JPH02180855A

JPH02180855A - リシルオキシダーゼの阻害剤

Info

Publication number: JPH02180855A
Application number: JP1284680A
Authority: JP
Inventors: James R Mccarthy; ジェームス　レイ　マッカーシィー; Donald P Matthews; ドナルド　ピー．マテウス; Charlotte L Barney; シャルロット　エル．バーニー; Philippe Bey; フィリップ　ベイ
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1988-11-01
Filing date: 1989-10-31
Publication date: 1990-07-13
Also published as: AU618855B2; EP0374440A3; KR900007406A; AU4430389A; ZA898141B; US5120764A; DK543189D0; EP0374440A2; DK543189A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明はりシルオキシダーゼ阻害剤及びコラーゲンの異
常な沈着と関連した病気の処置に於けるその用途に関す
る。

コラーゲンは皮膚、ＩＩ　、骨、軟骨、及び結合組繊の
主要蛋白質である。コラーゲン分子はα鎖で出来た三ｍ
ストランドの螺旋状の構造によって特徴付けられ、各コ
ラーゲン分子は約３００ｎｍの長さでそして約１．５０
鰯の直径である。最終生成物中に存在しないエクステン
ションペプチドと呼ばれるある種の残基を有している前
駆体プロα鎖は繊龜１を芽細胞内でのＲＮＡで媒介され
たペプチド合成の最初の％酸物である。これらのプロα
鎖はまず細胞内で二重鎖のプロコラーゲン分子に組み立
てられ、そして成分のリジン及びプロリンの残基がヒド
ロキシル化され、その後グリコジル化される０分泌の間
にプロコラーゲン分子のエクステンションペプチドは閏
裂され、そしてコラーゲンが形成される０分泌の後、コ
ラーゲンはミクロフィブリルに絹み立てられ、究極的に
フィブリルに絹み立てられる。

コラーゲンの強さはフィブリル内及びフィブリル間の種
々のりジン残基の間の架橋によって与えられる。架橋工
程の第一段階は、リジン及びヒドロキシリジン残基の細
胞外リシルオキシダーゼによる脱アミノ化によってアル
デヒド基を生じることである。これらの高い反応性の基
は次に架橋を形成する。架橋の量及び種類は、種々の組
織形態の強度要求に従って大きく変化する。もし架橋が
抑制されているときは組繊はもろくなり、従って容易に
裂ける。ある種の重い医学的な症状は、コラーゲンの架
橋の欠如と関連している０例えば、エーラースーダンロ
ス症候群（ε旧ｅｒｓ−ロａｎｌｏｓ　Ｓｙｎｄｒｏｇ
＋ｅ）及びマルファン症ＩＡＲ（Ｍａｒｆａｎ’ｓ　５
ｙｎｄｒ。

＋ｇｅ）がそれである、コラーゲンの架橋は必須のもの
であるが、ある場合、例えばコラーゲン代謝の不足によ
って特徴付けられる症状及び病気、例えば種々の線維症
の桿状、例えば、肺線維症、並びに増殖的なガラス体網
膜症、外科の傷、全身的硬化症、繁皮症、及びケロイド
に於いて起きるようなりのに於いて架橋を防止又は減少
することが望ましい。

コラーゲン架橋のある種の阻害剤は知られている０例え
ばペニシラミン及びβ−アミノプロピオニトリル（８Ａ
ＰＮ）がある、　１３ＡＰＮはりシルオキシダーゼを阻
害する能力のために特異的に架橋を防止することが知ら
れている。ペニシラミンも口ＡＰＮも動物及び人に於い
てコラーゲンの異常な沈着と関連する症状に対する効果
について広範囲に研究されてきた０本発明者らはある種
のアレニルアミン類がリシルオキシダーゼの阻害剤であ
って、異常なコラーゲン沈着と関連した病ス及び症状の
処置に有用であることを本発明に於いて発見した。

〔課題を解決する手段〕

式ｌの化合物Ｈ２Ｒ−Ｃ−ＣＨ□ＮＨＲ，又はＣＲ２（式中Ｒ１は水素、又もよ（Ｃｔ−Ｃａ＞アルキルＡは（式中Ｒ２は水素、メチル、又ζよエチルであり、ｍ及
びｎは独立に０〜１６の整数であるｂｌ、但しｍ＋口は
１７より大きくもよなし亀）、式％式％）（式中りは酸素又は硫黄であり、ｐ＜１０〜１６の整数
であり、ｑは１〜１ＧのＩＩ数であるカイ、但しｐ＋ｑ
旧７よりは大きくな０）、及び −（ＣＨ２）１−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨａ）ｓ−（式中Ｓ
は１〜１６の整数であり、１・は０〜１６の整数である
が、但しｒ＋ｓは１６よりは大きくな−１）から選ばれ
る二価の基であり、Ｒはメチル基、（Ｃ３−ＣＩｌｌ）シクロアルキル基、
フェニル、又は（ＣＯ−Ｃａ）アルキル、（Ｃｔ−Ｃ５
）アルコキシ、ヒドロキシ、クロロ、プロモ、フルオロ
、ヨード、トリフルオロメチル、ニトロ、（Ｃｔ−Ｃ５
）アルキルカルボニル、ベンゾイル、又はフェニルの１
又は２１１４の基で置換されたフェニルである力）、又
はＲはト叉は２−ナフチル、！・、２−、又は３−インデ
ニル、！−、２−、又は９・フルオレニル、ｌ−、２−
、又は３−ピペリジモル、２−又は３−ピロリル、２−
又もよ３−チエニル、２−又は３−フラニル、２・又は
３−インドリル、２−又は３−チアナフチレニル、２−
又は３−ペン１１フラニルであり、又はＡが −（Ｃ　Ｒ２）、−　Ｃ　Ｈ（Ｃ　８２）。−（式中ｍ
，ｎ及びＲ２は上に定義した通りである）から選ばれる
・二価の基であるときはＲは追加的に−１（２基でもあ
り得る〕又は製薬上受は入れられるその塩はりシルオキ
シダーゼ阻害剤であり、従って異常なコラーゲン沈着に
よって特徴付けられる種々の病気及び症状の処置に有用
である。

八によって表わされる二重の基の例は、・Ｃ１１２・、
（Ｃ１１２）２−、−（Ｃ１１２）３、・（Ｃ１１□）
４−′、−（Ｃｌ１２）ｓ−、・ＣＩｌμｓ・（Ｃ１１
２）２−、−１２０（Ｃ１１２）２・、及び−ＣＩｌ＝
Ｃｌｌ−ＣＩ＋２・である。

’　（Ｃｉ−Ｃ＠．）アルキル」という用語は、直鎖及
び分枝鎖アルキル基を意味する−　（Ｃｔ−Ｃａ）アル
キル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三ブチル、及びｎ−
ペンチルである．（Ｃ３・ＣＯ）シクロアルキル基の例
はシクロプロビル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロへブチル、及びシクロオクチルで
ある．ｒ（Ｃ％−Ｃ５）アルコキシ」という用語は、直
鎖及び分枝鎖アルコキシ基を意味する−　（Ｃ，−Ｃ５
）アルコキシの例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、及
び＋１−ペントキシである．　　ｒ（Ｃ１−Ｃ５）アル
キルカルボニル」という用語は、直鎖及び分枝鎖の両方
のフルキルカルボニル基を意味する．そのような基の例
はアセチル、プロピオニル、及び１１−ブチニルである
。

当業者には式ｌのある槌の化合物が炭素−炭素二重結合
を含有し、従って幾何異性が可能であることが明らかで
ある．本発明の化合物を命名するにあたってｒ　（Ｅ）
Ｊ及Ｕ　ｒ（Ｚ）」という接頭詔は、二重結合に於ける
立体化学を示すための慣用の方法で使用される．もし立
体化学的な命名が与えられていないときは、実質的に純
粋な異性体又は混合物が意図される。

