JPH0220637B2

JPH0220637B2 -

Info

Publication number: JPH0220637B2
Application number: JP20761181A
Authority: JP
Inventors: Tetsuji Kametani
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-12-22
Filing date: 1981-12-22
Publication date: 1990-05-10
Also published as: JPS58109475A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は式()で表わされるイソキサゾリン誘
導体に関するものである。（式中R₁、R₂およびR₃は同一もしくは異なる低
級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミ
ノ低級アルキル基またはカルボキシ低級アルキル
基を意味し、ヒドロキシ基、アミノ基もしくはカ
ルボキシ基は保護基で保護されることがある。
R₄およびR₅は同一の低級アルコキシ基または両
者が一緒になりエチレンジオキシ基を意味する。
低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル等、直鎖状または分枝状のものを意
味する。）このものは式() で表わされる３−（置換チオ）−６−（１−ヒドロ
キシアルキル）−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−カルボン酸誘
導体（式中R′₁およびR′₂は同一もしくは異なる低
級アルキル基またはヒドロキシル基、アミノ基も
しくはカルボキシル基で置換される低級アルキル
基、R₆は低級アルキルチオ基またはヒドロキシ
基、アミノ基、アシルアミノ基、複素環等で置換
される低級アルキルチオ、アルキルスルフイニ
ル、アルケニルチオ、アルケニルスルフイニル基
等、または複素環チオ基を意味する。）例えば、
カルペチマイシン（R₁＝R₂＝CH₃、

【式】R₇＝R₈＝Ｈ、5R、 6R）の合成の重要中間体である。特開昭（56−
8372号公報）にはチエナマイシンの立体選択的合
成に有用な中間体としてR₁＝Ｈの化合物()が記
載されているが、R₁がアルキルである化合物の
合成の可能性については何の示唆もない。本発明
者は、カルペチマイシンＡおよびその誘導体の合
成法として５，５−ジ置換イソキサゾリン()を
経て、その合成重要中間体となりうるアゼチジノ
ン誘導体()の合成を確立し、本発明を完成し
た。以下イソキサゾリン誘導体の合成について詳細
に説明する。３−ニトロプロパナールジアルキル
アセタール()（R₄＝R₆＝アルコキシ）または３
−ニトロプロパナールエチレンアセタール（R₄
とR₅で−OCH₂CH₂O−を示す。）を３，３−ジ
アルキルアクリル酸エステル()に溶解し、フエ
ニルイソシアネートおよび触媒量の塩基、トリエ
チルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピロリジン
（好ましくはトリエチルアミン）を加え、徐々に
温度を上げて120〜150℃（好ましくは135〜140
℃）で数時間（好ましくは６〜８時間）加熱、還
流する。反応終了後、析出する尿素誘導体を濾過
し、常法処理して得られる油状物を減圧蒸留し、
特定の留分を採り、次いでカラムクロマトグラフ
イーで精製すれば、目的のアソキサゾリン誘導体
（）が得られる。次いでこのものは、カルペチマイシンおよびそ
の誘導体の合成重要中間体()へ以下の方法で変
換することができる。則ちイソキサゾリン誘導体()を酢酸、メタノ
ール、エタノール等の極性溶媒（好ましくは酢
酸）に溶解して触媒としてアダムス白金、ラネー
ニツケル、パラジウム−炭素（好ましくはアダム
ス白金）を加えて室温で加圧下数日間、例えば５
〜６気圧下、３日間接触還元し、触媒と溶媒を留
去するとアミノエステル体()を得る。化合物
（）の水酸基を適当な保護基、例えばテトラヒド
ロピラニル基、トリメチルシリル基（好ましくは
トリメチルシリル基）で保護した後、テトラヒド
ロフランなどのアプロテイク溶媒に溶解し、グリ
ニヤール試薬、例えばエチルマグネシウムブロミ
ドのエーテル溶液を加えて室温で数拾時間（好ま
しくは20〜30時間）撹拌する。反応終了後、副生すると思われるトランス体の
化合物＝()の量は化合物の種類や反応条件（例
えば化合物()のR₁、R₂、R₃の構造や化合物()
を接触還元する際のR₃の立体構造、触媒の種類）
によつて変わつてくるが()と()の分離はシリ
カゲルカラムクロマトによつて可能である。一方
の化合物()はエピチナマイシンＣ、Ｄ関連化合
物合成中間体としても重要である。ここで得られる２−アゼチジノン誘導体()
（R₇＝−Si（CH₃）₃、R₉＝Ｈ）の水酸基の保護基
を除去した後、窒素原子を適当な保護基、例えば
三級ブチルジメチルシリル基で選択的に保護した
後、水酸基を接触還元で除去しうる保護基、例え
ばＰ−ニトロベンジルオキシカルボニル基で保護
した()

