ
^{６（９α）}−プロスタグランジンI₁類がこの同族体の中
でも最も強い血小板凝集抑制作用を示すことが発見さ
れ、医薬品としての応用が期待されるようになつた〔池
上らテトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.),2
4,3493(1983)，特開昭59-137445〕。

従来かかる9(O)−メタノ−Δ^{６（９α）}−プロスタグラ
ンジンI₁（イソカルバサイクリン）の製造に関しては以
下のものが知られている。

(1)池上ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron L
etters），24,3493(1983)およびケミストリー・レター
ズ（Chemistry Letters)),1984,1069： (2)池上ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron L
etters），24,3497(1983)： (3)池上ら、ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイ
エテイー，ケミカル・コミユニケーシヨンズ（J.Chem.S
oc.,Chemical Communications),1984,1602； (4)柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron L
etters），25,5087(1984)： (5)柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron L
etters），25,1067(1984)： (6)小島ら、ケミカル・アンド・フア−マシユ−テイカ
ル・ブレテイン（Chem.Pharm.Bull.),32,2866(1984)： (7)小島ら、特開昭６０−28943： これら７種類の方法のうち、方法(1)と方法(5)はPGE₂を
出発原料とし、数工程を経て鍵中間体に導びき、さらに
数工程を経て目的物のイソカルバサイクリンを得るもの
で工業的な製法とはいいがたい。

また、方法(2)と方法(3)は、いずれも、対応する出発原
料および鍵中間体を得るために高価なコーリーラクトン
から多段階の工程を要し、通算収率も高くなく、必ずし
も工業的に有利な方法とはいえないという難点がある。
なお、方法(6)および方法(7)は最終生成物がdl体でしか
得られず医薬品化を意図する製法としては好ましくない
方法である。

最後に、方法(4)はその出発原料が本発明者らの方法に
より光学活性は(R)−４−ヒドロキシ−２−シクロペン
テノンから容易に得られるばかりでなく（特開昭５７−
155116）、その出発原料から鍵中間体への誘導も工業的
に何ら問題もなく製造できる方法である。しかし、鍵中
間体から最終のイソカルバサイクリン類へ到る工程にお
いて、有機水銀化合物の使用や、位置特異性の喪失、さ
らには分離不可能の副生成物の混入等の数々の難点のた
めに全収率が低くなり実用的，工業的製造法とはなりえ
ないという大きな難点がある。

〈発明の目的〉 本発明者らは上述した諸点に着目し、9(O)−メタノ−Δ
^{６（９α）}−プロスタグランジンI₁類（イソカルバサイ
クリン類）およびその製造法を見出すべく鋭意研究した
結果、本発明に到達したものである。

〈発明の構成及び効果〉 すなわち本発明では下記式〔Ｉ〕 式中、Ｒ^１は水素原子または を表わし、Ａは−ＣＯＯＲ^６，又は を表わす。Ｒ^６は水素原子又はＣ_１〜Ｃ_４のアルキル基
を表わす。Ｒ^２，Ｒ^３は同一もしくは異なり、水素原子
またはトリ（Ｃ_１〜Ｃ_７）炭化水素シリル基を表わし、
Ｒ^４は水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ^５は直鎖も
しくは分枝鎖Ｃ_３〜Ｃ_９アルキル基，アルケニル基もし
くはアルキニル基；またはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル
基を表わし、ｎは０または１を表わし、ＡｒはＣ_１〜Ｃ
_４アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を表わ
す。

で表わされる化合物，その鏡像体、あるいはそれらの任
意の割合の混合物である新規なイソカルバサイクリン類
が提供される。

上記式〔Ｉ〕においてR¹は水素原子、-COOR⁶，又は を表わす。尚、R¹に関する他の参考例として−ＣＨ_２Ｏ
Ｒ^７があげられる。R⁶は水素原子又はC₁〜C₄のアルキル
基を表わす。尚Ｒ^６に関する他の参考例としてＣ_１〜Ｃ
_４のアルケニル基があげられる。R⁶のC₁〜C₄のアルキル
基としてはメチル基，エチル基，プロピル基、ブチル基
などが挙げられアルケニル基としては２−プロペン，３
−ブテン基などが挙げられるが、メチル基，２−プロペ
ン基が好ましい。R⁷は水素原子又は水酸基の保護基を表
わす。その例としては下記に示すR²，R³において例示し
たものが挙げられるが、好ましくはｔ−ブチルジメチル
シリル基，テトラヒドロピラニル基が挙げられる。R¹と
して特に好ましいものとしては、 が挙げられる。

上記式〔Ｉ〕においてR²およびR³は同一もしくは異な
り、水素原子、またはトリ（Ｃ_１〜Ｃ_７）炭化水素シリ
ル基を表わす。尚、Ｒ^２，Ｒ^３に関する他の参考例とし
て水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する
基があげられる。

トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基としては、例えば、ト
リメチルシリル基，トリエチルシリル基，トリイソプロ
ピルシリル基，ｔ−ブチルジメチルシリル基のようなト
リ（C₁〜C₄）アルキルシリル基，ｔ−ブチルジフエニル
シリル基のようなジフエニル（C₁〜C₄）アルキルシリル
基、ジメチルフエニル基のようなジ（C₁〜C₄）アルキル
フエニル基、またはトリベンジルシリル基などを好まし
いものとして挙げることができる。トリ（C₁〜C₄）アル
キルシリル，ジフエニル（C₁〜C₄）アルキルシリル，フ
エニルジ（C₁〜C₄）アルキルシリル基が好ましく、なか
でもｔ−ブチルジメチルシリル基，トリメチルシリル基
が特に好ましい。