本発明の化合物は遊離塩基形及び酸付加塩形の両方で有
用である．酸付加塩は実際上使用するのにより都合の良
い形態であって、塩の使用は遊離塩基の使用に匹敵する
．「製薬上受は入れられる酸付加塩」という表現は式ｌ
の塩基化合物の任意の無毒の有機又は無機酸付加塩に適
用される意図がある．適当な塩を形成する代表的な無機
酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸及び酸金属塩、
たオルト燐酸−水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムが
含まれる。適当な塩を形成する有機酸の例には、モノ、
ジ、及びトリカルボン酸が含まれる。

このような酸の代表例は、例えば酢酸、グリコール酸、
乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、
フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビ
ン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、
ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル
酸、及び２−フェノキシ安息香酸が含まれる。適当な塩
を形成する他の有機酸はスルホン酸、例えばメタンスル
ホン酸及び２−ヒドロキシェタンスルホン酸である。水
和又は実質的な無水形のいずれかで塩は存在できる。酸
塩は標準の技術、例えば遊離塩基を水性又は水・アルコ
ール性ｒａ液中に溶解するか又は他の適当な溶媒であっ
て１Ｍ当な酸を含有しているものに溶解し、そして溶液
を蒸発させて単離するか、遊離塩基を有機溶媒中で反応
させる（後者の場合、塩は直接分離されるか又は溶液の
濃縮によって得ろことか出来る）などによって製造する
。一般に本発明の化合物の酸付加塩は結晶性物質であっ
て水に溶解し、そして種々の親水性有８！溶媒に溶解し
、それらの遊離塩基形と比較してより高い融点及びより
高い溶解度を示す。

式１の化合物の例は２−イソブ字ルー２．３・ブタジェニルアミン、２−イ
ソプロピル−２，３−ブタジェニルアミン、２−（９−
オクタデセニル）・２．３−ブタジェニルアミン、２−（３−メチル−３−ブテニル）−２，３−ブタジェ
ニルアミン、２−（４−メトキシ−２−ブテニル）−２，３−ブタジ
ェニルアミン、２−第二ブチル−２，３−ブタジェニルアミン、２・ブ
チル−２，３−ブタジェニルアミン、２−ヘキシル−２
，３−ブタジェニルアミン、２−へブチル−２，３−ブ
タジェニルアミン、２−エトキシメチル−２，３・ブタ
ジェニルアミン、２−チオエトキシメチル・２．３−ブ
タジェニルアミン、２−フェニル−２，３−ブタジェニルアミン、２−（２
−メトキシフェニル）−２，３−ブタジェニルアミン、２−（３・メトキンフェニル）−２，３−ブタジェニル
アミン、２−（４−メトキシフェニル）−２，３・ブタジェニル
アミン、２−（２，３・ジメトキシフェニル）−２，３・ブタジ
ェニルアミン、２−（２，４−ジメトキシフェニル）・２．３・ブタジ
ェニルアミン、２−（２，５−ジメトキシフェニル）−２，３−ブタジ
ェニルアミン、２−（２，６・ジメトキシフェニル）−２，３−ブタジ
ェニルアミン、２・（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３・ブタジ
ェニルアミン、２−（３，５・ジメトキシフェニル）−２，３−ブタジ
ェニルアミン、２−（２−ヒドロキシフェニル）−２，３−ブタジェニ
ルアミン、２−（３−ヒドロキシフェニル）・２，３−１タジエニ
ルアミン、２−（４・ヒドロキシフェニル）−２，３−ブタジェニ
ルアミン、２−（２，３−ジヒドロキシフェニル）−２，３−ブタ
ジェニルアミン、２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２，３−ブタ
ジェニルアミン、２−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−２，３−ブタ
ジェニルアミン、２−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−２，３−ブタ
ジェニルアミン、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２，３−ブタ
ジェニルアミン、２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−２，３−ブタ
ジェニルアミン、２−ベンジル−２，３−ブタジェニルアミン、２−フェ
ネチル−２，３−ブタジェニルアミン、２−（２・メト
キシベンジル）−２，３−ブタジェニルアミン、２−（３−メトキシベンジル）−２，３−ブタジェニル
アミン、２−（４−メトキシベンジル）−２，３・ブタジェニル
アミン、２−（２，３−ジメトキシベンジル）−２，３−ブタジ
ェニルアミン、２−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，３−ブタジ
ェニルアミン、２−（２，５・ジメトキシベンジル）−２，３−ブタジ
ェニルアミン、２−（２，Ｇ−ジメトキシベンジル）−２，３−ブタジ
ェニルアミン、２−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，３−ブタジ
ェニルアミン、２−（３，５−ジメトキシベンジル）・２．３−ブタジ
ェニルアミン、２−（２−ヒドロキシベンジル）−２，３・ブタジェニ
ルアミン、２−（３−ヒドロキシベンジル）−２，３−ブタジェニ
ルアミン、２−（４−ヒドロキシベンジル）−２，３−ブタジェニ
ルアミン、２・（２，３−ジヒドロキシベンジル）−２，３−ブタ
ジェニルアミン、２・（２，トジヒドロキシベンジル）−２，３−ブタジ
ェニルアミン、２−（２，５−ジヒドロキシベンジル）−２，３−ブタ
ジェニルアミン、２−　（２、Ｏ−ジヒドロキシベンジル）−２，３−ブ
タジェニルアミン、２・（３，４−ジヒドロキシベンジル）−２，３−ブタ
ジェニルアミン、２・（３，５−ジヒドロキシベンジル）−２，３−ブタ
ジェニルアミン、２−フェノキシメチル−２，３−ブタジェニルアミン、
２−（４−メトキシフェノキシメチル）−２，３・ブタ
ジェニルアミン、２−（２，４・ジメトキシフェノキシメチル）−２，３
−ブタジェニルアミン、２−（２，Ｑ−ジメトキシフェノキシメチル）−２，３
−ブタジェニルアミン、２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシメチル）−
２゜３−ブタジェニルアミン、２−（３−ヒドロキシフェノキシメチル）−２，３−ブ
タジェニルアミン、２・（４−ヒドロキシフェノキシメチル）−２，３・ブ
タジェニルアミン、２−（２，３−ジヒドロキシフェノキシメチル）−２，
３−ブタジェニルアミン、２−（２，４−ジヒドロキシフェノキシメチル）−２，
３−ブタジェニルアミン、２・（２−メチルフェノキシメチル）−２，３−ブタジ
ェニルアミン、２−（２・クロロフェノキシメチル）−２，３−ブタジ
ェニルアミン、２−（４−クロロフェノキシメチル）・２．３・ブタジ
ェニルアミン、２・り４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）−２
゜３−１タジエニルアミン、２−チオフェノキシメチル−２，３−ブタジェニルアミ
ン、２−（４・メトキシチオフェノキシメチル）−２，３−
ブタジェニルアミン、２・（２，４−ジメトキシチオフェノキシメチル）−２
，３−ブタジェニルアミン、２−（２，４−ジクロロチオフェノキシメチル）・２，
３・ブタジェニルアミン、２−（４・ヒドロキシチオフェノキシメチル）−２，３
−ブタジェニルアミン、２−（１−ナフチロキシメチル）−２，３−ブタジェニ
ルアミン、２−（２−ナフチロキシメチル）−２，３・ブタジェニ
ルアミン、及び２−７ミノメチルー２．３−ブタジェニルアミン、構造
的に関連した活性分子の任意の基がそうであるように、
ある種のもの゛が好ましい０本発明の場合はＲ１が水素
である式ｌの化合物並びにＲがフェニル基であって任意
付加的に（ｃｔ−ｃ５）アルキル、（Ｃｔ−Ｃａ）アル
コキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、プロモ、又は
ヨードでＩＩ換されていることもあり得るフェニルであ
る化合物、又はＲが２−又は３−チエニル、２−ヌは３
−チアナフテニル又は２−又は３・ベンゾフラニル基ヌ
はＲがメチル基又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基で
ある化合物が好ましい。

