JPH02180882A - β―ラクタム抗生物質の溶媒和物 - Google Patents

β―ラクタム抗生物質の溶媒和物

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JPH02180882A JP1294752A JP29475289A JPH02180882A JP H02180882 A JPH02180882 A JP H02180882A JP 1294752 A JP1294752 A JP 1294752A JP 29475289 A JP29475289 A JP 29475289A JP H02180882 A JPH02180882 A JP H02180882A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、β−ラクタム抗生物質の新規な溶媒和物に関
するものであり、さらに詳しくは下記式Ｉのβ−ラクタ
ム抗生物質の結晶性ビス（ＤＭＦ）溶媒和物、二水和物
・モノ（ＤＭＦ）溶媒和物およびモノ（ＤＭＦ）溶媒和
物に関するものである。
（従来の技術および発明が解決しようとする課題）式■
： で示されるβ−ラクタム抗生物質は、有力な経口投与に
より活性を示す薬物である。この抗生物質は、例えば、
ハシモト等（Ｊ、　Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ　ｅｔ　ａｔ、
　）によって米国特許第４，３３５，２１１号（発行日
：１９８２年６月１５日）に開示されている。簡略化の
ために、式■で示される化合物をＬＹ１６３８９２（通
し番号）と記す。
（課題を解決するための手段） 本発明は、ＬＹ１６３８９２の結晶性ビス（Ｎ。
Ｎｏ−ジメチルホルムアミド）溶媒和物、ＬＹ１６３８
９２の結晶性二水和物・モノ（Ｎ、　Ｎ’−ジメチルホ
ルムアミド）溶媒和物およびＬＹ１６３８９２の結晶性
モノ（Ｎ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド）溶媒和物を提
供するものである。以下、これら３つの溶媒和物を、各
々、「ビス（ＤＭＦ）Ｊ溶媒和物、「二水和物モノ（Ｄ
ＭＦ）Ｊ溶媒和物および「モノ（ＤＭＦ）Ｊ溶媒和物と
記す。これらの簡略化された用語は、結晶性または微結
晶性の３つの溶媒和物を示すものであることは理解され
よう。
ビス（ＤＭＦ）溶媒和物、二水和物・モノ（ＤＭＦ）溶
媒和物およびモノ（ＤＭＦ）溶媒和物は、般的にＬＹ１
６３８９２の、さらに具体的にはＬＹ１６３８９２の一
水和物の好ましい中間体である。ＬＹ１６３８９２−水
和物（″−水相物”）はＬＹ１６３８９２の医薬的に品
質の良い水和物である。この−水和物は、今まで精製す
ることや医薬的に品質の良い形で得ることが困難であっ
たＬＹ１６３８９２を、安定で取扱いが容易な形にする
ものである。この−水相物は、抗生物質の種々の投与形
態の製造に有用なＬＹ１６３８９２の必要な形を与える
ものでもある。この−水和物は、米国特許出願第０７／
１０５．７６６号［出願日：１９８７年１０月６日、発
明の名称：新規なβ−ラクタム抗生物質の一水相物（Ｍ
ＯＮＯＩＩＹＤｌ？ＡＴＥ　ＯＦ’　ＮＩＪＢＥＴ＾−
ＬＡＣＴＡＭ　ＡＮＴＩＢＩＯＴＩＣ）］に開示されて
いる。
本発明は、ＬＹ１６３８９２の結晶性ビス（ＤＭＦ）溶
媒和物を提供するものである。ＬＹ１６３８９２の式は
、下記式■で示される。さらに詳しくは、本発明は、下
記第１表に示すＸ線粉末回折パターンを有するＬＹ１６
３８９２の結晶性ビス（ＤＭＦ）溶媒和物を提供するも
のである。
また、本発明は、ＬＹ１６３８９２の結晶性二水和物・
モノ（ＤＭＦ）溶媒和物を提供するものである。この二
水和物）モ／（ＤＭＦ）溶媒和物の好ましい形は、下記
第２表に示すＸ線粉末回折パターンを有する結晶性化合
物である。
さらに、本発明は、ＬＹ１６３８９２の結晶性モノ（Ｄ
ＭＦ）溶媒和物を提供するものである。このモノ（ＤＭ
Ｆ）溶媒和物の好ましい形は、下記第３表に示すＸ線粉
末回折パターンを有する結晶性化合物である。
本発明は、式Ｉ： で示される化合物の結晶性ビス（ＤＭＦ）溶媒和物、二
水和物・モノ（ＤＭＦ）溶媒和物およびモノ（ＤＭＦ）
溶媒和物を提供する。
本発明の式Ｉで示される溶媒和物において、Ｃ−２゛不
斉中心はＲ絶対配置を有する。また、本発明の溶媒和物
は、式Ｉで示される化合物の双性イオン形を含んでいて
よい。
本発明の好ましい例は、下記第１表に示すＸ線粉末回折
パターンを呈するＬＹ１６３８９２の結晶性ビス（ＤＭ
Ｆ）溶媒和物である。
第　１　表：ビス（ＤＭＦ）溶媒和物 １５．２３ １２．２７ １０．９１ ７．７５ ５．５７ ５．３７ ４．８４ ４．１１ ３．８０ ３．６２ ３．３６ ３．０８ ２．８６ ２．７３ ０．０１ １．００ ０．０４ ０．０１ ０．０２ ０．０５ ０．０２ ０．０９ ０．０３ ０．３０ ０．０３ ０．０３ ０．０１ ０．０４ ０．０１ ０、Ｏ２ 波長λ＝１．５４０６人のニッケル濾過銅放射線（ｎｉ
