JPH02178290A - イソチアゾロキノリン誘導体 - Google Patents
イソチアゾロキノリン誘導体Info
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- JPH02178290A JPH02178290A JP88328988A JP32898888A JPH02178290A JP H02178290 A JPH02178290 A JP H02178290A JP 88328988 A JP88328988 A JP 88328988A JP 32898888 A JP32898888 A JP 32898888A JP H02178290 A JPH02178290 A JP H02178290A
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- Japan
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- acid
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- cyclopropyl
- crystals
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- Pending
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
の１
本発明は優れた抗菌作用を有し医薬品として作用な新規
なインチアゾロキノリン誘導体及びその薬理学的に許容
しうる酸付加塩に関するものである。
なインチアゾロキノリン誘導体及びその薬理学的に許容
しうる酸付加塩に関するものである。
従」銘λ旦」【
ナリジクス酸からの流れを受けついで発展して来たナフ
チリジン系あるいはキノリン系の合成抗菌剤は、そのほ
とんどが７位に１−ピロリジニル基や１−ピペラジニル
基の様なアミノ置換基を有していることが特徴であり、
本発明に係る７位にアミノアルコキシ基を有するイソチ
アゾロキノリン誘導体については全く研究されていなか
った。
チリジン系あるいはキノリン系の合成抗菌剤は、そのほ
とんどが７位に１−ピロリジニル基や１−ピペラジニル
基の様なアミノ置換基を有していることが特徴であり、
本発明に係る７位にアミノアルコキシ基を有するイソチ
アゾロキノリン誘導体については全く研究されていなか
った。
ナフチリジン系及びキノリン系の合成抗菌剤は、ノルフ
ロキサシンの発見以来、画期的な進歩をもたらし、その
適応症は尿路感染症にとどまらずあらゆる感染症に有効
であることが示されている。
ロキサシンの発見以来、画期的な進歩をもたらし、その
適応症は尿路感染症にとどまらずあらゆる感染症に有効
であることが示されている。
又、その作用機序は、ＤＮＡ立体化酵素であるＤＮＡジ
ャイレースの阻害作用であり、抗生物質の如きプラスミ
ドによる耐性の伝達が起こらないことも知られている。
ャイレースの阻害作用であり、抗生物質の如きプラスミ
ドによる耐性の伝達が起こらないことも知られている。
しかしながら、近年臨床の場では着実に非感受性菌の増
加が見られてきていることも事実である。これらのこと
から、既存の合成抗菌剤が完成された薬物であるとは言
い難く、臨床上での必要性からより優れた抗菌剤の登場
が強く望まれている。
加が見られてきていることも事実である。これらのこと
から、既存の合成抗菌剤が完成された薬物であるとは言
い難く、臨床上での必要性からより優れた抗菌剤の登場
が強く望まれている。
の
本発明者らは、前述の事情を鑑み鋭意研究した結果、イ
ソチアゾロキノリン誘導体及びその薬理学的に許容しう
る酸付加塩が優れた抗菌作用を有することを見い出し、
本発明を完成させた。
ソチアゾロキノリン誘導体及びその薬理学的に許容しう
る酸付加塩が優れた抗菌作用を有することを見い出し、
本発明を完成させた。
即ち、本発明は一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ工ｓ Ｒ２ｓ Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一も
しくは異なって水素原子又は低級アルキル基を表わすか
、Ｒ工はＲ２と結合しメチレン数３から５のアルキレン
基を表わすか、Ｒ工はＲ４と結合しメチレン数２から４
のアルキレン基を表わずか、もしくはＲ２はＲ４と結合
しメチレン数３から５のアルキレン基を表わし、ｎはＯ
から２の整数を表わす。） で示されるイソチアゾロキノリン誘導体及びその薬理学
的に許容しうる酸付加塩に関するものである。
しくは異なって水素原子又は低級アルキル基を表わすか
、Ｒ工はＲ２と結合しメチレン数３から５のアルキレン
基を表わすか、Ｒ工はＲ４と結合しメチレン数２から４
のアルキレン基を表わずか、もしくはＲ２はＲ４と結合
しメチレン数３から５のアルキレン基を表わし、ｎはＯ