より好ましい化合物は八が存在しないか又はメチレン又
はエチレン基である式１の化合物、特にＲがフェニル基
であって任意付加的にクロロ、フルオロ、メチル、メト
キシ、又はヒドロキシ基で置ＩＩｊ！されることもあり
得るものである化合物、並びにＲが２−チアナフテニル
又は２・ベンゾフラニル基、チエニル基又はシクロペン
チル基である化合物である式１の化合物である。またＲ
及ＵＡが一緒にヘキシル基を形成する式ｌの化合物も好
ましい。

最も好ましいのはＲ８が水素であり、Ａが存在せず、Ｒ
がフェニル、チエニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ・フル
オロフェニル、ρ−メトキシフェニル、ｐ−メチルフェ
ニル、ｐ−ヒドロキシフェニル、チアナフチレニル、又
はシクロペンチル基である式１の化合物である。また最
も好ましいのはＲ１が水素、Ａがメチレン又はエチレン
、Ｒがフェニル基又は８％が水素でＲ及び八が一緒にｎ
−ヘキシル基を形成する式１の化合物である。

本発明の化合物の幾つかは知られており、これらの化合
物の製造はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、
２Ｂ（２０）＋２２０７−２２１０　（１９８７）中に
記載されている。先行技術に特定して記ａされていない
化合物の製造は、類似の手順を用いて容易に行うことが
出来る０例えば、芳香族又は脂肪病グリニヤール試薬、
即ちトド＋ｇｘ、又はＲ・＾−ＭｇＸであって、ｌで及
びＡが式１に定義した通りであり、Ｘが塩素、臭素、又
はヨウ素であるものヲｌＯモル％の臭化銅−ジメチルス
ルフィド又はニッケル（０）触媒、例えば無水ジエチル
エーテル中の１，３−ビス（ジフェニルホスフィノプロ
パン）二・ンケル（ＩＩ）クロライドと約−ＧＯ’Ｃ〜
約θ℃、好ましくは約−２５℃で反応さ忙、続いてビス
・トリメチルシリル保護された４−メトキシ−２−ブチ
ニルアミン式２を添加してＣＨｓＯＣＨ２ＣＥｉＣＣＨ２Ｎ（Ｓｉ（ＣＨ３）３）
２　　　　　　　　　　　２そしてＮ、Ｎ−ビス−トリ
メチルシリル化誘導体式３％式％））ジエチルエーテル以外の適当な溶媒はグリニヤール試薬
を実施するときに当業者に使用される任意の溶媒、例え
ばテトラヒドロフラン（ＴＩＩＦ）、又は１，２−ジメ
トキシエタン（ＤＭＥ）である、ブチニルアミン（２）
の添加は一般に攪拌しながら滴下して行う０反応時間は
選ばれるグリニヤール試薬の反応性に依存して変化し、
数分から数時間で変化し、！Ｊ１！型的には約１０分〜
約２４時間である０反応時間はまた反応混合物の温度に
依存する。グリニヤール試薬の添加の間、本質的に０℃
以下に冷却しつつ行うのが有益であるが、反応混合物を
約り℃〜約室温（２５℃）に温めることは反応を促進す
る。

式３の保護されたシリルアミンの脱保護は、所望の式１
のアレニルアミンを生じる。脱保護は当業者に一般的に
知られた任意の方法で達成できる。

本発明者は、例えばシリカゲル上でクロロホルムなとの
溶媒で溶離してフラッシュクロマトグラフィーにかける
ことによって弐３を首尾良く脱保護した。生じる溶質物
は溶媒を除去すると定型的に純粋である。

Ｒがヒドロキシ１１１１ｔ１１６フエニル基である化合
物のＩＩ３遣は、ヒドロキシル基が適当に保護されてい
るときはより速やかに実施される。これらのヒドロキシ
ル基はそれらのジメチル第三ブチルシリル誘導体として
保護すると都合が良い、触媒されたグリニャール反応に
続いて、シリル化ヒドロキシル基はフッ化ナトリウムの
緩衝（ｐＨ＝７）溶液、例えばフッ化ナトリウムの１Ｍ
溶液で処理することによフで脱保護できる。

本発明の化合物が種々の線＆Ｉｉ症症状、例えば肺線維
症、並びに増殖的なガラス体網膜症、外科的な傷、全身
的な硬化症、輩皮症、及びケロイドなどのコラーゲン代
謝に於ける欠陥と関連する病気及び症状の処置に有用で
°ある能力は化合物がリシルオキシダーゼを阻害する能
力によって実証できる０本発明の１ヒ合物の代表的なも
のに対するリシルオキシダーゼ阻ＩＦ活性が実施例１に
表にされている。

投与されるべき活性成分の量は、使用される特定の投与
単位、処置の１ｌＩｌｌｆｌ、処置される患者の年齢及
び性及び処置される病気の性質及び程度に従って広く変
化し得る。投与される活性成分の合計量は一般に約５膳
８〜約５００ｍｇ／日の範囲である。単位投与物は活性
成分２５〜５００ｍｇを含有し、−日当たりｌ又はそれ
以上の回数摂ることか出来る０式ｌの活性化合物は経口
的、非絆口的、又は局所的のいずれかで慣用の投与型異
形を用いて製薬担体と共に投与できる。皮膚の異常なコ
ラーゲン沈着の場合、病気の場所の局所投与が好ましく
、内部の場所に対する異常なコラーゲン沈着の場合には
可能でかつ実施できる場合には局部投与が好ましい０局
部又は局所投与が可能でないときは、全身投与は短い持
続期間、例えばほんの数日であるべきであり、ＡＥｌ、
者は副作用に対し厳密に監視されるべきである。

異常なコラーゲン沈着によって特徴付けられる病気及び
症状を処置するのに有用だがリシルオキシダーゼ阻害以
外の方法で機能することが知られているペニシラミンと
、式１の化合物を一緒に投与することは有利であること
が期待される。ペニシラミンと一緒に投与されたとき、
式１の化合物の有２Ｊ投与量は単独で投与されたときの
有効投与量よりも少ないことが予測され、ペニシラミン
の共同投与の量及び頻度に依存する。治療は式ｌの化合
物及びペニシラミンの共同投与がないときに使用される
よりもより低い投与量で開始され、そして投与量は゛そ
の後所望の効果を達成するために変えられるべきである
。ペニシラミンの量と比較して式ｌの化合物の量は、例
えばｌ：１〜！：５００で変化し得る０式１の化合物は
ペニシラミンと同時、ペニシラミン投与前、又はペニシ
ラミン投与後に投与できる。

経口投与については化合物は固体又は液体製剤、例えば
カプセル、丸薬、・錠剤、トローチ、ロゼンジ、溶融物
、粉末、ｍｉα、懸１１１１α、又は乳化剤に処方でき
る。固体、単位投与形は通常のｌｉ’ｊ！質又は軟質の
般のゼラチン型のものであり得るカプセルであり得、例
えば表面活性剤、潤滑剤、及び不活性充填剤、例えば乳
糖、庶糖、燐酸カルシウム、及びコーンスターチを含有
する。別の具体例に於いて本発明の化合物は、慣用の錠
剤基剤５例えば乳糖、庶糖、及びコーンスターチを結合
剤、例えばアラビアゴム、コーンスターチ、又はゼラチ
ン、投与の後で錠剤の崩壊及び溶解を助ける目的の崩壊
剤、例えば馬鈴薯澱粉、アルギン酸、コーンスターチ、
及びグアーゴム、錠剤顆粒の流れを改良し、ｉ２剤物質
の錠剤ダイ及びパンチの表面への付着を防出ｒる目的の
潤滑剤、Ｉ９１えば滑石、ステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又はステアリ
ン酸亜鉛、錠剤の美的な品質を強め患者により受は入れ
られやすくする目的の染料、着色剤、及び香味剤と組合
わすて錠剤化できる。経口１１１！体投与形に開用する
ための適当な賦形剤には希釈剤、例えば水及びアルコー
ル、例えばエタノール、ベンジルアルコール、及びポリ
エチレンアルコール類が含まれ、これには製薬上受は入
れられる表面活性剤、懸濁剤、又は乳化剤を加えても加
えなくても良い。

