JPH02169555A

JPH02169555A - 光学活性カルニチンエステルの製法

Info

Publication number: JPH02169555A
Application number: JP63324651A
Authority: JP
Inventors: Takanao Taketomi; 武富　敬直; Toshiaki Sakaguchi; 坂口　登志昭; Hidenori Kumobayashi; 雲林　秀徳
Original assignee: Takasago International Corp; Takasago Perfumery Industry Co
Current assignee: Takasago International Corp
Priority date: 1988-12-22
Filing date: 1988-12-22
Publication date: 1990-06-29
Anticipated expiration: 2009-06-01
Also published as: EP0375417A3; JPH0641445B2; US6197996B1; EP0375417B1; DE68908129T2; DE68908129D1; EP0375417A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、医薬として７ＩＬ要な光学活性カルニチンを
製造するために用いるための中間体である光学活性カル
ニチンエステルの製造に関する。更に詳しくはｒ−トリ
メチルアンモニウム−３−オキソブタン酸エステルハラ
イドを、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体な触媒と
して不斉水素化を行い、光学活性カルニチンエステルを
製造する方法に関する。

〔従来の技術〕

Ｌ−カルニチンは通常生体内に存在し、そこで活性化さ
れた長鎖の遊離脂肪酸を、ミトコンドリア膜を通過させ
て運ぶ働きをする。また、アシルＣｏＡ　誘導体はＬ−
カルニチンでエステル化された場合のみ、ミトコンドリ
ア内に入りうる。Ｌ−カルニチンのかかるキャリア機能
は、活性長鎖脂肪酸をその生合成部位から運ぶ際に発揮
される。生体内には専ら左旋性の異性体、すなわちＬ−
カルニチンが存在するが、Ｄ−カルニチンは生体内で未
だ検出されたことがない。一方ラセミ体は長年の間、様
々な目的で使用されてきた。例えば、ヨーロツノ９では
り、Ｌ−カルニチンは食欲促進剤として売られており、
また子供の成長促進に効果があることが報告されている
（　Ｂｏｒｎｉｃｈｅら：０１ｉｎｉｏａ　Ｃｈｅｍｉ
ｃａ　Ａｃｔａ、　５．１７１−１７６（１９６０））
。しかしながら、最近ではＬ−カルニチンのみを治療用
途に用いることの重要性が増加してきている。すなわち
Ｄ−カルニチンが、カルニチン結合酵素、例えばカルニ
チン　トランスフエ゛ラーセ（ＣＡ　Ｔ　）　、カルニ
チン　ノＱルミチントランス　フェラーゼ（ＰＴＣ）等
の拮抗的阻害剤であることが明らかになり、更に最近で
は、Ｄ−カルニチンが心臓組織のＬ−カル−チンを枯渇
させることが明らかになった。従って心臓疾患の治療、
または血中の脂肪を低下させる治療を受けている患者に
対してはＬ−カルニチンのみを投与することが必須とな
っている。このようにＬ−カルニチンは、医薬としての
重要性が認められ【いる。

光学活性カルニチンエステル及びカルニチンの製法に関
する従来技術としては、１）ラセミ体の光学分割、ｌ）
生化学的に対応するケトエステルを還元する方法、１ｉ
１）他の光学活性体を原料または中間体とする方法等が
ある。

すなわち、ｌ）としては、ＤＬ−カルニチンアミド塩酸
塩をイオン交換処理した後、Ｄ−樟脳酸を用いて分割す
る方法（％開昭５５−１３２９９号公報）、ＤＬ−カル
ニチンニトリルなＬ−樟脳−１０−スルホン酸を用いて
分割する方法（特公昭４〇−３８９１号公報）等、ｌ）
としては、ｒ−ハロアセト酢酸エステルを微生物醗酵に
より光学活性−ｒ−ハローβ−ヒドロキシ酪酸エステル
とした後、トリメチルアミンで４級化する方法（特開昭
５９−１１８０９３号公報）、ｒ−アシドアセト酢酸エ
ステルを微生物により還元して光学活性ｒ−アシドーβ
−ヒト°ロキシ酪酸エステルとする方法（特開昭６１−
６３６３９号公報）等、ｌｉ口としては、Ｄ等が挙げら
れる。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかしながら、光学活性なカルニチンを得る従来の方法
のうち、１）のカルニチンの前駆物質となるラセミ体の
分割による方法の場合には、基質と等モルの光学活性分
割剤を必要とし、目的物の収率は理想的に進行しても５
０％である。すなわち、残りの鏡像体はラセミ化して再
使用するか或いは不要となってしまう。ｌ）の微生物に
より不斉還元を行う方法もあるが、この方法の難点は、
対象基質に制限があり、また通常生産効率がよくない場
合が多く、生成物を反応液中から取り出す際に操作が繁
雑なことである。また１１１）の出発物質に天然由来の
光学活性体を用いる方法もあるが、目的物までの反応工
程が長い等の欠点がある。

〔課題を解決するための手段〕

以上の点を考慮して、本発明者らは研究を重ねた結果、
ｒ−ハロアセト酢酸エステルをトリメチルアミンで４級
化した後忙ルテニウムー光学活性ホスフィン錯体な触媒
として不斉水素化を行えば、収率良＜かつ光学純度の高
いカルニチンエステルが得られることを見出した。

すなわち本発明は、一般式（Ｉｆ）（式中、Ｒは低級アル中ル基、Ｘはハロゲン原子を示す
）で表わされるｒ−トリメチルアンモニウム−３−オキソ
ブタン酸エステルハライドを、ルテニウム−光学活性ホ
スフィン錯体を触媒として不斉水素化を行うことを特徴
とする次の一般式（Ｉ）（式中、Ｒ及びＸは前記と同じ
ものを示す）で表わされる光学活性カルニチンエステル
の製法を提供するものである。

本発明に用いられる原料である化合物（ｎ）は、例えば
特開昭５１−６３１２３号公報記載の方法により容易に
合成することができる。（Ｉｔ）式中、Ｒで示される低
級アルキル基としてはメチル、エチル、ブチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル等、Ｘ
としては塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ
る。

ここにおいて、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体と
しては、例えば次のものが挙げられる。

■　ＲｕｘＨｙＣ２ｚ　（Ｒ’　−Ｂ　Ｉ　ＮＡＰ　ｈ
　（Ｑ）ｐ　　　（ｎｌ）（式中、Ｒｊ−ＢＺＮＡＰは
式ＣＷ’）で表わされる三級ホスフィンを示し　Ｒ１は
水素、メチル基またはｔ−ブチル基を示し、Ｑは三級ア
ミンを示し、ｙが０のときＸは２、ｚは４、ｐは１を示
し、ｙが１のときＸは１．２は１、ｐはＯを示す） ■　〔ＲｕＨｕ（Ｒ１−ＢＩＮＡＰ）ｙ、ｌＹｗ（ｖ）
（式中、Ｒ１−ＢＩＮＡＰは上記と同じ意義を有し、Ｙ
はＣｌＯ４、ＢＦ、、またはｐｒｅを示し、Ｕが０のと
きＶはｌ、ｗは２を示し、Ｕが１のときＶは２、Ｗは１
を示す）。

■　　Ｒｕ（ＲムーＢＩＮＡＰ）（ＯＣＲ”）ｘ　　　
　　　　　（■）（式中、Ｒ１−ＢＩＮＡＰは上記と同
じ意義を有し、Ｒ２は低級アルキル基又はトリフロロメ
チル基を示す） ■　［Ｒｕ　（Ｒ”　−Ｂ　ＩＮＡＰ　）ＭＣｔｋ〕ｚ
Ｘｍ　　　　（■）（式中、Ｒ１−ＢＩＮＡＰは上記と
同じ意義を有し、ＭはＺｎ、Ａｔ、Ｔｉ）またはＳｎを
示し、ＸはＮ　（Ｃ２Ｈ５）３、またはＣ１（ｓｃＯｓ
を示し、ＸがＮ（ＣｚＨｓ）３の場合、ｔが２、ｍが１
であり、かつＭがＺｎのときはｋが４、Ａｔのときはｋ
が５、Ｔｉ、またはｓｎのときはｋが６であり、ＸがＣ
Ｈｓ　ｃｏ、の場合、ｔが１、ｍが２であり、かつＭが
Ｚｎのときはｋが２、Ａｔのときはｋが３、Ｔｉまたは
Ｓｎのときはｋが４である） ■のルテニウム−光学活性ホスフィ／錯体は、例えば（
、’ｒ、　Ｉｋａｒｉｙａ　ｅｔ　ａＡ、　Ｊ、　Ｃｈ
ｅｍ、　Ｓｏｃ、、　Ｃｈｅｍ。