から２の整数を表わす。） で示されるイソチアゾロキノリン誘導体及びその薬理学
的に許容しうる酸付加塩に関するものである。
本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｒ工、 Ｒ２＋Ｒ３ｔＲ
４及びＲ５で示される低級アルキル基としては、たとえ
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基、イソブチル、 ５ｅｃ−ブチル基、 ｔ
ｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
４及びＲ５で示される低級アルキル基としては、たとえ
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基、イソブチル、 ５ｅｃ−ブチル基、 ｔ
ｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的
に許容しつる酸付加塩としては、たとえば、塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸等の鉱酸塩、
あるいは、酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、シ
ュウ酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の有機酸塩が挙げ
られる。
に許容しつる酸付加塩としては、たとえば、塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸等の鉱酸塩、
あるいは、酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、シ
ュウ酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の有機酸塩が挙げ
られる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物にはイソチ
アゾロキノリン核の７位置換基に不斉炭素原子を有する
ものが含まれ、これらは光学活性体として存在し得るた
め、これらの光学活性体も本発明の化合物に包含される
。
アゾロキノリン核の７位置換基に不斉炭素原子を有する
ものが含まれ、これらは光学活性体として存在し得るた
め、これらの光学活性体も本発明の化合物に包含される
。
本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規なイソチアゾ
ロキノリン誘導体は、種々の方法により製造することが
できる。
ロキノリン誘導体は、種々の方法により製造することが
できる。
本発明に係る化合物の製造方法の第一の様式によれば、
前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、（式中、Ｘはハ
ロゲン原子を表わす。）で示される７−バロゲノイソチ
アゾロキ／リン誘導体と、次の一般式（Ｉ［Ｉ） （式中、Ｒ１＊ Ｒ２＊ Ｒ３１Ｒ４＋ Ｒ５及びｎは
前述と同意義を表わす。） で示されるアルコール誘導体とを、溶媒中塩基の存在下
で反応させることにより製造することができる。
前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、（式中、Ｘはハ
ロゲン原子を表わす。）で示される７−バロゲノイソチ
アゾロキ／リン誘導体と、次の一般式（Ｉ［Ｉ） （式中、Ｒ１＊ Ｒ２＊ Ｒ３１Ｒ４＋ Ｒ５及びｎは
前述と同意義を表わす。） で示されるアルコール誘導体とを、溶媒中塩基の存在下
で反応させることにより製造することができる。
本発明の方法において使用される溶媒としては、反応を
阻害しない限りいかなるものでもよく、たとえば、アセ
トニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルフォスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶
媒、ベンゼン。
阻害しない限りいかなるものでもよく、たとえば、アセ
トニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルフォスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶
媒、ベンゼン。
トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ピリジン。
ピコリン、ルチジン、コリジン等の有機塩基あるいはこ
れらの混合溶媒が挙げられる。
れらの混合溶媒が挙げられる。
本発明の方法において使用される塩基としては、たとえ
ば、ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、
ナトリウムアミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、又、反
応は水冷下から溶媒の還流温度までの範囲で行われる。
ば、ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、
ナトリウムアミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、又、反
応は水冷下から溶媒の還流温度までの範囲で行われる。
本発明の方法において出発原料となった前記−般式（Ｉ
Ｉ）で示される７ −、Ｘロゲノイソチアゾロキノリン
誘導体もまた新規な化合物であり、以下の図に示す様に
して製造され、それらを参考例に（式中、Ｘは前述と同
意義を表わす。）本発明に係る化合物の製造方法の第二
の様式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物の
うち、Ｒ４もしくはＲ５が低級アルキル基である化合物
は、前記一般式ＣＩ）中、Ｒ４もしくはＲ５が水素原子
である化合物と次の一般式（ＩＶ）Ｒ６ｙ
（ＩＶ） （式中ＮＲ６は低級アルキル基を、Ｙは）１０ゲン原子
を表わす。） で示されるハロゲノ低級アルキルとを、溶媒中、脱酸剤
としての塩基の存在下又は非存在下で反応させるか、も
しくは次の一般式（Ｖ） Ｒ７−ドーＨ（Ｖ） （式中、Ｒ７は水素原子又は低級アルキル基を表わす。
Ｉ）で示される７ −、Ｘロゲノイソチアゾロキノリン
誘導体もまた新規な化合物であり、以下の図に示す様に
して製造され、それらを参考例に（式中、Ｘは前述と同
意義を表わす。）本発明に係る化合物の製造方法の第二
の様式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物の
うち、Ｒ４もしくはＲ５が低級アルキル基である化合物
は、前記一般式ＣＩ）中、Ｒ４もしくはＲ５が水素原子
である化合物と次の一般式（ＩＶ）Ｒ６ｙ
（ＩＶ） （式中ＮＲ６は低級アルキル基を、Ｙは）１０ゲン原子
を表わす。） で示されるハロゲノ低級アルキルとを、溶媒中、脱酸剤
としての塩基の存在下又は非存在下で反応させるか、も
しくは次の一般式（Ｖ） Ｒ７−ドーＨ（Ｖ） （式中、Ｒ７は水素原子又は低級アルキル基を表わす。
）
で示されるアルデヒド化合物とを、ギ酸の存在下に反応
させることにより製造することができる。
させることにより製造することができる。
本発明の方法のうちハロゲノ低級アルキルを用いる場合
、前記一般式（ｆＶ）で示されるハロゲノ低級アルキル
としては、たとえば、ヨウ化メチル。
、前記一般式（ｆＶ）で示されるハロゲノ低級アルキル
としては、たとえば、ヨウ化メチル。
臭化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル、ヨウ化プロピ
ル、臭化プロピル、ヨウ化ブチル、臭化ブチル等が挙げ
られ、又、溶媒としては、たとえば、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、アセトン、エタノール、テトラヒドロフ
ラン、ベンゼン、クロロホルム等が挙げられ、脱酸剤と
しての塩基としては、たとえば、トリエチルアミン、炭
酸カリウム等が挙げられる。
ル、臭化プロピル、ヨウ化ブチル、臭化ブチル等が挙げ
られ、又、溶媒としては、たとえば、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、アセトン、エタノール、テトラヒドロフ
ラン、ベンゼン、クロロホルム等が挙げられ、脱酸剤と
しての塩基としては、たとえば、トリエチルアミン、炭
酸カリウム等が挙げられる。
又、本発明の方法のうち、アルデヒド化合物を用いる場
合、前記一般式（Ｖ）で示されるアルデヒド化合物とし
ては、たとえば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド
、プロピオンアルデヒド等が挙げられ、ホルムアルデヒ
ドはホルムアルデヒド水溶液（ホルマリン）として使用
することが好ましく、又、アセトアルデヒド及びプロピ
オンアルデヒドを使用する時は、ニトロベンゼンを溶媒
として用いることが好ましい。又、反応は室温から２０
０＠の範囲で行われる。
合、前記一般式（Ｖ）で示されるアルデヒド化合物とし
ては、たとえば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド
、プロピオンアルデヒド等が挙げられ、ホルムアルデヒ
ドはホルムアルデヒド水溶液（ホルマリン）として使用
することが好ましく、又、アセトアルデヒド及びプロピ
オンアルデヒドを使用する時は、ニトロベンゼンを溶媒
として用いることが好ましい。又、反応は室温から２０
０＠の範囲で行われる。
この様にして製造される前記一般式（Ｉ）で示される新
規なインチアゾロキノリン誘導体及びその薬理学的に許
容しうる酸付加塩は、医薬品として一般に用いられてい
る製剤添加物を用いて、常法により錠剤、散剤、カプセ