本発明の化合物はまた非経口的に投与できる。

即ち皮下的、静脈内、筋肉内、又は腹腔内に水、塩水、
水性デキストロース及び関連糖溶液、アルコール、例え
ばエタノール、イソプロパツール、又はヘキサデシルア
ルコール、グリコール類、例えばプロピレングリコール
又はポリエチレングリコール、グリセロールケタール、
例えば２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−
メタノール、エーテル類、例えばポリ（エチレングリコ
ール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステル又はグリセ
リド、又はアセチル化脂肪酸グリセリドなどの滅ｉｌｌ
　８１体又は液体の混合物に製薬上受は入れられる表面
活性剤、例えば石鹸又は洗剤、懸濁剤、例えばペクチン
、力−ボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース、又
は乳化剤及び他の製薬上受は入れられる助剤を添加した
もの又は添加しないものであり得る製薬担体と共に生理
的に受は入れられる希釈剤中の化合物の注射可能な投与
物として投与できる０本発明の非経口処方物中で使用で
きる油の例は、石油、動物、植物又は合成起源のもの、
例えばピーナツ油、大豆油、胡麻油、綿実油、コーン油
、オリーブ油、ペトロラタム、及び鉱油である。

適当な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、及びイ
ソステアリン酸が含まれる。適当な脂肪酸エステルは、
例えばオレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピル
である。適当な石鹸には脂肪酸アルカリ金属、脂肪酸ア
ンモニウム、及び脂肪酸トリエタノールアミン塩が含ま
れ、適当な洗剤には陽イオン洗剤、例えばジメチルジア
ルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハ
ライド、及びフルキルアミンアセテート類、陰イオン洗
剤、例えばアルキル、アリール、及びオレフィンスルホ
ネート類、アルキル、オレフィン、エーテル、及びモノ
グリセリドサルフェート類、及びスルホサクシネート類
、ノニオン性洗剤、例えば脂肪酸アミンオキシド類、脂
肪酸アルカノールアミド類、及びポリオキシエチレンボ
リブロビレン共重合体、及び両性洗剤、例えばアルキル
−β−７ミノプロビオネート類、及び２−アルキルイミ
ダシリン第四級アンモニウム塩、並びに混合物が含まれ
る０本発明の非経口組成物はｐ＋型的には約０゜５〜約
２５！ｉｆ１％の活性成分を溶液中に含有する。

防腐剤及びＭ４衝剤も使用すると有利である。注射の場
所の刺激を最少にするか又は除去するためにそのような
組成物は約１２〜約１７のＩＩ　Ｌ　［１を有する非イ
オン性表面活性剤を含有し得る。そのような処方中の表
面活性剤の量は約５〜約１５重量％である。

表面活性剤は上記ＨＬＢを有する単一成分であるか又は
所望のＨＬ８を有する２又はそれ以上の成分の混合物で
あり得る。非経口処方で使用される表面活性剤の例はポ
リエチレンソルビタン脂肪酸エステルの類、例えばソル
ビタンモノオレエート及びエチレンオキシドと、プロピ
レンオキシドのプロピレングリコールとの縮合によって
形成される疎水性基剤との高分子量アダクトである。

本発明の化合物は好ましくは皮膚の異常なコラーゲン沈
着によって特徴付けられる病気又は症状を治療するのに
使用するときは、局所的に投与される。ゲル及び軟膏を
含めた上記の液体処方の任意のものは、スキンローショ
ン及びクリームの形態をとり得、そして皮膚軟化剤、香
料、アストリンゼント、シェービングローション、コロ
ン、化粧ファンデーション、及び類似の製剤を含有でき
る。一般に本発明の局所組成物は約０．Ｏ１ｇ〜約５ｇ
の式１の化合物を１００１の組成物あたり含有する。

次の実施例は本発明の化合物の活性及び処方を説明する
。

〔実施例〕

実ＡＩｆ例　１リシルオキシダーゼ阻害研究ノシルオキシダーゼ製剤はエム、ニー、ウィリアムス及
びエッチ、エム　カガンＡｎａ１．８ｅｏｃｈｅｍ、　
１４９、４３０−４３７（１９８５）及びエッチ、エム
　カガン及びケ、ニー、サリバン、Ｍｅｔｈｏｒｌ　ｉ
ｎ　Ｅｎｚｙ＋ｗｏ１．８２．　（１３７−８５０（１
９８２）のものを修正した手順によって牛の大動脈から
得られた。この大動脈は酵素調製の日に新たに得られ、
４℃で実験での使用の間保たれた。

大動脈を細かく砕き、緩衝液（１（ｉｍＭ燐酸カリウム
とＩＭフェニルメチルスルホニルフルオライド／ｇｌＡ
Ｍ４カラナルｔｓ街液２．５ｍ１）　中テＯ，１５Ｍ　
Ｎ　ａＣｌヲ加えて、９０秒問ホモジナイズし、次に混
合物を遠心した（　１１，０００ｘ　ｇで２０分間）、
＆１衝）α＋０．１５Ｍ　ＮａＣ１、Ｉｔ　：ｉｉ渣単
独、及び＆ｌ衝ｉα十団尿素と共にホ毛ジナイズの後に
遠心手順を行うことを繰り返した。１ト１尿素中でのポ
モジナイスの後、混合物を遠心前１時間攪拌した。生じ
るペレ・ソトをａ所ｔα＋４Ｍ尿素中でホモジナイズし
、１８時間攪拌し、そして遠心した。リシルオキシダー
ゼ活性を有する上澄みをとっておいた。組織をｔ１街液
＋４Ｍ尿素中モホモジナイズし、−夜撹拌し更に２回遠
心した。

リシルオキシダーゼ活性を有する上澄みをとっておいた
。

検定方法はビー、シー、クラックマン等、Ａｎａｌ、［
１ｉｏｃｈｅｓ、■３．３３６−３４２（＋９６１）の
ものから１采用した。

各検定は二つの試験管からなり、一つは０．２−Ｈββ
−アミノプロピオニトリル８ＡＴＮ、を出発から含有し
、一つはＢＡＰＮが反応を停止させるために加えられた
。リシルオキシダーゼ製剤（０，１５０ｍ１）　、尿素
（ｏ、３ｏｏｓ＋、ｕ＋）　、　　ｌ［釘ｔα　（０，
９３０ｍ１．２００ｍＭ）　　、　ホウ酸塩（ｐＨ８，
２）　、ホモバニリンＩ’ｌｌ（５０ｇＭ溶液０゜０２
０ｇり及び西洋山葵パーオキシダーゼ（５膳Ｂｌ−Ｉ蛋
白に於いてシグマｎ型、０．０１０＋ｇｌ）を５５℃で
試験管中で２分間培養した。カダベリン（０，１００ｍ
１゜１５０ｓ＋Ｍ）及び試験化合物（存在する場合）を
加え、培養を５５℃で更に１０分間続けた。含有してい
ない任意の試験管゛にＢＡＰＮを加えた後に、この混合
物を含有する試験管を水浴中で冷却した。０分に於いて
ＢＡＰＮを受けた対応する試Ｕ管及び１０分に受けた試
験管の閏の蛍光に於ける差異（３１５ｎｇの励起及び４
２５ｎ−の放Ｑ′４）が酵素活性の目安である。リシル
オキシダーゼによって変換されたカダベリンの員を測定
するための穏準の曲線を次の様に造った。

［ＩＡＰＮを含有する検定混合物を前記の様に造り、既
知の量の過酸化水素をカダベリンと同時に加え、１０分
＋９１の反応後の蛍光の変化を測定した。この方法を用
いてリシルオキシダーゼ阻害活性をＩＣ６ｏとして表現
したく阻害濃度）、即ち、これは酵素活性を５０ＸＩＴ
ｌ害するのに要する試験化合物の濃度である。これを本
発明の種々の化合物について測定した。結果を表Ｉに示
す。

！ｌｌｌアレニルアミシ類のりシルオキシダーゼ阻害活性β−エ
テニリデン−２−チオフェンエタナミン−４−メチルベ
ンゼンスルホネートＮ２下で口Ｏｍｇ（３モル％）の１．３−ビス（ジフェ
ニルホスフィノプロパン）ニッケル（ｎ）クロライド（
、Ｎ　ｉｃ　＋２　＜ｒＪｐｐ９）’＞を３０１の乾燥
Ｅ　＋２０に加えた。このビストリメチルシリル促護さ
れたトメトキシー２−ブチニルアミン（２，４７ｍｇ、
ＩＯ，２ｍモル）を注ａ′４器から加え、そして７ｍ１
（２１ミリモル）の２Ｍ　２−チエニルマグネシウムブ
ロマイドを加えた０反応は穏やかに発熱的であった。２
０分後、反応はＧＣ分析によると完了した。シリル化生
成物を希ＮＨ４０Ｆ！と共に厖とうし、そしてＥ　ｔＯ
Ａｃ　（３Ｘ　１２０＋ｇｌ）中に抽出することによっ
て単離した。乾燥（Ｉ（２Ｃ０３）及び濃ｗＡ後、・２
．６１１ｇの粗生成物が得られた。

フラッシュクロマトグラフィー（３００ｇシリカゲル、
Ｃ１１ＣＩ３で溶出し、次に（ＩＩＣ１３：ＭｅＯｌｌ
：濃Ｎ１１４０１１（１００：１０：１）で溶出）によ
る精製及び脱シリル化により、１．２２ｇ　（、８７り
が高真空下での乾燥後薄い褐色の油として得られた。ト
シル化塩を、１当量のこの酸のエタノール性溶ｔαを、
遊離塩基のＥｔ２０溶渣に加え、そして白色固体を単離
することによって遣った。１１点１２６〜１２７℃（イ
ソプロパツール）。

ＩＲ（Ｋ　Ｂ　ｒ）　１９００，１９３３，８４０ｃｍ
−’’ｌｉＮＭＲ（ＭＥ２ＳＯ−＋１ａ）　　δ　８．
１５（ｂｒ　ｓ、　３）、　７．４７−７゜５２（Ｍ、
　　３）　　７．００−７．１５（ｎ＋、　　４）、　
　５．５３−５．５５（ｔ、　　２．　　Ｊ−３．２）
、３．８７（ｂｒ　　ｓ、２）、２．２９（ｓ、３）。

ＭＳ（ＣＩ）　ｍ／ｚ　１７３　（）シル酸’）　、　
＋５２（ＭＨ”）、　１３５（Ｍｌｌゝ−１１３）、１
２３（ＭＨ”−ＣＨ＝ＮＨ）。

Ｃ８暑１．ＮＳに対する分析計算値　Ｃ，５５，ＴＩ；　Ｌ　５．３０；　Ｎ、　４
．３３゜実測１ａ　　Ｃ，５５，７５；　１１．５．４
４；　Ｎ、　４．２Ｂ。

実施例　３ β−エチレニリデンーベンゾ［ｂ］チオフェン−２−エ
タナミン塩酸塩臭化２−チアナフチルマグネシウムを２−チアナフチル
リチウム及びｒｖ１ｇＢｒ２・ＯＥ　ｔ、から造った。

実施例２と同様の手順を用いて３．８５ｇの粗シリル化
生成物が単離された０通常のフラッシュクロマトグラフ
ィーワークア・ンブによって同定されない不溶の紫色の
固体が生じた。所望生成物はＩＭエタノール性ＭＣＩ（
理論量の９５ｘ）をｙｌ！離塩基塩基−テル′ｉｌ＃ｉ
ｒ１に加えることによって、単離された。生成物は薄い
黄色の同体である（１．７ｇ、７２Ｋ）　、　Ｍ点２３
５℃（分解）、（ＥｔＯＨ）。

ＭＳ　　（Ｅｔ　　＠　　７０ｅＶ）　　ｍ／ｚ　　２
０１　　（Ｍ’″）、　　２００’（Ｍ”−１１）、１
８４（Ｍ”Ｎ１ｈ）、＋７２　　（Ｍ”−ＣＩＩ＝ＮＩ
＋）。

分析　Ｃ１２１１，、ＮＳ・１１Ｃ１に対する計Ｗｌａ
　　ｃ、　００．６３；　１１．５．０９；　Ｎ、　５
．８９゜実測１１１７　　Ｃ，ＧＯ，１１［３；　Ｉｆ
、　５．２１；　Ｎ、　５．（３５゜実ｌＩｉ！ｉ例　
へ β−エテニリデンー４−フルオロベンゼンエタナミント
メチルベンゼンスルボネート窒素雰囲気下で、−３０℃に冷却された乾燥エーテル（
３０ｍｌ）及びＣｕＢ　ｒ・Ｍｅ２Ｓ　（２，０５ｇ、
　１０．０ｍｍｏ　ｌ　）の混合物に４・フルオロフェ
ニルマグネシウムブロマイド（ジエチルエーテル中の２
ＭｆｆＪ　ｆｆｆ　１Ｏｖｌ。

２０ミリモル）を滴下した０反応温度を添加の間−２０
℃以下に保ち、次に一２５℃１５分間攪拌した。黄色・
茶色のスラリーをビストリメチルシリル保護４−メトキ
シ・２−ブチニルアミン（１，８６ｇ、　？、［３５ｍ
ｇｒａｌ）で処理し、反応を室温に温めた６反応をＧＣ
でモニターし、１８時間後に完了した。暗いに１色のス
ラリーをｌ０ＸＮ　Ｃ４０Ｈ（＋００１）ヒに注ぎ、Ｅ
ｔＯＡｃ（５０−１）で希釈した。青い水相をＥ　ｔｏ
　Ａ　ｃ（２Ｘ　７５　ａｌｌ）で洗浄し、−緒にした
有機ＪｉＪを塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（
Ｎａ２ＳＯ４）＊　Ｉ′ｆｙ媒を真空で除去し、黄色の
油を生じ（２，２ｇ）、これをシリカゲル上（５００ａ
ｌｌ、　２３Ｘ７　ｃｖ）で、最初の溶媒としてＣＭ　
ＣＩ３を用いてビフェニル不純物を除去し、次に！００
：１０：ｌＯ：１／ＣＨＣＩ３：ＭｅＯＨ：Ｎ　ａ、Ｏ
Ｈでビストリメチルシリル反応体を溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーによって所望生成物に加水分解した
。

生成物は黄色の油として得られた（１．０７ｇ、８５．
７Ｋ）。

油を乾燥エーテル（５０ｍｌ）中に溶解し、無水エタノ
ール（５ｍｌ）中の１酸（０，５９ｇ、　６．５６　ａ
ｍｏｌ）の溶：αで処理した。生じる白色固体を焼結ガ
ラス漏斗上で集め、エーテル（１，３２ｇ）で洗浄した
。

融点１５２・１５３℃（１５０℃で挿入）、試料をイソ
プロピルアルコールｌ水（３：ｌ）から再結晶し、分析
的に純粋な試料を得た。！１１！１１℃２〜１９３℃（
１８５℃で挿入）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　１９５０．　８８４　　ｃｍ−’’
Ｈ−ＮＭＲ（（Ｃ１１３）２ｓＯ−ｄｅ）δ　７．４２
　（２＋１．麿、Ｊ＝８．７３）。

７．３２　（４１１，＋ｗ）、　５．４０　（２１１，
ｔ、　Ｊ＝２．９０）、　３．７７（２１１，ｔ、　Ｊ
＝２．９０）。

マススペクトル（Ｅｌ　＠　７０ｅＶ）＋　ａｌｅ　＋
６３　（Ｍ”″）、ｌ［３２（Ｍ”−１１）、　　口６
（Ｍ＋−１１３）　、＋３３　　（Ｍ”−ＣＩｌ２”旧
１）。

