JPH0219376A - 肝庇護特性を有する医薬、その製造方法、１．２‐ジチオール‐３‐チオン‐ｓ‐オキシド化合物およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、特に大形ホ乳動物、と９わけヒトにおける肝
障害の治療および予防のための薬理作用物質として５−
フェニル−１，２−ジチオール−３−チオン−８−オキ
シド化合物を含有する医Ｎ、この製造方法、価値ある薬
理学特性、特に肝庇護特性を有する１、２−ジチオール
−３−チオン−８−オキシド化合物ならびにこの製造方
法に関する。

〔従来の技術〕

ペレツ（Ｐｅｒｅｚ　）および協力者（”　Ｌｉｅｂｉ
ｇｓＡｎｎ、　Ｃｈｅｍ、　”　１９８１．１５１０−
１５１２）、タマヤ中および協力者（”　Ｃｈｅｍ、　
Ｌ・ｆｔ・１９８０．６１９−６２０）およびベーりン
ガ−（Ｂｅｈｒｉｎｇｅｔ　）および協力者（＠Ｐｈｏ
ｓｐｈｏｒｕｓａｎｄｓｕｌｆｕｒ　　　１２（１９８
１）、１１５−１２２）のトリチオン類の酸化反応につ
いての研究から、５−フェニル−５Ｈ−１，２−ジチオ
ール−３−チオン−８−オ中シトは公知で６る。しかし
この化合物は今まで薬理作用について記述゛されていな
かりな。

アネトールトリチオン（−５−（４−メト中ジフェニル
）−３Ｈ−１，２−ジチオール−６−チオン）は、コレ
レチクム（Ｃｂｏｌｅｒｅｔｉａｕｍ　）として市販さ
れている医薬（市販品８ｕｌｒａｒｌｅｍ■、Ｆｅ１ｖ
ｉｔｔ＃　）でお夕、これにつ込で肝庇護特性も有して
いることは公知である。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の課題は、肝障害の予防および治療のための新規
医薬を開発することであった。さらに本発明の課題は、
有益な薬理学的特性を有する新規１．２−ジチオール−
３−チオンーｉ導体ｔａ造することであった。

〔課題を解決するための手段〕

この課題は、一般式ｌ： 〔式中 Ｒ１は水素原子、１〜２個の炭素原子７に有するアルキ
ル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、へロｒ７Ｍ子
、トリフルオロメチル基１次はニトロ基ｔ？表わし、 Ｒ２は水パ原子、ハｏｐｆン原子筐たはアルコΦシ基を
表わすか ま念は Ｒ１とＲ２とは隣接する炭素原子とＮ！会しておりかつ
一緒になって１〜２個の炭素原子を有するアルキレンジ
オキシ基ｔ−表わす〕で示される１゜２−ジチオール−
３−チオン−８−オΦシト化合物が、有益な薬理学的特
性を有し、付に肝庇Ｗ１特性を示すことにより解決され
る。

この化合物は、特に外因性の計量性物質の有害作用から
肝臓を庇護する作用、ならびに良好な相容性およびわず
かな毒性によシ優れている。

薬理学的特性、特に肝庇護作用に基づき、式１式％オ キシド化合物は、たとえば肝臓に有毒な量の医薬、化学
的Ｗ１念は放射巌に帰因する肝障害の予防および治療の
ための＠薬として特に適して＾る。

式ＩＯ化会物の基Ｒ１およびＲ２中に含有されている低
級アルキル基は直鎖箇たは分枝鎖であってもよく、かつ
有利に１〜４個、特に１〜２個の炭素原子を含イして＾
る。低級アルコキシ基Ｒ１ま之はＲ２は特にメトキシ基
でめる。ノ１０ゲン置換基Ｒ１筐たはＲ２は７ツ累原子
、塩素原子または臭素原子、特に塩素原子またはフッ素
原子が挙げられる。