水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基と
しては、例えば、メトキシメチル基，１−エトキシエチ
ル基，２−メトキシ−２−プロピル基，２−エトキシ−
２−プロピル基，（２−メトキシエトキシ）メチル基，
ベンジルオキシメチル基，２−テトラヒドロピラニル
基，２−テトラヒドロフラニル基、または6,6−ジメチ
ル−３−オキサ−２−オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘキス
−４−イル基を挙げることができる。２−テトラヒドロ
ピラニル基，２−テトラヒドロフラニル，１−エトキシ
エチル，２−エトキシ−２−プロピル，（２−メトキシ
エトキシ）メチル，6,6−ジメチル−３−オキサ−２−
オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基が特に好
ましい。なかでも２−テトラヒドロピラニル基が特に好
ましい。

これらのシリル基およびアセタール結合を形成する基は
水酸基の保護基であると理解されるべきである。これら
の保護基は最終生成物の段階で弱酸性から中性の条件で
容易に除去されて薬剤として有用な遊離の水酸基とする
ことができる。

上記式〔Ｉ〕においてR⁴は水素原子またはメチル基を表
わす。尚、Ｒ^４に関する他の参考例としてビニル基があ
げられる。

上記式〔Ｉ〕においてR⁵は酸素原子を含んでいてもよい
直鎖もしくは分枝鎖C₃〜C₈アルキル基アルケニル基もし
くはアルキニル基またはＣ_３〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基
を表わす。尚Ｒ^５に関する他の参考例として、これらの
アルキル基，アルケニル基，アルキニル基に酸素原子を
含んだもの；置換もしくは非置換のフエニル基；置換も
しくは非置換のフエノキシ基；置換のC₃〜C₁₀シクロア
ルキル基；またはC₁〜C₆アルコキシ基，置換されていて
もよいフエニル基，置換されていてもよいフエノキシ基
もしくは置換されていてもよいC₃〜C₁₀シクロアルキル
基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖C₁〜C₅アルキル
基があげられる。

直鎖もしくは分枝鎖C₃〜C₈アルキル基，アルケニル基も
しくはアルキニル基としては、プロピル基，ブチル基，
ペンチル基，ヘキシル基，ヘプチル基，２−ヘキシル
基，２−メチル−２−ヘキシル基，２−メチルブチル
基，２−メチルペンチル基，２−メチルヘキシル基，2,
2−ジメチルヘキシル基，４−ヘキシン−１−イル基，
４−ヘキシン−２−イル基，３−ペンチン−１−イル
基，４−イプチン−２−イル基，５−ヘプテン−2,6−
ジメチル−１−イル基などを挙げることができる。ブチ
ル基，ペンチル，ヘキシル基，ヘプチル基，２−ヘキシ
ル基，２−メチル−２−ヘキシル基，２−メチルブチル
基，２−メチルペンチル基，４−ヘキシン−１−イル
基，４−ヘキシン−２−イル基，３−ペンチン−１−イ
ル基，４−ヘプチン−２−イル基，５−ヘプテン−2,6
−ジメチル−１−イル基が好ましい。酸素を含むアルキ
ル基等の例としては、２−メトキシエチル基，２−エト
キシエチル基などがあげられる。

置換フエニル基，置換フエノキシ基、もしくはC₃〜C₁₀
の置換シクロアルキル基の置換基としては、例えばハロ
ゲン原子，保護された水酸基（例えばシリルオキシ基，
C₁〜C₆アルコキシ基など），C₁〜C₄アルキル基などが挙
げられる。C₃〜C₁₀のシクロアルキル基としては、例え
ば、シクロプロピル基，シクロペンチル基，シクロヘキ
シル基，シクロヘキセニル基，シクロへブチル基，シク
ロオクチル基，シクロデシル基などを挙げることができ
る。シクロペンチル基，シクロヘキシル基が好ましい。

C₁〜C₆アルコキシ基，置換されていてもよいフエニル
基、置換されていてもよいフエノキシ基、もしくは置換
されていてもよいC₃〜C₁₀シクロアルキル基で置換され
ている直鎖もしくは分枝鎖C₁〜C₅アルキル基において、
C₁〜C₆アルコキシ基としては、例えばメトキシ基，エト
キシ基，プロピルオキシ基，イソプロピルオキシ基，ブ
トキシ基，ｔ−ブトキシ基，ヘキシルオキシ基などが挙
げられる。置換されていてもよいフエニル基、置換され
ていてもよいフエノキシ基、もしくは置換されていても
よいC₃〜C₁₀シクロアルキル基の置換基およびC₃〜C₁₀シ
クロアルキル基としては前述の例示と同じものを挙げる
ことができる。直鎖もしくは分枝鎖C₁〜C₅アルキル基と
しては、例えば、メチル基，エチル基，プロピル基，イ
ソプロピル基，ブチル基，イソブチル基，sec−ブチル
基，ｔ−ブチル基，ペンチル基などを挙げることができ
る。かかるR⁵としてはブチル，ペンチル，ヘキシル，ヘ
プチル，２−ヘキシル，２−メチル−２−ヘキシル，２
−メチルブチル，２−メチルペンチル，シクロペンチ
ル，シクロヘキシル，フエニル，フエノキシ，シクロペ
ンチルメチル，シクロヘキシルメチル基などを好ましい
ものとして挙げることができる。なお、置換基はその任
意の位置に結合していてもよい。

上記式〔Ｉ〕においてｎは０または１を表わす。

ArはC₁〜C₄アルキル基で置換されていてもよいフェニル
基を表わし、その置換基の例としては前述したものが挙
げられるが、好ましくはフエニル基，ｐ−トリル基など
を挙げることができる。