【式】R₉＝−Si （CH₃）₂tBu）とした後、適当な酸、例えば80％
酢酸または希鉱酸でアセタールを加水分解してア
ルデヒド()とする。以後、特開昭55−27169号
公報、JCS Perkin12287、1981の方法に従つて増
炭素、閉環して化合物()とする。以後、JCS Perkin12282 1981の方法に従つて
（）にジフエニルクロロホスフエイトを作用さ
せ、ホスフエイト（

【式】）とした後、低級アルキルチオ基またはヒドロキシ
基、アミノ基、アシルアミノ基、複素環等で置換
された低級アルキルチオ、アルケニルチオ基で置
換するか、複素環チオ基で置換すれば、３位が変
換されたカルペチマイシンＡ誘導体が合成できる
し、カルペチマイシンＡ自身の合成は前記のホス
フエイトにシルバーＥ−２−アセトアミド−１−
エテニルチオラート
（

【式】）を反応させて ()式のR₆が

【式】の化合物とした後、過酸化水素（JACS 63 2941
1941、JACS 70 3848 1948）やメタクロロ過
安息香酸（JACS 97 5020 1975）等による方
法に従つてスルホキシド体を分離、精製した後水
酸基、カルボキシル基の保護基を除去すればカル
ペチマイシンＡ()（式中R₁＝R₂＝CH₃、

【式】R₇＝R₈＝Ｈ）を合成することができる。以下、実施例をもつて本発明を説明する。実施例１３−（２，２−ジメトキシエチル）−４−メトキ
シカルボニル−５，５−ジメチルイソキサゾリ
ン（：R₁＝R₂＝R₃＝メチル、R₄＝R₅＝メト
キシ）３−ニトロプロパナールジメチルアセタール10
ｇを３，３−ジメチルアクリル酸メチル16mlに溶
解し、フエニルイソシアネート15.9ｇおよびトリ
エチルアミン２〜３滴加え徐々に温度をあげて、
135〜140℃で6.5時間加熱還流に付す。反応終了
後、反応液をエーテルに溶解し、副産物であるジ
フエニル尿素の結晶を濾過し、エーテル層を飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥後、溶媒留
去して得られる油状物を減圧蒸留に付す。沸点
112〜120℃（0.1mmHg）留分を更にシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン−アセ
トン（７：３V/V）流分より目的とするイソキ
サゾリン5.74ｇを得た。 IR ν^CHCl3 _naxcm^-：1720（＞Ｃ＝Ｏ） NMR δ（CCl₄）： 1.20（3H，ｓ，５−Me） 1.40（3H，ｓ，５−Me） 3.30（6H，ｓ，２×OMe） 3.70（3H，ｓ，−CO₂Me） 4.36〜4.73（1H，ｍ，

【式】） MS m/e：245、1273〔計算値 C₁₁H₁₉NO₅
（M⁺）m/e 245、1264〕参考例１ (1) ３−アミノ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ
カルボニル−５−メチルヘキサナールジメチル
アセタール実施例１で得たイソキサゾリン体６ｇを活性
化したPtO₂ 600mgと共に酢酸50ml中室温で水
素ガス（5.5〜６気圧）気流下遮光して３日間
撹拌する。反応終了後、触媒を濾別して酢酸で
洗い、減圧下酢酸を40℃以下で留去する。残留
物をクロロホルムに溶解し、氷冷下10％アンモ
ニア水によりアルカリ性にし、飽和食塩水で洗
浄、硫酸ナトリウム乾燥後溶媒を留去すると、
アミノエステル体を淡黄色油状物5.92ｇとして
得。 IR ν^CHCl3 _naxcm^-1：1720（Ｃ＝Ｏ） NMR δ（CDCl₃）： 1.23、1.36（each 3H，each ｓ，２×５−
Me） 2.00（6H，ｓ，２×OMe） 3.71（3H，ｓ，−Co₂Me） 4.50（2H，bs，NH₂） (2) シス−４−（２，２−ジメトキシエチル）−３
−〔（１−トリメチルシリルオキシ−１−メチ
ル）エチル〕２−アゼチジノン (1)で得たアミノエステル体２ｇを無水ベンゼ
ンに溶解し、トリエチルアミン3.34mlおよび４
−ジメチルアミノピリジン0.02ｇを窒素気流
下、防湿下に加え、氷冷下トリメチルクロロシ
ラン2.54mlを無水ベンゼンに溶解して滴下す
る。滴下終了後室温にて24時間撹拌する。シリ
ル化反応終了後、窒素ガスを通じながら、反応
物を濾過し、無水ベンゼンで洗浄し、溶媒を留
去する。残留物を無水テトラヒドロフラン30ml
に溶解し、氷冷下エチルマグネシウムブロミド
のエーテル溶液（3mol／）８mlを滴下し、
更に室温にて24時間撹拌する。反応終了後水３
mlを加え溶媒を留去する。残留物をジクロルメ
タンで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム乾燥
後、溶媒留去して得られる橙色油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼ
ン−アセトン（４：１V/V）流分より目的と
するアゼチノン体0.54ｇを得た。 IR ν^CHCl3 _naxcm^-1：3450（NH）、1758（Ｃ＝Ｏ） NMR δ（CDCl₃）： 0.16（9H，ｓ，SiMe₃） 1.40〜1.50（6H，ｍ，２×1′−Me） 1.90〜2.00（2H，ｍ，

【式】） 3.16（1H，ｄ，Ｊ＝5.4Hz，３−Ｈ） 3.37（6H，ｓ，２×OMe） 4.50（1H，ｔ，Ｊ＝４Hz，

【式】） 6.20（1H，bs，−NH） (3) シス−４−（２，２−ジメトキシエチル）−３
−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）２−
アゼチジノン (2)で得たシリル体500mgにフツ化水素−ピリ
ジン化合物1.25ｇのテトラヒドロフラン12ml溶
液を加え、室温にて12時間撹拌する。反応終了
後目的物をジクロルメタン10mlに溶解し、未反
応のフツ化水素−ピリジン化合物の結晶を濾過
し、溶媒留去後得られる淡黄色油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼ
ン−アセトン（７：３V/V）流分より目的と
するアルコール体を淡黄色結晶300mgとして得
る。これをジクロルメタン−ｎ−ヘキサンより
再結晶して融点97〜98℃の白色針状晶を得た。 IR ν^CHCl3 _naxcm^-1：3450（−NH）、1758（Ｃ＝Ｏ
） NMR δ（CDCl₃）： 1.33（3H，ｓ，1′−Me） 1.50（3H，ｓ，1′−Me） 2.90（1H，ｓ，３−Ｈ） 3.33（6H，ｓ，２×OMe） 4.47（1H，ｔ，Ｊ＝６Hz，

【式】） 7.66（1H，bs，−NH）実施例２３−（２，２−エチレンジオキシエチル）−４−
メトキシカルボニル−５，５−ジメチルイソキ
サゾリン（：R₁＝R₂＝R₃＝メチル、R₄＋R₅
＝エチレンジオキシ）３−ニトロプロパナールエチレンアセタール
5.94ｇを３，３−ジメチルアクリル酸メチル14ml
に溶解し、フエニルイソシアネート9.62ｇおよび
トリエチルアミン２〜３滴を加え徐々に温度をあ
げて135〜140℃で6.5時間加熱還流に付す。反応
終了後、反応液をエーテルに溶解し、副産物であ
るジフエニル尿素の結晶を濾別し、エーテル層を
飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去して得られる油状物を減圧蒸留に付す。
沸点160〜175℃（0.2〜0.35mmHg）留分を更にシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ベン
ゼン−アセトン（７：３V/V）流分より、目的
とするイソキサゾリン2.44ｇを得た。 IR ν^CHCl3 _naxcm^-1：1720（Ｃ＝Ｏ） NMR δ（CCl₄）： 1.13（3H，ｓ，５−Me） 1.36（3H，ｓ，５−Me） 2.30〜2.90（2H，ｍ，

