JPH02202897A - ハイドロコーチゾンヘミサクシネートの製造法 - Google Patents
ハイドロコーチゾンヘミサクシネートの製造法Info
- Publication number
- JPH02202897A JPH02202897A JP2237989A JP2237989A JPH02202897A JP H02202897 A JPH02202897 A JP H02202897A JP 2237989 A JP2237989 A JP 2237989A JP 2237989 A JP2237989 A JP 2237989A JP H02202897 A JPH02202897 A JP H02202897A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydrocortisone
- add
- solution
- hemisuccinate
- hydrocortisone hemisuccinate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〈産業上の利用分野〉
本発明はハイドロコーチゾンから坑ショック剤等の医薬
品として有用なノ・イドロコーチゾンヘミサクシネート
を短時間でかつ高純度で得るための方法に関する。
品として有用なノ・イドロコーチゾンヘミサクシネート
を短時間でかつ高純度で得るための方法に関する。
〈従来の技術および発明が解決しようとする問題点〉
従来、ハイドロコーチゾンヘミサクシネートは、ピリジ
ン溶媒中においてノ・イドロコーチプンと無水コハク酸
とを室温で反応させることにより、製造していた。
ン溶媒中においてノ・イドロコーチプンと無水コハク酸
とを室温で反応させることにより、製造していた。
しかしながら、かかる方法では、反応時間を２０時間程
度も要し、さらに不純物であるジハイドロコーチゾンサ
クシネート（ｄｌ−ＨＣ−８）の副生の問題が生じると
ともに製品の着色が大きいため、精製に活性炭を用いる
等の繁雑な工程を必要としてきた。
度も要し、さらに不純物であるジハイドロコーチゾンサ
クシネート（ｄｌ−ＨＣ−８）の副生の問題が生じると
ともに製品の着色が大きいため、精製に活性炭を用いる
等の繁雑な工程を必要としてきた。
本発明者らは、これら従来法の欠点を改良し、ハイドロ
コーチゾンヘミサクシネートを短時間でかつ高純度で得
るために鋭意検討した結果、本発明に到達した。
コーチゾンヘミサクシネートを短時間でかつ高純度で得
るために鋭意検討した結果、本発明に到達した。
〈問題点を解決するための手段〉
即ち、本発明の要旨は、ノ・イドロコーチゾンを非プロ
トン性極性溶媒中で、下記−形成ＣＩ）（式中、Ｒ□、
Ｒ２およびＲ１３はそれぞれ独立して、炭素数／−，１
のアルキル基を表わし、隣接するＲ□、Ｒ２あるいはＲ
３が互いに結合して環を形成してもよい。）で示される
脂肪族３級アミンまたはＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ンを触媒として、無水コハク酸と反応させることを特徴
とするハイドロコーチゾンヘミサクシネートの製造法に
存する。
トン性極性溶媒中で、下記−形成ＣＩ）（式中、Ｒ□、
Ｒ２およびＲ１３はそれぞれ独立して、炭素数／−，１
のアルキル基を表わし、隣接するＲ□、Ｒ２あるいはＲ
３が互いに結合して環を形成してもよい。）で示される
脂肪族３級アミンまたはＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ンを触媒として、無水コハク酸と反応させることを特徴
とするハイドロコーチゾンヘミサクシネートの製造法に
存する。
以下、具体例を示し、本発明の詳細な説明する。
本発明で使用する触媒は上記−形成（１）で示されるが
、このような触媒の具体例としてはトリエチルアミン、
Ｎ、Ｎ−ジエチルメチルアミン、トリプロピルアミン
、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン等が挙
げられる。この中でも特にトリエチルアミンが好適であ
る。また、本発明で使用する非プロトン性極性溶媒とし
ては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロ
リドン（ＮＭＰ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ア
セトン、ジグライム等が挙げられるが、特にＴＨＦが好
適である。
、このような触媒の具体例としてはトリエチルアミン、
Ｎ、Ｎ−ジエチルメチルアミン、トリプロピルアミン
、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン等が挙
げられる。この中でも特にトリエチルアミンが好適であ
る。また、本発明で使用する非プロトン性極性溶媒とし
ては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロ
リドン（ＮＭＰ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ア
セトン、ジグライム等が挙げられるが、特にＴＨＦが好
適である。
本発明の実施にあたっては、ノ・イドロコーチゾンに対
して／、５〜２倍モル量の無水コハク酸およびｏ３〜３
倍モル量の触媒をハイドロコーチゾンに対して３〜７．
５倍量の溶媒に溶解させる。次に出発原料であるハイド
ロコーチゾンを上記混合溶液に、！！±２°Ｃで添加し
、２０ 〜３０℃でＯＪ〜を時間反応させ、目的とする
ハイドロコーチゾンヘミサクシネートを得る。
して／、５〜２倍モル量の無水コハク酸およびｏ３〜３
倍モル量の触媒をハイドロコーチゾンに対して３〜７．
５倍量の溶媒に溶解させる。次に出発原料であるハイド
ロコーチゾンを上記混合溶液に、！！±２°Ｃで添加し
、２０ 〜３０℃でＯＪ〜を時間反応させ、目的とする
ハイドロコーチゾンヘミサクシネートを得る。
反応の進行状況と終点とは高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）によシチェノクすることができる。本発明
の目的化合物は、反応終了後、酸（塩酸、硫酸等）で中
和し、析出固体をｆ過洗浄し、得られた粗結晶を再結晶
することによシ精製される。
（ＨＰＬＣ）によシチェノクすることができる。本発明
の目的化合物は、反応終了後、酸（塩酸、硫酸等）で中
和し、析出固体をｆ過洗浄し、得られた粗結晶を再結晶
することによシ精製される。
次に本発明を実施例によシ更に詳しく説明するが本発明
は、要旨を越えない限りこれら実施例によ如何ら制限を
受けるものではない。
は、要旨を越えない限りこれら実施例によ如何ら制限を
受けるものではない。
実施例／
四ツロフラスコをＮ２置換し、無水コノ・り酸［ＬＪ
Ｆ、！よｍｍｏｌｅ、：ｌ 、）リエチルアミンＣ７，
７ｙｔｌ、 ｒ ｊ ｍｍｏｌｅ’ ：］ 及びテ
トラヒドロフラン〔？ ｇ ｍｌ） ：ｌを加え、２夕
±２℃で完溶させる。次にハイドロコーチゾン〔１０１
ｉ、２７ｊｍｍｏｌｅ ） 全１４度２夕±λ°Ｃで
一括添加する。
Ｆ、！よｍｍｏｌｅ、：ｌ 、）リエチルアミンＣ７，
７ｙｔｌ、 ｒ ｊ ｍｍｏｌｅ’ ：］ 及びテ
トラヒドロフラン〔？ ｇ ｍｌ） ：ｌを加え、２夕
±２℃で完溶させる。次にハイドロコーチゾン〔１０１
ｉ、２７ｊｍｍｏｌｅ ） 全１４度２夕±λ°Ｃで
一括添加する。
添加後、反応温度２ｊ＋Ｘ２°Ｃで３ｊ時間反応させ、
）（ＰＬＣによシ転化率タタ、ｊ％以上である事を確認
する。反応終了後、硫酸水溶液〔硫酸ｊ ｊ ｍｍｏ
１ ｅ を含む水３ｏｏｍｌ：］を反応液に温度見合
ｒ−ｉｏ℃以下〕で滴下する。滴下終了後析出する結晶
を１０±２℃で２時間熟成しｆ取水洗後、乾燥温度７０
′Ｃで真空乾燥し、／ ２．！＋２の粗ハイドロコーチ
ゾンヘミサクシネートを得た。
）（ＰＬＣによシ転化率タタ、ｊ％以上である事を確認
する。反応終了後、硫酸水溶液〔硫酸ｊ ｊ ｍｍｏ
１ ｅ を含む水３ｏｏｍｌ：］を反応液に温度見合
ｒ−ｉｏ℃以下〕で滴下する。滴下終了後析出する結晶
を１０±２℃で２時間熟成しｆ取水洗後、乾燥温度７０
′Ｃで真空乾燥し、／ ２．！＋２の粗ハイドロコーチ
ゾンヘミサクシネートを得た。
この粗ハイドロコーチゾンヘミサクシネート〔１０，Ｏ
ｆ、ｘ ｌ、Ａ ｍｍｏｌｅ ：］をアセトン［７，０
，９ｍｌ 、］にグＯ′Ｇで溶解させた後、 ０．２μ
ｍメンブランフィルタ−で熱時ｒ過を行った。
ｆ、ｘ ｌ、Ａ ｍｍｏｌｅ ：］をアセトン［７，０
