JPH0641445B2 - 光学活性カルニチンエステルの製法 - Google Patents
光学活性カルニチンエステルの製法Info
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- JPH0641445B2 JPH0641445B2 JP63324651A JP32465188A JPH0641445B2 JP H0641445 B2 JPH0641445 B2 JP H0641445B2 JP 63324651 A JP63324651 A JP 63324651A JP 32465188 A JP32465188 A JP 32465188A JP H0641445 B2 JPH0641445 B2 JP H0641445B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野 本発明は、医薬として重要な光学活性カルニチンを製造
するために用いるための中間体である光学活性カルニチ
ンエステルの製造に関する。更に詳しくはγ−トリメチ
ルアンモニウム−３−オキソブタン酸エステルハライド
を、ルテニウム−光学活性ホスフイン錯体を触媒として
不斉水素化を行い、光学活性カルニチンエステルを製造
する方法に関する。
するために用いるための中間体である光学活性カルニチ
ンエステルの製造に関する。更に詳しくはγ−トリメチ
ルアンモニウム−３−オキソブタン酸エステルハライド
を、ルテニウム−光学活性ホスフイン錯体を触媒として
不斉水素化を行い、光学活性カルニチンエステルを製造
する方法に関する。
Ｌ−カルニチンは通常生体内に存在し、そこで活性化さ
れた長鎖の遊離脂肪酸を、ミトコンドリア膜を通過させ
て運ぶ働きをする。また、アシルCoA誘導体はＬ−カル
ニチンでエステル化された場合のみ、ミトコンドリア内
に入りうる。Ｌ−カルニチンのかかるキヤリア機能は、
活性長鎖脂肪酸をその生合成部位から運ぶ際に発揮され
る。生体内には専ら左旋性の異性体、すなわちＬ−カル
ニチンが存在するが、Ｄ−カルニチンは生体内で未だ検
出されたことがない。一方ラセミ体は長年の間、様々な
目的で使用されてきた。例えば、ヨーロツパではＤ，Ｌ
−カルニチンは食欲促進剤として売られており、また子
供の成長促進に効果があることが報告されている(Borni
cheら：Olinioa Chemica Acta,5,171-176(1960))。しか
しながら、最近ではＬ−カルニチンのみを治療用途に用
いることの重要性が増加してきている。すなわちＤ−カ
ルニチンが、カルニチン結合酵素、例えばカルニチン
トランスフエラーゼ（ＣＡＴ）、カルニチン パルミチ
ントランス フエラーゼ（ＰＴＣ）等の拮抗的阻害剤で
あることが明らかになり、更に最近では、Ｄ−カルニチ
ンが心臓組織のＬ−カルニチンを枯渇させることが明ら
かになつた。従つて心臓疾患の治療、または血中の脂肪
を低下させる治療を受けている患者に対してはＬ−カル
ニチンのみを投与することが必須となつている。このよ
うにＬ−カルニチンは、医薬としての重要性が認められ
ている。
れた長鎖の遊離脂肪酸を、ミトコンドリア膜を通過させ
て運ぶ働きをする。また、アシルCoA誘導体はＬ−カル
ニチンでエステル化された場合のみ、ミトコンドリア内
に入りうる。Ｌ−カルニチンのかかるキヤリア機能は、
活性長鎖脂肪酸をその生合成部位から運ぶ際に発揮され
る。生体内には専ら左旋性の異性体、すなわちＬ−カル
ニチンが存在するが、Ｄ−カルニチンは生体内で未だ検
出されたことがない。一方ラセミ体は長年の間、様々な
目的で使用されてきた。例えば、ヨーロツパではＤ，Ｌ
−カルニチンは食欲促進剤として売られており、また子
供の成長促進に効果があることが報告されている(Borni
cheら：Olinioa Chemica Acta,5,171-176(1960))。しか
しながら、最近ではＬ−カルニチンのみを治療用途に用
いることの重要性が増加してきている。すなわちＤ−カ
ルニチンが、カルニチン結合酵素、例えばカルニチン
トランスフエラーゼ（ＣＡＴ）、カルニチン パルミチ
ントランス フエラーゼ（ＰＴＣ）等の拮抗的阻害剤で
あることが明らかになり、更に最近では、Ｄ−カルニチ
ンが心臓組織のＬ−カルニチンを枯渇させることが明ら
かになつた。従つて心臓疾患の治療、または血中の脂肪
を低下させる治療を受けている患者に対してはＬ−カル
ニチンのみを投与することが必須となつている。このよ
うにＬ−カルニチンは、医薬としての重要性が認められ
ている。
光学活性カルニチンエステル及びカルニチンの製法に関
する従来技術としては、i)ラセミ体の光学分割、ii)生
化学的に対応するケトエステルを還元する方法、iii)他
の光学活性体を原料または中間体とする方法等がある。
する従来技術としては、i)ラセミ体の光学分割、ii)生
化学的に対応するケトエステルを還元する方法、iii)他
の光学活性体を原料または中間体とする方法等がある。
すなわち、i)としては、ＤＬ−カルニチンアミド塩酸塩
をイオン交換処理した後、Ｄ−樟脳酸を用いて分割する
方法（特開昭５５−13299号公報）、ＤＬ−カルニチン
ニトリルをＬ−樟脳−１０−スルホン酸を用いて分割す
る方法（特公昭４０−３８９１号公報）等、ii)として
は、γ−ハロアセト酢酸エステルを微生物醗酵により光
学活性−γ−ハロ−β−ヒドロキシ酪酸エステルとした
後、トリメチルアミンで４級化する方法（特開昭５９−
118093号公報）、γ−アジドアセト酢酸エステルを微生
物により還元して光学活性γ−アジド−β−ヒドロキシ
酪酸エステルとする方法（特開昭６１−63639号公報）
等、iii)としては、Ｄ−マニトールを用いる方法（特開
昭５７−165352号公報）、(S)−クロロメチルオキシラ
ンを用いる方法（特開昭６２−212382号公報）等が挙げ
られる。
をイオン交換処理した後、Ｄ−樟脳酸を用いて分割する
方法（特開昭５５−13299号公報）、ＤＬ−カルニチン
ニトリルをＬ−樟脳−１０−スルホン酸を用いて分割す
る方法（特公昭４０−３８９１号公報）等、ii)として
は、γ−ハロアセト酢酸エステルを微生物醗酵により光
学活性−γ−ハロ−β−ヒドロキシ酪酸エステルとした
後、トリメチルアミンで４級化する方法（特開昭５９−
118093号公報）、γ−アジドアセト酢酸エステルを微生
物により還元して光学活性γ−アジド−β−ヒドロキシ
酪酸エステルとする方法（特開昭６１−63639号公報）
等、iii)としては、Ｄ−マニトールを用いる方法（特開
昭５７−165352号公報）、(S)−クロロメチルオキシラ
ンを用いる方法（特開昭６２−212382号公報）等が挙げ
られる。
しかしながら、光学活性なカルニチンを得る従来の方法
のうち、i)のカルニチンの前駆物質となるラセミ体の分
割による方法の場合には、基質と等モルの光学活性分割
剤を必要とし、目的物の収率は理想的に進行しても５０
％である。すなわち、残りの鏡像体はラセミ化して再使
用するか或いは不要となつてしまう。ii)の微生物によ
り不斉還元を行う方法もあるが、この方法の難点は、対
象基質に制限があり、また通常生産効率がよくない場合
が多く、生成物を反応液中から取り出す際に操作が繁雑
なことである。またiii)の出発物質に天然由来の光学活
性体を用いる方法もあるが、目的物までの反応工程が長
い等の欠点がある。
のうち、i)のカルニチンの前駆物質となるラセミ体の分
割による方法の場合には、基質と等モルの光学活性分割
剤を必要とし、目的物の収率は理想的に進行しても５０
％である。すなわち、残りの鏡像体はラセミ化して再使
用するか或いは不要となつてしまう。ii)の微生物によ
り不斉還元を行う方法もあるが、この方法の難点は、対
象基質に制限があり、また通常生産効率がよくない場合
が多く、生成物を反応液中から取り出す際に操作が繁雑
なことである。またiii)の出発物質に天然由来の光学活
性体を用いる方法もあるが、目的物までの反応工程が長
い等の欠点がある。
以上の点を考慮して、本発明者らは研究を重ねた結果、
γ−ハロアセト酢酸エステルをトリメチルアミンで４級
化した後にルテニウム−光学活性ホスフイン錯体を触媒
として不斉水素化を行えば、収率良くかつ光学純度の高
いカルニチンエステルが得られることを見出した。
γ−ハロアセト酢酸エステルをトリメチルアミンで４級
化した後にルテニウム−光学活性ホスフイン錯体を触媒
として不斉水素化を行えば、収率良くかつ光学純度の高
いカルニチンエステルが得られることを見出した。
すなわち本発明は、一般式(II) （式中、Ｒは低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子を示
す） で表わされるγ−トリメチルアンモニウム−３−オキソ
ブタン酸エステルハライドを、後記の一般式(III)、
（Ｖ）、(VI)又は(VII)で表わされるルテニウム−光学
活性ホスフイン錯体を触媒として不斉水素化を行うこと