ル剤、注射剤９点眼剤９点鼻剤又は外用剤等の製剤とす
ることができ、経口又は非経口投与することにより臨床
に供される。
規なインチアゾロキノリン誘導体及びその薬理学的に許
容しうる酸付加塩は、医薬品として一般に用いられてい
る製剤添加物を用いて、常法により錠剤、散剤、カプセ
ル剤、注射剤９点眼剤９点鼻剤又は外用剤等の製剤とす
ることができ、経口又は非経口投与することにより臨床
に供される。
実」１例−
以下、本発明を参考例及び実施例によって説明するが、
本発明はこの実施例の特定の細部に限定されるものでは
ない。
本発明はこの実施例の特定の細部に限定されるものでは
ない。
参考例１
１−シクロプロピル−８，７−ジフルオロ−１４−ジヒ
ドロ−２−メチルスルフィニル−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチル１−シクロプロピル−８，７−ジ
フルオロ−１４−ジヒドロ−２−メチルチオ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチル１．ＯＯｇの塩化メ
チレン１００＋１溶液に８０％メタクロロ過安息香酸０
．７０ｇを加え室温で５．５時間撹拌する。
ドロ−２−メチルスルフィニル−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチル１−シクロプロピル−８，７−ジ
フルオロ−１４−ジヒドロ−２−メチルチオ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチル１．ＯＯｇの塩化メ
チレン１００＋１溶液に８０％メタクロロ過安息香酸０
．７０ｇを加え室温で５．５時間撹拌する。
反応液に水を加え、水洗、乾燥後溶媒を減圧留去する。
残渣にエーテルを加え析出結晶をろ取し、無色結晶０．
７１ｇを得る。ベンゼンより再結晶して融点２１３〜２
１４°の無色針状晶を得る。
７１ｇを得る。ベンゼンより再結晶して融点２１３〜２
１４°の無色針状晶を得る。
元素分析値 Ｃ工。Ｈ工、Ｆ２Ｎｏ４Ｓ理論値 Ｃ，５
４，０８； Ｈ、４，２５； Ｎ 、 ３．９４実験値
Ｃ，５４，８７； Ｈ、４，３９； Ｎ 、 ３．９
１参考例２ １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１４−ジヒ
ドロ−２−メルカプト−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸エチル １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１４−ジヒ
ドロ−２−メチルスルフィニル−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチル０．７１ｇのテトラヒドロフラン
１０１懸濁液にＩＮ水硫化ナトリウム水溶液２．２ｍｌ
加え３時間室温撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣を
炭酸水素ナトリウム０．２５ｇ及び水２０１に溶解する
。水溶液をエーテル洗浄後、水腹に希塩酸を加えｐＨ３
とし、析出結晶をろ取して融点８１〜９３″の赤色結晶
０．５０ｇを得る。
４，０８； Ｈ、４，２５； Ｎ 、 ３．９４実験値
Ｃ，５４，８７； Ｈ、４，３９； Ｎ 、 ３．９
１参考例２ １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１４−ジヒ
ドロ−２−メルカプト−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸エチル １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１４−ジヒ
ドロ−２−メチルスルフィニル−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチル０．７１ｇのテトラヒドロフラン
１０１懸濁液にＩＮ水硫化ナトリウム水溶液２．２ｍｌ
加え３時間室温撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣を
炭酸水素ナトリウム０．２５ｇ及び水２０１に溶解する
。水溶液をエーテル洗浄後、水腹に希塩酸を加えｐＨ３
とし、析出結晶をろ取して融点８１〜９３″の赤色結晶
０．５０ｇを得る。
元素分析値 Ｃ１５Ｈ１３Ｆ２ ＮＯ３Ｓ理論値 Ｃ，
５５，３８； Ｈ、４，０３； Ｎ 、 ４．３１実験
値 Ｃ，５５，２３； Ｈ、４，３５ｉ Ｎ 、 ４．
３２参考例３ ９−シクロプロピル−８，７−ジフルオロイソチアゾロ
［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ９Ｈ）−ジオン １−シクロプロピル−８，７−ジフルオロ−１４−ジヒ
ドロ−２−メルカプト−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸０−４５ｇ＋炭酸水素ナトリウム０．８７ｇ及び
