JPH02180876A - １―〔（１―ピロリジニルカルボニル）メチル〕―４―（３，４，５―トリメトキシシンナモイル）ピペラジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は式（１）で示される、１−（（１−ピロリジニ
ルカルボニル）メチル）−４−（８，４，５−トリメト
キシシンナモイル）ピペラジン又はそのハロゲン化水素
酸塩を製造する方法に関する。

本発明で製造される１−（（１−ピロリジニルカルボニ
ル）メチル）−４−（８，４，５−トリメトキシシンナ
モイル）ピペラジンのマレイン酸塩は優れた脳循環代謝
改善剤として広く使用されており有用な化合物である。

（従来技術並びに本発明が解決しようとする課題）従来
、１−（（１−ピロリジニルカルボニル）メチル）−４
−（８，４，５−トリメトキシシンナモイル）ピペラジ
ンの製造法としては、！−（（１−ピロリジニルカルボ
ニル）メチルコピぺる炭酸ナトリウムもしくは炭素水素
ナトリウムの存在下に反応させる方法が特公昭４７−１
２９８号公報に記載されている。しかしながら、この方
法は収率が６５％と低く未だ十分な工業的製法とは言い
難い。

本発明の目的は高収率で１−（（１−ピロリジニルカル
ボニル）メチル）−４−（８，４，５−トリメトキシシ
ンナモイル）ピペラジン又はそのハロゲン化水素酸塩を
得る方法を提供することにある。

（ｖＡ題を解決する為の手段） 本発明者は、上記のごとき実情に鑑み鋭意研究を重ねた
結果、驚くべきことに、式（ｎ）で表わされる１−［（
１−ピロリジニルカルボニル）メチルコピペラジンと一
般代＠） （式中Ｘはハロゲン原子を示す） で表わされる８、４．５−１リメトキシシンナモイルハ
ロゲニドを第８級アミンの存在下に反応せしめることに
より、目的化合物を公知方法よりも格段に優れた高収率
で製造できることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は で表わされる１−（（１−ピロリジニルカルボニル）メ
チルコピペラジンと一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされる８、４
．５−トリメトキシシンナモイルハロゲニドを第８級ア
ミンの存在下に反応せしめることを特徴とする１−（（
１−ピロリジニルカルボニル）メチル）−４−（８，４
，５−トリメトキシシンナモイル）ピペラジン又はその
ハロゲン化水素酸塩の製造法である。

ところで、本発明の弱塩基性物質である第３ｇアミンは
、公知方法の炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムの
酸結合剤としての作用とは異なる触媒的作用をなし、こ
れにより目的物質の収率が公知方法に比べて極めて高く
なっているものと推考される。

第８級アミンとしてはトリエチルアミン、トリプロピル
アミン、トリブチルア疋ン等の脂肪族アミン、ピリジン
、ピコリン類、ルチジン類、モルホリン等の含窒素複素
環化合物などが挙げられる。

第８級アミンの使用量は、通常１−（（１−ピロリジニ
ルカルボニル）メチルコピペラジンに対して１．０〜５
０倍モル量であり、好ましくは２．０〜２０倍モル量で
ある。

８．４．５−トリメトキシシンナモイルハロゲニドとし
ては、８，４．５−トリメトキシシンナモイルクロライ
ド、８，４．５−トリメトキシシンナモイルブロマイド
、８，４．５−トリメトキシシンナモイルアイオダイド
が挙げられる。８゜４．５−トリメトキシシンナモイル
ハロゲニドは１−（（１−ピロリジニルカルボニル）メ
チルコピペラジン（Ｉ［）に対して１．０〜２．５倍モ
ル量で使用するのが好ましい。

本発明方法においては、不活性有機溶媒中で反応を実施
するのが好ましく、かかる溶媒としては、特に限定され
るものではないが通常ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素、アセトン、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、クロロホルム等のそれぞれ単独あるいはそれ
らの二種類以上の混合溶媒が好ましい。不活性有機溶媒
の使用量は、通常１−（（１−ピロリジニルカルボニル
）メチルコピペラジンに対して１．０〜５０倍重量であ
り、好ましくは８．０〜２０倍重量である。

本発明方法の好ましい一実施態様を挙げれば、通常室温
〜１５０℃好、ましくは５０〜１２０℃に保った８、４
．５−トリメトキシシンナモイルハロゲニド、第８級ア
ミン及び不活性有機溶媒からなる混合物に、該温度を保
ちながらｔ−（Ｃｔ−ピロリジニルカルボニル）メチル
コピペラジン又はこれと第８級アミンとの混合物を徐々
に滴下し、滴下終了後肢温度に１〜２４時間程度保てば
よい。