を特徴とする次の一般式（Ｉ） （式中、Ｒ及びＸは前記と同じものを示す） で表わされる光学活性カルニチンエステルの製法を提供
するものである。
す） で表わされるγ−トリメチルアンモニウム−３−オキソ
ブタン酸エステルハライドを、後記の一般式(III)、
（Ｖ）、(VI)又は(VII)で表わされるルテニウム−光学
活性ホスフイン錯体を触媒として不斉水素化を行うこと
を特徴とする次の一般式（Ｉ） （式中、Ｒ及びＸは前記と同じものを示す） で表わされる光学活性カルニチンエステルの製法を提供
するものである。
本発明に用いられる原料である化合物(II)は、例えば特
開昭５１−63123号公報記載の方法により容易に合成す
ることができる。(II)式中、Ｒで示される低級アルキル
基としてはメチル、エチル、ブチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル等、Ｘとしては塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
開昭５１−63123号公報記載の方法により容易に合成す
ることができる。(II)式中、Ｒで示される低級アルキル
基としてはメチル、エチル、ブチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル等、Ｘとしては塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
ここにおいて、本発明の製造法に用いられるルテニウム
−光学活性ホスフィン錯体は、次の〜から選ばれる
ものである。
−光学活性ホスフィン錯体は、次の〜から選ばれる
ものである。
RuXHyClz(R1-BINAP)2(Q)p (III) （式中、R1-BINAPは式(IV) で表わされる三級ホスフインを示し、R1は水素、メチル
基またはｔ−ブチル基を示し、Ｑは三級アミンを示し、
ｙが０のときｘは２、ｚは４、ｐは１を示し、ｙが１の
ときｘは１、ｚは１、ｐは０を示す） 〔RuHu(R1-BINAP)v〕Yw (V) （式中、R1-BINAPは上記と同じ意義を有し、ＹはClO4、
BF4、またはPF6を示し、ｕが０のときｖは１、ｗは２を
示し、ｕが１のときｖは２、ｗは１を示す） （式中、R1-BINAPは上記と同じ意義を有し、R2は低級ア
ルキル基又はトリフロロメチル基を示す） 〔Ru(R1-BINAP)MClk〕lXm (VII) （式中、R1-BINAPは上記と同じ意義を有し、ＭはZn、Al
Ti、またはSnを示し、ＸはN(C2H5)3、またはCH3CO2を示
し、ＸがN(C2H5)3の場合、ｌが２、ｍが１であり、かつ
ＭがZnのときはｋが４、Alのときはｋが５、Ti、または
Snのときはｋが６であり、ＸがCH3CO2の場合、ｌが１、
ｍが２であり、かつＭがZnのときはｋが２、Alのときは
ｋが３、TiまたはSnのときはｋが４である） のルテニウム−光学活性ホスフイン錯体は、例えば
〔T.Ikariya et al.,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,922-92
4,(1985)〕及び特開昭６１−６３６９０号に開示の方法
により得ることができる。
基またはｔ−ブチル基を示し、Ｑは三級アミンを示し、
ｙが０のときｘは２、ｚは４、ｐは１を示し、ｙが１の
ときｘは１、ｚは１、ｐは０を示す） 〔RuHu(R1-BINAP)v〕Yw (V) （式中、R1-BINAPは上記と同じ意義を有し、ＹはClO4、
BF4、またはPF6を示し、ｕが０のときｖは１、ｗは２を
示し、ｕが１のときｖは２、ｗは１を示す） （式中、R1-BINAPは上記と同じ意義を有し、R2は低級ア
ルキル基又はトリフロロメチル基を示す） 〔Ru(R1-BINAP)MClk〕lXm (VII) （式中、R1-BINAPは上記と同じ意義を有し、ＭはZn、Al
Ti、またはSnを示し、ＸはN(C2H5)3、またはCH3CO2を示
し、ＸがN(C2H5)3の場合、ｌが２、ｍが１であり、かつ
ＭがZnのときはｋが４、Alのときはｋが５、Ti、または
Snのときはｋが６であり、ＸがCH3CO2の場合、ｌが１、
ｍが２であり、かつＭがZnのときはｋが２、Alのときは
ｋが３、TiまたはSnのときはｋが４である） のルテニウム−光学活性ホスフイン錯体は、例えば
〔T.Ikariya et al.,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,922-92