テトラヒドロフラン５１の水２０冒ｌ溶液にヒドロキシ
ルアミン−〇−スルホン酸０．３６ｇを加え２時間室温
撹拌する。反応液に希塩酸を加えｐＨ３とし析出結晶を
ろ取する。
５５，３８； Ｈ、４，０３； Ｎ 、 ４．３１実験
値 Ｃ，５５，２３； Ｈ、４，３５ｉ Ｎ 、 ４．
３２参考例３ ９−シクロプロピル−８，７−ジフルオロイソチアゾロ
［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ９Ｈ）−ジオン １−シクロプロピル−８，７−ジフルオロ−１４−ジヒ
ドロ−２−メルカプト−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸０−４５ｇ＋炭酸水素ナトリウム０．８７ｇ及び
テトラヒドロフラン５１の水２０冒ｌ溶液にヒドロキシ
ルアミン−〇−スルホン酸０．３６ｇを加え２時間室温
撹拌する。反応液に希塩酸を加えｐＨ３とし析出結晶を
ろ取する。
得られた結晶をメタノール洗浄して融点２８２〜２８７
° （分解）の淡黄色結晶０．２４ｇを得る。
° （分解）の淡黄色結晶０．２４ｇを得る。
元素分析値 Ｃ１３８８Ｆ２ Ｎ２Ｏ２Ｓ理論値 Ｃ，
５３，０Ｂ； Ｈ、２，フ４； Ｎ、 ９．５２実験値
Ｃ，５３，０４； Ｈ、３，０９； Ｎ 、 ９．３
４実施例１ ７−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−９−シク
ロプロピル−８−フルオロイソチアゾロ［：５，４−ｂ
ｌキノリン−３，４（２８，９Ｈ）−ジオン ２−アミノ−２−メチル−１−プロパツール０４５ｇの
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液に室温撹拌下
、６０％水素化ナトリウム０．２４ｇを加え３０分間撹
拌し調製した反応液を９−シクロプロピル−８，７−ジ
フルオロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４
（２８，９Ｈ）−ジオン０．５０ｇのＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド５１懸濁液に水冷下漬下し、室温で１時間
撹拌する。反応液に希ｋＭＭを加えてｐＨ２とし、溶媒
を減圧留去する。残渣にメタノールを加え析出結晶をろ
取する。得られた結晶を水に懸濁させ、水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えｐＨ１ｌとした後、希塩酸でｐｔ１８と
する。析出結晶をろ取し、メタノールに懸濁後エタノー
ル性塩酸にてｐＨ２とし析出結晶をろ取する。得られた
結晶に熱水及び希塩酸を加え溶解後、ろ過し水酸化ナト
リウム水溶液にてｐＨ８とし、析出結晶をろ取して融点
２３３〜２３８°の淡黄色結晶０．Ｌｏｇを得る。
５３，０Ｂ； Ｈ、２，フ４； Ｎ、 ９．５２実験値
Ｃ，５３，０４； Ｈ、３，０９； Ｎ 、 ９．３
４実施例１ ７−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−９−シク
ロプロピル−８−フルオロイソチアゾロ［：５，４−ｂ
ｌキノリン−３，４（２８，９Ｈ）−ジオン ２−アミノ−２−メチル−１−プロパツール０４５ｇの
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液に室温撹拌下
、６０％水素化ナトリウム０．２４ｇを加え３０分間撹
拌し調製した反応液を９−シクロプロピル−８，７−ジ
フルオロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４
（２８，９Ｈ）−ジオン０．５０ｇのＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド５１懸濁液に水冷下漬下し、室温で１時間
撹拌する。反応液に希ｋＭＭを加えてｐＨ２とし、溶媒
を減圧留去する。残渣にメタノールを加え析出結晶をろ
取する。得られた結晶を水に懸濁させ、水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えｐＨ１ｌとした後、希塩酸でｐｔ１８と
する。析出結晶をろ取し、メタノールに懸濁後エタノー
ル性塩酸にてｐＨ２とし析出結晶をろ取する。得られた
結晶に熱水及び希塩酸を加え溶解後、ろ過し水酸化ナト
リウム水溶液にてｐＨ８とし、析出結晶をろ取して融点
２３３〜２３８°の淡黄色結晶０．Ｌｏｇを得る。
元素分析値 Ｃ工、Ｈ工、Ｎ３０３Ｓ１１Ｈ２０理論値
Ｃ，５３，５３； Ｈ、５，２９； Ｎ 、１１．０
２実験値 Ｃ，５３，５１； Ｈ、５，２１； Ｎ 、
１０．８９実施例１の方法に準拠し、実施例２から６の
化合物を得る。
Ｃ，５３，５３； Ｈ、５，２９； Ｎ 、１１．０
２実験値 Ｃ，５３，５１； Ｈ、５，２１； Ｎ 、