１−（（１−ピロリジニルカルボニル）メチル〕−４−
（８，４，５−）リメトキシシンナモイル）ピペラジン
のハロゲン化水素酸塩は反応液を冷却すれば析出し、反
応液から単離することができる。

このようにして得られた１−（（１−ピロリジニルカル
ボニル）メチル）−４−（８，４，５−トリメトキシシ
ンナモイル）ピペラジンのハロゲン化水素酸塩をアルカ
リ水溶液で処理すれば、１−〔（１−ピロリジニルカル
ボニル）メチル〕−４−（８，４，５−トリメトキシシ
ンナモイル）ピペラジンが析出し、単離できる。単離さ
れた１−〔（１−ピロリジニルカルボニル）メチル〕−
４（８，４，５−トリメトキシシンナモイル）ピペラジ
ン及びそのハロゲン化水素酸塩は再結晶等の慣用手段に
より容易に精製することができる。

（発明の効果） 本発明方法によると優れた脳循環代謝改善作用を有する
医薬品として広く使用されているマレイン酸シネパジド
のマレイン酸フリ一体である１−〔（１−ピロリジニル
カルボニル）メチル〕−４−（８，４，５−トリメトキ
シシンナモイル）ピペラジンが極めて高収率で得ること
が出来、従来法と比較して工業的に生産性、経済性が著
しく改善される。

（実施例） 以下（こ実施例を挙げ、本発明を説明するが、本発明は
これらに限定されるものではない。

実施例−１ ８，４，５−トリメトキシシンナモイルクロライド１５
．６Ｆに無水ピリジン１０２及びトルエン８０２を加え
攪拌下８０℃に加熱する。この中に無水ピリジン４０９
に溶解した１−（１−（ピロリジニルカルボニル）メチ
ルコピペラジン１０．０７を滴下する。滴下終了後８０
℃で５時間保つ。

冷却後反応晶出物２４．１９を濾過乾燥した後、水１６
０ノ及び５％炭酸ナトリウム水溶液２００ｙを加え室温
下で攪拌する。生じた結晶を濾過乾燥するとｍ、ｐ、１
０８〜１１０℃を示す１−（（１−ピロリジニルカルボ
ニル）メチル）−４−（８゜４．５−トリメトキシシン
ナモイル）ピペラジン２０．５ｙを得る（収率９６．８
％）。氷晶は公知方法で得た標品と各種スペクトルデー
タの比較および混融論験によりその構造を確認した。

実施例−２ ８，４，５−）リメトキシシンナモイルクロライド１６
．９５’に無水ピリジン５０ノ及びキシレン８０９を加
え攪拌下８０℃に加熱する。この中に１＝しく１−ピロ
リジニルカルボニル）メチルコピペラジン１０ノを滴下
する。滴下終了後８０℃で５時間保つ。冷却後反応晶出
物２８．８９を濾過乾燥した後、水１００７及び５％炭
酸ナトリウム水溶ｆｉ２００９を加え室温下で攪拌する
。生じた結晶を濾過乾燥するとｍ、ｐ、１０７〜１１０
℃を示ｔｌ　　（（１−ピロリジニルカルボニル）メチ
ル）−４−（８，４，５−トリメトキシシンナモイル）
ピペラジン２０．０９を得る（収率９４，４％）。

氷晶は公知方法で得た標品と各皿スペクトルデータの比
較および混融試験によりその構造を確認した。

実施例−８ ８，４，５−トリメトキシシンナモイルクロライド８１
．２９にトリエチルアミン６（ｌ及びトルエン１６０Ｆ
を加え攪拌下８０℃に加熱する。この中に１−（Ｃ１−
ピロリジニルカルボニル）メチルコピペラジン２０９を
滴下する。滴下終了後８０℃で１２時間保つ。冷却後反
応晶出物４７．０ノを濾過乾燥した後、水８００９及び
５％炭酸ナトリウム水溶液４００９を加え室温下で攪拌
する。

生じた結晶を濾過乾燥するとｍ、ｐ、　１０７〜１１０
０Ｃを示ｔｌ　　（（１−ピロリジニルカルボニル）メ
チル）−４−（８，４，５−トリメトキシシンナモイル
）ピペラジン８８．２ｙを得る（収率９０，２％）。氷
晶は公知方法で得た標品と各種スペクトルデータの比較
および混融試験によりその構造を確認した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる１−〔（１−ピロリジニルカルボニル）メ
   チル〕ピペラジンと一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされる３，４
   ，５−トリメトキシシンナモイルハロゲニドを第３級ア
   ミンの存在下に反応せしめることを特徴とする１−〔（
   １−ピロリジニルカルボニル）メチル〕−４−（３，４
   ，６−トリメトキシシンナモイル）ピペラジン又はその
   ハロゲン化水素酸塩の製造法。