Ｃｏｍｍｕｎ、、　９２２−９２４　、　（１９８５）
）及び特開昭６１−６３６９０号に開示の方法により得
ることができる。

また■及び■の錯体は、それぞれ特開昭６３−４１４８
７号、特開昭６２−２０５２６６号の方法により製造す
ることができる。

■のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体は、例えば■
の一つであるＲｕｘＣ１４（Ｒ１−ＢＩＮＡＰ）２　（
ＮＥｔｓ）（以下、Ｅｔはエチル基を表す）あるいは■
の一つであるＲｕ（Ｒ’−ＢＩＮＡＰ）　（ＯＣＯＣＨ
３）２を原料として製造することができる。すなわち、ＲｕｚＣ４（Ｒ’−ＢＩＮＡＰ）ｚ（ＮＥｔｓ）または
Ｒｕ（Ｒ’−ＢＩＮＡＰ）（ｏｃｏｃａｓ）ｚと、塩化
亜鉛、塩化アルミニウム、四塩化チタン、四塩化スズの
うちより選ばれたルイス酸の１ｓとを、塩化メチレンの
ごとき溶媒中で、１０〜２５℃の温度で２〜２０時間反
応せしめた後、溶媒を留去し、乾固すれば目的のルテニ
ウム−ホスフィン錯体が得られる。

以上のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の具体的な
例としては次のものが挙げられる。

ＲｓｇＣ４（Ｂ　Ｉ　ＮＡＰ　）２　（ＮＥ　ｔ３　）
（ＢＩＮＡＰハ、２　、２’−１：’ス（ソフｘ二ｈホ
スフィノ）　−１、１’−ビナフチル（（■）式中　Ｒ
１が水素原子）をいう〕Ｒ財０４（Ｔ−ＢＩＮＡＰ）ｚ（ＮＥｔｓ）（Ｔ　−Ｂ
ＩＮＡＰは、２，２′−ビス（シーｐ−）リルホスフイ
ノ）　−１、ｌ’−ビナフチル（（■）式中、Ｒ１がメ
チル基）をいう〕ＲｕｚＣ４（ｔ−Ｂｕ−ＢＩＮＡＰ）ｚ（ＮＥｔｓ）Ｃ
ｔ−Ｂｕ−ＢＩＮＡＰは、２，２′　−ビス（シーｐ−
ターシャリ−ブチルフェニルホスフィノ）−ｉ。

１′−ビナフチル（（■）式中、Ｒ１がｔ−ブチル基）
をいう〕ＲｕＨＣｔ（ＢＩＮＡＰ）ｚＲｕＨＣｔ（Ｔ　−Ｂ　Ｉ　ＮＡＰ　）２ＲｕＨＣ４（
ｔ−Ｂｕ−ＢＩＮＡＰ）２ＣＲｕ（ＢＩＮＡＰ））（Ｃ
２Ｏ＋）ｚＣＲｕ（Ｔ−ＢＩＮＡＰ））（ＣｔＯ＜）ｚ
［：Ｒｕ（ｔ−Ｂｕ−ＢＩＮＡＰ））（Ｃ２Ｏｎ）ｚ［
Ｒｕ　（Ｂ　ＩＮＡＰ　）　）　（ＢＦ４　）２（ｒｔ
ｕ（Ｔ−ＢｘＮＡｐ））　（ＢＦ４）！［Ｒｕ（ｔ−ａ
ｕ−ＢＩＮＡｐ））（ＢＦ４）。