【式】） 3.66（3H，ｓ，CO₂Me） 3.80〜3.83（4H，ｍ，

【式】） 4.85（1H，dd，Ｊ＝5.5and5Hz，

【式】） MS m/e 243（M⁺）：m/e 243、1111（計算値
C₁₁H₁₇NO₅（M⁺）、m/e 243、1107）参考例２ (1) ３−アミノ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ
カルボニル−５−メチルヘキサナールエチレン
アセタール実施例２で得たイソキサゾリン体１ｇを活性
化したPtO₂ 100mgと共に酢酸15ml中、室温で
水素ガス（5.5〜６気圧）気流下、遮光して３
日間撹拌する。反応終了後、触媒を濾別して酢
酸で洗い、減圧下酢酸を留去する。残留物をク
ロロホルムに溶解し、氷冷下10％アンモニア水
によりアルカリ性にして飽和食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウム乾燥後、溶媒を留去すると目的
とするアミノエステル体を淡黄色油状物0.99ｇ
として得た。 IR ν^CHCl3 _naxcm^-1：1720（Ｃ＝Ｏ） NMR δ（CCl₄）： 1.13（3H，ｓ，５−Me） 1.36（3H，ｓ，５−Me） 2.87（2H，bs，−NH₂） 3.70（3H，ｓ，−CO₂Me） 3.83〜3.93（4H，ｍ，

【式】） 4.93（1H，dd，Ｊ＝5.5and5Hz，

【式】） (2) シス−４−（２，２−エチレンジオキシエチ
ル）−３−〔（１−トリメチルシリルオキシ−１
−メチル）エチル〕−２−アゼチジノン (1)で得たアミノエステル体1.10ｇを無水ベン
ゼンに溶解し、トリエチルアミン1.88ml、４−
ジメチルアミノピリジン0.01ｇを窒素気流下、
防湿下に加え、氷冷下トリメチルクロロシラン
1.43mlを無水ベンゼンに溶解して滴下する。滴
下終了後室温にて８時間撹拌する。生成する不
溶物を防湿下に濾去し、濾液を濃縮してＯ−モ
ノシリル体を得、これを無水テトラヒドロフラ
ン20mlに溶解し、氷冷下エチルマグネシウムブ
ロミドのエーテル溶液（3mol／）4.5mlを滴
下する。滴下終了後室温にて24時間撹拌する。
反応終了後水を１ml加え溶媒を留去する。残留
物をジクロルメタンで抽出し、硫酸ナトリウム
乾燥後溶媒留去して得られる橙色油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ベン
ゼン−アセトン（４：１V/V）流分より目的
とするアゼチジノン体0.544ｇを得た。 IR ν^CHCl3 _naxcm^-1：3450（−NH）、1758（Ｃ＝Ｏ
） NMR δ（CDCl₃）： 0.12（9H，ｓ，−OSiMe₃） 1.23（3H，ｓ，1′−Me） 1.40（3H，ｓ，1′−Me） 3.16（1H，ｄ，Ｊ＝5.6Hz，３−Ｈ） 3.80〜3.83（4H，ｍ，

【式】） 4.92（1H，ｔ，Ｊ＝４Hz，

【式】） 6.20（1H，bs，NH） MS m/e：287.1520（計算値C₁₃H₂₅NO₄Si
（M⁺） m/e287.1554） (3) シス−４−（２，２−エチレンジオキシエチ
ル）−３−〔（１−ヒドロキシ−１−メチル）エ
チル−２−アゼジノン (2)で得たシリル体100mgにフツ化水素−ピリ
ジン化合物250mgのテトラヒドロフラン５ml液
を加え、室温にて７時間撹拌する。反応終了後
反応物をジクロルメタン５mlに溶解し、未反応
のフツ化水素−ピリジン化合物の結晶を濾過
し、溶媒留去後得られる淡黄色油状物をシリカ
ゲルクロマトグラフイーに付し、ベンゼン−ア
セトン（７：３V/V）流分より目的とするア
ルコール体を淡黄色結晶32mgとして得た。これ
をジクロルメタン−ｎ−ヘキサンより再結晶し
て融点155〜157℃の白色針状晶を得た。元素分析 C₁₀H₁₇NO₄として計算値Ｃ 55.80，Ｈ 7.96 Ｎ 6.51 実験値Ｃ 55.55，Ｈ 7.92 Ｎ 6.39 IR ν^CHCl3 _naxcm^-1：3450（−NH）、1758（Ｃ＝Ｏ
） NMR δ（CDCl₃）： 1.38（3H，ｓ，1′−Me） 1.50（3H，ｓ，1′−Me） 3.14（1H，ｄ，Ｊ＝５，６Hz，３−８） 4.92（1H，ｔ，Ｊ＝４Hz，

【式】） 6.20（1H，bs，−NH） MS m/e：215（M⁺） (4) シス−１−三級ブチルジメチルシリル−４−
（２，２−エチレンジオキシエチル）−３−〔（１
−ヒドロキシ−１−メチル）エチル−２−アゼ
チジノン (3)で得たアルコール体47mgを無水テトラヒド
ロフラン５mlに溶解し、−78℃でｎ−ブチルリ
チウム0.28ml加え同温度で１時間撹拌後ｔ−ブ
チルジメチルシリルクロライド36mgを加え−78
℃で１時間、−30℃で７時間撹拌する。反応終
了後反応物を氷中に注ぎ、エーテル−ジクロル
メタン（５：１V/V）により油出する。抽出
物を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム乾燥後
溶媒留去して得られる淡褐色油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン
−アセトン（19：１V/V）流分より目的とす
るＮ−シリル体39mgを得た。 IR ν^CHCl3 _naxcm^-1：1758（Ｃ＝Ｏ） NMR δ（CDCl₃）： 0.23（6H，ｓ，SiMe） 0.98（9H，ｓ，Ｃ（ＣＨ ₃）₃） 3.10（0.5H，ｄ，Ｊ＝2.5Hz，３−Ｈ（trans）） 3.40（0.5H，ｄ，Ｊ＝5.6Hz，３−Ｈ（cis）） 3.90〜3.98（4H，ｍ，

【式】） 4.85〜5.08（1H，ｍ，

【式】） (5) シス−１−三級ブチルジメチルシリル−４−
（２，２−エチレンジオキシエチル）−３−〔１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シ）−１−メチル〕エチル−２−アゼチジノン (4)で得たＮ−シリル体26mgを無水テトラヒド
ロフラン３mlに溶解し、−78℃でｎ−ブチルリ
チウム0.051ml加え５分間撹拌後、ｐ−ニトロ
ベンジルクロロホルメート51mgの無水テトラヒ
ドロフラン３ml溶液を加え、−78℃で６時間撹
拌する。反応終了後反応物を氷中に注ぎ食塩で
飽和にし酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸
ナトリウムで乾燥後溶媒留去して得られる淡褐
色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、クロロホルム−メタノール（99.5：
0.5V/V）流分より目的とするβ−ラクタム体
31mgを得た。 IR ν^CHCl3 _naxcm^-1：1760、1750（Ｃ＝Ｏ）、 1345（−NO₂） NMR δ（CDCl₃）： 0.28（6H，ｓ，SiMe₂） 0.98（9H，ｓ，Ｃ（ＣＨ ₃） 3.90〜4.00（4H，ｍ，

【式】） 5.33（2H，ｄ，Ｊ＝３Hz，CH₂−Ar） 7.66（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，Ar−Ｈ） 8.34（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，Ar−Ｈ）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中R₁、R₂およびR₃は同一もしくは異なる低
級アルキル基を、R₄およびR₅は同一の低級アル
コキシ基または両者が一緒になりエチレンジオキ
シ基を意味する。）で表わされるイソキサゾリン
誘導体。