また上記式〔Ｉ〕で表わされる化合物においてビシクロ
〔3.3.0〕オクタン環自身およびそのビシクロ〔3.3.0〕
オクタン環上に結合している置換基の結合している炭
素；ω鎖上の水酸基が置換した炭素；およびアリールス
ルホンが置換した炭素は不斉な環境のために立体異性体
が存在するが本発明ではいずれの立体異性体をも含むも
のであり、またこれらの任意の割合の立体異性混合物で
もさしつかえない。また、式で代表される化合物とはこ
れらの立体異性体すべて、およびそれらの異性体の任意
の割合の混合物をあらわすが、式であらわされた立体構
造を有する化合物が最も好ましいものとしてあげられ
る。

本発明において提供される上記式〔Ｉ〕で表わされる3,
6,7−三置換ビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン類の好ま
しい具体例としては下記に示した化合物を挙げることが
できる。

(1)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニルメチル−
６−〔（E,3S）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル〕−
７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン (2)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニルメチル−
６−〔（E,3S）−３−ヒドロキシ−１−ノネニル〕−７
−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン (3)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニルメチル−
６−〔（E,3S）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オ
クテニル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕−２−
オクテン (4)（1S,5S,6S,7R）−３−フエニルスルホニルメチル−
６−〔（E,3S）−３−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−１
−オクテニル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕−
２−オクテン (5)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニルメチル−
６−〔（E,3S）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−オ
クテニル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕−２−
オクテン (6)（1S,5S,6S,7R）−３−フエニルスルホニルメチル−
６−〔（E,3S）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノ
ネニル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オ
クテン (7)(6)の６−〔（E,3S,5S）……〕体 (8)(6)の６−〔（E,3S,5R）……〕体 (9)（1S,5S,6S,7R）−３−フエニルスルホニルメチル−
６−〔（E,3S）−３−ヒドロキシ−３−シクロペンチル
−１−プロペニル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.
0〕−２−オクテン (10)（1S,5S,6S,7R）−３−フエニルスルホニルメチル
−６−〔（E,3S）−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシ
ル−１−プロペニル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.
0〕−２−オクテン (11)（1S,5S,6S,7R）−３−フエニルスルホニルメチル
−６−〔（E,3S）−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシ
ル−１−ブテニル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.
0〕−２−オクテン (12)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニルメチル
−６−〔（E,3S）−３−ヒドロキシ−５−フエノキシ−
１−ペンテニル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕
−２−オクテン (13)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニルメチル
−６−〔（E,3S）−３−ヒドロキシ−５−エトキシ−１
−ペンテニル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕−
２−オクテン (14)（1S,5S,6S,7R）−３−フエニルスルホニルメチル
−６−〔（E,4S）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−
オクテニル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕−２
−オクテン (15)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニルメチル
−６−〔（E,4R）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−
オクテニル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕−２
−オクテン (16)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニルメチル
−６−〔（Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−ビニル−１−オ
クテニル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕−２−
オクテン (17)(1)〜(16)の３−ｐ−トリルスルホニルメチル体 (18)（1S,5S,6S,7R）−３−（４−カルボメトキシ−１
−フエニルスルホニルブチル）−６−〔（E,3S）−３−
ヒドロキシ−１−オクテニル〕−７−ヒドロキシビシク
ロ〔3.3.0〕−２−オクテン (19)（1S,5S,6S,7R）−３−（４−カルボメトキシ−１
−フエニルスルホニルブチル）−６−〔（E,3S）−３−
ヒドロキシ−１−ノネニル〕−７−ヒドロキシビシクロ
〔3.3.0〕−２−オクテン (20)（1S,5S,6S,7R）−３−（４−カルボメトキシ−１
−フエニルスルホニルブチル）−６−〔（E,3S）−３−
ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル〕−７−ヒド
ロキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン (21)（1S,5S,6S,7R）−３−（４−カルボメトキシ−１
−フエニルスルホニルブチル）−６−〔（E,3S）−３−
ヒドロキシ−4,4−ジメチル−１−オクテニル〕−７−
ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン (22)（1S,5S,6S,7R）−３−（４−カルボメトキシ−１
−フエニルスルホニルブチル）−６−〔（E,3S）−３−
ヒドロキシ−５−メチル−１−オクテニル〕−７−ヒド
ロキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン (23)（1S,5S,6S,7R）−３−（４−カルボメトキシ−１
−フエニルスルホニルブチル）−６−〔（E,3S）−３−
ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル〕−７−ヒドロ
キシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン (24)(23)の６−〔（E,3S,5S）………〕体 (25)(23)の６−〔（E,3S,5R）………〕体 (26)（1S,5S,6S,7R）−３−（４−カルボメトキシ−１
−フエニルスルホニルブチル）−６−〔（E,3S）−３−
ヒドロキシ−３−シクロペンチル−１−プロペニル〕−
７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン (27)（1S,5S,6S,7R）−３−（４−カルボメトキシ−１
−フエニルスルホニルブチル）−６−〔（E,3S）−３−
ヒドロキシ−３−シクロヘキシル−１−プロペニル〕−
７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン (28)（1S,5S,6S,7R）−３−（４−カルボメトキシ−１
−フエニルスルホニルブチル）−６−〔（E,3S）−３−
ヒドロキシ−３−シクロヘキシル−１−ブテニル〕−７
−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン (29)（1S,5S,6S,7R）−３−（４−カルボメトキシ−１
−フエニルスルホニルブチル）−６−〔（E,3S）−３−
ヒドロキシ−５−フエノキシ−１−ペンテニル〕−７−
ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン (30)（1S,5S,6S,7R）−３−（４−カルボメトキシ−１
−フエニルスルホニルブチル）−６−〔（E,3S）−３−
ヒドロキシ−５−エトキシ−１−ペンテニル〕−７−ヒ
ドロキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン (31)（1S,5S,6S,7R）−３−（４−カルボメトキシ−１
−フエニルスルホニルブチル）−６−〔（E,4S）−４−
ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル〕−７−ヒド
ロキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン (32)（1S,5S,6S,7R）−３−（４−カルボメトキシ−１
−フエニルスルホニルブチル）−６−〔（E,4R）−４−
ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル〕−７−ヒド
ロキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン (33)（1S,5S,6S,7R）−３−（４−カルボメトキシ−１
−フエニルスルホニルブチル）−６−〔（Ｅ）−４−ヒ
ドロキシ−４−ビニル−１−オクテニル〕−７−ヒドロ
キシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン (34)（1S,5S,6S,7R）−３−（４−カルボメトキシ−１
−フエニルスルホニルブチル）−６−〔（Ｅ）−３−ヒ
ドロキシ−１−ヘプテン−７−イン−１−イル〕−７−
ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン (35)（1S,5S,6S,7R）−３−（４−カルボメトキシ−１
−フエニルスルホニルブチル）−６−〔（Ｅ）−３−ヒ
ドロキシ−１−オクテン−６−イン−１−イル〕−７−
ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン (36)(18)〜(35)の３−（４−カルボメトキシ−１−ｐ−
トリルスルホニルブチル体 (37)(18)〜(36)のメチルエステルがカルボン酸である化
合物 (38)(18)〜(36)のメチルエステルがアリルエステルであ
る化合物 (39)(18)〜(36)の３−（５−ヒドロキシ−１−フエニル
スルホニルペンチル）である化合物 (40)(18)〜(36)の３−（５−ヒドロキシ−１−ｐ−トリ
ルスルホニルペンチル）である化合物 (41)(18)〜(35)の３−〔４−（４−メチル−2,6,7−ト
リオキサビシクロ〔２．２．２〕オクト−１−イル）−
１−フエニルスルホニルブチル〕体 (42)(18)〜(35)の３−〔４−（４−メチル−2,6,7−ト
リオキサビシクロ〔２．２．２〕オクト−１−イル）−
１−ｐ−トリルスルホニルブチル〕体 (43)(1)〜(42)の７位の水酸基および６位の置換基上の
水酸基がｔ−ブチルジメチルシリル基で保護された化合
物であり、(39)(40)についてはさらに３−（５−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）体である化合物。