Ｒ１がアルキル基會表わす場合、この基は有利にメチル
基であり有利に２位または３位に配位されて匹る。ハロ
ｒｙ＠換基Ｒ１は有利に４位に配位されて＾る。Ｒ２は
水素を表わすのが好ましい。

式Ｉの５−フェニル−１，２−ジチオール−３−チオン
−８−オキシド化合物は有益な薬理学的％性、特に肝庇
護特性を示しかつ良好な相容性ｐよびわずかな毒性によ
り優れている。

このようにこの物質は、有害作用、たとえば外因性の計
量性物質を取り込んだ後に生じる肝障害から肝臓を庇護
するかもしくはこれに対抗する作用を行う能力を有して
いる。

公知のように、一連の化学物質および医薬は相応して馬
匹投与量の場合、肝細胞の障害を引き起こしかつ肝細胞
溶解および肝臓の壊死が生じることがある。細胞溶解性
の肝障害の場合、損傷した肝細胞からの数種のトランス
アミナーゼの血管中への放出が高まる。従って肝障害の
場合、このトランスアミナーゼの血中濃度値が高゛まり
、このトランスアミナーゼの血清盾注度の測定は肝障害
の確認およびその障害の程度を査定することができる〇 公知の肝障害作用物質は、たとえばアセトアミノフェノ
〔＝バラセタモル＝４−（Ｎ−アセチルアミノ）−フェ
ノール〕でアシ、これは−般に生理学的に認容の投与量
で鎮痛剤として使用されているが、しかし馬匹投与量で
は強り計量性物質である。高い投与量のアセトアミノフ
ェノは、誓言類動物においてヒトの肝壊死に比較するこ
とができる肝障害を引き起こす。従ってアセトアミノフ
ェンは、テスト物質の肝庇護特性を判定するために、薬
理学的標準テストにお＾て計量性標準物質として使用さ
れる。

式１０化＠−物は後述する薬理学的標準試験で明らかに
されて込るように、アセトアミノフェンの肝障害作用に
対して、優れた保護効果を有する・ アセトアミノフェノの代謝および計量性効果は文献に詳
細に記載されて論る。アセトアミノ７エンとグルタチオ
ンとの抱合は、アセト７ミノフエンの解毒および排除に
おいて重要な役割があり、かつこの計量性効果が、過剰
投与に起因する細胞内のグルタチオン欠乏が生じた場合
、特に著しく生じることは公知である。さらに、代衝形
成反応因子と肝組織の高分子との非共存結合によ９部分
的に計量性が生じ、細胞膜の脂質の前酸化ならびにこれ
が原因となる、反応性ラジカル特に酸素ラジカルの過剰
生産は、アセトアミノフェンの毒性において１要な役割
をはたすことは公知である。従ってアセトアミノフェン
誘因性障害に対する式ＩＯ３−フェニル−１，２−ジチ
オール−５−チオン−６−オキシド化合物の肝庇護効果
は、この化合物が脂質の前酸化を阻止する特性を有して
おジ、かつ抗酸化性でラジカル捕捉剤として有効である
ことによジ、間接証拠として観察される。

薬理学的実験の記載 Ａ）マウスにおける、アセトアミノ７エ７過剰投与童に
起因する死亡につ＾ての庇護効果の測定 実験のためにそれぞれ約２０．９の体重のメスのマウス
２０〜３０匹のグループを使用した。

この動物には実験の間に毎日定量のえさを与え、ｐ）１
３の水を無制限に供給し比。

この動物にアラビアプム水溶液０．５ｄ中に懸濁してい
るアセトアミノフェン１０００〜／ゆを腹腔内適用する
ことにより毒物を投与した。

毒物投与の１時間前に−１のテストグループの動物は、
テスト物質５０ダ／ユヲ懸濁液として食道ゾンデを用＾
て経口で投与した。同数の動物の対照グループには懸濁
剤のみを毒物投与の１時間前に与えた・ 各々のテストグループの、６日間に死亡した動物の数を
確認し、これからこの物質の庇護効果を、庇護率（％）
（＝テストグループ中で死亡した動物数とそれぞれの対
照グループ中で死亡した動物数との差をグループあたり
の動物数で割る］でｉｔｉ算した。

次の我人は前記したテスト法により得られた結果を示し
ている。式ＩＱ化会物に対して記載した例番号は後述す
る製造例に関係して＾る。

表Ａ　マウスにおけるアセトアミノフェン誘因性死亡に
つｈての庇護効果 Ｂ）マウスにおけるアセトアミノフェン誘因性肝障害に
よυ引き起される血清中のトランスアミナーゼ値の変動
の測定 この実験のために、約２５．ｌｉ’の体重のメスのマウ
スを使用した。この動物にえさを与えかつ阻３を有する
水を無制限に供給し念。

この動物に、アラビアゴム水溶液０．５　ｄ中にＭ濁し
ているアセトアミノフェン４５　ＣＪＲ９／ｋｌｌを腹
腔内適用により毒物投与した。

毒物投与の１時間前に、この動物はテスト物質７５ダ／
ｋｉｔ−懸濁液として、食道ゾンデを用りて経口で予防
投与した。対照動物のグループには毒物投与の１時間前
に懸濁剤のみを与えた。

アセトアミノフェンを投与して１８時間後に動物は死亡
し、頚動脈の切断により採血した。

それぞれ２匹の動物の血液試料を一緒に試験管中に入れ
、室温で２〜３時間放置し、４℃で１時間デカントし、
引き続＠２５０ｃｌで１０分間遠心分離した。

放置し念血清をプラスチック製の試験１ｔＶＣ移し、こ
の中でトランスアミナーゼ５ＧＯＴ（＝＝　Ｓ＠ｒｕｍ
　Ｇｌｌ−ｕｔａｍａｔ−Ｏｘａｌａａｅｔａｔ　Ｔｒ
ａｎｓａｍｉｎａＳｅ）および５ＧＰＴ　（＝　Ｓｅｒ
ｕｍ　Ｇｌｕｔａｍａｔ−ＰｙｒｕｖａｔＴｒａｎａａ
ｍｉｎａｓｅ　）の活性度を国際単位７１７分で周知の
標鵬方法で、ドイツ臨床化学会（Ｄｉｅｄｅｕｔｓｃｈ
ｅ　Ｇｅ５ｅｌｌｓｃｈａｆｔ　ｆｕｅｒ　Ｋｌｉｎｉ
ａｏｈｅＣｈｅｍｉｅ　）が推奨する最適標進条件（Ｚ
、　Ｋ１１ｎ。

Ｃｈｅｍ、σ、　Ｋ１１ｎ、　Ｂｉｏｏｈｅｍ、　８　
（１９７０）、６５８−６６０および同１０（１９７２
）、２８１−２８３参照）下で測定した。この活性度ｔ
”　３３４　ｎｍの波長で、自動分光光度針（Ｓｐｅｃ
ｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ　Ａ　６１、Ｆａ、　Ｅｐ
ｐｅｎｄｏｒｆｆ　）およびペーリンガー社のＧＯＴお
よびＧＰＴ測定用試薬パツギング（＝　ＡｕｔＯｍａｔ
ｅｎｐａＯｋｕｎｇ　ＧＯＴお！ヒＧｐｒ　ｏｐｔ、　
ｔｉ３１番号２５８８２２オｊび２５８７８４、Ｆａ、
　Ｂｏｅｈｒｉｎｆ（ｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ　Ｇｍｂ
Ｈ）を使用して測定した。

前記したテスト法によジ得られた結果ｔ−表Ｂに示した
。表中でトランスアミナーゼ活性度は国際単位ｌ７分で
表わした。前処理して論な＾対照動物グループおよび前
処理したテスト動物グループにおいて、それぞれグルー
プごとに１１！１個の結果から得られた平均値（二ｍ）
および標珈偏差（＝ｓｅｎ　）を示した。さらに庇護効
果は得られた庇護率（１）（＝対照グループと前処理し
たテスト動物グループとの血清活性度平均値の差を対照
動物グループの平均値で割った商ンで計算し、記載し念
。

この薬理学的特性、特に肝庇護作用に基づき、式■の化
合物は、肝障害の予防および治療に適している。従って
この物質は、肝障Ｗを引き起こしてＡる病理学的状態、
友とえば肝硬変、計量性薬品たとえば除草剤の不本意か
または不注意な摂取、医薬の計量性過剰服用、計量性服
作線療法に適している。

使用すべき投与量は個体差がめジ、治療すべき状態、使
用した物質および投与形の種類に応じてもちろん変わる
。しかし一般に大形は乳動物、特にヒトへの投与のため
に、１回の配ｔあたジ５〜５０ダの作用物實せ童を有す
る医薬形が適している。

さらに本発明は一数式Ｉａ： 〔式中、 Ｒ１／は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基、低級
アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフル
オロメチル基またはニド−基を表わし、 Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子ま念は低級アルコキシ基
金表わすか、 または Ｒ１とＲ１とは隣接する炭素原子とＭ会して２ジかつ一
緒になって１〜２ＷＡの炭素原子ｔ−有するアルキレン
ジオキシ基金表わす〕で示される新規１．２−ジチオー
ル−６−チオン−Ｓ−オキシド化合物ならびにその製造
方法に関する。

−紋穴■の１．２−ジチオール−３−チオン−８−オキ
シド化合物は、−数式璽 〔式中Ｒ１およびＨ”ａは前記のものである〕で示され
６１．２−ジチオール−３−チオン−化合物を公知の方
法で酸化することにより得ることができる。

弐厘の化合物を酸化して式ＩＯ相応、する化合物にする
ことは１，２−ジチオール−６−千オンを酸化して相応
する８−オΦシトにするための公知方法、たとえば前述
の文献に記載された方法により行うことができる。

適当な酸化剤として、先に引用した文献では、たとえば
過酸化水素をヒドロキシル基の存在で含有する有機溶剤
たとえば酢ａ！またはメタノール、芳香族炭化水素たと
えばペンゾール中の過酢酸、反応条件下で不活性な非プ
ロトン性［１゜たとえばへロデノ化炭化水素たとえばジ
クロロメタンまたはクロロホルムまたはアセトン中の３
−クロロ過安息香酸、またはアセトンと、低［フルコー
ル、特にメタノールとの混合物中の過ヨウ化ナトリウム
が挙げられた。酸化剤を、はぼ当鷲で、有利に２０優以
下の過剰量で使用するのが好ましく、かつ反応は出発物
質が反応混合物中にもはや検出できなくなった際に中断
するのが好筐し匹。反応＠夏は、使用した酸化剤のｍ類
に応じて変えることができ、たとえば−１０°Ｃ〜５０
℃である。所望の場合、この反応媒体になおさらに反応
条件下で不活性な有機溶剤、たとえば芳香族炭化水素、
たとえばベンゼンまたはトルエンを添加してもよい、は
ぼ当倉（１５１までの過剰）の６−クロロ過安息香ｆ１
１ｔ−用いて低温で、たとえば−２５℃〜室温の温度で
の酸化が特に好ましいと判明している。

式ｌの得られた化合物は周知の方法で反応混合物から単
離しかつｍ製することができる。

出発生成物として使用した弐Ｉの５−７二二ルー３Ｉ（
−１，２−ジチオール−３−チオン化合物は公知である
および／または公知方法でまたは公知方法と類似の方法
で製造することがでさるＯ 従って、たとえば弐Ｉｂ ルゼン（ｐ・Ｌｌｅｒｓθｎ）およびラペツソ／（Ｌａ
ｗｅｓｓｏｎ　）著の方法（”　Ｔｅｔｒａｈ＠ｄｒｏ
ｎ″３５．２４３３−２４３７）［！ｆｆＫｆｆ：ｃ式
中ＲＩＭはヒドロキシ基を除（Ｒ１に記載したものを表
わし　Ｒｌｍは前記のものである〕で示δれる化合物の
製造のために、一般弐ｒ１：〔式中Ｒ１“およびＲ２は
前記のものを表わし、Ｒ４は低級アルキル基、特にエチ
ル基を表わす〕で示されるケトエステルを公知方法で、
たとえばＰ４ＳＩ　Ｏで処理するかまたは特に有利には
ペデの２．４−ビス（４−メトキシフェニル）−１゜３
−ジチア−２，４−ゾホスフエタン−２，４−ジスルフ
ィド（ラベツンン試薬として公知］と、有利に単体イオ
ウの存在で反応させることによｐ１スルホン化により環
化することができる。ラベツソン試薬および単体イオウ
を用りた反応は、反工６条件下で不活性な溶剤、九とえ
ば水不含の、ｖ香族炭化水素、たとえばトルエン中で、
高温で、有利に反応混合物の沸騰温度で行り。式■のケ
トエステル１モルあたり、式■の化合物１〜２モルおよ
び単体イオウ１〜２モルを使用するのが好まし＾。

式ＩＱ化合物は、式Ｖ： 〔式中Ｒ１およびＲ３は前記のものを表わす〕で示され
るオレフィン化合１１ｉ１２ｙｔ′イオウと有機溶剤中
で高温で反応させることにより得ることもできる。この
反応は、好筐しくは高温で、たとえば１７５〜２３５℃
の温度で、溶剤としてスルホランを使用して、米国時１
１ｆ第３８４７９４３号明細書に記載された方法で実施
する。

式１ｂの化合物は、式ＶＩ： 〔式中Ｒ１’／およびＲｊ＋は前記の−のを表わす〕で
示されるアセトフェノン化合物から出発し、まずこの化
合物と二硫化炭素とを塩基の存在で縮合させて式■ 〔式中Ｒλ“およびＲ２は前記のもｏｔ−表わす〕で示
される化合物にし、この中間体をざらに二硫化リンと反
応させて式Ｈの化合物にすることにより得ることもでき
る。

式■の化合物と二硫化炭素との反応は、たとえばスイラ
ー（Ｔｈｕｉｌｌｅｒ）他者の方法（”Ｂｕｌ’ｌ。

Ｂｏｏ、　Ｃｈｉｍ、　Ｐｒａｎａｅ　　　５　巻、Ｍ
ｅｍｏｉｒ＠ｓｐｒ＠ｓ＠ｎｔｅｓ　ａ　ｌａ　Ｂｏａ
、　Ｃｈｉｍ、　（１９５９）１３９８−１４０１参照
ンにより実施する。従ってこの反応は不活性育機溶剤、
九とえばべ／ゼンまたはエーテル中で第６級アルカリ金
属アルコラード、たとえばナトリウムブチレートまたは
ナトリウムアミレートを使用して行う＠この際得られた
中間体と、Ｐ、Ｓδとの反応は、芳香族炭化水素、たと
えばトルエンまたはキシレン中で反応混合物の沸騰温度
で行う。

式Ｉ〔式中Ｒ１はヒドロキシ基を表わす〕で示される化
合物の製造のために、式Ｉ〔式中Ｒ１はメトキシ基を表
わす〕で示される相応する化合物を公知方法で脱メチル
することができる。たとえはメトキシ基はビリゾニウム
クロリドで処理することにより酸性で分解することがで
きる。