１０．８９実施例１の方法に準拠し、実施例２から６の
化合物を得る。
実施例２
７−（２−アミノプロポキシ）−９−シクロプロピル−
６−フルオロイソチアゾロ［５，４−ｂコキノリン−３
，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン性状 淡褐色結晶 （Ｂ２
０より再沈）融点 ２５０〜２５５’ （分解） 元素分析値 Ｃ工。Ｈ工。ＦＮ３０３Ｓ・ Ｉ／２Ｈ２
０理論値 Ｃ，５３，８２； Ｈ、４，７８； Ｎ 、
１１．７２実験値 Ｃ，５３，８３； Ｈ、４，８７ｉ
Ｎ 、Ｊ３．Ｇ４実施例３ ７−（２−アミノエトキシ）−９−シクロプａビル−６
−フルオロインチアゾロＣ５，４−ｂ］キノリン−３，
４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン性状 淡黄色結晶 （Ｂ２０
より再沈）融点 ２５１〜２５５″′ （分解） 元素分析値 Ｃ工、Ｈ工。ＦＮ３０３Ｓ・ ３／２Ｈ２
０理論値 Ｃ，４９，７２； Ｈ、４，７３； Ｎ 、
１１．ＧＯ実験値 Ｃ，４９，８２ｉ Ｈ、４，９２；
Ｎ 、１１．４３実施例４ ７−（２−アミノ−１−メチルエトキシ）−９−シクロ
プロピル−６−フルオロイソチアゾロ［５，４−ｂコキ
ノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン 性状 淡黄色結晶 （Ｇ２０より再沈）融点 ２３３〜
２３７゜ 元素分析値 Ｃ工、Ｈ工。ＦＮ３０３Ｓ・ ３／２Ｈ２
０理論値 Ｃ，５１，０Ｇ； Ｈ、５，０９； Ｎ 、
１１．ＩＢ実験値 Ｃ，５１，１０； Ｈ、４，９８ｉ
Ｎ 、１１．０５実施例５ トランス−７−［（２−アミノシクロペンチル）オキシ
］−９−シクロプロピル−６−フルオロイソチアゾロ［
：５，４−ｂコキノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオ
ン 性状 褐色結晶 融点 ２８１〜２８５″′ （分解） 元素分析値 Ｃ工、Ｈ工、ＦＮ３０３Ｓ・ＨＣＩ・ １
／２Ｈ２０ 理論値 Ｃ，５１，３７； Ｈ，４，７９； Ｎ 、９
．９８実験値 Ｃ，５１，４８； Ｈ，４，８４； Ｎ
、９．８０実施例６ ９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−Ｃ２−（メチ
ルアミノ）エトキシ］イソチアゾロ［５４−ｂ］キノリ
ン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン 性状 白色結晶
（Ｇ２０−ＭｅＯＨ−Ｅｔ２０）融点 ２８９〜２７
３” （分解） 元素分析値 Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ３０３Ｓ・ＨＣＩ ・
１／４ＨＯ 理論値 Ｃ，４９，２３； Ｈ，４，５２； Ｎ 、Ｉ
Ｏ，７Ｇ実験値 Ｃ，４９，１９； Ｈ，４，５１；
Ｎ 、１０．８Ｂ実施例７ ９−シクロプロピル−７−［２−（ジメチルアミノ）エ
トキシツー６−フルオロイソチフフ口［５，４−ｂコキ
ノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ） −ジオン Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエタノール０．４５ｇのＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド５１溶液に室温撹拌下、６０％
水素化す） ＩＪウム０．２４ｇを加え３０分間撹拌し
調製した反応液を、９−シクロプロピル−８，７−ジフ
ルオロインチアゾロ［５４−ｂ］キノリン−３，４−［
２Ｈ，９Ｈ）−ジオン０．５０ｇのＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド５１懸濁液に水冷下漬下し、室温で２４時間
撹拌する。反応液に希塩酸を加えてｐＨ２とし溶媒を減
圧留去する。残渣にメタノールを加え析出結晶をろ取す
る。得られた結晶を水に懸濁させ、水酸化ナトリウム水
溶液を加えｐＨ１１とした後希塩酸でｐＨ８とする。析
出結晶をろ取し、メタノール・クロロホルム混液より再
結晶して融点１８４〜１８７°の淡黄色結晶０．４０ｇ
を得る。
６−フルオロイソチアゾロ［５，４−ｂコキノリン−３
，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン性状 淡褐色結晶 （Ｂ２
０より再沈）融点 ２５０〜２５５’ （分解） 元素分析値 Ｃ工。Ｈ工。ＦＮ３０３Ｓ・ Ｉ／２Ｈ２
０理論値 Ｃ，５３，８２； Ｈ、４，７８； Ｎ 、
１１．７２実験値 Ｃ，５３，８３； Ｈ、４，８７ｉ
Ｎ 、Ｊ３．Ｇ４実施例３ ７−（２−アミノエトキシ）−９−シクロプａビル−６
−フルオロインチアゾロＣ５，４−ｂ］キノリン−３，
４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン性状 淡黄色結晶 （Ｂ２０
より再沈）融点 ２５１〜２５５″′ （分解） 元素分析値 Ｃ工、Ｈ工。ＦＮ３０３Ｓ・ ３／２Ｈ２
０理論値 Ｃ，４９，７２； Ｈ、４，７３； Ｎ 、
１１．ＧＯ実験値 Ｃ，４９，８２ｉ Ｈ、４，９２；
Ｎ 、１１．４３実施例４ ７−（２−アミノ−１−メチルエトキシ）−９−シクロ
プロピル−６−フルオロイソチアゾロ［５，４−ｂコキ
ノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン 性状 淡黄色結晶 （Ｇ２０より再沈）融点 ２３３〜
２３７゜ 元素分析値 Ｃ工、Ｈ工。ＦＮ３０３Ｓ・ ３／２Ｈ２
０理論値 Ｃ，５１，０Ｇ； Ｈ、５，０９； Ｎ 、
１１．ＩＢ実験値 Ｃ，５１，１０； Ｈ、４，９８ｉ
Ｎ 、１１．０５実施例５ トランス−７−［（２−アミノシクロペンチル）オキシ
］−９−シクロプロピル−６−フルオロイソチアゾロ［
：５，４−ｂコキノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオ
ン 性状 褐色結晶 融点 ２８１〜２８５″′ （分解） 元素分析値 Ｃ工、Ｈ工、ＦＮ３０３Ｓ・ＨＣＩ・ １
／２Ｈ２０ 理論値 Ｃ，５１，３７； Ｈ，４，７９； Ｎ 、９
．９８実験値 Ｃ，５１，４８； Ｈ，４，８４； Ｎ
、９．８０実施例６ ９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−Ｃ２−（メチ
ルアミノ）エトキシ］イソチアゾロ［５４−ｂ］キノリ
ン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン 性状 白色結晶
（Ｇ２０−ＭｅＯＨ−Ｅｔ２０）融点 ２８９〜２７
３” （分解） 元素分析値 Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ３０３Ｓ・ＨＣＩ ・
１／４ＨＯ 理論値 Ｃ，４９，２３； Ｈ，４，５２； Ｎ 、Ｉ
Ｏ，７Ｇ実験値 Ｃ，４９，１９； Ｈ，４，５１；
Ｎ 、１０．８Ｂ実施例７ ９−シクロプロピル−７−［２−（ジメチルアミノ）エ
トキシツー６−フルオロイソチフフ口［５，４−ｂコキ
ノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ） −ジオン Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエタノール０．４５ｇのＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド５１溶液に室温撹拌下、６０％
水素化す） ＩＪウム０．２４ｇを加え３０分間撹拌し
調製した反応液を、９−シクロプロピル−８，７−ジフ
ルオロインチアゾロ［５４−ｂ］キノリン−３，４−［
２Ｈ，９Ｈ）−ジオン０．５０ｇのＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド５１懸濁液に水冷下漬下し、室温で２４時間
撹拌する。反応液に希塩酸を加えてｐＨ２とし溶媒を減
圧留去する。残渣にメタノールを加え析出結晶をろ取す
る。得られた結晶を水に懸濁させ、水酸化ナトリウム水
溶液を加えｐＨ１１とした後希塩酸でｐＨ８とする。析
出結晶をろ取し、メタノール・クロロホルム混液より再
結晶して融点１８４〜１８７°の淡黄色結晶０．４０ｇ
を得る。
元素分析値 ＣエフＨ工８ＦＮ３０３Ｓ・ ３／２Ｈ２
０理論値 Ｃ，５２，３０； Ｈ、５，４２； Ｎ 、
ＩＯ，７Ｇ実験値 Ｃ，５２，２８ｉ Ｈ、５，３３；
Ｎ 、１０．４９実施例７の方法に準拠し、実施例８
から９の化合物を得る。
０理論値 Ｃ，５２，３０； Ｈ、５，４２； Ｎ 、
ＩＯ，７Ｇ実験値 Ｃ，５２，２８ｉ Ｈ、５，３３；
Ｎ 、１０．４９実施例７の方法に準拠し、実施例８
から９の化合物を得る。
実施例８
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［：（ｌ−メ
チル−３−ピロリジニル）オキ９１インチアゾロ［：５
．４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ。
チル−３−ピロリジニル）オキ９１インチアゾロ［：５
．４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ。
９Ｈ）−ジオン
性状 淡黄色結晶 （ＣＯＣｌ２４ｅＱＨ）融点 ２３
５〜２３８＠ 元素分析値 Ｃ１８８１８ＦＮ３０３ Ｓ ＊ Ｇ２０
理論値 Ｃ，５４，９５ｉ Ｈ、５，１２； Ｎ 、１
０Ｊ８実験値 Ｃ，５４，Ｇ５； Ｈ、５，３６： Ｎ
、ＩＯ，５５実施例９ （Ｓ）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−７１（１
−メチル−２−ピロリジニル）メトキシコインチアゾロ
［５，４−ｂコキノリン−３゜４ （２Ｈ，９Ｈ）−ジ