［Ｒｕ（ＢＩＮＡＰ））（ＰＦａ）ｚ［Ｒｕ（Ｔ−ＢＩＮＡＰ）　）　（ＰＦｇ）ｚ［Ｒｕ）
Ｉ（ＢＩＮＡＰ）ｚ）ＣｔＯ＜（ＲｕＨ（Ｔ−ＢＩＮＡ
Ｐ）２，１ｃｔＯｉ（ＲｕＨ（ＢＩＮＡＰ）ｚ〕ＢＦ４［ＲｕＨ（Ｔ−ＢＩＮＡＰ）ｘ：１ＢＦ４（ＲｕＨ（Ｂ
ＩＮＡＰ）ｚ：）ＰＦｓ（ＲｕＨ（Ｔ−ＢＩＮＡＰ）ｚ）ＰＦｓＲｕ（ＢＩＮＡ
Ｐ）（ＯＣＯＣＨｇ）ｚＲｕ　（Ｂ　Ｉ　ＮＡＰ　）　
（０ＣＯＣＦｓ　）ｚＲｕ（Ｔ−ＢＩＮＡＰ）（ＯＣＯ
ＣＨｓ）ｚＲｕ（ＢＩＮＡＰ）（ＯＣＯ−ｔ−Ｂｕ）２
（ｔ−Ｂｕは、ターシャリ−ブチルをいう）Ｒｕ（Ｔ−
ＢＩＮＡＰ）（ＯＣＯＣＦｓ）ａＲｕ（ｔ−Ｂｕ−ＢＩ
ＮＡＰ）（ＯＣＯＣＨ３）ｚ（Ｒｕ（ＢＩＮＡＰ）Ｚｎ
Ｃ４）２（ＮＥｔｓ）（Ｒｕ（ＢＩＮＡＰ）ＡｌＣｌ２
）２（ＮＥｔｓ）（Ｒｕ（ＢＩＮＡＰ）ＳｎＣ２ｓ）ｚ
（ＮＥｔｓ）（Ｒｕ（ＢＩＮＡＰ）ＴｉＣｔｓ：ｈ（Ｎ
Ｅｔｓ）［Ｒｕ（Ｔ−ＢＩＮＡＰ）ＺｎＣｌ２）ｚ（Ｎ
Ｅｔｓ）（Ｒｕ（Ｔ−ＢＩＮＡＰ）ＡｔＣ４ｓ）ｚ（Ｎ
Ｆ：Ｊｔ、３）［Ｒｕ（Ｔ−ＢＩＮＡＰ）ＳｎＣｔｓ）
ｚ　（ＮＥｔｓ）（Ｒｕ（Ｔ−ＢＩＮＡＰ）ＴｉＣｔａ
：ｌｘ（ＮＥｔｓ）（Ｒｕ（ＢＩＮＡＰ）ＺｎＣｊｚ）
（ＯＣＯＣＨｓ）ｚ［Ｒｕ（ＢＩＮＡＰ）ＡｔＣｔｓ）
（ＯＣＯＣＨｓ）ｔ（Ｒｕ（ＢＩＮＡＰ）ＳｎＣ４）（
ＯＣＯＣＨｓ）ｚ［Ｒｕ（ＢＩＮＡＰ）ＴｉＣ４）（Ｏ
ＣＯＣＨｓ）ｚ（Ｒｕ（Ｔ−ＢＩＮＡＰ）ＺｎＣｔｚ）
（ＯＣＯＣＨｓ）ｚ［：Ｒｕ（Ｔ−ＢＩＮＡＰ）ＡｔＣ
Ａｓ）（ＯＣＯＣＨｓ）ｔ［Ｒｕ（’ｒ−ＢＩＮＡＰ）
ＳｎＣ４：］（ＯＣＯＣＨ３）２［Ｒｕ（Ｔ−ＢＩＮＡ
Ｐ）Ｔｉｃｔ４）（ＯＣＯＣＨｓ）ｚ本発明を実施する
には、化合物（■）をルテニウム−光学活性ホスフィン
錯体の存在下、溶媒としては、メタノール、エタノール
、イングロノ９ノール、酢酸等のゾロチックな溶媒を用
い、水素圧１０　ｋｇ７ｃｍ”から１５０　ｋｇ７ｃｍ
”　１好ましくは２５ゆ／ｃｒｎ２から５０　ｋｇ／ｍ
”、反応温度１５℃から１００℃、好ましくは３５℃か
ら７０℃、反応時間２時間から４０時間、好ましくは５
時間から３０時間水素添加することにより行われる。こ
のとき使用されるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体
の量は、化合物（ＩＩ）に対し、モル比で１１５０〜１
１５０００、好ましくは１１５０−１／１０００である
。また溶媒量は化合物（ＩＩ）に対して重量比で２〜１
０倍量、好ましくは３〜５倍量である。