分析Ｃ，２１１，，ＦＮＯ，に対する計算値　Ｃ，６３，４５；　１１．５．３３；　Ｎ、　
０．７３゜実１１１１　　ｋ−Ｉ　　　　Ｃ，０３，２
９；　　Ｉｔ、　　５．２８；　　Ｎ、　　ｎ、６２゜
トシル化塩、融点１０４−１１３６℃（ＣＩｌ、ＣＭ）
。

実施例　５ β−エテニリデンー４−クロローベンゼンエタナミン４
−メチルベンゼンスルホネート実施例４と類似の方法で製造し、遊離塩基を褐色の油と
して得た（１．７７　ｇ、　８８．５１）　、　　）シ
レート８２Ｘが遊離塩基から転換６Ｍ点１５９・ＩＧｏ
、５℃（イソプロパツール）。

ＩＲ（にｆｉｒ）　１９４０．８６０　ｃｍ−’’トＮ
ＭＲ（Ｍｅ２ＳＯ−ｄ５）δ　８．０８（ｈｒ　ｓ、　
３）、７　、３９・７．４９　（ｓ＋、？）、　７．１
０−７．１２　（ｃｌ、２）、　５．５４−５．５６（
Ｌ、　２．　Ｊ＝３．２０）、　３．８９−３．９１　
（ｔ、２．　Ｊ＝３．２［３）。

２．２９　（ｓ、３）マススペクトル（ＣＩ）　ｒａ／ｚ　１８０（Ｍｌｌ”
）、　１７３　（）シル酸）。

分析　Ｃ，，１１１，ＣＩＮ、Ｃ７１１，０，Ｓの計算
［Ｃ，５８，０；　ＩＩ、　５．Ｉｔ３；　Ｎ、　３．
９Ｂ。

実測１１ｉ！　　Ｃ，５７，６；　１１．５．１６；　
Ｎ、　３．７９゜実施例　６ β−エテニリデンー４−メチルベンゼンエタナミン４−
メチルベンゼンスルホネート１０モル％のＣｕＢｒ・Ｍｅ２Ｓを用いて実施例５の方
法と類似の方法で製造し、黄色の油として生成物を与え
（１，１３７ｇ、　９８．０Ｘ）、これを次に前に記載
したように蜂酸塩として転換した　（ＩＩ８　ｇ）、修
酸塩（ｆ、Ｏｇ）を２Ｎ　ＮａＯＨ（２０ｓ＋１）で処
理し、エーテル（２Ｘ　　１５　ｍｌ）で抽出し、乾燥
しくＮａ２５Ｏａ）、そして濾過した。濾渣をｐ・トル
エンスルホンｔ’ｌ（３，８１エタノール中のＩＭｗＩ
＃＆）で処理した。溶媒を真空で除去し、黄色の油（０
，９ｇ）を生じ、これはエーテルを添加すると結晶化し
た。試料をＣＨ。

ＣＮから再結晶し、分析的に純粋な生成物を得た。

融点＋３４−１３（１℃。

ＩＲ（にＯｒ）　１９４０＋　８１３　ｃｍ−’’Ｉｔ
−ＮＭＲ（（Ｃ１１３）２５０−ｄ６）δ　８．０９　
（３１ｒ、　ｂｒ　５）。

７．４８　　（２１１，ｄ、　　Ｊ”８．１７．　　Ｔ
ｓＯＨ）、　　７．２８　　（２１１，ｄ。

Ｊ＝８．３６）、　７．２２　（２１１，ｄ、　Ｊ：８
．３６）　、７．１２（２１１，ｄ、　Ｊ＝８．１７．
　Ｔｓ０１υ、　５．５０（２１１，ｔｔ　ｊ＝２．Ｃ
８）、　３．８８　（２１１゜Ｌ、　Ｊ＝２．６８）、
　２．３１　（３１１，５）、　２．２９　（３１１，
ｓ、　Ｔｓｏｌｌ）マススペクトル　（７０ｅＶでのＥ
ｌ）　Ｉａｌｅ　１７２（Ｔｓｏｌｌ）。

＋５９　（Ｍ”）、１５８（Ｍ’−Ｉｔ）、１４４（Ｍ
”−Ｃ１ｈ）、１３０（Ｍ”−Ｃ１１２：ＨＩ）ＩＪｆ
　＃　Ｊ１！の小試料を水中に溶解し、ダウエックス】
−ｘ　２（Ｃｌ形）　（７）カラム上に置き、水で溶離
した。

ＵＶ吸収フラクションを一緒にし、白色粉末に凍結乾燥
した。融点２０５−２０７℃（分解）。

分析　Ｃ，、Ｉｌｌ、ＣＩＮ、ｌ／８１１２０（：対ス
ル計算値　Ｃ，６１３，７５；　ＩＩ、　？、２６；　
Ｎ、　７．０８゜実測値　Ｃ，６Ｇ、８１；　ＩＩ、　
？、２９；　Ｎ、　ｆｌ、９１に立旦−１ β・エテニリデンー４−メトキシベンゼンエタナミン４
−メチルベンゼンスルホネート１０モル％のＣｕＢｒ−Ｍｅ２Ｓを用いて実施例５とｉ
ｎ　０１の方法で＋１造し、黄色の油として生成物を与
え（１，７４ｇ、　９５．５＄）、これを前に記載した
ように修酸塩に転換した（１．５２　ｇ）、　ｌ’シレ
ート塩を同様な方法で遺り、灰白色の固体を得た。試料
をＣＨ３ＣＮから再結晶して分析的に純粋なｍ酸物を得
た。融点　３６６−１６８℃（１６０’Ｃテ挿入）。

ＩＲ（に［ｌｒ）　１９４３．８２０．８３０　ｃ「”
’ｌｉＮＭＲ（（Ｃ１１３）２ｓＯ−ｄ６）　８　８．
０２　（３Ｈ，ｂｒ　Ｓ）。

７．４８　（２）１．　ｄ、　Ｊ＝８．５８．　ＴｓＯ
Ｈ）、　７．３１　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８．１９）、　７．１２　（２）１．　ｄ、　Ｊ＝
８．１９）、　６．９８　（２＋１．　ｄ。

Ｊ＝８．５８．　ＴｓＯＨ）、　５．４８　（２Ｈ，ｔ
、　Ｊ＝３．３９）、　３．８７（２１１，ｔ、　Ｊ：
３．３９）、　３．７０　（２１１，５）、　２．２９
　（３１１，ｓ。

ＴｓＯｌｌ）。

マススペクトル（７０ｅＶでのＥｌ）　ｓ／ｅ　１？２
　（Ｔｓｏｌｌ）。

＋７５　（Ｍ”）、１７４　Ｍ”−１１）、　＋［１（
Ｍ”−Ｃ１１３）、　１４４　（Ｍ”−０ＣＩ＋３）、
　１４８　（Ｍ’−Ｃ１１２”ＮＩ＋）分析　Ｃ１＠１
１２１ＮＯ４ｓニ対する計算［Ｃ，６２，２３；　１１
．８．０９；　Ｎ、　４．０３゜実測［Ｃ，Ｇ２．＋５
；　ＩＩ、　（１，＋３；　Ｎ、　４．０４゜実施例　
８ β−エテニリデンー１−オクタナミンｊｍ　酸塩手順Ａ１０モル％ＣｕＢｒ＋Ｍｅ２Ｓを用いて実施例５と類似
の方法で製造し、透明なｉ＋Ｉ＋としてＴＭＳ化合物を
ｆｒＪ！’　（２，５ｇ＞−コノｔｌｔ生成物（２，４
ｇ、　８．０６　ｍモル）をエーテル（３０ｍ＋）ζこ
ｍ解し、Ｅ　ｔｏ　Ｈ／ＨＣｌ　（１θ−１の１２　Ｍ
ｆｆｆ液）で処理した。溶ｉαを短時間放置し、溶媒を
真空で除去し、淡黄色油を生じ、これは冷却すると結晶
したａｍ媒をエーテルでスラリーにしく２０ａ＋ｌ）、
情結ガラス漏斗上で集めたく１．２（３ｇ、　８２．４
Ｋ）、試料をＣＨ，ＣＮがら再結晶し、分析的に純粋な
生成物を得た。ａ点１２０〜１２１℃（１０２℃で軟化
）。