ｃｋｅｌ−ｆｉｌｔｅｒｅｄ　Ｃｏｐｐｅｒ　ｒａｄｉ
ａｔｉｏｎ）（Ｃｕ　：　Ｎ　ｉ）を用いて、第１表の
回折パターンを得た。結晶面間隔を“ｄ”の欄に示し、
相対強度を“Ｉ／ｒ、”の欄に示す。
本発明の別の好ましい例は、下記第２表に示すＸ線粉末
回折パターンを呈するＬＹ１６３８９２の結晶性三水和
物・モ／（ＤＭＦ）溶媒和物である。
１５．７８　　　　　　　０ ！２．７２　　　　　　　０ １１．５６　　　　　　　１ ７．２８　　　　　　　０ ５．７９　　　　　　　０ ５．３４　　　　　　　０ ５．１７　　　　　　　０ ４．７６　　　　　　　０ ４．４０　　　　　　　０ ４．００　　　　　　　０ ３．８２　　　　　　　０ ３．６３　　　　　　　０ ２．９３　　　　　　　０ ２．７１　　　　　　　０ 第２表のＸ線データは、第１表におけるデータの収集に
用いたものと同じ機器パラメーターを用いて収集した。
本発明の他の好ましい例は、下記第３表に示すＸ線粉末
回折パターンを呈するＬＹ１６３８９２の結晶性モノ（
ＤＭＦ）溶媒和物である。
１４．８７　　　　　　　０ １１．２０　　　　　　　１ ９．９１　　　　　　　０ ８．７８　　　　　　　０ ７．１７　　　　　　　０ ５．６６　　　　　　　０ ５．４１　　　　　　　０ ４．８２　　　　　　　０ ４．６９　　　　　　　０ ４．６２　　　　　　　０ ４．４１　　　　　　　０ ４．３０　　　　　　　０ ３．６２　　　　　　　０ ３．５９　　　　　　　０ ３．２８　　　　　　　０ 第３表のＸ線データは、λ＝１．５４１８人である以外
は、第１表におけるデータの収集に用いたものと同じ機
器パラメーターを用いて収集した。
ＬＹ１６３８９２のビス（ＤＭＦ）溶媒和物は、ＬＹ１
６３８９２のいずれかの形、例えば無水物、エタノール
溶媒和物などをＤＭＦ水溶液に懸濁し、溶液を形成する
ことによって容易に製造することができる。溶液は、最
も一般的には酸（代表的には希塩酸）の添加によって調
製されるが、塩基の添加によっても溶液にすることがで
きる。約４５°Ｃ〜約５５℃の範囲の温度で、最も好ま
しくは約５０°Ｃで、必要に応じて酸または塩基の添加
によって溶液のｐＨを約５〜６に調整して目的のビス（
ＤＭＦ）溶媒和物を沈澱させる。沈澱した固体を、代表
的には濾過によって回収し、真空乾燥して、本発明のビ
ス（ＤＭＦ）溶媒和物を得る。
回収した固体の真空乾燥を風乾に代える以外は前記と同
じ方法でＬＹ］６３８９２の二水和物・モノ（ＤＭＦ）
溶媒和物を製造する。
本発明の３つの溶媒和物は、ＤＭＦ中、弐■：（式中、
Ｘは遊離基であり、Ｒ１は水素原子またはアミノ保護基
である） で示されるアシル化剤を用いて式■： （式中、Ｒ１はカルボキシ保護基である）で示される７
β−アミン（“環”）化合物をアシル化し、次いで脱保
護することによって製造してもよい。この環およびその
合成は、米国特許第４，７．６４，４９４号に開示され
ている。
式■のカルボキシ保護基Ｒ１は、慣用のカルボキシ保護
基であり、立体的に障害がないものが好ましい。このよ
うな基としては、例えば、アルキル基；ベンジル基；４
−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、４−メチル
ベンジル、３．５−ジメチルベンジルおよび４−クロロ
ベンジルのような置換ベンジル基；トリアルキルシリル
基（トリメチルシリル）のようなシリル基；ならびに２
゜２．２１−リクロロエチル、２，２．２−トリブロモ
エチルおよび２−ヨードエチル基のようなノ＼ロ置換ア
ルキル基が挙げられる。好ましいエステルとしては、ベ
ンジルまたは置換ベンジルエステル基が挙げられる。弐
■のアミノ保護基Ｒ”は、ｔ−ブトキシカルボニルもし
くはベンジルオキシカルボニルのようなカルバメート類
またはエナミン類から選択される。
特に、ｐ−ニトロベンジル環化合物（Ｒ１＝＝バラ−ニ
トロベンジル）のアシル化は、冷却した（例えば、−２
０℃）ＤＭＦ中で起こる。この冷却したＤＭＦに、アシ
ル化剤、すなわち２〜（Ｒ）−２−フェニル−２−アミ
ノ酢酸の活性誘導体を添加する。好ましいアシル化剤は
、式■： Ｈ，ＣＯ人人。□。
で示される化合物である。
この化合物は、ダン等［Ｄａｎｅ　ｅｔ　ａｔ、、　ｉ
ｎ　Ａｎｇｅｖ。
Ｃｈｅｗ、、　Ｖｏｌ、７４．８７３　（１９６２）］
の方法に従って製造することができる。
反応溶液を冷却し、化合物■がアシル化剤である場合は
、メタンスルホン酸、ジメチルベンジルアミンおよびク
ロロギ酸メチルを迅速に連続して加える。この溶液を撹
拌し、非常に低い温度（約４５℃）に維持し、次いで、
環のｐＮＢエステルを撹拌しながら加える。アシル化反
応が実質的に完了するまで（薄層クロマトグラフィーの
ような慣用の方法によって決定）、反応溶液を低温（例
えば、−４５°Ｃ）で撹拌する。次に、混合物をゆっく
り約Ｏ′Ｃに温め、溶液をこの初期温度に維持しながら
、アミ／およびカルボキシ保護基を除去する試薬（ｐＮ
Ｂエステルに関して、例えば水、濃塩酸および亜鉛末）
をゆっくり加える。反応が完了するまで、この溶液を室
温で撹拌する。Ｒ’ｆＪ＜ｐＮＢエステルである場合、
トリエチルアミンのような塩基の添加によってｐＨを上
げ（例えば２．３まで）、得られた亜鉛残渣を濾去する
。白色の懸濁液を形成するまでｐＨを徐々に高（し、塩
基を添加しないでｐＨを安定に維持する（代表的には約
ｐＨ５，６）。（約ｐＨ４゜６で混合物にＬＹ１６３８
９２を結晶種として加え、結晶化を生起させる。）懸ｎ
液の固体相を濾過によって回収する。９：ＩＤＭＦ／Ｈ
，Ｏの９０：１０混合液中に、湿潤濾過ケーキを懸濁し
、濃塩酸を用いて溶液を得る。
溶液を冷却し、懸濁液を形成するまで塩基クトリエチル
アミン）でｐＨを少し上げ、さらに塩基を添加して溶液
のｐＨを安定にする（例えば、ｐＨ約５゜６まで）。結
晶を濾過によって再度回収し、乾燥してビス（ＤＭＦ）
溶媒和物を得る。
また、ビス（ＤＭＦ）溶媒和物は、モノ（ＤＭＦ）溶媒
和物の濃ＤＭＦ溶液から得ることができる。
詳細には、＠ＤＭＦ溶液に同量の抗−溶媒（好ましくは
アセトニトリル）を加え、混合物を冷却する（例えば、
０°Ｃまで）。固体状態のビス（ＤＭＦ）沈澱物を上記
のように濾過によって回収する。
アシル側鎖を有する式■の７β−アミノ化合物のアシル
化ＩＥは、６−アミツベニシラン酸、７アミノデスアセ
トキシセフ１０スボラニン酸および７〜アミノセフアロ
スボラニン酸のアシル化方法に類似している。酸捕集剤
の存在下、酸塩化物または酸臭化物と７β−アミ／環と
を巾に混合する方法がある。酸塩化物または酸臭化物は
反応系内で形成させてもよい。他に、側鎖の遊離カルボ
ン酸（またはその酸塩）を有する７β−アミノ環と縮合
剤とを混合する方法がある。好適な縮合剤としては、Ｎ
、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−
ジエチルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジ（ｎ−プロピル
）−カルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジ（イソプロピル）カ
ルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジアリルカルボジイミド、Ｎ
、Ｎ’−ビス（ｐ−ジメチルアミノフェニル）カルボジ
イミド、Ｎ−エチル−Ｎ（４”−エチルモルホリニル）
カルボジイミドのようなＮ、　Ｎ’−二置換力ルポジイ
ミドが挙げられる。他の好適なカルボジイミド縮合剤は
、シーハン（Ｓｈｅｅｈａｎ）による米国特許第２，９
３８．８９２号およびホフマン等（Ｉｌｏｆｍａｎｎ　
ｅｔ　ａｌ、）による米国特許第３，０６５，２２４号
に開示されている。Ｎ。
Ｎ”−カルボニルジイミダゾールおよびＮ、Ｎ’−チオ
ニルジイミダゾールのようなアゾリド類を縮合剤として
用いてもよい。オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン
および２−ハロゲノピリジニウム塩（例えば、２−クロ
ロピリジニウム・ヨウ化メチル、２−フルオロピリジニ
ウム・ヨウ化メチル等）のような脱水剤を用いて、遊離
酸またはその酸塩と７β−アミノ環とを結合させること
ができる。
他のアシル化方法としては、まず、アシル側鎖の遊離カ
ルボン酸形（または対応する塩）を対応する活性エステ
ル誘導体に転換し、次にこれを用いて環をアシル化する
方法が挙げられる。ｐ−ニトロフェ／−ル、２．４−ジ
ニトロフェノール、トリクロロフェノール、ペンタクロ
ロフェノール、２−クロロ−４，６−シメトキシトリア
ゼン、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−クロロマレイン
イミド、Ｎ−クロロフタルイミド、１−ヒドロキシ−Ｉ
Ｈ−ベンゾトリアゾールまたは１−ヒドロキシ−６−ク
ロロ−１１１−ベンゾトリアゾールのような群を用いて
遊離酸形をエステル化することによって活性エステル誘
導体が形成される。活性エステル誘導体は、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、インブトキシカルボニ
ル、トリクロロメチルカルボニルおよびイソブドー２−
イルカルボニルなどの基と、アシル側鎖のカルボン酸で
形成される混合酸無水物であってもよい。混合無水物は
アシル側鎖のカルボン酸をアシル化することによって合
成される。
また、７β−アミノ環は、アシル側鎖のＮ−エトキシカ
ルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒＦａｎ／　’７
７（ＥＥＤＱ）誘導体を用いてアシル化することができ
る。一般に、アシル側鎖の遊離酸形とＥＥＤＱとを、不
活性な極性有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニト
リルのような）中で反応させる。得られたＥＥＤＱ誘導
体をそのまま用いて７β−アミノ環をアシル化する。
さらに、７β−アミ／化合物をアシル化する別の方法と
しては、酵素的に補助される方法（ｅｎｚｙｍａｔｉｃ
ａｌｌｙ−ａｓｓｉｓｔｅｄ　ｐｒｏｃｅｓｓ）の使用
が挙げられる。
この方法は、ハシモト等による米国特許第４，３３５．
２１１号（発行日：　１９８２年６月１５日）に開示さ
れている。
一般に好ましいアシル化方法は、まず、例えばＤＭＦに
入れたＮ、Ｎ’−ビス（トリメチルシリル）尿素（ＢＳ
Ｕ）を用いて環をシリル化することである。ＤＭＦ溶液
を低温（−４５°Ｃ〜−５０°Ｃ）に冷却し、次いで、
ピリジンおよびフェニルグリシンの酸塩化物誘導体の塩
酸塩を添加する。濃塩酸（５または６Ｎ）の添加によっ
てアシル化物を急冷し、濾過する。次に、トリエチルア
ミンのような塩基を添加して反応溶液のｐＨを約６（よ
り好ましくは６．１）に調整することによってアシル化
生成物を回収する。この溶液に、通常、トリエチルアミ
ンを最初に添加した後、少量のＬＹ１６３８９２（例え
ば、二水和物・モノＤＭＦ溶媒和物）を結晶種として加
える。濾過によって結晶を回収する。下記実施例におい
て、これらの方法および他の方法についてさらに詳細に
説明する。
アミノ保護基およびカルボキシ保護基は、当技術分野に
おいて周知の方法によって除去される。
これら２つのタイプの保護基を除去する条件は、例えば
、各々、イー・ハスラム（Ｅ、　ｔｌａｓｌａｓ、“Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎ
ｉｃ　Ｃｈｅｎ＋１ｓｔｒｙ　、　Ｊ、（ｉ、Ｗ。
ＭｃＯｍｉｅ、　Ｅｄ、、　Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ
、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　Ｍ、Ｙ、＋　１９７３、　Ｃ
ｌ１ａｐｔｅｒｓ　２　ａｎｄ　５）およびティー−ダ
ブリュ・グリーン（Ｔ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ、　　”Ｐｒ
ｏｔｅｔｉｃｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ
　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ’＋　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ｑ
ｎｄ　５ｏｎｓ、　Ｎｅ＋ｙ　Ｙｏｒｋ、　！１．Ｙ、
、　１９８１．　Ｃｈａｐｔｅｒｓ　５　ａｎｄ　７）
のようなこの課題についての標準的な著書に記載されて
いる。
上述のように、ＬＹ１６３８９２のビス（ＤＭＦ）溶媒
和物、二水和物・モ／（ＤＭＦ）溶媒和物およびモノ（
ＤＭＦ）溶媒和物は、ＬＹ１６３８９２・−水和物の中
間体として有用である。−水和物は、まず上記のいずれ
かの出発物質を水に懸濁することによって製造される。
最も通常の方法は、最少量の酸、通常６Ｎ（またはより
希薄な）塩酸の添加によって出発物質の溶液を得ること
である。
他に、最少量の塩基（例えば、最少量の２Ｎ水酸化ナト
リウム、結果、ｐＨ約７．６となる）を添加することに
よって出発物質の溶液を得る。
溶液を得た手段に関係なく、出発物質の溶液のｐ）［を
約４、好ましくは４．８にゆっくりと調整することによ
って結晶化を生じさせる。例えば、溶液が酸の添加によ
って得られる場合、溶液の温度を約５０℃に上げ、ｐＨ
が約４．８になるまで溶液にトリエチルアミン（他に、
水酸化すｌ・リウム）をゆっくり添加するのが好ましい
。徐々に進行する懸濁液を撹拌し、塩基の添加の間、約
５０℃に維持する。塩基の添加過程の初期に少量の結晶
性−水和物を結晶種として加えるのが好ましい。例えば
、溶液のｐＨが約１．８である場合に結晶種を加えるこ
とが多い。塩基の添加によって出発物質溶液を得た場合
には、酸（好ましくは、２Ｎ塩酸）の添加によってｐＨ
をゆっくりと約４にする。塩酸によって出発物質の溶液
を得、トリエチルアミンで溶液のｐＨを約４．８に調整
することによって結晶化させるのが好ましい。
出発物質溶液のｐＨを約４に調整して得られる懸濁液を
、ブフナー漏斗による真空濾過のような慣用の濾過技術
によって分離する。回収した結晶を濾過し、室温で風乾
する。あるいは、ｐＨ：Ａ整した温懸濁液（５０°Ｃ）
を約２０°Ｃに冷却し、撹拌し、濾過しく例えば、ブフ
ナー濾過）、回収した固体を慣用手段（例えば、清浄風
乾乾燥器）によって３０’Ｃで２４〜４８時間乾燥させ
る。
本発明は、Ｎ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド水溶液に式
Ｉの化合物を溶解し、ｐＨを約５〜６に調整し、次いで
、濾過および真空乾燥することからなる式Ｉの化合物の
結晶性ビス（Ｎ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド）溶媒和
物を’Ｊ２造する方法を提供するものである。
本発明は、Ｎ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド水溶液に式
Ｉの化合物を溶解し、ｐＨを約５〜６に調整し、次いで
濾過および風乾することからなる式■の化合物の結晶性
二水和物・モノ（Ｎ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド）溶
媒和物を製造する方法を提供するものである。
また、本発明は、Ｎ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド水溶
液に式Ｉの化合物を溶解し、ｐＨを約５．９に調整し、
アセトニトリルを添加し、次いで、得られた固体を濾過
し、室温より僅かに高い温度で風乾することからなる式
Ｉの化合物の結晶性モノ（Ｎ、Ｎ’−ジメチルホルムア
ミド）溶媒和物を製造する方法を提供するものである。
以下の実施例において、ジメチルホルムアミド、核磁気
共鳴スペクトル、質ニスベクトルおよび赤外線分光分析
は、各々、ＤＭＦ、ＮＭＲ，ＭＳおよびＩＲと略記する
。
ＮＭＲスペクトルにおいて下記略号を用いる：“Ｓ”は
−重項であり、′ｄ”は二重項であり、“ｔ”は三重項
であり、ｑ”は４重項であり、ｍ″は多重項である。
ＮＭＲスペクトルは、ゼネラル・エレクトリック（Ｇｅ
ｎｅｒａｌ　Ｅｌｅｃｔｒｉｃ）Ｑ　Ｅ　−３００３０
０ＭＨｚ装置によって得た。化学シフトは、ｐｐＩｌ値
（テトラメチルシランから１００万分の１単位の低磁場
）で示す。
実施例１　：　ＬＹ　１６３８９２・二水和物・モノ（
ＤＭＦ）溶媒和物の合成 窒素雰囲気下、２３°Ｃで、ＤＭＦ４２０ｉ１２中で７
β−アミノ−３−クロロ〜３−（１−カルバ１−デチア
セフェム）−４−カルボン酸３０ｇ（１３８，５ミリモ
ル）を撹拌した懸濁液に、クロロトリメチルシラン０．
ｌｘρおよびＮ、Ｎ　−ビス（トリメチルシリル）尿素
３６．７ｇ（１８０ミリモル）を添加した。混合物を１
５分以内にホモジナイズし、２３℃で３０分間撹拌した
。溶液を約−５５℃〜約−６０’Ｃに冷却し、ピリジン
（ｌ　１．８３ｇ、１２、１ｐＱ、　　１４９．６ミリ
モル）を添加し、２＝（Ｒ）＝２−フェニル−２−アミ
ノアセチルクロリドを（５分間かけて）滴下した。混合
物を３０分間かけて約−３３℃に温め、７５分間維持し
た。メタノール（８，１７ＩＱ）を添加し、溶液を０°
Ｃに温めた。
水（４５ｍ□を添加し、充分量のトリエチルアミンを添
加してｐＨを約３．２に上げた。混合物をガラス紙で濾
過し、室温に温め、ｐＨを４，１２に調整した。２６°
Ｃで１時間撹拌した後、濃懸濁液のｐＨを１時間かけて
約５．７５に調整した。懸濁液を濾過し、１０％ＤＭＦ
水溶液で洗浄した。生成物を１２時間風乾した。この固
体を、ｌＯ％ＤＭＦ水溶液５００３１１２中、２５°Ｃ
で５時間スラリー化し、濾過し、１０％ＤＭＦ水溶液で
洗浄し、４０℃で風乾し、一定の重ｆ！５２．９５ｙと
なった（収率８３．３％）。
＋１−ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ／ＤＣｆｆ）　：　８．０５ｐｐ
ｍ（ｓ、　ＩＩＩ）、７．４８（ｓ、５Ｈ）、５゜３４
（ｄ、ｔｏ）、５．２３（ｓ、１１１）、３．９２（ｔ
のｄ、ｌ１１）、３．０５（ｓ、３１１）、２．９１（
ｓ、３１１）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．、６２（Ｉ
ＩＩ、　ＩＨ）、１、３１（ｍ、１）Ｉ）。
実施例２：ＬＹ１６３８９２・モノ（ＤＭＦ）溶媒和物
の合成 ０．０３％水を含有するＤＭＦ５００ｊｌ１２に７β−
アミノー３−クロロ−３−（１−カルバ−１−デチアセ
フェム）−４−カルボン酸３０９（１３８゜５ミリモル
）を溶解した溶液に、塩化トリメチルシリルを約１０滴
添加し、次いで、Ｎ、Ｎ’−ビス（トリメチルシリル）
尿素３２．８５９を添加した。
反応混合物を室温で９０分間撹拌し、約−５０°Ｃに冷
却した。この混合物にピリジンｌＯ，８ｊｌ１２（１０
，６ｇ、１２２．７ミリモル）を添加し、次いで、２−
（Ｒ）−２−フェニル−２−アミノアセチルクロリド・
塩酸塩２７．０７ｇ（１３１，５ミリモル）を添加した
。混合物を約−３５°Ｃで約１時間撹拌し、−５０℃に
冷却した。ＤＭＦ３０ｘ１２に入れたメタノール７．３
２ｘｅを混合物に添加した。反応混合物を４０分間かけ
て撹拌して０℃にし、水５４ｊ１１２を添加した。反応
混合物を３０分間かけて約１５°Ｃに温め、混合物のｐ
Ｈが約３．２になるまでトリエチルアミンをゆっくり添
加した。濾液を約５０°Ｃに温めた。ｐｔｔが４．６に
なるまで混合物にトリエチルアミンを添加し、混合物を
室温で１時間放置した。次いで、混合物を約４０℃で撹
拌し、ｐＨが約５．９になるまでＤＭＦニトリエチルア
ミン（１：　ｌ、　ｖ：ｖ）の混合液を添加した。混合
物を２５°Ｃに冷却し、２０分間撹拌した。混合物にア
セトニトリル５００３１（２を添加し、得られた混合物
を３０分間撹拌した。混合物を濾過し、沈澱した固体を
、固体の重量が一定になるまで、風乾乾燥型中、３０℃
で乾燥して、ＬＹ１６３８９２・モノ（ＤＭＦ）溶媒和
物を得た。
Ｈ−ＮＭＲ（３００１１ｆｌｚ、Ｄ、０／Ｄ（Ｊり　：
　８．　）８ｐｐａ＋（ｓ、　ＩＨ）、７．７９（ｓ。
ＩＨ）、５．６５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、ＩＩＩ）、５
．５１　（ｓＳＩＨ）、４．２１（ｔのｄ、１＋り、３
．２８（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｓ、３ｔＤ、２．８４
（ｍ、２Ｈ）、１、９５（ｍＳ１８）、１．５８（ｍ、
ＬＨ）。
”Ｃ−ＮＭＲ（７５，４８Ｍ）ＩｚＳＤ、Ｏ／Ｄ（Ｊり
　＋　２１．９９．３１．８５．３２゜２７．３７．７
７．５３．４７．５７．３７．５ｇ、　５７．１２３．
５．１２８．９．１３０、６．１３１．４．１３２．５
．１３３．８．１６４．４．１６５．７．１６６．３．
１６９．９ｐｐｍ。
ＩＲ（にＢ「ディスク）　：　２９５０−３６２０ｃｒ
　’　（ｍおよび幅広）、１７７２、７．１６９１．７
．１６５８．９．１５９８．１５６６．１４０９．１３
８９．１３７８、ｌ３４９．１３２５（全て中程度から
強い吸収）。
［α］乙’＝　＋　１７．８５°、ｃ　＝　１．０２（
０，ＩＮ　ＩＩＣＱ中）ＭＳ＝３５０．３５２゜ 実施例３：ＬＹ１６３８９２・ビス（ＤＭＦ）溶媒和物
の合成 窒素雰囲気下、撹拌したＤＭＦ７５ＩＮを含有している
容ｊ１２５Ｏｘ＆の丸底フラスコに、粉末状の２−（Ｒ
）−２−フェニル−２−（（（Ｚ）−メチルブト−２−
エン−３−イルオエート）アミノ）酢酸ナトリウム（４
，５９ｇ、１６．９２ミリモル）を入れた。次に、反応
混合物にメタンスルホン酸２２μＱを添加し、約−４５
°Ｃに冷却した。混合物にジメチルベンジルアミン４７
．６μＱを添加し、次いでクロロギ酸メチル１．５３ｙ
（１，２５ｘ＆、１６．１５ミリモル）を添加した。反
応混合物を約−４５°Ｃで約５０分間撹拌した。この混
合物にＤＭＦ２５ｚＱの溶液を添加し、この反応混合物
に７β−アミノ−３−クロロ−３−（１−カルバー１−
デチアセフェム）−４−カルボン酸（４−ニトロフェニ
ル）メチルエステル５．４１９（１５，３８ミリモル）
を滴下した。混合物を２時間撹拌し、約０°Ｃに約４５
分間温めた。反応混合物の温度を約５℃〜ｌＯ°Ｃに維
持しながら、この反応混合物に水６．８９１Ｑ、濃塩酸
１２．３２ｘＱ、亜鉛末３．５５９および濃塩酸８．９
３ｘ＆を添加した。この混合物を室温で約５時間撹拌し
、トリエチルアミンでｐＨを２．３５に調整した。混合
物を濾過し、トリエチルアミンでｐＨを４．６に再調整
した。この混合物を４５分間撹拌し、トリエチルアミン
でｐＨを５゜７５に上げた。混合物をさらに１５分間撹
拌した。
沈澱した固体を真空濾過によって回収し、ＤＭＦ：水（
９：１、ｖ：ｖ）３（Ｕ！で洗浄した。固体を約１０時
間真空乾燥してＬＹ１６３８９２のビス（ＤＭＦ）溶媒
和物４．８９を得た。
この物質を、ＤＭＦ　：水（９：　１．　Ｖ：Ｖ）４０
１（２中で懸濁することによってさらに精製した。溶液
を１０°Ｃに冷却し、濃塩酸でｐＨを１．７に調整した
。混合物を濾過し、トリエチルアミンでｐＨを５．６に
上げた。沈澱した固体を真空濾過によって回収し、ＤＭ
Ｆ　＋水（９：１、ｖ：ｖ）で洗浄し、２６℃で真空乾
燥し、ＬＹ１６３８９２のビス（ＤＭＦ）溶媒和物を３
．７２ｙ得た。
Ｈ４ＭＲ（３００ＭＩｌｚ、　Ｄ＊Ｏ／ＤＣＩ２）　：
８．１８ＰＰｍ（ｓ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、１１１）