(44)(14)〜(16)およびその３−ｐ−トリルスルホニルメ
チル体，(31)〜(33)とその３−（４−カルボメトキ−１
−ｐ−トリルスルホニルブチル体）及びそのカルボン酸
体の７位の水酸基がｔ−ブチルジメチルシリル基で保護
され、６位の置換基上の水酸基がトリメチルシル基で保
護された化合物 (45)(1)〜(42)の７位及び６位の置換基上の水酸基が２
−テトラヒドロピラニル基で保護された化合物であり、
(39),(40)についてはさらに３−（５−（２−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）〕体である化合物 (46)(1)〜(45)の化合物の鏡像体。

(47)(1)〜(45)の化合物の１位，５位，６位，７位及び
６位の置換基上の水酸基が置換した不斉炭素の立体異性
体 などを挙げることができるが、これらに限定されるもの
ではない。

上記式〔Ｉ〕で表わされる新規なイソカルバサイクリン
類は下記式〔III〕 で表わされる化合物，その鏡像体、あるいはそれらの任
意の割合の混合物である3,6,7−三置換ビシクロ〔3.3.
0〕−２−オクテン類をパラジウム化合物存在下アリー
ルスルフイン酸塩で処理し、下記式〔Ｉ−１〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
任意の割合の混合物である3,6,7−三置換ビシクロ〔3.
3.0〕−２−オクテン類を位置特異的に得、このものを
必要に応じて下記式〔II〕 〔式中、Ｘ，Ａ′は前記定義と同じである。〕で表わさ
れるハロゲン化物と、塩基で処理した後に反応せしめ、
さらに必要に応じて脱保護反応，加水分解反応に付すこ
とにより得られる。

本反応の原料であり、上記式〔III〕で表わされる3,6,7
−三置換ビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン類においてR
²¹およびR³¹は同一もしくは異なり、トリ（C₁〜C₇）炭
化水素シリル基または水酸基の酸素原子とともにアセタ
ール結合を形成する基を表わす。かかるトリ（C₁〜C₇）
炭化水素シリル基または水酸基の酸素原子とともにアセ
タール結合を形成する基としては、前記式〔Ｉ〕のR²あ
るいはR³で例示したものと同じ基が好ましいものとして
あげることができる。

上記式〔Ｖ〕においてR⁴は水素原子，メチル基、または
ビニル基を表わし、R⁵は酸素原子を含んでいてもよい直
鎖もしくは分枝鎖C₃〜C₈アルキル基；置換もしくは非置
換のフエニル基；置換もしくは非置換のフエノキシ基；
置換もしくは非置換のC₃〜C₁₀シクロアルキル基；また
はC₁〜C₈アルコキシ基，置換されていてもよいフエニル
基，置換されていてもよいフエノキシ基、もしくは置換
されていてもよいC₃〜C₁₀シクロアルキル基で置換され
ている直鎖もしくは分枝鎖C₁〜C₅アルキル基を表わし、
いずれも前述の式〔Ｉ〕のR⁵で例示したものと同様のも
のが好ましくあげられる。

式〔Ｖ〕においてｎは０または１を表わす。

かかる式〔Ｖ〕で代表される3,6,7−三置換−ビシクロ
〔3.3.0〕−２−オクテン類は、例えば、柴崎ら、テト
ラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters），25,50
87(1984)記載の方法と同様にして製造されるがその製造
工程を簡単に紹介すると次の工程図のようになる。すな
わち、 の製造工程である。