ＩＲ（にＯｒ）　１９１３Ｂ、　８Ｂ０．８９５　ｃｙ
ａ−’’ＩＩ　ＮＭＲ（（Ｃ１１３）２ｓＯ−ｄ６）　
８　８．３０　（３１１，ｂｒ　５）。

４．９７　（２＋１）。

手ＩＭＢ実施例２と同様の方法で製造するが、２を添／ｍする前
にＩＯ’Ｃに冷却し、ｍ生成物を得た（２，１９　Ｊ）
。

コ（７）　ｍ　生成！（２，１９ｇ）をそ（７）ＨＣｌ
塩に手１１１ｆｉＡと同様の方法で転換し、粗生成物（
１，Ｏｇ、　５２．３Ｘ）をｍ色ノ１Ｌ′ｉＩ体トＬ／
　Ｔ　７１１　ター　Ｈ１４’ｉ　ＣＨ３ＣＮ　カラ７
’Ｔ結晶し、分析的に純粋な生成物を得た。

融点＋２０−１２１”Ｃ（８８℃で軟化）。

実施例　９ β−エテニリデンシクロペンタンエタナミン塩酸塩１０モル％のＣｕＢｒ・Ｍｅ２Ｓを用いて、実施例２と
同様の方法で製造し、黄色の油として粗生成物を得た（
３．０４　ｇ）、　＄１１　Ｔ　Ｍ　Ｓ化合物を上と同
様の方法でＭＣＩ塩に転換しり（１，７４ｇ、　５１．
２Ｘ）、試料をＣＨ３ＣＮから再結晶し、分析的に純粋
な生成物を得た。融点１１３・１１５℃（１１３℃で挿
入）。

ＩＲ（に［ｌｒ）　１９００．８７８　ｃｍ−”’ＩＩ
ＮＭＲ（（Ｃ１ｌ　３）２ｓｏ−１１ｅ）　　δ　　８
．３１　　（３１１，ｂｒ　　５）。

５．０３　　（２１１，ｍ、　　Ｊ−０，０１Ｈｚ）、
　　３．０２　　（２１１，ｓ、　　Ｊ：＋Ｏ，旧■２
）。

２．４５　　（Ｉｌｌ、　　ｍ、　　Ｊ−０，０１１１
ｚ）、　　１．８７−１．２９　　（８１１，ｍ）マス
スペクトル　（Ｅｌ　＠　ＴＯｅＶ）　　ａｌｅ　１３
７　（Ｍ”）。

＋３１３　（Ｍ″−ＩＩ）、　＋２２　（Ｍ“−Ｃ１１
３）、　＋０８　（Ｍ“−ＣＩ＋２＝ＮＩ＋）実ｌｉＩ
！ｉ倒　１０ β−エチレニリデン・４−ヒドロキシベンゼンエタナミ
ン４−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−１−プロモベ
ンゼンを、撹拌棒、温度計、コム隔膜及びガラス栓を３
０１のエーテルとともに備えたオーブン乾燥１００１三
首丸底フラスコに入れた。この混合物を０℃に冷却し、
ｎ−ロｕＬｉを注射器から添加した。これを３０分攪拌
し、少量の７リコートを除去し、固体ＮａＨｃＯ３で停
止さセタ。

ＧＣが出発物質の残っていないことを示したときにＭｇ
０ｒ２・Ｅｔ２０を固体として加え、反応を１５分間攬
神した。

別のオーブン乾燥１００園１三首フラスコ中に撹拌棒、
温度計、ゴム隔膜、及びガラスストッパーを入れた。３
０１中のエーテル中のＣｕＢｒ、Ｍｅ２Ｓを加え、これ
を−３５℃に冷却してから、上記のグリニヤール試薬を
加え、続いてビストリメチルシリル保護４・メトキシ−
２−ブナニルアミン（２）を加えた。

水浴を除去し、反応を室温で撹拌した。

−夜攬は後、反応物を積重＋４Ｏｎで停止させ、ＥＬＯ
＾Ｃ中に抽出した。有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２５Ｏ
。

上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、３．３１ｇの粗ビ
スシリル化生成物を得た。

フラッシュクロマトグラフィー　（ＣＩＩＣＩ３：　Ｍ
ｅＯＨ：　Ｎａ４０Ｈ／　＋００＋１０：Ｉ）によって
１．５０ｇのｔ−ブチルジメチルシリロキシヒドロキシ
保護アレンを黄色の油として得た（８５．８１）。

！ＩＣ７Ｍを激しくＮ２雰囲気下で攪拌し、白色の沈殿
を濾過し、空気乾燥した（０．７３　ｇ）、再結晶（Ｉ
Ｐ＾）により１９０　ｍ３の生成物が白色結晶として得
られた。

融点１８０−１８３℃、第２の収穫１１０■ｇ％融点［
１０−１８１℃。

実施例　１１ β−エテニリデンベンゼンプタナミン塩酸塩実施例５と
類似の方法で（グリニヤール試薬は（３−プロモエチル
）ベンゼン及びマグネシウムからエーテル中で造られた
）、１０モル％のＣｕＢｒ串Ｍｅ２Ｓを用いて製造し、
フラッシュクロマトグラフィーの後に油として生成物を
得た。この油をエーテル中に溶解し、エーテルとＭＣＩ
で処理し、白色固体（０，５２ｇ）を得た。融点２０２
−２０４℃（ｉ−ＰｒＯ）１）。

分析　Ｃ，２１１，ＩｓＮ　−１１ｃＩに対する計算ｈ
ｌＩ　　ｃ、　６８．７２；　ＩＩ、　？、Ｇ９；　Ｎ
、　６．６Ｂ。

実測（ｌｔＩ　　Ｃ，ｎＢ−７（ｉ：　ｌＩ＋　７．９
目Ｎ＋　６−５９１１実施例　１２ β−エテニリデンベンゼンペンタナミン塩酸塩１０モル
％のＣｕＢｒ−Ｍｅ２Ｓを用いて、実施例５と類似の方
法（グリニヤール試薬はｌ−プロモ−３−フェニルプロ
パンとマグネシウムからエーテル中で造られた）で製造
し、油としてフラッシュクロマトグラフィーの後に油と
して生成物を得−た、この浦をエーテル中に溶解し、エ
ーテルとＨＣＩで処理した。結晶を還流エーテル中で１
時閉消化させ、そして濾過により集めた（１．２ｇ）、
融点　８８−９１℃（Ｃ１１３ＣＮ）分析　Ｃ，３１１，７Ｎ・ｐｃｌｏ、１１１２０に対す
る計算値　Ｃ，Ｑ９．５４；　ＩＩ、　８．１？；　Ｎ
、　６．２４゜実Ｉｌ値　Ｃ，６９，７１；　１１．　
＋１．２１；　Ｎ、　６．＋３゜出願人　メレル　ダウ
　ファーマスーティカルズインコーボレーテッド