オン （Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジンメタノ−ル［［α
コ −５０．２ （ｃ：１．ＭｅＯＨ）コを用い、目
的り 化合物を得る。
５〜２３８＠ 元素分析値 Ｃ１８８１８ＦＮ３０３ Ｓ ＊ Ｇ２０
理論値 Ｃ，５４，９５ｉ Ｈ、５，１２； Ｎ 、１
０Ｊ８実験値 Ｃ，５４，Ｇ５； Ｈ、５，３６： Ｎ
、ＩＯ，５５実施例９ （Ｓ）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−７１（１
−メチル−２−ピロリジニル）メトキシコインチアゾロ
［５，４−ｂコキノリン−３゜４ （２Ｈ，９Ｈ）−ジ
オン （Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジンメタノ−ル［［α
コ −５０．２ （ｃ：１．ＭｅＯＨ）コを用い、目
的り 化合物を得る。
性杖 淡黄色結晶 （ＣＨＣＩ３−ＮｅＯＨ）融点 ２
１８〜２１８’ 元素分析値 ｃ１９ Ｈ２０Ｆ Ｎ３０３Ｓ ４１ １
／４Ｈ２０理論値 Ｃ，５７，９３ｉ Ｈ、５，２４；
Ｎ 、１０．８７実験値 Ｃ，５７，旧； Ｈ，５，
３４； Ｎ、１０．５１７比旋光度 ［ａ］２４−１４．１ （ｃ＝０．１ 、ＭｅＯＨ）光
ｌしλ文じＬ この様にして製造される前記一般式（Ｉ）で示される新
規なインチアゾロキノリン誘導体、及びその薬理学的に
許容しつる酸付加塩は、ダラム陽性菌、ダラム陰性菌に
対して広い抗菌作用を有し、医薬として極めて有用であ
る。
１８〜２１８’ 元素分析値 ｃ１９ Ｈ２０Ｆ Ｎ３０３Ｓ ４１ １
／４Ｈ２０理論値 Ｃ，５７，９３ｉ Ｈ、５，２４；
Ｎ 、１０．８７実験値 Ｃ，５７，旧； Ｈ，５，
３４； Ｎ、１０．５１７比旋光度 ［ａ］２４−１４．１ （ｃ＝０．１ 、ＭｅＯＨ）光
ｌしλ文じＬ この様にして製造される前記一般式（Ｉ）で示される新
規なインチアゾロキノリン誘導体、及びその薬理学的に
許容しつる酸付加塩は、ダラム陽性菌、ダラム陰性菌に
対して広い抗菌作用を有し、医薬として極めて有用であ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５は
同一もしくは異なって水素原子又は低級アルキル基を表
わすか、Ｒ＿１はＲ＿２と結合しメチレン数３から５の
アルキレン基を表わすか、Ｒ＿１はＲ＿４と結合しメチ
レン数２から４のアルキレン基を表わすか、もしくはＲ
＿２はＲ＿４と結合しメチレン数３から５のアルキレン
基を表わし、ｎは０から２の整数を表わす。） で示されるイソチアゾロキノリン誘導体及びその薬理学
的に許容しうる酸付加塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP88328988A JPH02178290A (ja) | 1988-12-28 | 1988-12-28 | イソチアゾロキノリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP88328988A JPH02178290A (ja) | 1988-12-28 | 1988-12-28 | イソチアゾロキノリン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02178290A true JPH02178290A (ja) | 1990-07-11 |
Family
ID=18216348
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP88328988A Pending JPH02178290A (ja) | 1988-12-28 | 1988-12-28 | イソチアゾロキノリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02178290A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011031745A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Achaogen, Inc. | Antibacterial fluoroquinolone analogs |
-
1988
- 1988-12-28 JP JP88328988A patent/JPH02178290A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011031745A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Achaogen, Inc. | Antibacterial fluoroquinolone analogs |
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