上記式〔III〕で表わされるアセテートを上記式〔Ｉ−
１〕で表わされるアリールスルホン体に導く反応は基本
的には猪股ら（Chem.Lett.,1357(1981））の方法に準じ
て行なわれる。用いるアリールスルフイン酸塩としては
フエニルスルフイン酸ナトリウム，Ｐ−トリルスルフイ
ン酸ナトリウムが好ましく用いられるが、その使用量は
3,6,7−三置換ビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン類に対
して0.5〜３０当量、好ましくは１〜１０当量である。
この反応においてはパラジウム存在下に反応を行うが、
用いるパラジウム化合物は例えば新実験化学講座に（P2
30〜P243）記載の種々のパラジウム錯体を用いることが
可能である。本発明においてはテトラキス（トリフエニ
ルホスフイン）パラジウム(O)が好ましく用いられるが
これに限定されるものでは無い。使用量は3,6,7−三置
換ビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン類に対して0.001〜
１当量、好ましくは0.01〜0.2当量である。この時の反
応温度は−３０℃から２００℃、好ましくは０℃〜５０
℃であり、反応時間は１０分から１００時間であり、好
ましくは１時間から２４時間である。反応は有機溶媒中
で行なわれ、用いられる溶媒はエチルエーテル，テトラ
ヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタン等のエー
テル系溶媒；クロロホルム，四塩化炭素、ジクロロメタ
ン等のハロゲン系溶媒；ベンゼン，トルエンなどの芳香
族溶媒；メタノール，エタノール，イソプロピルアルコ
ールなどのアルコール系溶媒、その他ＤＭＦ，ＤＭＳＯ
などが用いられるが、好ましくはテトラヒドロフランや
メタノールが好ましい。しかして上記式〔Ｉ−Ｉ〕で表
わされる3,6,7−三置換ビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテ
ン類が位置特異的に得られる。

上記式〔Ｉ−Ｉ〕におけるR²¹，R³¹，R⁴，R⁵，ｎについ
ては前述した前記式〔Ｉ〕あるいは前記式〔III〕に例
示したものが挙げられる。Arは置換もしくは非置換のフ
エニル基を表わすが、フエニル基，ｐ−トリル基が好ま
しい。

かくして得られた反応液の処理は、通常行なわれる方法
に準じて後処理すればよい。例えばヘキサン，ペンタ
ン，エチルエーテル，酢酸エチルなどの水に難溶の有機
溶媒を加えて得た有機混合物を必要に応じて食塩水など
で洗浄し、無水硫酸マグネシウム，無水硫酸ナトリウム
などの乾燥剤にて乾燥後、有機溶媒が減圧下除去して租
生成物が得られる。租生成物は、所望によりカラムクロ
マトグラフイー，薄層クロマトグラフイー，液体クロマ
トグラフイーなどの精製手段により、精製することがで
きる。

次いで上記式〔Ｉ−１〕で表わされる3,6,7−三置換ビ
シクロ〔3.3.0〕−２−オクテン類を塩基で処理したの
ち上記式〔II〕で表わされるハロゲン化合物と反応せし
め、必要に応じて脱保護反応，加水分解反応を行うと位
置特異的に反応は進行し、下記式〔Ｉ−２〕 が得られる。

上記式〔II〕で表わされるハロゲン化物においてＸはハ
ロゲン原子を表わし、例えば塩素，臭素，ヨウ素などを
挙げることが出来る。Ａ′は前記式〔Ｉ〕において例示
したＡから-CH₂-OHと-COOHを除いたものが挙げられる。

かかるハロゲン化物は上記式〔Ｉ−１〕で表わされる3,
6,7−三置換ビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン類に対
し、0.5〜３０当量、好ましくは１〜１０当量用いられ
る。この反応に用いる塩基は有機リチウム化合物が用い
られ、例えばｎ−ブチルリチウム，sec−ブチルリチウ
ム，ｔ−ブチルリチウム，フエニルリチウム，メチルリ
チウム，ナフチルリチウム，トリチルリチウムなどが用
いられるが、好ましくはｎ−ブチルリチウムが用いられ
る。使用量は上記式〔Ｉ−１〕で表わされる3,6,7−三
置換ビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン類に対し、0.5〜
３０当量、好ましくは１〜１０当量用いられる。反応温
度は、−１００℃〜１００℃、好ましくは−７８℃〜２
０℃であり、反応時間は５分から５０時間であり、好ま
しくは１０分〜２時間である。反応は有機溶媒中で行な
われ、用いられる溶媒はエーテル，テトラヒドロフラ
ン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ｎ−ヘキサン，ベ
ンゼンなどの炭化水素系溶媒が用いられるが、好ましく
はエーテル，テトラヒドロフランを用いる。

かくして得られた反応液の処理は、通常行なわれる方法
に準じて後処理すればよい。例えばヘキサン，ペンタ
ン，石油エーテル，エチルエーテル，酢酸エチルなどの
水に難溶の有機溶媒を加えて得た有機混合物を必要に応
じて食塩水などで洗浄し、無水硫酸マグネシウム，無水
硫酸ナトリウム、無水塩化カルシウムなどの乾燥剤にて
乾燥後、有機媒体を減圧除去して粗生成物が得られる。
粗生成物は、所望により、カラムクロマトグラフイー，
薄層クロマトグラフイー，液体クロマトグラフイーなど
の精製手段により、精製することが出来る。