4,(1985)〕及び特開昭６１−６３６９０号に開示の方法
により得ることができる。
また及びの錯体は、それぞれ特開昭６３−41487
号、特開昭62-265293号の方法により製造することがで
きる。
号、特開昭62-265293号の方法により製造することがで
きる。
のルテニウム−光学活性ホスフイン錯体は、例えば
の一つであるRu2Cl4(R1-BINAP)2(NEt3)（以下、Etはエ
チル基を表す）あるいはの一つであるRu(R1-BINAP)(O
COCH3)2を原料として製造することができる。すなわ
ち、 Ru2Cl4(R1-BINAP)2(NEt3)またはRu(R1-BINAP)(OCOCH3)2
と、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、四塩化チタン、四塩
化スズのうちより選ばれたルイス酸の１種とを、塩化メ
チレンのごとき溶媒中で、１０〜２５℃の温度で２〜２
０時間反応せしめた後、溶媒を留去し、乾固すれば目的
のルテニウム−ホスフイン錯体が得られる。
の一つであるRu2Cl4(R1-BINAP)2(NEt3)（以下、Etはエ
チル基を表す）あるいはの一つであるRu(R1-BINAP)(O
COCH3)2を原料として製造することができる。すなわ
ち、 Ru2Cl4(R1-BINAP)2(NEt3)またはRu(R1-BINAP)(OCOCH3)2
と、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、四塩化チタン、四塩
化スズのうちより選ばれたルイス酸の１種とを、塩化メ
チレンのごとき溶媒中で、１０〜２５℃の温度で２〜２
０時間反応せしめた後、溶媒を留去し、乾固すれば目的
のルテニウム−ホスフイン錯体が得られる。
以上のルテニウム−光学活性ホスフイン錯体の具体的な
例としては次のものが挙げられる。
例としては次のものが挙げられる。
Ru2Cl4(BINAP)2(NEt3) 〔BINAPは、２，２′−ビス（ジフエニルホスフイノ）
−１，１′−ビナフチル（(IV)式中、R1が水素原子）を
いう〕 Ru2Cl4(T-BINAP)2(NEt3) 〔Ｔ−BINAPは、２，２′−ビス（ジ−ｐ−トリルホス
フイノ）−１，１′−ビナフチル（(IV)式中、R1がメチ
ル基）をいう〕 Ru2Cl4(t-Bu-BINAP)2(NEt3) 〔ｔ−Ｂｕ−ＢＩＮＡＰは、２，２′−ビス（ジ−ｐ−
ターシヤリーブチルフエニルホスフイノ）−１，１′−
ビナフチル（(IV)式中、R1がｔ−ブチル基）をいう〕 RuHCl(BINAP)2 RuHCl(T-BINAP)2 RuHCl(t-Bu-BINAP)2 〔Ru(BINAP)〕(ClO4)2 〔Ru(T-BINAP)〕(ClO4)2 〔Ru(t-Bu-BINAP)〕(ClO4)2 〔Ru(BINAP)〕(BF4)2 〔Ru(T-BINAP)〕(BF4)2 〔Ru(t-Bu-BINAP)〕(BF4)2 〔Ru(BINAP)〕(PF6)2 〔Ru(T-BINAP)〕(PF6)2 〔RuH(BINAP)2〕ClO4 〔RuH(T-BINAP)2〕ClO4 〔RuH(BINAP)2〕BF4 〔RuH(T-BINAP)2〕BF4 〔RuH(BINAP)2〕PF6 〔RuH(T-BINAP)2〕PF6 Ru(BINAP)(OCOCH3)2 Ru(BINAP)(OCOCF3)2 Ru(T-BINAP)(OCOCH3)2 Ru(BINAP)(OCO-t-Bu)2 （ｔ−Ｂｕは、ターシヤリーブチルをいう） Ru(T-BINAP)(OCOCF3)2 Ru(t-Bu-BINAP)(OCOCH3)2 〔Ru(BINAP)ZnCl4〕2(NEt3) 〔Ru(BINAP)AlCl5〕2(NEt3) 〔Ru(BINAP)SnCl6〕2(NEt3) 〔Ru(BINAP)TiCl6〕2(NEt3) 〔Ru(T-BINAP)ZnCl4〕2(NEt3) 〔Ru(T-BINAP)AlCl5〕2(NEt3) 〔Ru(T-BINAP)SnCl6〕2(NEt3) 〔Ru(T-BINAP)TiCl6〕2(NEt3) 〔Ru(BINAP)ZnCl2〕(OCOCH3)2 〔Ru(BINAP)AlCl3〕(OCOCH3)2 〔Ru(BINAP)SnCl4〕(OCOCH3)2 〔Ru(BINAP)TiCl4〕(OCOCH3)2 〔Ru(T-BINAP)ZnCl2〕(OCOCH3)2 〔Ru(T-BINAP)AlCl3〕(OCOCH3)2 〔Ru(T-BINAP)SnCl4〕(OCOCH3)2 〔Ru(T-BINAP)TiCl4〕(OCOCH3)2 本発明を実施するには、化合物(II)をルテニウム−光学