この反応において、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯
体の触媒成分のＢＩＮＡＰ類を選択することにより、所
望の立体配置の化合物（１）を得ることができる。例え
ば、（Ｒ）　−（＋）　−５ｒＮｈｐ類を用いれば８体
の化合物（１）が得られ、また、（Ｓ）−（→−ＢＡＮ
ＡＰ類を用いればＲ体の化合物（１）が得られる。

特に、８体の化合物（１）は、加水分解することにより
Ｌ−カルニチンに誘導できる。

このようＫして合成された化合物（Ｉ）は、反応液を減
圧下Ｋｌｌ縮し、残渣を再結晶化して得られる。別法と
しては、残直に水を加えて溶解した後、塩化メチレン等
で触媒を抽出した後、水層を濃縮すれば純粋なものを得
ることができる。更に１塩化メチレンで抽出した触媒は
、塩化メチレンを留去した後、メタノール或いはエタノ
ールに溶解して再び水素化反応に使用することができる
。

〔実施例〕

次に実施例により本発明を説明する。

実施例１５００ｄのステンレスオートクレーブＶｃ、ｒ−トリメ
チルアンモニウム−３−オキソブタン酸エチルエステル
クロ！Ｊ）’１６．３Ｆ（７２，９ミリモル）、Ｒｕｚ
Ｃ４（（）　−Ｔ　−ＢＩＮＡＰ）ｚ（ＮＥｔｓ）　２
８６　’１７（０，１６９ミリモル）及びエタノール１
００−を加えて１水素圧５０　ｋｇ７ａｎ”、２５℃で
１８時間攪拌反応させた。反応液を取り出し、２０　ｖ
ｕａ／　Ｈｙの減圧下にエタノールを留去して粗カルニ
チンエチルエステルクロリド１６．６Ｆを得た。このも
のの旋光度および機器分析値を次に示す。

［ａ：］２３−１４．７°（ｃ−＝１　、　Ｈ２Ｏ）１
ＨＮＭＲａ　ｐｐｍ２．２８　（ｔ　、　Ｊ＝７．１Ｈｚ　、　３Ｈ）、　
２．６８　（Ｑ　、　２Ｈ）。

３．２５（ｓ＋ｍ、ｌ０Ｈ）、３．５０（ｄ、２Ｈ）、
４．２３（ｄｑ　＋　Ｊ　＝２−４８　Ｈｚ　ｔ　７１
　Ｈｚ　＋　２　Ｈ）　−４−７（ｒｎ　ｔ　Ｉ　Ｈ）
更に、ここで得た粗カルニチンエチルエステルクロリド
１０２を２０−のイソプロピルアルコールに５０〜５２
℃で溶解し、５℃に冷却して戸別すれば８２％の収率で
ＣＧ）甘−１７，２°（Ｃ＝ＩＨ，０）の純粋なカル−
チンエチルエステルクロリドを得ることができる。

上記で得た粗カルニチンエチルエステルクロリド１０．
６９を採取し、水４〇−及び濃塩酸２　ｍｌを加えて２
時間加熱還流し、つづいて１０ｍｔ／Ｈｙの減圧下に６
０〜６５℃で濃縮乾固し、カルニチン塩酸塩９．２２を
得た。不斉収率８５，４％ｅｅ。

ＣＯ３”７−２０．２３°（Ｃ＝３．５９　、　ＨｚＯ
）”ＨＮＭＲａ　ｐｐｍ２．６８（ｑ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、９Ｈ）、３．５
０（ｄ。

２　Ｈ）　、４．７０　（ｍ　＋　Ｉ　Ｈ）実施例２５００ゴのステンレスオートクレーブに、γ−トリメチ
ルアンモニウムー３−オキンプタン酸エチルエステルク
ロｌｊ）’１６．３　Ｆ　（７２，９ミ！ｊモル）、Ｒ
ｕｍＣＬ４Ｃ（−）　−ＢＩＮＡＰ）ｚ（ＮＥｔｓ）　
３２８　”９　（０，１６９ミリモル）及びエタノール
１００ｍを加えて、水素圧２５ゆ７ｃｍ”　、　５０℃
で１５時間攪拌反応させた。反応液を取り出し、１５ｕ
／Ｈｙの減圧下に工タノールを留去してカルニチンエチ
ルエステルクロリド１６Ｆを得た。このものの旋光度は
（ａ　：］　Ｖ−１４，５３＠（（＝ｌ　、　ＨｚＯ）
であった。

上記で得たカルニチンエチルエステルクロリドに水５０
−を加え、続いて塩化メチレン５０ｍ１を加えて攪拌し
、分液で油層を分離した。水層に濃塩酸２　ｍｌを加え
て２Ｆ＃ｆ間加熱還流し、つづいて１ａｘ／％の減圧下
に６０〜６５℃で濃縮乾固し、カルニチン塩酸塩９．０
ｇを得た。不斉収率８４％ｅｅ０（Ｑ）甘−１＆４８°
（Ｃ＝４．ＯＯ、ＨｚＯ）実施例３５００屑ｔのステンレスオートクレーブニ、γ−トリメ
チルアンモニウムー３−オキンプタン酸イソプロピルエ
ステルクロ！ｊ　）’　２３．７５　Ｆ　（０，１モル
　）　　、　　ＲｕｚＣ４（（−）　　−ＢＩＮＡＰ）
２（ＮＥｔｓ）　　　４　２　２　　”Ｐ（０，２５ミ
リモル）及びイソゾロビルアルコール１５０−を加え、
水素圧１ｏｏｋＩ？、／倒２．４０℃で２０時間水素化
を行った。反応液を取り出し、１０ｍ／Ｈｙの減圧下で
溶媒を留去してカルニチンイソプロピルエステルクロリ
ド２３．６９を得た。

上記で得たカルニチンイソゾロビルエステルクロリドに
水７０ｄを加えて充分攪拌し、分液後、水層に濃塩酸３
ｄを加えて５時間加熱還流した。

次いで液温６０〜６５℃で１　ｗｘ／Ｈｐの減圧下で濃
縮乾固し、カルニチン塩酸塩１６．７　ｆを得た。不斉
収率８０％ｅｅ。

（Ｑ）”Ｄ’　−１＆９５°（ｃ＝１　、、　ＨｘＯ）
実施例４５００−のステンレスオートクレーブに、γ−トリメチ
ルアンモニウムー３−オキンプタン酸を一ブチルエステ
ルクロリド２５．１５　ｆ　（０，１モル）、Ｒｕ　（
（−）−ＢＩＮＡＰ）（ＯＣＯＣＨ３）ｚ　　８４１　
’ＩＦ　（１ミリモル）及びメタノール１００ｍを加え
、水素圧７０に９／ｅｔａ”　％　２　ｓ℃で４０時間
水素化を行った。反応液を取り出し、２０　ｗｓ／Ｈｙ
の減圧下で溶媒を留去してカルニチンｔ−ブチルエステ
ルクロリド２５．５２を得た。つづいて実施例３と同様
に処理してＬ−カルニチン塩酸塩１７７２を得た。収率
９０％。

不斉収率７ＥＬ５％ｅｅ。

（ａ）　”ｐ　−２３−６９’　（ｃ　；１．０５　ｔ
　Ｈｚ　Ｏ）実施例５５００ｍのステンレスオートクレーブニ、ｒ−トリメチ
ルアンモニウム−３−オキソブタン酸エチルエステルク
ロリド１６．３　ｔ　（０，１モル）、（Ｒｕ　（（＋
）　−ＢＩＮＡＰ）Ｓｎ（、ｔｓ）ｚ　（ＮＥｔｓ）　
３５５　’９（０，１８ミリモル）及びエタノール１０
０ＩＩｔを加え、水素圧１００　ｋｇ／ｃｍ”　、３５
℃で２０時間水素化を行った。溶媒を留去した後、塩化
メチレン３０−で３回残渣を洗浄し、室温で１７時間減
圧（５ＪＬＩＩＨ２）で乾燥してＤ−カルニチンエチル
エステルクロリド１６２を得た。不斉収率８６％ｅｅ０
（（１：ｌせ＋　１４．８　ｓｏ（ｃ＝１．０　、　Ｈ
ｓＯ）実施例６実施例５で用いた触媒（Ｒｕ　（（＋）　−ＢＩＮＡＰ
　）ＳｎＣ４）ｚ　（ＮＥｔｓ　）　Ｋ代えて、（Ｒｕ
　（（−）　−ＢＩＮＡＰ）　）（（、ｔＯ４）ｚを用
いた他は、実施例５と全く同一条件で反応及び後処理を
行い、Ｌ−カルニチンエチルエステルクロリド１６．１
Ｆを得た。不斉収率８３．８チｅｅ０〔ａ〕甘−１ｔｓ″（Ｃ＝　１．０　、　ＨｚＯ）実施
例７〜１５実施例Ｉにおいて用いたと同じ基質γ−トリメチルアン
モニウム−３−オキソブタン酸エチルエステルクロリド
、同じ触媒ＲｕｚＣ４（（−）−Ｔ−ＢＩＮＡＰ）ｚ（
ＮＥ　ｔｓ　）を用い、触媒量、溶媒の種類、水素圧力
、反応温度、反応時間を変えたほかは実施例１と同様に
操作して、粗カルニチンエチルエステルクロリドを得た
。このものの不斉収率の結果を次の第１表に示す。

以下余白第１表て、効率よく高い収率で光学純度の高い目的物を得るこ
との出来る工業的に優れた方法である。使用するルテニ
ウム−光学活性ホスフィン錯体の光学的性質により所望
の光学異性体を自由に作ることが出来るので、これをも
とに新しい用途の開発が期待されるものである。

以上

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒは低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子を示す
）で表わされるγ−トリメチルアンモニウム−３−オキソ
ブタン酸エステルハライドを、ルテニウム−光学活性ホ
スフィン錯体を触媒として不斉水素化を行うことを特徴
とする次の一般式（ I ）▲数式、化学式、表等があり
ます▼（ I ）（式中、Ｒ及びＸは前記と同じものを示す）で表わされる光学活性カルニチンエステルの製法。
（２）ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体が次の一般
式（III）で表わされるものである請求項１記載の光学
活性カルニチンエステルの製法。Ｒｕ＿ｘＨ＿ｙＣｌ＿２（Ｒ＾１−ＢＩＮＡＰ）＿２（
Ｑ）＿ｐ（III）（式中、Ｒ＾１−ＢＩＮＡＰは式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）で表わされる三級ホスフィンを示し、Ｒ＾１は水素、メ
チル基またはｔ−ブチル基を示し、Ｑは三級アミンを示
し、ｙが０のときｘは２、ｚは４、ｐは１を示し、ｙが
１のときｘは１、ｚは１、ｐは０を示す）
（３）ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体が次の一般
式（Ｖ）で表わされるものである請求項１記載の光学活
性カルニチンエステルの製法。〔ＲｕＨ＿ｕ（Ｒ＾１−ＢＩＮＡＰ）＿ｖ〕Ｙ＿ｗ（Ｖ
）（式中、Ｒ＾１−ＢＩＮＡＰは上記と同じ意義を有し、
ＹはＣｌＯ＿４、ＢＦ＿４、またはＰＦ＿６を示し、ｕ
が０のときｖは１、ｗは２を示し、ｕが１のときｖは２
、ｗは１を示す）
（４）ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体が次の一般
式（VI）で表わされるものである請求項１記載の光学活
性カルニチンエステルの製法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）（式中、Ｒ＾１−ＢＩＮＡＰは上記と同じ意義を有し、
Ｒ＾２は低級アルキル基又はトリフロロメチル基を示す
）
（５）ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体が次の一般
式（VII）で表わされるものである請求項１記載の光学
活性カルニチンエステルの製法。〔Ｒｕ（Ｒ＾１−ＢＩＮＡＰ）ＭＣｌ＿ｋ）＿ｌＸ＿ｍ
（VII）（式中、Ｒ＾１−ＢＩＮＡＰは上記と同じ意義を有し、
ＭはＺｎ、Ａｌ、Ｔｉ、またはＳｎを示し、ＸはＮ（Ｃ
＿２Ｈ＿６）＿３またはＣＨ＿３ＣＯ＿２を示し、Ｘが
Ｎ（Ｃ＿２Ｈ＿６）＿３の場合、ｌが２、ｍが１であり
、かつＭがＺｎのときはｋが４、Ａｌのときはｋが５、
Ｔｉ、またはＳｎのときはｋが６であり、ＸがＣＨ＿３
ＣＯ＿２の場合、ｌが１、ｍが２であり、かつＭがＺｎ
のときはｋが２、Ａｌのときはｋが３、ＴｉまたはＳｎ
のときはｋが４である）