次いで、得られた生成物を必要に応じて脱保護反応，加
水分解反応に付すことにより最終的に上記式〔Ｉ−２〕
で表わされる新規なイソカルバサイクリン類が得られ
る。

水酸基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸素原子と
共にアセタール結合を形成する基の場合には、例えば酢
酸，ｐ−トルエンスルホン酸のピリジニウム塩または陽
イオン交換樹脂等を触媒とし、例えば水，テトラヒドロ
フラン，エチルエーテル，ジオキサン，アセトン，アセ
トニトリル等を反応溶媒とすることにより好適に実施さ
れる。反応は通常−７８℃〜＋３０℃の温度範囲で１０
分〜３日間程度行なわれる。また、保護基がトリ（C₁〜
C₇）炭化水素シリル基の場合には、例えば酢酸，テトラ
ブチルアンモニウムフルオライド，セシウムフルオライ
ド，フツ化水素水，ピリジン−フツ化水素の存在下に、
上記したような反応溶媒中で同様の温度で同様の時間実
施される。

なお、Ａが４−メチル−2,6,7−トリオキサビシクロ
〔２．２．２〕オクト−１−イル基である式〔III〕の
化合物の場合、上記の保護された水酸基の脱保護条件下
（例えば、酢酸，ｐ−トルエンスルホン酸のピリジニウ
ム塩または陽イオン交換樹脂等の触媒下の反応）で、そ
のＡは2,2−ビス（ヒドロキシメチル）プロプ−１−イ
ルオキシカルボニル基に変換される。

この2,2−ビス（ヒドロキシメチル）プロプ−１−イル
オキシカルボニル基は通常のエステル基の加水分解条
件、すなわち、水または水を含む溶媒中で水酸化リチウ
ム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウムと−４０℃〜１
００℃、好ましくは０℃〜５０℃の温度範囲で１０分〜
２４時間反応させることによりＡがカルボキシ基の化合
物へと変換される。

同様にＡが-COOR⁶で表わされるエステル基である時も上
記条件と同様に加水分解反応によりカルボン酸体へと変
換される。

かくしてイソカルバサイクリン骨格を有する上記式
〔Ｉ〕で表わされる化合物が製造される。本発明の製造
法は、 (1)工業的に入手容易な出発原料が用いられる。

(2)本発明方法の骨格合成が位置特異的に進行し、高収
率である。

などの利点を有している。さらに本発明で得られる3,6,
7−三置換ビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン類はそれ自
体イソカルバサイクリン様活性、例えば血小板凝集抑制
作用，血管拡張作用，降圧作用，細胞保護作用等を有す
ることが期待される。また医薬品として有望視されてい
るイソカルバサイクリンを合成する中間体として有用な
化合物である。

以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ アセテート3.8ｇ（6.9mmol）のテトラヒドロフラン（１
２ml）溶液に窒素気流下ｐ−トリルスルフイン酸ナトリ
ウム2.5ｇ（13.9mmol）のテトロヒドロスラン（１０m
l），メタノール（５ml）の混合溶媒の溶液を加え、次
いで０℃にてテトラキス（トリフエニルホスフイン）パ
ラジウム(O)４０４mg（0.35mmol）のテトロヒドロフラ
ン（１０ml）溶液を加え、１時間攪拌後室温にし２４時
間攪拌した。水を加え、エーテル抽出を行い、飽和食塩
水で洗浄後無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減
圧下留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）に供
し、トシル体3.92ｇ（８８％）を得た。

ＮＭＲ（δppm，ＣＤＣｌ₃） 0.9(s,18H)，0.7〜1.7(m,11H)， 1.7〜3.0(m,7H)，2.4(br,s,3H)， 3.3〜4.1(m,2H)，3.75(m,2H)， 5.25(m,3H)，7.1(d,2H,J＝8Hz)， 7.55(d,2H,J＝8Hz) ＩＲ（cm^-1,neat）： 2950,2860,1600,1460,1400, 1380,1360,1320,1255,1150, 1115 実施例２ トシル体2.95ｇ（4.6mmol）の乾燥テトラヒドロフラン
（３０ml）溶液を窒素気流下−７８℃に冷却し、ｎ−ブ
チルリチウム（1.56Ｍヘキサン溶液）3.2ml（5.0mmol）
を加え、１０分間攪拌後ヘキサメチルホスホリツクトリ
アミド（以下ＨＭＰＡと記す）１５mlを加えた。４−ヨ
ード酪酸メチル1.15ｇ（50.4mmol）の乾燥テトラヒドロ
フラン（５ml）溶液を加え、そのまま−７８℃で１時間
攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてｎ−ヘ
キサンにて抽出を行い、飽和食塩水にて洗浄した。無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。
生成物はトシル基が置換した不斉炭素に由来する２種類
の異性体（ＴＬＣ；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１，Rf＝0.30，Rf＝0.26）が存在するが各々を分離する
ことなくシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝２０：１）に供し成績体3.33ｇ
（９８％）を得た。

ＮＭＲ（δppm，ＣＤＣｌ₃） 0.85(s,18H)，0.7〜2.4(m,24H)， 2.35(br,s,3H)，3.55(s,3H)， 3.4〜4.1(m,3H)，5.0〜5.5(m,3H)， 7.1(br.d,2H,J＝8Hz)，7.55(br.d,2H,J＝8Hz) ２種の異性体の相違点 低極性体 5.15〜5.4(m,3H) 高極性体 5.0〜5.1(m,1H)， 5.25〜5.5(m,2H) 実施例３ トシル体９１０mg（1.41mmol）の乾燥テトラヒドロフラ
ン（１０ml）溶液を窒素気流下−７８℃に冷却し、ｎ−
ブチルリチウム（1.556Mヘキサン溶液）１ml（1.56mmo
l）を加え、１０分間攪拌後ＨＭＰＡ５mlを加え、１−
ブロモ−３−（４−メチル−2,6,7−トリオキサビシク
ロ〔2.2.2〕オクト−１−イル）プロパン４００mg(1.6m
mol）の乾燥テトラヒドロフラン（２ml）溶液を加え、
そのまま−７８℃で３０分間、さらに−４０℃で４時間
攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてｎ−ヘ
キサンにて抽出を行い、飽和食塩水にて洗浄した。無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（トリ
エチルアミン処理したシリカゲル，ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝６：１）に供し、成績体９８０mg（８５％）を
得た。