Claims

【特許請求の範囲】１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は水素、又は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル
基であり、Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿２は水素、メチル、又はエチルであり、ｍ及
びｎは独立に０〜１６の整数であるが、但しｍ＋ｎは１
７より大きくはない）、式 −（ＣＨ＿２）＿ｐ−Ｄ−（ＣＨ＿２）＿ｑ−（式中Ｄ
は酸素又は硫黄であり、ｐは０〜１６の整数であり、ｑ
は１〜１６の整数であるが、但しｐ＋ｑは１７よりは大
きくない）、及び −（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ＿２）＿ｓ−
（式中ｓは１〜１６の整数であり、ｒは０〜１６の整数
であるが、但しｒ＋ｓは１６よりは大きくない）から選
ばれる二価の基であり、Ｒはメチル基、（Ｃ＿３−Ｃ＿８）シクロアルキル基、
フェニル、又は（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキル、（Ｃ＿１
−Ｃ＿５）アルコキシ、ヒドロキシ、クロロ、プロモ、
フルオロ、ヨード、トリフルオロメチル、ニトロ、（Ｃ
＿１−Ｃ＿５）アルキルカルボニル、ベンゾイル、又は
フェニルの１又は２個の基で置換されたフェニルである
か、又はＲは１−又は２−ナフチル、１−、２−、又は３−イン
デニル、１−、２−、又は９−フルオレニル、１−、２
−、又は３−ピペリジニル、２−又は３−ピロリル、２
−又は３−チエニル、２−又は３−フラニル、２−又は
３−インドリル、２−又は３−チアナフテニル、又は２
−又は３−ベンゾフラニルであり、又はＡが −（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＨ（ＣＨ＿２）＿ｎ−（式中ｍ
、ｎ及びＲ＿２は上に定義した通りである）から選ばれ
る二価の基であるときはＲは追加的に−ＮＨ＿２基でも
あり得る〕の化合物又は製薬上受け入れられるその塩の
有効量を含んでいるコラーゲンの異常な沈着と関連した
病気及び症状を処置する薬剤。２、Ｒがフェニル又は（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキル、（
Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルコキシ、ヒドロキシ、クロロ、プ
ロモ、フルオロ、ヨード、２−又は３−チエニル、２−
又は３−フラニル、２−又は３−チアナフテニル、又は
２−又は３−ベンゾナフテニルでモノ又はジ置換された
フェニルである特許請求の範囲１項に記載の薬剤。３、Ｒがメチル基でＡが存在するならば、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿２は水素、メチル、又はエチルであり、ｍ及
びｎは独立に０〜１６の整数であるが、但しｍ＋ｎは１
７よりは大きくない）から選ばれる二価の基である特許
請求の範囲１項に記載の薬剤。４、Ｒがメチル基であり、Ａは存在するならば▲数式、
化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿２は水素、メチル、又はエチルであり、ｍは
０〜１６の整数であり、ｎは０である）から選ばれる二
価の基である特許請求の範囲第１項に記載の薬剤。５、Ｒがフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ヒドロ
キシフェニル、ｐ−メチルフェニル、クロロフェニル、
ｐ−フルオロフェニル、２−チエニル、２−チアナフテ
ニル、又はシクロペンチル基である特許請求の範囲第１
項に記載の薬剤。６、Ａ基が存在しないか又はＡがメチレン又はエチレン
基である特許請求の範囲１項に記載の薬剤。７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は水素、又は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル
基であり、Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿２は水素、メチル、又はエチルであり、ｍ及
びｎは独立に０〜１６の整数であるが、但しｍ＋ｎは１
７より大きくはない）、式 −（ＣＨ＿２）＿ｐ−Ｄ−（ＣＨ＿２）＿ｑ−（式中Ｄ
は酸素又は硫黄であり、ｐは０〜１６の整数であり、ｑ
は１〜１６の整数であるが、但しｐ＋ｑは１７よりは大
きくない）、及び −（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ＿２）＿ｓ−
（式中ｓは１〜１６の整数であり、ｒは〜１６の整数で
あるが、但しｒ＋ｓは１６よりは大きくない）から選ば
れる二価の基であり、Ｒはメチル基、（Ｃ＿３−Ｃ＿６）シクロアルキル基、
フェニル、又は（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキル、（Ｃ＿１
−Ｃ＿５）アルコキシ、ヒドロキシ、クロロ、プロモ、
フルオロ、ヨード、トリフルオロメチル、ニトロ、（Ｃ
＿１−Ｃ＿５）アルキルカルボニル、ベンゾイル、又は
フェニルの１又は２個の基で置換されたフェニルである
か、又はＲは１−又は２−ナフチル、１−、２−、又は３−イン
デニル、１−、２−、又は９−フルオレニル、１−、２
−、又は３−ピペリジニル、２−又は３−ピロリル、２
−又は３−チエニル、２−又は３−フラニル、２−又は
３−インドリル、２−又は３−チアナフテレニル、２−
又は３−ベンゾフラニルであり、又はＡが ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｍ、ｎ及びＲ＿２は上に定義した通りである）か
ら選ばれる二価の基であるときはＲは追加的に−ＮＨ＿
２基でもあり得る〕の化合物又は製薬上受け入れられる
その塩の有効量を含んでいるリシルオキシダーゼ阻害剤
。８、Ｒがフェニル又は（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキル、（
Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルコキシ、ヒドロキシ、クロロ、プ
ロモ、フルオロ、ヨード、２−又は３−チエニル、２−
又は３−フラニル、２−又は３−チアナフテニル、又は
２−又は３−ベンゾナフテニルでモノ又はジ置換された
フェニルである特許請求の範囲第７項に記載の阻害剤。９、Ｒがメチル基でＡが存在するならば、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿２は水素、メチル、又はエテルであり、ｍ及
びｎは独立に０〜１６の整数であるが、但しｍ＋ｎは１
７よりは大きくない）から選ばれる二価の基である特許
請求の範囲第７項に記載の阻害剤。１０、Ｒがメチル基であり、Ａは存在するならば式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿２は水素、メチル、又はエチルであり、ｍは
０〜１６の整数であり、ｎは０である）から選ばれる二
価の基である特許請求の範囲第７項に記載の阻害剤。１１、Ｒがフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフ
ェニル、ヒドロキシフェニル、ジヒドロキシフェニル、
クロロフェニル、ジクロロフェニルである特許請求の範
囲第７項に記載の阻害剤。１２、Ａ基が存在しないか又はＡがメチレン又はエチレ
ン基である特許請求の範囲第１１項に記載の阻害剤。１３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は水素、又は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル
基であり、Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿２は水素、メチル、又はエチルであり、ｍ及
びｎは独立に０〜１６の整数であるが、但しｍ＋ｎは１
７より大きくはない）、式（式中Ｄは酸素又は硫黄であり、ｐは０〜１６の整数で
あり、ｑは１〜１６の整数であるが、但しｐ＋ｑは１７
よりは大きくない）、及び −（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ＿２）＿ｓ−
（式中ｓは１〜１６の整数であり、ｒは０〜１６の整数
であるが、但しｒ＋ｓは１６よりは大きくない）から選
ばれる二価の基であり、Ｒはメチル基、（Ｃ＿３−Ｃ＿８）シクロアルキル基、
フェニル、又は（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキル、（Ｃ＿１
−Ｃ＿５）アルコキシ、ヒドロキシ、クロロ、プロモ、
フルオロ、ヨード、トリフルオロメチル、ニトロ、（Ｃ
＿１−Ｃ＿５）アルキルカルボニル、ベンゾイル、又は
フェニルの１又は２個の基で置換されたフェニルである
か、又はＲは１−又は２−ナフチル、１−、２−、又は３−イン
デニル、１−、２−、又は９−フルオレニル、１−、２
−、又は３−ピペリジニル、２−又は３−ピロリル、２
−又は３−チエニル、２−又は３−フラニル、２−又は
３−インドリル、２−又は３−チアナフチレニル、２−
又は３−ベンゾフラニルであり、又はＡが ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｍ、ｎ及びＲ＿２は上に定義した通りである）か
ら選ばれる二価の基であるときはＲは追加的に−ＮＨ＿
２基でもあり得る〕の化合物又は製薬上受け入れられる
その塩の有効量を含んでいる、リシルオキシダーゼ阻害
量のペニシラミンと一緒に投与してコラーゲンの異常な
沈着と関連した病気及び症状を処置するための薬剤。