、５．６５（ｄ、ｌ１１）、５．５１（ｓ、　１ｉｔ）
、４．２１（ｔのｄ、ｌ［ｔ）、３、２８（ｓ、６１１
）、３．１２（ｓ、６Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、１
．９５（ｍ。
ｌ１１）、１．５８（＋ｅＳ１８）。
ＩＲ（ＫＢｒディスク）：１７７２．７ＣＩ−’、　１
Ｂ９１．７．１６５９．９．１５９９、１．１５Ｂ６．
３．１４０７．２．１３８９．８．１３７８．２．１３
４９゜３．１３２５．２（全て中程度から強い吸収）［
α］Ａ’＝　＋　１２．６８°、ｃ　＝　０．３５（０
，ＯＩＮ　ＨＣｒｌ中）ＭＳ＝３５０．３５２゜ 衷樵咋土：ＬＹ１６３８９２・ビス（ＤＭＦ）溶媒和物
からＬＹ１６３８９２・−水和物への転換水にＬＹ１６
３８９２・ビス（ＤＭＦ）溶媒和物４．０ｇを入れた懸
濁液のｐＨを、濃塩酸で１，５７に調整した。この混合
物にＬＹ１６３８９２・−水和物を結晶種として加えた
。混合物の温度を約５０℃に維持しながら、ｐＨを約４
．９に調整した。
混合物を室温に冷却し、沈澱した固体を真空濾過によっ
て回収し、水６ｍ１２で洗浄し、風乾した。単離した生
成物のＸ線粉末回折パターンは対照標準純品と一致した
。カールフィッシャー分析：水分４．３６％。
実施例５：ＬＹ１６３８９２・二水和物・モノ（ＤＭＦ
）溶媒和物からＬＹ１６３８９２・−水和物への転換 フラスコに水（９，７ＦＭ）を濾過して入れ、次いで、
塩酸＜２７５１０．１２Ｍ）を加え、溶液を２０℃で１
０分間撹拌した。７β−［２’−（Ｒ）−２゜−フェニ
ル−２°−アミノアセトアミド］−３−クロロ−３−（
１−カルパー１−デチアセフェム）−４−カルボン酸・
二水和物・モノ（ＤＭＦ）溶媒和物（１４６５，０９）
を加え、得られた懸濁液を１５分間撹拌した。この懸濁
液に、さらに塩酸（２７゜５１Ｑ、１２Ｍ）を添加し、
懸濁液を２０分間撹拌し、溶液を得た。この溶液にカー
ボンブラック（Ｄａｒｃｏ”　Ｇ６０．７５ＯＮ＋２．
約２５０９）を添加し、得られた懸濁液を２４℃で３０
分間撹拌した。この懸濁液をグラスファイバー紙および
ＨＹＦＬＯ”濾過助剤を有しているｔｓ、ｓｃｚブフナ
ー漏斗で濾過した。濾液をＨＹＦＬＯ”濾過助剤にもう
１度通し、これをフラスコに入れ、ＨＹＦＬＯ”を水（
６００ｍので洗浄した。溶液を、再度、グラスファイバ
ー紙を装着したブフナー漏斗（１１ｃ３１）で濾過した
。濾液をＨＹＦＬＯ”濾過助剤に通し、次いで５５分間
かけて４７°Ｃに加熱した。３５分間かけてトリエチル
アミンを滴下して、溶液のｐＨを１．５５にゆっくり上
げた。この溶液にＬＹ１６３８９２・−水和物１００１
９を加えた。トリエチルアミンをゆっくり添加して、結
晶種を加えた溶液のｐＨを１．８に上げ、溶液を１．２
５時間ゆっ（り撹拌した。温度を約５０°Ｃに維持しな
がら撹拌しつつ、再度、溶液のｐＨを４．８にゆっ（り
上げた。得られたスラリーをさらに１５分間撹拌し、２
０℃に冷却した。このスラリーを、ポリプロピレンパッ
ドををしている２つの３２ｃｘブフナー漏斗で３０分間
かけて濾過した。これら２つのブフナー漏斗を、濾過・
精製した水（５００ｘ□で以下のようにしてそれぞれを
洗浄した：まず２つのブフナー漏斗の真空を解除し、次
に１０分間洗浄液を放置し、次いで真空状態を再適用し
て該洗浄液を吸引した。各フィルターにつき２回洗浄を
行った。このフィルターに蓋をし、１２時間真空にした
。乾燥ケーキを清浄風乾乾燥器に入れ、３０°Ｃで４８
時間乾燥し、結晶性のＬＹ１６３８９２・−水和物８９
４．５９を得たく収率７４．３％）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I で示される化合物の結晶性ビス（Ｎ，Ｎ′−ジメチルホ
    ルムアミド）溶媒和物。 ２、λ＝１．５４０６Åのニッケル濾過銅放射線を用い
    て得られた下記Ｘ線粉末回折パターン：結晶面間隔；相
    対強度 ＠ｄ＠；＠Ｉ／Ｉ＿１＠ １５．２３；０．０１ １２．２７；１．００ １０．９１；０．０４ ７．７５；０．０１ ５．５７；０．０２ ５．３７；０．０５ ４．８４；０．０２ ４．７４；０．０９ ４．４４；０．０３ ４．１１；０．３０ ３．８０；０．０３ ３．６２；０．０３ ３．３６；０．０１ ３．０８；０．０４ ２．８６；０．０１ ２．７３；０．０２ を有している請求項１記載の化合物。 ３、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I で示される化合物の結晶性二水和物・モノ（Ｎ，Ｎ′−
    ジメチルホルムアミド）溶媒和物。 ４、λ＝１．５４０６Åのニッケル濾過銅放射線を用い
    て得られた下記Ｘ線粉末回折パターン：結晶面間隔；相
    対強度 ＠ｄ＠；＠Ｉ／Ｉ＿１＠ １５．７８；０．０３ １２．７２；０．０３ １１．５６；１．００ ７．２８；０．０７ ５．７９；０．０３ ５．３４；０．０３ ５．１７；０．０３ ４．７６；０．５３ ４．４０；０．１３ ４．００；０．０３ ３．８２；０．０７ ３．６３；０．３７ ２．９３；０．０３ ２．７１；０．０３ ２．６１；０．０３ を有している請求項３記載の化合物。 ５、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I で示される化合物の結晶性モノ（Ｎ，Ｎ′−ジメチルホ
    ルムアミド）溶媒和物。 ６、λ＝１．５４１８Åのニッケル濾過銅放射線を用い
    て得られた下記Ｘ線粉末回折パターン：結晶面間隔；相
    対強度 ＠ｄ＠；＠Ｉ／Ｉ＿１ １４．８７；０．０７ １１．２０；１．００ ９．９１；０．３６ ８．７８；０．０３ ７．１７；０．２７ ５．６６；０．１０ ５．４１；０．０９ ４．８２；０．３５ ４．６９；０．５３ ４．６２；０．４０ ４．４１；０．３０ ４．３０；０．２１ ３．６２；０．５７ ３．５９；０．３７ ３．２８；０．１２ ３．０９；０．０５ を有している請求項５記載の化合物。 ７、Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド水溶液に式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I で示される化合物を溶解し、ｐＨを約５〜６に調整した
    後、濾過および真空乾燥することからなる、式 I で示
    される化合物の結晶性ビス（Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルム
    アミド）溶媒和物の製造法。 ８、λ＝１．５４０６Åのニッケル濾過銅放射線を用い
    て得られた下記Ｘ線粉末回折パターン：結晶面間隔；相
    対強度 ＠ｄ＠；＠Ｉ／Ｉ＿１＠ １５．２３；０．０１ １２．２７；１．００ １；０．９１；０．０４ ７．７５；０．０１ ５．５７；０．０２ ５．３７；０．０５ ４．８４；０．０２ ４．７４；０．０９ ４．４４；０．０３ ４．１１；０．３０ ３．８０；０．０３ ３．６２；０．０３ ３．３６；０．０１ ３．０８；０．０４ ２．８６；０．０１ ２．７３；０．０２ を有している請求項１記載の化合物を製造する請求項７
    記載の方法。 ９、Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド水溶液に式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I で示される化合物を溶解し、ｐＨを約５〜６に調整した
    後、濾過および風乾することからなる、式 I で示され
    る化合物の結晶性二本和物・モノ（Ｎ，Ｎ′−ジメチル
    ホルムアミド）溶媒和物の製造法。 １０、λ＝１．５４０６Åのニッケル濾過銅放射線を用
    いて得られた下記Ｘ線粉末回折パターン：結晶面間隔；
    相対強度 ＠ｄ＠；＠Ｉ／Ｉ＿１＠ １５．７８；０．０３ １２．７２；０．０３ １１．５６；１．００ ７．２８；０．０７ ５．７９；０．０３ ５．３４；０．０３ ５．１７；０．０３ ４．７６；０．５３ ４．４０；０．１３ ４．００；０．０３ ３．８２；０．０７ ３．６３；０．３７ ２．９３；０．０３ ２．７１；０．０３ ２．６１；０．０３ を有している請求項３記載の化合物を製造する請求項９
    記載の方法。 １１、Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド水溶液に式 I
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I で示される化合物を溶解し、ｐＨを約５．９に調整し、
    アセトニトリルを添加し、次いで得られた固体を濾過し
    、室温より僅かに高い温度で風乾することを特徴とする
    式 I で示される結晶性モノ（Ｎ，Ｎ′−ジメチルホル
    ムアミド）溶媒和物の製造法。 １２、λ＝１．５４１８Åのニッケル濾過銅放射線を用
    いて得られた下記Ｘ線粉末回折パターン：結晶面間隔；
    相対強度 ＠ｄ＠；＠Ｉ／Ｉ＿１＠ １４．８７；０．０７ １１．２０；１．００ ９．９１；０．３６ ８．７８；０．０３ ７．１７；０．２７ ５．６６；０．１０ ５．４１；０．０９ ４．８２；０．３５ ４．６９；０．５３ ４．６２；０．４０ ４．４１；０．３０ ４．３０；０．２１ ３．６２；０．５７ ３．５９；０．３７ ３．２８；０．１２ ３．０９；０．０５ を有している請求項５記載の化合物を製造する方法。
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