，９ｍｌ 、］にグＯ′Ｇで溶解させた後、 ０．２μ
ｍメンブランフィルタ−で熱時ｒ過を行った。
アセトン〔，２３，６ｒｒｔｌ〕でフィルターを洗浄し
、ｒ液と合わせた後、この液を３ｊ℃に保持しながら精
製水［ｉ１９．０ｒｎｌ：］を滴下した。析出した結晶
を含むスラリー液を／ｊ”ｃ、で２時間熟成させ、結晶
をＦ取、洗浄後減圧乾燥し、精ノ・イドロコーチゾンヘ
ミサクシネートタ、ｊ ｏ ｒ （収率タタ、θ％）を
得た。
、ｒ液と合わせた後、この液を３ｊ℃に保持しながら精
製水［ｉ１９．０ｒｎｌ：］を滴下した。析出した結晶
を含むスラリー液を／ｊ”ｃ、で２時間熟成させ、結晶
をＦ取、洗浄後減圧乾燥し、精ノ・イドロコーチゾンヘ
ミサクシネートタ、ｊ ｏ ｒ （収率タタ、θ％）を
得た。
ＩＲ（σ−′） ： ３夕００．．２り００．／７２０
．／１２０旋光度〔α〕ゎ＝ｌ≠９ （ＥｔＯＨ）実
施例２ 四ツロフラスコに無水コハク酸２．７！ｒ？Ｎ−メチル
ピロリドンｊＯｄおよびトリエチルアミン３．♂３ ｍ
ｌを加え、２０℃に冷却した後ハイドロコーチゾン！、
０２を加える。この溶液を２！°Ｃで３．夕時間攪拌後
、ＨＰＬＣによシ分析すると転化率がｔｏｏ％であるこ
とが確認された。
．／１２０旋光度〔α〕ゎ＝ｌ≠９ （ＥｔＯＨ）実
施例２ 四ツロフラスコに無水コハク酸２．７！ｒ？Ｎ−メチル
ピロリドンｊＯｄおよびトリエチルアミン３．♂３ ｍ
ｌを加え、２０℃に冷却した後ハイドロコーチゾン！、
０２を加える。この溶液を２！°Ｃで３．夕時間攪拌後
、ＨＰＬＣによシ分析すると転化率がｔｏｏ％であるこ
とが確認された。
この溶液を冷却後、濃塩酸λ、１１３ｖｔｌを水７！罰
で希釈した塩酸水溶液を滴下し、析出した結晶をｆ取す
る。この結晶を水洗後、減圧乾燥して、粗ハイドロコー
チゾンヘミサクシネートｔ、３とグを得た。
で希釈した塩酸水溶液を滴下し、析出した結晶をｆ取す
る。この結晶を水洗後、減圧乾燥して、粗ハイドロコー
チゾンヘミサクシネートｔ、３とグを得た。
実施例３
四ツ目フラスコに無水コハク酸Ｏｊ ｊ ！ｉ’ 、Ｎ
、Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．ｔ７ｆｉｌおよびテ
トラヒドロフラン／夕ｖｔｌを加え、２０℃に冷却した
後、ハイドロコーチゾンｉ、ｏ ｙを加える。この溶液
を２０℃で６時間攪拌後、ＨＰＬＣによシ転化率がり２
．７％であることを確認した。
、Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．ｔ７ｆｉｌおよびテ
トラヒドロフラン／夕ｖｔｌを加え、２０℃に冷却した
後、ハイドロコーチゾンｉ、ｏ ｙを加える。この溶液
を２０℃で６時間攪拌後、ＨＰＬＣによシ転化率がり２
．７％であることを確認した。
この溶液を冷却後、濃塩酸ｏ３２ｍｌを水３０罰で希釈
した塩酸水溶液を滴下し、析出した結晶をｆ取する。
した塩酸水溶液を滴下し、析出した結晶をｆ取する。
この結晶を水洗後、減圧乾燥して、粗ノ・イドロコーチ
ゾンヘミサクシネートｉ、ｉ’ｙｔを得た。
ゾンヘミサクシネートｉ、ｉ’ｙｔを得た。
典寺→傘
四ツ目フラスコに無水コハク酸ｏ、ｓ、ｔｙ、トリエチ
ルアミン０．７７ＷＬｌ！ｆ；ｙよびアセトン／ｊ、１
を加え、２０℃に冷却した後、ハイドロコーチゾン八０
２を加える。この溶液を２４− ’Ｃで６時間攪拌し、
’ＨＰＬＣにより転化率がタタ、グ％であることを確認
した。この溶液を冷却後、濃塩酸０、Ａ７ｒｒｔｌを水
３０．１で希釈した塩酸水溶液を滴下し、析出した結晶
をｆ取する。この結晶を水洗後、減圧乾燥して、粗・・
イドロコーチゾンヘミサクシネー）／、／タグを得た。
ルアミン０．７７ＷＬｌ！ｆ；ｙよびアセトン／ｊ、１
を加え、２０℃に冷却した後、ハイドロコーチゾン八０
２を加える。この溶液を２４− ’Ｃで６時間攪拌し、
’ＨＰＬＣにより転化率がタタ、グ％であることを確認
した。この溶液を冷却後、濃塩酸０、Ａ７ｒｒｔｌを水
３０．１で希釈した塩酸水溶液を滴下し、析出した結晶
をｆ取する。この結晶を水洗後、減圧乾燥して、粗・・
イドロコーチゾンヘミサクシネー）／、／タグを得た。
参考例
無水コハク酸／ ／、０ ’１ｔ１７’とピリジン７２
ｍ／！ 全混合攪拌し、２０℃においてハイドロコー