式■の化曾物は、本発明により、常用の調剤学的助剤お
よび／ｌたは担持剤と一緒に固体または液体の調剤学的
ｆＡ製剤中に含有することができる。固体製剤の例とし
て経口投与可能な製剤、たとえばカプセル剤、錠剤、顆
粒剤または糖衣錠剤、筐たは主剤が挙げられる。固体製
剤は調剤学的に常用の無機および／または有機担持剤た
とえばメルク、乳糖ま之はデンプンならびに調剤学的に
常用の助剤、たとえば滑剤たとえばステアリン酸マグネ
シウムまたは錠剤崩壊剤を含有することができる。主剤
は公知の止剤基剤を含有することができる。溶液、懸濁
液、エマルションのような液体製剤は、常用の希釈剤た
とえば水またはパラフィン、および／または懸濁剤たと
えばポリエチレングリコール等を含有することができる
。さらに付加的に助剤、たとえば保存剤、安定剤、矯味
剤等を添加することができる。

作用物質は調剤学的助剤および／または担持剤と公知方
法で混合し、Ｉ裂することができる。

固形の医薬形の製造のため、作用物質は九とえば助剤お
よび／または担持剤と通常の方法で混会し、湿式または
乾式で造粒することができる。

場合により使用する添加剤の種類に応じて、簡単な混合
により、直接錠剤に成形可能表粉末を得ることもできる
。顆粒″を友は粉末は、０！接カプセル中に充填するか
または通常の方法でプレス成形し、錠剤コアにしてもよ
り、これは所艷の場合に、公知の方法で糖衣ｔ−施して
もより。

〔実施例〕

次に、不発ＦＪＡを実施例につき詳説するが、この実施
例は本発明の範囲を制限するものではな匹。

例　　１ ５−（４−クロロフェニル）−１，２−ジチオール−３
−チオン−８−オキシド ａ）４−クロロベンゾイル酢酸エチルエステル２２．７
．９　（０，１モル）と、ラベツソ／試薬（＝２．４−
ビス（４−メトキシフェニル）−１゜６−ジチア−２，
４−ゾホスフエタン−２，４−ジスルフィド）　１　（
Ｊ　Ｏ，９（０，２５モル）と、単体イオウ６．４　、
？　（［１，２モル〕とｆｃ７ｊＣ不含のトルエン１０
０−中で、１００℃で１０時間攪拌した。後処理のため
に、生成した５−（４−クロロフェニル）　−１、２−
ジチオール−３−ｆオンを含有する反応混曾物を室温に
冷却し、濾過し、ｍｉｋシ！ｊ　力１”ルカラＡ　５０
０　ｇ上ＶＣ装入した。トルエンを軽質石油エーテルで
浴燗ム欠いで５−（４−クロロフェニル）−１，２−ジ
チオール−６−チオンをトルエン／軽質石油エーテル混
会物（５Ｕ：５０）で溶離した。得られた粗製生成物を
シリカゾルカラム上で溶離剤としてトルエン／軽質石油
エーテルを使用して再度精製し、トルエンから再結晶さ
せた。融点１３５℃ｋＮする５−（４−クロロフェニル
）−１２−ジチオール−３−千オン９．６ｇが得られた
・ １））５−（４−りｇｏフェニル）　−１、２−ジチオ
ール−３−チオン４．９．９　（ＯＪＪ　２モル）をク
ロロホルム６０１１６中に溶かした。浴液１−ａ℃に冷
却し、冷却した溶液に、クロロホルム１５０ｄ中の８０
〜９０９ｉの純度の６−クロロ過安息査！５．３　＆　
（約Ｃ１，０２６モル）の溶液ｔ″滴加た。約６０分間
続く添加の完了後、赤く着色した反応ａ會ｑ＊ｆ：ａ℃
でさらに１時間保った。

後ｌ！Ｊ１浬のため、まず反応混合ａｉＩＪを飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液１００−で洗浄し、引き続き水で
洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過し九溶
液ｔ−減圧下に室温で約３（：Ｊｔｌにａｍし、シリカ
ゾルカラム１７５ｇ上に装入しクロロホルムで溶離した
。この場合、反応してｈなｈ出発物質が最初に分離し、
従ってこれは回収することができ、引き続き酸化の場合
に生ｇした５−（４−クロロフェニル）−１，２〜ゾチ
オールー５−チオン−８−オキシドが得うれた。このＳ
−オキシドを含有する溶層画分を減圧下に室温で蒸発濃
縮した。残分ｔ−軽質石油エーテルの添２ＩＯＶＣより
結晶させた。赤色固体とＬ　て（８らｎ之５−（４−ク
ロロフェニル）−１゜２−ジチオール−３−チオン−８
−オキシドを濾取し、迅速に空気乾燥した。融点１２６
〜１２５℃を有するＳ−オキシドが得られ次。

例　　２ ５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジチオール
−６−チオン−８−オキシドａ）５−（４−ヒドロキシ
フェニル）−１，２−ジチオール−３−チオ７１００ｇ
（０，４１モル〕と、ビリゾニウムクロリ）’３３５ｇ
（２，９モル）との混会物全４時間に２１０〜２１５℃
の温度に加熱しな。引き続き反応混合物ｔ−８０℃に冷
却し、温水２ｊで洗浄し、ピリゾニウム塩を除去した。

残分に１０嗟の水酸化ナトリウム水溶液４００−を添加
した。生成した５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，
２−ジチオール−３−チオンの沈殿したナトリウム塩を
濾取し、ａ水５ｏｏｙＶｃ溶かｔ、、、５−（４−ヒド
ロキシフェニル）−１，２−ジチオール−６−千オ／を
酢酸の添加により沈殿させた。沈殿物を吸収濾過し、乾
燥した。得られた粗製生成物を、エタノール３０ｕｇと
ジエチルアミ／２５ａとの温熱混合物中に溶かし、この
溶液を短ｉ酸化アルはニウムカラム上ＩＣ装入した。こ
のカラムを温熱エタノール１００ｊＬＩｌ！で溶離した
。得られた赤色＃鵬溶液ｔ−減圧下に、七の容量の半分
に良縮した。Ｃの場会、５−（４〜区ドロギシフェニル
）−１，２−ジチオール−６−チオンのジエチルアミン
塩が晶出した。赤色結晶を濾取し、希塩ｉ、ｆ２５［Ｊ
−中に注Ａだ、この際得られ比懸濁ｇ、を室温で１時間
攪拌したー次いで固体沈殿物として沈殿し九５−（４−
ヒドロキシフェニル）−１，２−ジチオール−３−オノ
を濾取し、水でｆｃＰＰシ、五酸化リンで乾燥した。融
点１９２℃の５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２
−ジチオール−３−チオン２３．５　、ｆが得られた。

ｂ）アセトン３００ｄ中の５−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−１，２−ジチオール−３−チ、ｔノ１０ｇ（０，
００４モル）の溶液に、強力Ｖｃ［拌しながら、アセト
ン２００ａ中の８ａ〜９０優の純度の３−クロロ過安恩
香＃　９．４　、＠　（約０．０４６モル）を室温で１
時間添加した。引き続き反応混合物を同じ温度でさらに
１時間保った。赤色の沈殿物として生じた５−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−１＊２−ゾ＋オールー６−チオン
ー８−オキシドを吸引濾過し、五酸化リンで乾燥した。

融点１１８−１２４℃ｔ−ＷするＳ−オキシド９．４Ｉ
が得られた。

前記例に記載した方法により、次の表中に記載した式Ｉ
の化合物を酸化することによυ式ＩＯ相応する化合物を
製造した。

表　　１ ２＝分解 例　　■ ５−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオー
ル−３−チオン−８−オキシドを含有する錠剤 錠剤を、錠剤１つあた９次の組成で製造した：５−（４
−クロロフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−
チオン−８−オキシド　　１５ηコーンスターチ　　　
　　　　　　　　６５９Ｋ　ｍ　　　　　　　　１３５
ＩＩｉｙゼラチン（１０係＃液として）　　　　　　６
Ｉｖ作用物質、コーンスターチおよび乳ｍを１０係のゼ
ラチン溶液と共に濃縮した。このペースト状物を粉砕し
、生じた顆粒子ｔ過当な板上に置き、４５’Ｏで乾燥し
た。乾燥した顆粒を粉砕機に通シ、ミキサー中でさらに
次の助剤を混ぜ会せ九： タルク　　　　　　　　　　　　　　　　５ダステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　５ダコーンスターチ　　
　　　　　　　　　９ダ次いで２４０ｙの錠剤にプレス
成形した・例　　■ ５−フェニル−５Ｈ−１＊２−ジチオール−３−チオン
−８−オキシドを含有するカプセル剤 カプセル剤ｔカプセル剤１つｂ　ｆｔ　９次つ組成で５
１１１！遺した： ５−フェニル−５Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン
−８−オ中シト　　１０１ｖラクトース　　　　　　　
　　　　　　　　６５１Ｒ９コーンスターチ　　　　　
　　　　　　４０ダ可溶性デンプン　　　　　　　　　
　　４１ＩＪｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　
１９ｆ’ｌ物’Ｊ［をラクトースおよびコーンスターチ
と混合した。生じた混合ｖｌＪを可溶性デンプンの１５
慢水溶液で湿らせ、造粒した。湿った材料を１．６絹の
篩に通し、４Ｕ′″Ｃで乾燥し、引き続！１．０ｍの篩
に通した。この顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合
した後に、生じた混合物ｔ−１２０Ｉｎ９の量でカプセ
ル中に充填した。

例Ｍに記載した方法によシ、作用物質とじて５−（２−
メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−
チオン−８−オキシドまたは５−（２−フルオロフェニ
ル）−５Ｈ−１゜２−ジチオール−３−チオン−８−オ
キシドを含有するカプセル剤ｔ−ａ造した。

−５７、

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、薬理学的有効量の、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、 Ｒ＾１は水素原子、１〜２個の炭素原子を有するアルキ
   ル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子
   、トルフルオロメチル基、またはニトロ基を表わし、 Ｒ＾２は水素原子、ハロゲン原子、または低級アルコキ
   シ基を表わすか または Ｒ＾１とＲ＾２とは隣接する炭素原子と結合しておりか
   つ一緒になつて１〜２個の炭素原子を有するアルキレン
   ジオキシ基を表す〕で示される１，２−ジチオール−３
   −チオン−Ｓ−オキシド化合物と、常用の調剤学的助剤
   および／または担持剤とを含有する肝庇護特性を有する
   医薬。 ２、肝庇護作用量の、一般式 I による１，２−ジチオ
   ール−３−チオン−Ｓ−オキシド化合物を、常用の一剤
   学的助剤および／または担持剤と一緒にして適当な薬剤
   の形にすることを特徴とする肝庇護特性を有する医薬の
   製造方法。 ３、一般式 I ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ 〔式中、 Ｒ＾１′は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基、低
   級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフ
   ルオロメチル基、またはニトロ基を表わし、 Ｒ＾２は水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ
   基を表わすか、 または Ｒ＾１′とＲ＾２とは隣接する炭素原子と結合してお、
   かつ一緒になつて１〜２個の炭素原子を有するアルキレ
   ンジオキシを表わす〕で示される１，２−ジチオール−
   ３−チオン−Ｓ−オキシド化合物。 ４、一般式 I ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ 〔式中、 Ｒ＾１′は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基、低
   級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフ
   ルオロメチル基またはニトロ基を表わし、 Ｒ＾２は水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ
   基を表わすか、 または Ｒ＾１′とＲ＾２とは隣接する炭素原子と結合しており
   かつ一緒になつて１〜２個の炭素原子を表わす〕で示さ
   れる１，２−ジチオール−３−チオン−Ｓ−オキシドの
   製造方法において、一般式IIａ： ▲数式、化学式、表等があります▼IIａ 〔式中Ｒ＾１′とＲ＾２は前記のものを表わす〕で示さ
   れる１，２−ジチオール−３−チオン化合物を酸化する
   ことを特徴とする１，２−ジチオール−３−チオン−Ｓ
   −オキシド化合物の製造方法。