活性ホスフイン錯体の存在下、溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、酢酸等のプロテツ
クな溶媒を用い、水素圧１０kg/cm2から１５０kg/cm2、
好ましくは２５kg/cm2から５０kg/cm2、反応温度１５℃
から１００℃、好ましくは３５℃、から７０℃、は反応
時間２時間から４０時間、好ましくは５時間から３０時
間水素添加することにより行われる。このとき使用され
るルテニウム−光学活性ホスフイン錯体の量は、化合物
(II)に対し、モル比で１／５０〜１／５０００、好まし
くは１／５０〜１／１０００である。また溶媒量は化合
物(II)に対して重量比で２〜１０倍量、好ましくは３〜
５倍量である。
−１，１′−ビナフチル（(IV)式中、R1が水素原子）を
いう〕 Ru2Cl4(T-BINAP)2(NEt3) 〔Ｔ−BINAPは、２，２′−ビス（ジ−ｐ−トリルホス
フイノ）−１，１′−ビナフチル（(IV)式中、R1がメチ
ル基）をいう〕 Ru2Cl4(t-Bu-BINAP)2(NEt3) 〔ｔ−Ｂｕ−ＢＩＮＡＰは、２，２′−ビス（ジ−ｐ−
ターシヤリーブチルフエニルホスフイノ）−１，１′−
ビナフチル（(IV)式中、R1がｔ−ブチル基）をいう〕 RuHCl(BINAP)2 RuHCl(T-BINAP)2 RuHCl(t-Bu-BINAP)2 〔Ru(BINAP)〕(ClO4)2 〔Ru(T-BINAP)〕(ClO4)2 〔Ru(t-Bu-BINAP)〕(ClO4)2 〔Ru(BINAP)〕(BF4)2 〔Ru(T-BINAP)〕(BF4)2 〔Ru(t-Bu-BINAP)〕(BF4)2 〔Ru(BINAP)〕(PF6)2 〔Ru(T-BINAP)〕(PF6)2 〔RuH(BINAP)2〕ClO4 〔RuH(T-BINAP)2〕ClO4 〔RuH(BINAP)2〕BF4 〔RuH(T-BINAP)2〕BF4 〔RuH(BINAP)2〕PF6 〔RuH(T-BINAP)2〕PF6 Ru(BINAP)(OCOCH3)2 Ru(BINAP)(OCOCF3)2 Ru(T-BINAP)(OCOCH3)2 Ru(BINAP)(OCO-t-Bu)2 （ｔ−Ｂｕは、ターシヤリーブチルをいう） Ru(T-BINAP)(OCOCF3)2 Ru(t-Bu-BINAP)(OCOCH3)2 〔Ru(BINAP)ZnCl4〕2(NEt3) 〔Ru(BINAP)AlCl5〕2(NEt3) 〔Ru(BINAP)SnCl6〕2(NEt3) 〔Ru(BINAP)TiCl6〕2(NEt3) 〔Ru(T-BINAP)ZnCl4〕2(NEt3) 〔Ru(T-BINAP)AlCl5〕2(NEt3) 〔Ru(T-BINAP)SnCl6〕2(NEt3) 〔Ru(T-BINAP)TiCl6〕2(NEt3) 〔Ru(BINAP)ZnCl2〕(OCOCH3)2 〔Ru(BINAP)AlCl3〕(OCOCH3)2 〔Ru(BINAP)SnCl4〕(OCOCH3)2 〔Ru(BINAP)TiCl4〕(OCOCH3)2 〔Ru(T-BINAP)ZnCl2〕(OCOCH3)2 〔Ru(T-BINAP)AlCl3〕(OCOCH3)2 〔Ru(T-BINAP)SnCl4〕(OCOCH3)2 〔Ru(T-BINAP)TiCl4〕(OCOCH3)2 本発明を実施するには、化合物(II)をルテニウム−光学
活性ホスフイン錯体の存在下、溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、酢酸等のプロテツ
クな溶媒を用い、水素圧１０kg/cm2から１５０kg/cm2、
好ましくは２５kg/cm2から５０kg/cm2、反応温度１５℃
から１００℃、好ましくは３５℃、から７０℃、は反応
時間２時間から４０時間、好ましくは５時間から３０時
間水素添加することにより行われる。このとき使用され
るルテニウム−光学活性ホスフイン錯体の量は、化合物
(II)に対し、モル比で１／５０〜１／５０００、好まし
くは１／５０〜１／１０００である。また溶媒量は化合
物(II)に対して重量比で２〜１０倍量、好ましくは３〜
５倍量である。
この反応において、ルテニウム−光学活性ホスフイン錯
体の触媒成分のBINAP類を選択することにより、所望の
立体配置の化合物(I)を得ることができる。例えば、(R)
−(+)−BINAP類を用いればＳ体の化合物(I)が得られ、
また、(S)−(-)−BANAP類を用いればＲ体の化合物(I)が
得られる。
体の触媒成分のBINAP類を選択することにより、所望の
立体配置の化合物(I)を得ることができる。例えば、(R)
−(+)−BINAP類を用いればＳ体の化合物(I)が得られ、
また、(S)−(-)−BANAP類を用いればＲ体の化合物(I)が
得られる。
特に、Ｒ体の化合物(I)は、加水分解することによりＬ
−カルニチンに誘導できる。
−カルニチンに誘導できる。
このようにして合成された化合物(I)は、反応液を減圧
下に濃縮し、残渣を再結晶化して得られる。別法として
は、残渣に水を加えて溶解した後、塩化メチレン等で触
媒を抽出した後、水層を濃縮すれば純粋なものを得るこ
とができる。更に、塩化メチレンで抽出した触媒は、塩
化メチレンを留去した後、メテタノール或いはエタノー
ルに溶解して再び水素化反応に使用することができる。
下に濃縮し、残渣を再結晶化して得られる。別法として
は、残渣に水を加えて溶解した後、塩化メチレン等で触
媒を抽出した後、水層を濃縮すれば純粋なものを得るこ
とができる。更に、塩化メチレンで抽出した触媒は、塩
化メチレンを留去した後、メテタノール或いはエタノー
ルに溶解して再び水素化反応に使用することができる。
次に実施例により本発明を説明する。
実施例１ ５００mlのステンレスオートクレーブに、γ−トリメチ
ルアンモニウム−３−オキソブタン酸エチルエステルク
ロリド16.3ｇ（72.9ミリモル）、Ru2Cl4((-)-T-BINAP)2
(NEt3)２８６mg （0.169ミリモル）及びエタノール１００mlを加えて、
水素圧５０kg/cm2、２５℃で１８時間撹拌反応させた。
反応液を取り出し、２０mm/Hgの減圧下にエタノールを
留去して粗カルニチンエチルエステルクロリド16.6ｇを
得た。このものの旋光度および機器分析値を次に示す。
ルアンモニウム−３−オキソブタン酸エチルエステルク
ロリド16.3ｇ（72.9ミリモル）、Ru2Cl4((-)-T-BINAP)2
(NEt3)２８６mg （0.169ミリモル）及びエタノール１００mlを加えて、
水素圧５０kg/cm2、２５℃で１８時間撹拌反応させた。
反応液を取り出し、２０mm/Hgの減圧下にエタノールを
留去して粗カルニチンエチルエステルクロリド16.6ｇを
得た。このものの旋光度および機器分析値を次に示す。
▲〔α〕20 D▼−14.7°（ｃ＝１，H2O）1 H NMR δppm 2.28(t,J=7.1Hz,3H),2.68(q,2H),3.25(s+m,10H),3.50
(d,2H),4.23(dq,J=2.48Hz,7.1Hz,2H),4.7(m,1H) 更に、ここで得た粗カルニチンエチルエステルクロリド
１０ｇを２０mlのイソプロピルアルコールに５０〜５２
℃で溶解し、５℃に冷却して別すれば８２％の収率で
▲〔α〕20 D▼−17.2°（ｃ＝１，H2O）の純粋なカルニ
チンエチルエステルクロリドを得ることができる。
(d,2H),4.23(dq,J=2.48Hz,7.1Hz,2H),4.7(m,1H) 更に、ここで得た粗カルニチンエチルエステルクロリド
１０ｇを２０mlのイソプロピルアルコールに５０〜５２
℃で溶解し、５℃に冷却して別すれば８２％の収率で
▲〔α〕20 D▼−17.2°（ｃ＝１，H2O）の純粋なカルニ
チンエチルエステルクロリドを得ることができる。
上記で得た粗カルニチンエチルエステルクロリド10.6ｇ
を採取し、水４０ml及び濃塩酸２mlを加えて２時間加熱
還流し、つづいて１０mm/Hgの減圧下に６０〜６５℃で
濃縮乾固し、カルニチン塩酸塩9.2ｇを得た。不斉収率8
5.4％ee。
を採取し、水４０ml及び濃塩酸２mlを加えて２時間加熱
還流し、つづいて１０mm/Hgの減圧下に６０〜６５℃で
濃縮乾固し、カルニチン塩酸塩9.2ｇを得た。不斉収率8
5.4％ee。
▲〔α〕25 D▼−20.23°（ｃ＝3.59,H2O）1 H NMR δ ppm 2.68(q,2H),3.24(s,9H),3.50(d,2H),4.70(m,1H) 実施例２ ５００mlのステンレスオートクレーブに、γ−トリメチ
ルアンモニウム−３−オキソブタン酸エチルエステルク
ロリド16.3ｇ（72.9ミリモル）、Ru2Cl4((-)-BINAP)2(N
Et3)３２８mg（0.169ミリモル）及びエタノール１００m
lを加えて、水素圧２５kg/cm2、５０℃で１５時間撹拌
反応させた。反応液を取り出し、１５mm/Hgの減圧下に
エタノールを留去してカルニチンエチルエステルクロリ
ド１６ｇを得た。このものの旋光度は▲〔α〕25 D▼−1
4.53°（ｃ＝１，H2O）であつた。
ルアンモニウム−３−オキソブタン酸エチルエステルク
ロリド16.3ｇ（72.9ミリモル）、Ru2Cl4((-)-BINAP)2(N
Et3)３２８mg（0.169ミリモル）及びエタノール１００m
lを加えて、水素圧２５kg/cm2、５０℃で１５時間撹拌
反応させた。反応液を取り出し、１５mm/Hgの減圧下に
エタノールを留去してカルニチンエチルエステルクロリ
ド１６ｇを得た。このものの旋光度は▲〔α〕25 D▼−1
4.53°（ｃ＝１，H2O）であつた。
上記で得たカルニチンエチルエステルクロリドに水５０
mlを加え、続いて塩化メチレン５０mlを加えて撹拌し、
分液で油層を分離した。水層に濃塩酸２mlを加えて２時
間加熱還流し、つづいて１mm/Hgの減圧下に６０〜６５
℃で濃縮乾固し、カルニチン塩酸塩9.0ｇを得た。不斉
収率８４％ee。
mlを加え、続いて塩化メチレン５０mlを加えて撹拌し、
分液で油層を分離した。水層に濃塩酸２mlを加えて２時
間加熱還流し、つづいて１mm/Hgの減圧下に６０〜６５
℃で濃縮乾固し、カルニチン塩酸塩9.0ｇを得た。不斉
収率８４％ee。
▲〔α〕25 D▼−18.48°（ｃ＝4.00,H2O） 実施例３ ５００mlのステンレスオートクレーブに、γ−トリメチ
ルアンモニウム−３−オキソブタン酸イソプロピルエス
テルクロリド23.75ｇ（0.1モル）、Ru2Cl4((-)-BINAP)2
(NEt3)４２２mg（0.25ミリモル）及びイソプロピルアル
コール１５０mlを加え、水素圧１００kg/cm2、４０℃で
２０時間水素化を行つた。反応液を取り出し、１０mm/H
gの減圧下で溶媒を留去してカルニチンイソプロピルエ
ステルクロリド23.6ｇを得た。
ルアンモニウム−３−オキソブタン酸イソプロピルエス
テルクロリド23.75ｇ（0.1モル）、Ru2Cl4((-)-BINAP)2
(NEt3)４２２mg（0.25ミリモル）及びイソプロピルアル
コール１５０mlを加え、水素圧１００kg/cm2、４０℃で
２０時間水素化を行つた。反応液を取り出し、１０mm/H
gの減圧下で溶媒を留去してカルニチンイソプロピルエ
ステルクロリド23.6ｇを得た。
上記で得たカルニチンイソプロピルエステルクロリドに
水７０mlを加えて充分撹拌し、分液後、水層に濃塩酸３
mlを加えて５時間加熱還流した。
水７０mlを加えて充分撹拌し、分液後、水層に濃塩酸３
mlを加えて５時間加熱還流した。
次いで液温６０〜６５℃で１mm/Hgの減圧下で濃縮乾固
し、カルニチン塩酸塩16.7ｇを得た。不斉収率８０％e
e。
し、カルニチン塩酸塩16.7ｇを得た。不斉収率８０％e
e。
▲〔α〕25 D▼−18.95°（ｃ＝１，H2O） 実施例４ ５００mlのステンレスオートクレーブに、γ−トリメチ
ルアンモニウム−３−オキソブタン酸ｔ−ブチルエステ
ルクロリド25.15ｇ（０．１モル）、Ru((-)-BINAP)(OCO
CH3)2８４１mg（１ミリモル）及びメタノール１００ml
を加え、水素圧７０kg/cm2、２５℃で４０時間水素化を
行つた。反応液を取り出し、２０mm/Hgの減圧下で溶媒
を留去してカルニチンｔ−ブチルエステルクロリド25.5
ｇを得た。つづいて実施例３と同様に処理してＬ−カル
ニチン塩酸塩17.7ｇを得た。収率９０％。不斉収率78.5
％ee。
ルアンモニウム−３−オキソブタン酸ｔ−ブチルエステ
ルクロリド25.15ｇ（０．１モル）、Ru((-)-BINAP)(OCO
CH3)2８４１mg（１ミリモル）及びメタノール１００ml
を加え、水素圧７０kg/cm2、２５℃で４０時間水素化を
行つた。反応液を取り出し、２０mm/Hgの減圧下で溶媒
を留去してカルニチンｔ−ブチルエステルクロリド25.5
ｇを得た。つづいて実施例３と同様に処理してＬ−カル
ニチン塩酸塩17.7ｇを得た。収率９０％。不斉収率78.5
％ee。
▲〔α〕25 D▼−23.69°（ｃ＝1.05,H2O） 実施例５ ５００mlのステンレスオートクレーブに、γ−トリメチ
ルアンモニウム−３−オキソブタン酸エチルエステルク
ロリド16.3ｇ（0.1モル）、〔Ru((+)-BINAP)SnCl6〕２
（ＮＥｔ３）３５５mg（0.18ミリモル）及びエタノール
１００mlを加え、水素圧１００kg/cm2、３５℃で２０時
間水素化を行つた。溶媒を留去した後、塩化メチレン30
mlで３回残渣を洗浄し、室温で１７時間減圧（５mmHg）
で乾燥してＤ−カルニチンエチルエステルクロリド１６
ｇを得た。不斉収率８６％ee。
ルアンモニウム−３−オキソブタン酸エチルエステルク
ロリド16.3ｇ（0.1モル）、〔Ru((+)-BINAP)SnCl6〕２
（ＮＥｔ３）３５５mg（0.18ミリモル）及びエタノール
１００mlを加え、水素圧１００kg/cm2、３５℃で２０時
間水素化を行つた。溶媒を留去した後、塩化メチレン30
mlで３回残渣を洗浄し、室温で１７時間減圧（５mmHg）
で乾燥してＤ−カルニチンエチルエステルクロリド１６
ｇを得た。不斉収率８６％ee。
▲〔α〕25 D▼＋14.88°（ｃ＝1.0,H2O） 実施例６ 実施例５で用いた触媒〔Ru((+)-BINAP)SnCl6〕2(NEt3)
に代えて、〔Ru((-)-BINAP)〕(ClO4)2を用いた他は、実
施例５と全く同一条件で反応及び後処理を行い、Ｌ−カ
ルニチンエチルエステルクロリド16.1ｇを得た。不斉収
率83.8％ee。
に代えて、〔Ru((-)-BINAP)〕(ClO4)2を用いた他は、実
施例５と全く同一条件で反応及び後処理を行い、Ｌ−カ
ルニチンエチルエステルクロリド16.1ｇを得た。不斉収
率83.8％ee。
▲〔α〕25 D▼−14.5°（ｃ＝1.0,H2O） 実施例７〜１５ 実施例１において用いたと同じ基質γ−トリメチルアン
モニウム−３−オキソブタン酸エチルエステルクロリ
ド、同じ触媒Ru2Cl4((-)-T-BINAP)2(NEt3)を用い、触媒
量、溶媒の種類、水素圧力、反応温度、反応時間を変え
たほかは実施例１と同様に操作して、粗カルニチンエチ
ルエステルクロリドを得た。このものの不斉収率の結果
を次の第１表に示す。
モニウム−３−オキソブタン酸エチルエステルクロリ
ド、同じ触媒Ru2Cl4((-)-T-BINAP)2(NEt3)を用い、触媒
量、溶媒の種類、水素圧力、反応温度、反応時間を変え
たほかは実施例１と同様に操作して、粗カルニチンエチ
ルエステルクロリドを得た。このものの不斉収率の結果
を次の第１表に示す。
〔発明の効果〕 本発明は、医薬として重要なカルニチンを得るための原
料である光学活性カルニチンエステルの製法であり、容
易に入手出来る基質を用い、ルテニウム−光学活性ホス
フイン錯体を触媒として不斉水素化を行い、操作の繁雑
な従来の方法に比べて、効率よく高い収率で光学純度の
高い目的物を得ることの出来る工業的に優れた方法であ
る。使用するルテニウム−光学活性ホスフイン錯体の光
学的性質により所望の光学異性体を自由に作ることが出
来るので、これをもとに新しい用途の開発が期待される
ものである。
料である光学活性カルニチンエステルの製法であり、容
易に入手出来る基質を用い、ルテニウム−光学活性ホス
フイン錯体を触媒として不斉水素化を行い、操作の繁雑
な従来の方法に比べて、効率よく高い収率で光学純度の
高い目的物を得ることの出来る工業的に優れた方法であ
る。使用するルテニウム−光学活性ホスフイン錯体の光
学的性質により所望の光学異性体を自由に作ることが出
来るので、これをもとに新しい用途の開発が期待される
ものである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
Claims (1)
- 【請求項１】一般式(II) （式中、Ｒは低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子を示
す） で表わされるγ−トリメチルアンモニウム−３−オキソ
ブタン酸エステルハライドを、次の一般式 (III)、（Ｖ）、(VI)または(VII) で表わされるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触
媒として不斉水素化を行うことを特徴とする次の一般式
（Ｉ） （式中、Ｒ及びＸは前記と同じものを示す） で表わされる光学活性カルニチンエステルの製法。
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| JP63324651A JPH0641445B2 (ja) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | 光学活性カルニチンエステルの製法 |
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