チゾンざ、ｏｙを加えた。
ｍ／！ 全混合攪拌し、２０℃においてハイドロコー
チゾンざ、ｏｙを加えた。
この混合溶液を２０±２℃で２弘時間反応させた後、Ｈ
ＰＬＣにて転化率を測定すると約ｉｏｏ係であった。
ＰＬＣにて転化率を測定すると約ｉｏｏ係であった。
この溶液をｉｏ℃以下に冷却後、濃硫酸２夕、２２ｄを
水／ ７ Ａ ｗｔｌで希釈した硫酸水溶液を滴下し、
１０℃±２℃で２時間熟成した後、析出した結晶をｆ取
する。この結晶を水洗後、減圧乾燥して、粗ハイドロコ
ーチゾンへ７サクＩＲおよび旋光度は、実施例／と同様
であった。
水／ ７ Ａ ｗｔｌで希釈した硫酸水溶液を滴下し、
１０℃±２℃で２時間熟成した後、析出した結晶をｆ取
する。この結晶を水洗後、減圧乾燥して、粗ハイドロコ
ーチゾンへ７サクＩＲおよび旋光度は、実施例／と同様
であった。
試験例
ハイドロコーチゾンヘミサクシネートを本発明の方法（
実施例１）および従来法（参考例）によシ合成し、結晶
の純度、不純物であるジハイドロコーチゾンサクシネー
） （ｄｉ−ＨＣ−８）の量および吸光度を常法によシ
測定し、製造法の違いによる生成物の質的比較を行った
。その結果を下記衣／に示す。
実施例１）および従来法（参考例）によシ合成し、結晶
の純度、不純物であるジハイドロコーチゾンサクシネー
） （ｄｉ−ＨＣ−８）の量および吸光度を常法によシ
測定し、製造法の違いによる生成物の質的比較を行った
。その結果を下記衣／に示す。
表１
上記結果から、本発明の方法で合成したハイドロコーチ
ゾンヘミサクシネートは、従来法によシ合成したものに
比べ、不純物が少なく、純度や透明度の高い良質なもの
であることがわかる。
ゾンヘミサクシネートは、従来法によシ合成したものに
比べ、不純物が少なく、純度や透明度の高い良質なもの
であることがわかる。
〈発明の効果〉
本発明によれば、ハイドロコーチゾンから短時間で、高
純度のハイドロコーチゾンヘミサクシネートが得られる
。
純度のハイドロコーチゾンヘミサクシネートが得られる
。
Claims (1)
- （１）ハイドロコーチゾンを非プロトン性極性溶媒中で
、下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼………（ I ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３はそれぞれ独立し
て炭素数１〜５のアルキル基を表わし、隣接するＲ＿１
、Ｒ＿２あるいはＲ＿３が互いに結合して環を形成して
もよい。）で示される脂肪族３級アミンまたはＮ，Ｎ−
ジメチルアミノピリジンを触媒として、無水コハク酸と
反応させることを特徴とするハイドロコーチゾンヘミサ
クシネートの製造法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2237989A JPH02202897A (ja) | 1989-01-31 | 1989-01-31 | ハイドロコーチゾンヘミサクシネートの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2237989A JPH02202897A (ja) | 1989-01-31 | 1989-01-31 | ハイドロコーチゾンヘミサクシネートの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02202897A true JPH02202897A (ja) | 1990-08-10 |
| JPH0541637B2 JPH0541637B2 (ja) | 1993-06-24 |
Family
ID=12081016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2237989A Granted JPH02202897A (ja) | 1989-01-31 | 1989-01-31 | ハイドロコーチゾンヘミサクシネートの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02202897A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112225772A (zh) * | 2020-10-20 | 2021-01-15 | 安徽海洋药业有限公司 | 一种氢化可的松半琥珀酸酯的合成工艺 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109180763A (zh) * | 2018-08-08 | 2019-01-11 | 河南利华制药有限公司 | 一种氢化可的松琥珀酸单酯的生产工艺 |