ＮＭＲ（δppm，ＣＤＣｌ₃） 0.03(12H,s)，0.73(3H,s)， 0.8〜1.0(21H,m)，1.0〜2.3(22H,m)， 2.35(br.s,3H)，3.74(6H,s)， 3.5〜4.2(3H,m)，5.0〜5.4(3H,m)， 7.1(br.d,2H,J＝8Hz)，7.55(br.d,2H,J＝8Hz) 実施例４ アセテート５５０mg（1mmol）のテトラヒドロフラン
（２ml）溶液に窒素気流下ベンゼンスルフイン酸ナトリ
ウム２水塩３３０mg（２mmol）のテトラヒドロフラン
（２ml），メタノール（１ml）の混合溶媒の溶液を加
え、次いで０℃にてテトラキス（トリフエニルホスフイ
ン）パラジウム(O)５８mg（0.05mmol）のテトラヒドロ
フラン溶液（５００μｌ）を加え、そのまま室温にて２
４時間攪拌した。水を加えエーテル抽出を行い、飽和食
塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を
減圧下留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）に
供し、フエニルスルホン体４１２mg（６５％）を得た。

ＮＭＲ（δppm，ＣＤＣｌ₃） 0.9(s,18H)，0.71〜1.7(m,11H)， 1.7〜3.0(m,7H)，3.3〜4.1(m,4H)， 5.2〜5.4(m,3H)，7.4〜8.1(m,5H) 実施例５ フエニルスルホン体３１０mg（0.49mmol）の乾燥テトラ
ヒドロフラン（４ml）溶液を窒素気流下−７８℃に冷却
し、ｎ−ブチルリチウム（1.56Mへキサン溶液）３５０
μｌ（0.55mmol）を加え、次いでＨＭＰＡ２mlを加え
た。４−ヨード酪酸メチル１２８mg(0.56mmol）の乾燥
テトラヒドロフラン（５００μｌ）溶液を加え、そのま
ま−７８℃で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水
溶液を加えてｎ−ヘキサンにて抽出を行い、飽和食塩水
にて洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒
を減圧下留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）
に供し、成績体３４２mg（９５％）を得た。

ＮＭＲ（δppm，ＣＤＣｌ₃） 0.85(s,18H)，0.7〜2.4(m,24H)， 3.4〜4.1(m,3H)，3.55(s,3H)， 5.0〜5.5(m,3H)，7.4〜8.1(m,5H) 実施例６ アセテート６８０mg（1.18mmol）のテトラヒドロフラン
（３ml）溶液に窒素気流下ｐ−トリルスルフイン酸ナト
リウム４３０mg（2.4mmol）のテトラヒドロフラン（２m
l），メタノール（１ml）の混合溶媒の溶液を加え、次
いで０℃にてテトラキス（トリフエニルホスフイン）パ
ラジウム(O)７０mg（0.06mmol）のテトラヒドロフラン
（１ml）溶液を加えた。室温にして２４時間攪拌後水を
加え、エーテル抽出を行い、飽和食塩水で洗浄した。無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下留去し
た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）に供し、トシ
ル体６０４mg（７６％）を得た。

ＮＭＲ（δppm，ＣＤＣｌ₃） 0.9(s,18H)，0.7〜1.7(m,15H)， 1.7〜3.0(m,7H)，2.4(br.s,3H)， 3.3〜4.1(m,2H)，3.75(m,2H)， 5.25(m,3H)，7.1(d,2H,J＝8Hz)， 7.55(d,2H,J＝8Hz) 実施例７ トシル体３４４mg（0.51mmol）の乾燥テトラヒドロフラ
ン（４ml）溶液を窒素気流下−７８℃に冷却し、ｎ−ブ
チルリチウム（1.56Mヘキサン溶液）３６０μｌ（0.56m
mol）を加え、次いでＨＭＰＡ２mlを加えた。４−ヨー
ド酪酸メチル１３０mg（0.57mmol）のテトラヒドロフラ
ン（１ml）溶液を加え、そのまま−７８℃で１時間攪拌
した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてｎ−ヘキサ
ンにて抽出を行い、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。粗生
成物はシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝１５：１）に供し、成績体３７０mg
（９４％）を得た。

ＮＭＲ（δppm，ＣＤＣｌ₃） 0.85(s,18H)，0.7〜2.4(m,28H)， 2.35(br.s,3H)，3.60(s,3H)， 3.4〜4.1(m,3H)，5.0〜5.5(m,3H)， 7.1(br.d,2H,J＝8Hz)，7.55(br.d,2H,J＝8Hz) 実施例８ アセテート４１０mg（0.79mmol）のテトラヒドロフラン
（２ml）溶液に窒素気流下ｐ−トリルスルフイン酸ナト
リウム２８５mg（1.60mmol）のテトラヒドロフラン（１
ml），メタノール（0.5ml）の混合溶媒の溶液を加え、
次いで０℃にてテトラキス（トリフエニルホスフイン）
パラジウム(O)４６mg（0.04mmol）のテトラヒドロフラ
ン（１ml）溶酸を加えた。室温にして２４時間攪拌後水
を加え、エーテル抽出した。飽和食塩水で洗浄後無水硫
酸マグネシウム上乾燥し、溶媒を減圧下留去した。粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝１０：１）に供し、トシル体３９５
mg（８１％）を得た。

ＮＭＲ（δppm，ＣＤＣｌ₃） 0.9(s,9H)，1.1(s,3H)， 0.7〜1.7(m,11H)，1.7〜3.0(m,7H)， 2.4(br.s,3H)，3.3〜4.1(m,2H)， 3.70(m,2H)，5.20(m,3H)， 7.1(d,2H,J＝8Hz)，7.55(d,2H,J＝8Hz) 実施例９ トシル体３５０mg（0.57mmol）の乾燥テトラヒドロフラ
ン（４ml）溶液を窒素気流下−７８℃に冷却し、ｎ−ブ
チルリチウム（1.56Mｎ−ヘキサン溶液）４０４μｌ
（0.63mmol）を加え、次いでＨＭＰＡ２mlを加えた。４
−ヨード酪酸メチル１４４mg（0.63mmol）のテトラヒド
ロフラン（１ml）溶液を加えた。２時間攪拌し、飽和塩
化アンモニウム水溶液を加えてｎ−ヘキサンにて抽出し
た。飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、溶媒を減圧下留去した。粗生成物はシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝１５：１）に供し、成績体３７２mg（９１％）を得
た。

ＮＭＲ（δppm，ＣＤＣｌ₃） 0.85(s,9H)，0.7〜2.4(m,24H)， 1.1(s,3H)，2.35(br.s,3H)，3.55(s,3H)， 3.4〜4.1(m,3H)，5.0〜5.5(m,3H)， 7.1(br.d,2H,J＝8Hz)，7.55(br.d,2H,J＝8Hz) 実施例１０ アセテート４５０mg（0.82mmol）のテトラヒドロフラン
（２ml）溶液に窒素気流下ｐ−トリルスルフイン酸ナト
リウム２８５mg（1.60mmol）のテトラヒドロフラン−メ
タノール（１ml−0.5ml）の混合溶媒の溶液を加え、次
いで０℃にてテトラキス（トリフエニルホスフイン）パ
ラジウム(O)４６mg（0.04mmol）のテトラヒドロフラン
（１ml）溶液を加えた。室温にして２４時間攪拌後水を
加えてエーテル抽出を行つた。飽和食塩水で洗浄後無水
硫酸マグネシウム上乾燥し、溶媒を減圧下留去した。粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝１０：１）に供し、トシル体４１
７mg（７９％）を得た。

ＮＭＲ（δppm，ＣＤＣｌ₃） 0.9(s,18H)，1.0〜2.3(m,16H)， 2.4(br.s,3H)，3.3〜4.1(m,2H)， 3.70(m,2H)，5.20(m,3H)， 7.1(d,2H,J＝8Hz)，7.55(d,2H,J＝8Hz) 実施例１１ 実施例２と同様にして４００mg（0.62mmol）のトシル体
から成績体４３０mg（９３％）を得た。

ＮＭＲ（δppm，ＣＤＣｌ₃） 0.9(s,18H)，1.0〜2.4(m,22H)， 2.35(br.s,3H)，3.55(s,3H)， 3.4〜4.1(m,3H)，5.0〜5.5(m,3H)， 7.1(br.d,2H,J＝8Hz)，7.55(br.d,2H,J＝8Hz) 実施例１２ ジシリル体８７mg（0.12mmol）を２mlの乾燥テトロヒド
ロフラン（２ml）溶液にし、テトラブチルアンモニウム
フルロライド（1.0Ｍテトラヒドロフラン溶液）を４７
０μｌ（0.47mmol）を加え、室温で６時間攪拌した。水
を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥したのち溶液を減圧下留去した。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（酢酸エチル，２％メタノール）
に供し脱シリル体５５mg（９１％）を得た。

ＮＭＲ（δppm，ＣＤＣｌ₃） 0.7〜1.0(m,3H)，1.0〜3.0(m,21H)， 2.45(br.s,3H)，3.7(s,3H)， 3.4〜4.2(m,3H)，5.3〜5.6(m,3H)， 7.4(br.d,2H,J＝8Hz)，7.8(br.d,2H,J＝8Hz) ＩＲ（cm^-1,neat） 3400,2940,2860,1735,1595, 1430,1300,1280,1200,1140, 1080

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/557 ＡＣＢ 7431−4Ｃ ＡＣＬ

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式［Ｉ］ で表わされる化合物，その鏡像体、あるいはそれらの任
   意の割合の混合物であるイソカルバサイクリン類。
2. 【請求項２】Ｒ^１が水素原子である特許請求の範囲第１
   項記載のイソカルバサイクリン類。
3. 【請求項３】Ｒ^１が または である特許請求の範囲第１項記載のイソカルバサイクリ
   ン類。
4. 【請求項４】Ｒ^１が である特許請求の範囲第１項記載のイソカルバサイクリ
   ン類。
5. 【請求項５】Ｒ^２とＲ^３は同一もしくは異なり、水素原
   子，トリメチルシリル基またはジメチル−ｔ−ブチルシ
   リル基である特許請求の範囲第１項〜第４項いずれか１
   項記載のイソカルバサイクリン類。
6. 【請求項６】Ｒ^４が水素原子である特許請求の範囲第１
   項〜第５項いずれか１項記載のイソカルバサイクリン
   類。
7. 【請求項７】Ｒ^５がブチル基，ペンチル基，ヘキシル
   基，ヘプチル基，２−ヘキシル基，２−メチル−２−ヘ
   キシル基，２−メチルブチル基，２−メチルペンチル
   基，シクロペンチル基またはシクロヘキシル基である特
   許請求の範囲第１項〜第６項いずれか１項記載のイソカ
   ルバサイクリン類。
8. 【請求項８】ｎ＝０である特許請求の範囲第１項〜第７
   項いずれか１項記載のイソカルバサイクリン類。
9. 【請求項９】Ａｒがフェニル基またはｐ−トリル基であ
   る特許請求の範囲第１項〜第８項記載のイソカルバサイ
   クリン類。