-
1989
- 1989-01-31 JP JP2237989A patent/JPH02202897A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112225772A (zh) * | 2020-10-20 | 2021-01-15 | 安徽海洋药业有限公司 | 一种氢化可的松半琥珀酸酯的合成工艺 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0541637B2 (ja) | 1993-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2019510128A (ja) | スガマデクスの調製のための改善されたプロセス | |
| CA2268586A1 (en) | Process for producing n-glycyltyrosine and its crystal structure | |
| JPH02202897A (ja) | ハイドロコーチゾンヘミサクシネートの製造法 | |
| KR100281826B1 (ko) | N,n-디아실이미다졸론 유도체를 이용한 아민의 아실화 방법 | |
| SU655315A3 (ru) | Способ получени производных бензимидазола или их солей | |
| JPH03271262A (ja) | ４‐フルオロ‐３‐ニトロアニリン類の製造方法 | |
| JP4807675B2 (ja) | 高純度ピペラジン誘導体塩酸塩の製造方法 | |
| JPS5835497B2 (ja) | ジニトロジフエニルエ−テルの製造法 | |
| KR100281827B1 (ko) | 메틸렌디포스폰산의제조방법 | |
| JPH0789926A (ja) | 尿素類又はセミカルバジド類の製造法 | |
| WO2025237217A1 (zh) | 葡萄糖胺衍生物的制备方法 | |
| CN120423954A (zh) | 一种丁-3-炔酸乙酯的合成方法 | |
| CN114507174A (zh) | 一种氨磺必利杂质h的合成方法 | |
| JP3259196B2 (ja) | ２−ヒドラジノ−４，６−ジメトキシピリミジンの製造法 | |
| CN119661386A (zh) | 一种3-氨基-5-(4-甲氧基苄基)-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法及化合物 | |
| CN113845490A (zh) | 一种赖诺普利中间体的制备方法 | |
| JPH0296555A (ja) | ４−カルボキサミドシクロヘキサンカルボン酸エステル類の製造方法 | |
| JPH01275595A (ja) | カナマイシン誘導体 | |
| JPS61165348A (ja) | カルベノキソロン及びそのジナトリウム塩の製造法 | |
| JPH07285921A (ja) | ２−アミノ−Ｎ−（β−ヒドロキシフェネチル）アセトアミド誘導体の製造方法 | |
| JPH0368571A (ja) | Ｎ―置換２、４、６―トリイミノトリアジン誘導体の製造方法 | |
| JPS63208600A (ja) | ３−アシルオキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７β−モノハロゲノアセテ−トの製造方法 | |
| JPH0967359A (ja) | テトラクロル無水フタル酸の製造方法 | |
| JPS6344534A (ja) | スルフオンアミド類の製造方法 | |
| JPS6319502B2 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |