JPH0657683B2 - 光学活性アミノ酸誘導体 - Google Patents
光学活性アミノ酸誘導体Info
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- JPH0657683B2 JPH0657683B2 JP60257340A JP25734085A JPH0657683B2 JP H0657683 B2 JPH0657683 B2 JP H0657683B2 JP 60257340 A JP60257340 A JP 60257340A JP 25734085 A JP25734085 A JP 25734085A JP H0657683 B2 JPH0657683 B2 JP H0657683B2
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- Japan
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- methyl
- reaction
- solvent
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一般式(I) 〔式中、Ｒはトリアルキルシリル基、アルコキシ置換メ
チル基またはテトラヒドロピラニル基を示す。〕 で表わされる光学活性アミノ酸誘導体に関する。
チル基またはテトラヒドロピラニル基を示す。〕 で表わされる光学活性アミノ酸誘導体に関する。
前記一般式(I)で表わされる光学活性アミノ酸誘導体は
環化反応により、一般式 〔式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。〕で表わされる４
位の側鎖に１′β−メチル基を有するβ−ラクタム誘導
体へ変換することができる（下記参考例参照）。
環化反応により、一般式 〔式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。〕で表わされる４
位の側鎖に１′β−メチル基を有するβ−ラクタム誘導
体へ変換することができる（下記参考例参照）。
式(II)で示されるβ−ラクタム誘導体は３位置換基上の
水酸基を保護したのち、４位側鎖上の水酸基の保護基Ｒ
を除去し酸化反応に付すことにより、 一般式 〔式中Ｒ１は水酸基の保護基を示す。〕 で表わされる１′β−メチル基を有するβ−ラクタム誘
導体に導くことができる（下記参考例参照）。
水酸基を保護したのち、４位側鎖上の水酸基の保護基Ｒ
を除去し酸化反応に付すことにより、 一般式 〔式中Ｒ１は水酸基の保護基を示す。〕 で表わされる１′β−メチル基を有するβ−ラクタム誘
導体に導くことができる（下記参考例参照）。
式(III)で示される１′β−メチル基を有するβ−ラク
タム誘導体は、優れた抗菌作用を示す１′−β−メチル
カルバペネムの重要合成中間体として使用できる（D.H.
Shih等、Heterocycles，21，29(1984)参照）。
タム誘導体は、優れた抗菌作用を示す１′−β−メチル
カルバペネムの重要合成中間体として使用できる（D.H.
Shih等、Heterocycles，21，29(1984)参照）。
従来、式(II)で示される４位側鎖に１′β−メチル基を
有するβ−ラクタム誘導体を得るためには４位の酢酸残
基に存在する１′位の水素原子を強力な塩基で引き抜い
たのち、メチル基を導入する方法で合成されていた。し
かしこの方法は工業的に取り扱いの困難なリチウムジイ
ソプロピルアミドを用い、−78℃という低温で行うこと
が不可欠であり、しかも不要のエピマーである１′α−
メチル基を有するβ−ラクタム誘導体が多く生成する
（１′β／１′α＝1/4）という欠点を有し、工業的に
実施するには多大の困難を伴うことが明らかである。
有するβ−ラクタム誘導体を得るためには４位の酢酸残
基に存在する１′位の水素原子を強力な塩基で引き抜い
たのち、メチル基を導入する方法で合成されていた。し
かしこの方法は工業的に取り扱いの困難なリチウムジイ
ソプロピルアミドを用い、−78℃という低温で行うこと
が不可欠であり、しかも不要のエピマーである１′α−
メチル基を有するβ−ラクタム誘導体が多く生成する
（１′β／１′α＝1/4）という欠点を有し、工業的に
実施するには多大の困難を伴うことが明らかである。
〔問題点を解決するための手段〕 本発明者等は従来の欠点を克服すべく鋭意検討した結
果、本発明の光学活性アミノ酸誘導体(I)が１′β−メ
チル基を有するβ−ラクタム誘導体を簡便に得るための
重要合成中間体であることを見い出し、本発明を完成し
た。
果、本発明の光学活性アミノ酸誘導体(I)が１′β−メ
チル基を有するβ−ラクタム誘導体を簡便に得るための
重要合成中間体であることを見い出し、本発明を完成し
た。
前記一般式〔Ｉ〕におけるＲは水酸基の保護基を示し、
そのような保護基としては一般式〔Ｉ〕で表わされる光
学活性アミノ酸誘導体を製造する反応条件、及び一般式
〔Ｉ〕のアミノ酸誘導体から一般式〔II〕のβ−ラクタ
ム誘導体を製造する反応条件、すなわちアルカリ性乃至
中性条件下において安定であるものが適用可能であり、
例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル、ｔ−ブチルフェニルシリルのような
トリアルキルシリル基、メトキシメチル、ｔ−ブトキシ
メチル、２−メトキシエトキシメチルのようなアルコキ
シ置換メチル基、およびテトラヒドロピラニル基を挙げ
ることができる。
そのような保護基としては一般式〔Ｉ〕で表わされる光
学活性アミノ酸誘導体を製造する反応条件、及び一般式
〔Ｉ〕のアミノ酸誘導体から一般式〔II〕のβ−ラクタ
ム誘導体を製造する反応条件、すなわちアルカリ性乃至
中性条件下において安定であるものが適用可能であり、
例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル、ｔ−ブチルフェニルシリルのような
トリアルキルシリル基、メトキシメチル、ｔ−ブトキシ
メチル、２−メトキシエトキシメチルのようなアルコキ
シ置換メチル基、およびテトラヒドロピラニル基を挙げ
ることができる。
以下に本発明化合物の製造方法について詳細に述べる。
〔式中、Ｒは前記と同じ意味を示し、Ｒ2はアミノ基の
保護基、Ｒ3はカルボキシル基の保護基を示す。〕 〔第１工程〕 一般式(IX)で示されるオキサゾリジン誘導体の４種のジ
アステレオマー混合物のうち、３位と４位がトランス配
置である２種類のジアステレオマーのみを選択的にアル
カリ加水分解に付すことにより３位と４位がシス配置を
有する２種類のジアステレオマー混合物（IXaおよびIX
b）を４種の混合物から分離することができる。
保護基、Ｒ3はカルボキシル基の保護基を示す。〕 〔第１工程〕 一般式(IX)で示されるオキサゾリジン誘導体の４種のジ
アステレオマー混合物のうち、３位と４位がトランス配
置である２種類のジアステレオマーのみを選択的にアル
カリ加水分解に付すことにより３位と４位がシス配置を
有する２種類のジアステレオマー混合物（IXaおよびIX
b）を４種の混合物から分離することができる。
本工程で行う不斉加水分解に用いる試薬としては、水酸
化バリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カ
リウム水溶液、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド
水溶液等が挙げられる。
化バリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カ
リウム水溶液、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド
水溶液等が挙げられる。
反応溶媒としては通常のアルカリ加水分解に用い得るも
のであればいずれも使用可能であるが、好適なものとし
てテトラヒドロフラン（THF）、アセトン、メタノール
あるいはピリジンあるいはこれらの有機溶剤と水との混
合溶剤が挙げられる。
のであればいずれも使用可能であるが、好適なものとし
てテトラヒドロフラン（THF）、アセトン、メタノール
あるいはピリジンあるいはこれらの有機溶剤と水との混
合溶剤が挙げられる。
また反応は、適宜冷却または加熱することにより抑制ま
たは促進することが可能であるが、好適には反応温度は
０〜70℃である。
たは促進することが可能であるが、好適には反応温度は
０〜70℃である。
〔第２工程〕 不斉加水分解によつて分離することができたシス配置を
有する２種類のジアステレオマー混合物（IXaおよびIX
b）の水素添加反応を行つて窒素一酸化結合を開裂せし
め、さらにアミノ基の保護基Ｒ2およびカルボキシル基
の保護基Ｒ3の除去反応を同時にあるいは順次行うこと
により一般式(I)で表わされる光学活性アミノ酸誘導体
を得ることができる。
有する２種類のジアステレオマー混合物（IXaおよびIX
b）の水素添加反応を行つて窒素一酸化結合を開裂せし
め、さらにアミノ基の保護基Ｒ2およびカルボキシル基
の保護基Ｒ3の除去反応を同時にあるいは順次行うこと
により一般式(I)で表わされる光学活性アミノ酸誘導体
を得ることができる。
本工程における水素添加反応としては、好適な方法とし
て触媒存在下で行う接触還元法を挙げることができる。
用いられる触媒としてはパラジウム−カーボン、酸化白
金、ロジウム−カーボン、水酸化白金等が挙げられ、水
素圧は１〜10気圧で容易に反応が進行する。反応溶媒と
しては触媒存在下で行う接触還元反応で通常用いられる
ものであればいずれも使用が可能である。好適にはメタ
ノール、エタノール、酢酸、テトラヒドロフランを単独
あるいは混合溶媒として使用することができる。また反
応は適宜冷却または加熱することにより抑制または促進
することが可能である。
て触媒存在下で行う接触還元法を挙げることができる。
用いられる触媒としてはパラジウム−カーボン、酸化白
金、ロジウム−カーボン、水酸化白金等が挙げられ、水
素圧は１〜10気圧で容易に反応が進行する。反応溶媒と
しては触媒存在下で行う接触還元反応で通常用いられる
ものであればいずれも使用が可能である。好適にはメタ
ノール、エタノール、酢酸、テトラヒドロフランを単独
あるいは混合溶媒として使用することができる。また反
応は適宜冷却または加熱することにより抑制または促進
することが可能である。
なお原料仕合物(IX)のアミノ基の保護基Ｒ2およびカル
ボキシル基の保護基Ｒ3について説明すると、アミノ基
の保護基としては、好適には例えばベンジル、ｐ−メト
キシベンジル、2,4−ジメトキシベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジル、ｐ−ニトロベンジルのような置換あるいは無
置換のモノアリールメチル基が用いられ、その他、例え
ばジフエニルメチル、ジ−ｐ−アニシルメチルのような
置換あるいは無置換のジアリールメチル基、例えばトリ
チル基、例えばｐ−メトキシフエニル、2,4−ジメトキ
シフエニル、ｏ−ニトロフエニル、ｐ−ニトロフエニ
ル、2,4−ジニトロフエニルのような置換アリール基等
を挙げることができる。
ボキシル基の保護基Ｒ3について説明すると、アミノ基
の保護基としては、好適には例えばベンジル、ｐ−メト
キシベンジル、2,4−ジメトキシベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジル、ｐ−ニトロベンジルのような置換あるいは無
置換のモノアリールメチル基が用いられ、その他、例え
ばジフエニルメチル、ジ−ｐ−アニシルメチルのような
置換あるいは無置換のジアリールメチル基、例えばトリ
チル基、例えばｐ−メトキシフエニル、2,4−ジメトキ
シフエニル、ｏ−ニトロフエニル、ｐ−ニトロフエニ
ル、2,4−ジニトロフエニルのような置換アリール基等
を挙げることができる。
カルボキシル基の保護基としては通常用いられるもので
あれば特に限定されないが、好適には、例えばベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、2,4ジメトキシベンジル、
ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−クロロ
ベンジルのような置換あるいは無置換のモノアリールメ
チル基、その他、例えばメチル、エチル、イソプロピ
ル、tert−ブチルのような直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ
1〜Ｃ4低級アルキル基、例えば２−ヨウ化メチル、2,2,
2−トリクロロエチルのようなハロゲノＣ1〜Ｃ2低級ア
ルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イ
ソブトキシメチルのようなＣ1〜Ｃ4の低級アルコキシメ
チル基、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル、
１−エトキシカルボニルオキシエチルのような１−Ｃ1
〜Ｃ3低級アルコキシカルボニルオキシエチル基、例え
ばアリル、２−メチルアリル、３−メチルアリルのよう
な置換あるいは無置換のＣ3〜Ｃ6低級アルケニル基、例
えばジフエニルメチル、ジ−ｐ−アニシルメチルのよう
な置換あるいは無置換のジアリールメチル基、例えばフ
エニル、４−ニトロフエニル、2,6−ジメチルフエニル
のような置換あるいは無置換のアリール基等を挙げるこ
とができる。
あれば特に限定されないが、好適には、例えばベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、2,4ジメトキシベンジル、
ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−クロロ
ベンジルのような置換あるいは無置換のモノアリールメ
チル基、その他、例えばメチル、エチル、イソプロピ
ル、tert−ブチルのような直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ
1〜Ｃ4低級アルキル基、例えば２−ヨウ化メチル、2,2,
2−トリクロロエチルのようなハロゲノＣ1〜Ｃ2低級ア
ルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イ
ソブトキシメチルのようなＣ1〜Ｃ4の低級アルコキシメ
チル基、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル、
１−エトキシカルボニルオキシエチルのような１−Ｃ1
〜Ｃ3低級アルコキシカルボニルオキシエチル基、例え
ばアリル、２−メチルアリル、３−メチルアリルのよう
な置換あるいは無置換のＣ3〜Ｃ6低級アルケニル基、例
えばジフエニルメチル、ジ−ｐ−アニシルメチルのよう
な置換あるいは無置換のジアリールメチル基、例えばフ
エニル、４−ニトロフエニル、2,6−ジメチルフエニル
のような置換あるいは無置換のアリール基等を挙げるこ
とができる。
本発明の原料化合物である一般式(IX)で表わされる化合
物は種々の方法にて製造することが可能であるが、例え
ば以下に示すような方法によつて製造することができ
る。
物は種々の方法にて製造することが可能であるが、例え
ば以下に示すような方法によつて製造することができ
る。
〔式中、Ｒ、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ意味を有す
る。〕 〔Ａ工程〕 本工程は光学活性(S)−(+)−３−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロピオン酸メチル(IV)の水酸基の保護を行い、(S)
−プロピオン酸メチル誘導体(V)を製造するものであ
る。本工程は通常の方法に従つて実施することができ
る。
る。〕 〔Ａ工程〕 本工程は光学活性(S)−(+)−３−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロピオン酸メチル(IV)の水酸基の保護を行い、(S)
−プロピオン酸メチル誘導体(V)を製造するものであ
る。本工程は通常の方法に従つて実施することができ
る。
本工程はＡ工程で得られた(V)のエステル基を還元して
アルデヒド誘導体(VI)を製造するものである。本工程は
(V)のエステル基を一段階でアルデヒド基に変換する方
法、または(V)のエステル基を水酸基に還元したのち、
再びアルデヒド基に酸化し(VI)を得る方法を採用するこ
とができる。一段階での変換において用いられる還元剤
としては通常の還元剤を用いることができるが、好適に
はジイソブチルアルミニウムヒドリドが用いられる。反
応温度は−60℃以下が好ましい。
アルデヒド誘導体(VI)を製造するものである。本工程は
(V)のエステル基を一段階でアルデヒド基に変換する方
法、または(V)のエステル基を水酸基に還元したのち、
再びアルデヒド基に酸化し(VI)を得る方法を採用するこ
とができる。一段階での変換において用いられる還元剤
としては通常の還元剤を用いることができるが、好適に
はジイソブチルアルミニウムヒドリドが用いられる。反
応温度は−60℃以下が好ましい。
またＢ工程の別法として(V)のエステル基のヒドロキシ
メチル基への還元を水素化アルミニウムリチウム、水素
化ホウ素ナトリウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリ
ド等で行い、化合物（Ｖ′）を得たのち、これをピリジ
ニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、
ジメチルスルホキシド酸化、二酸化マンガン等で(VI)に
酸化することも可能である。
メチル基への還元を水素化アルミニウムリチウム、水素
化ホウ素ナトリウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリ
ド等で行い、化合物（Ｖ′）を得たのち、これをピリジ
ニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、
ジメチルスルホキシド酸化、二酸化マンガン等で(VI)に
酸化することも可能である。
別法を用いる場合は二段階の反応操作を必要とするもの
の、反応は室温で行うことができる利点を有する。
の、反応は室温で行うことができる利点を有する。
本工程はＢ工程で得られたアルデヒド誘導体(VI)とヒド
ロキシルアミン誘導体とを反応させ、ニトロン誘導体(V
II)を製造するものである。用いられるヒドロキシルア
ミン誘導体は相当するオキシム誘導体から容易に合成で
きる化合物である（R.F.Borch等，J.Am.Chem.Soc.，9
3，2897(1971)参照）。本工程を行うには脱水剤とし
て、塩化カルシウム、モレキュラーシーブ等を用い、溶
媒中で行うことが好ましい。溶媒としてはベンゼン、ト
ルエン等の芳香族系溶媒、エーテル、THF、ジオキサン
等のエーテル系溶媒を用いうる。反応は０℃〜室温で円
滑に進行する。
ロキシルアミン誘導体とを反応させ、ニトロン誘導体(V
II)を製造するものである。用いられるヒドロキシルア
ミン誘導体は相当するオキシム誘導体から容易に合成で
きる化合物である（R.F.Borch等，J.Am.Chem.Soc.，9
3，2897(1971)参照）。本工程を行うには脱水剤とし
て、塩化カルシウム、モレキュラーシーブ等を用い、溶
媒中で行うことが好ましい。溶媒としてはベンゼン、ト
ルエン等の芳香族系溶媒、エーテル、THF、ジオキサン
等のエーテル系溶媒を用いうる。反応は０℃〜室温で円
滑に進行する。
本工程はＣ工程で得られたニトロン誘導体(VII)とクロ
トン酸またはクロトン酸エステルとを反応させ、一般式
(IX)で表わされるオキサゾリジン誘導体を製造するもの
である。
トン酸またはクロトン酸エステルとを反応させ、一般式
(IX)で表わされるオキサゾリジン誘導体を製造するもの
である。
本工程は無溶媒または溶媒中で行うことができる。溶媒
を用いる場合にはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族系溶媒、エーテル、THF、ジオキサン等のエーテル
系溶媒、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホ
キシド(DMSO)等の極性溶媒を使用することができる。反
応は０℃〜100℃で円滑に進行する。
を用いる場合にはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族系溶媒、エーテル、THF、ジオキサン等のエーテル
系溶媒、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホ
キシド(DMSO)等の極性溶媒を使用することができる。反
応は０℃〜100℃で円滑に進行する。
またＣ工程およびＤ工程の別法として、クロトン酸エス
テルの存在下でアルデヒド誘導体(VI)とヒドロキシルア
ミン誘導体を反応させることにより、オキサゾリジン誘
導体(IX)を製造することも可能である。
テルの存在下でアルデヒド誘導体(VI)とヒドロキシルア
ミン誘導体を反応させることにより、オキサゾリジン誘
導体(IX)を製造することも可能である。
以下実施例及び参考例により本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお略号の意味は次のとおりである。
TBDMS ：ｔ−ブチルジメチルシリル基 Ｚ ：ベンジルオキシカルボニル基 Bu ：ｎ−ブチル基 Ph ：フエニル基 Me ：メチル基 参考例１ (S)−(+)−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸メ
チル1.00ｇ(8.47mmol)とイミダゾール1.15ｇ(16.9mmol)
を無水ジメチルホルムアミド10ｍに溶解し、ｔ−ブチ
ル−ジメチルクロロシラン1.30ｇ(8.62mmol)を室温で加
えた。室温で1.5時間攪拌後、反応液に水10ｍとヘキ
サン20ｍを加えた。有機層を分離後、水層をヘキサン
10ｍで２回抽出した。ヘキサン抽出液をまとめて水５
ｍで３回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧で留去して(S)−(+)−３−（ｔ−ブチル
ジメチルシロキシ）−２−メチルプロピオン酸メチル1.
91ｇ（97％収率）を無色油状物として得た。この一部
（179mg）をクーゲルロール（登録商標）で蒸留して得
た精製物176mg（浴温：120℃／14mmHg）を分析用サンプ
ルとして使用した。
チル1.00ｇ(8.47mmol)とイミダゾール1.15ｇ(16.9mmol)
を無水ジメチルホルムアミド10ｍに溶解し、ｔ−ブチ
ル−ジメチルクロロシラン1.30ｇ(8.62mmol)を室温で加
えた。室温で1.5時間攪拌後、反応液に水10ｍとヘキ
サン20ｍを加えた。有機層を分離後、水層をヘキサン
10ｍで２回抽出した。ヘキサン抽出液をまとめて水５
ｍで３回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧で留去して(S)−(+)−３−（ｔ−ブチル
ジメチルシロキシ）−２−メチルプロピオン酸メチル1.
91ｇ（97％収率）を無色油状物として得た。この一部
（179mg）をクーゲルロール（登録商標）で蒸留して得
た精製物176mg（浴温：120℃／14mmHg）を分析用サンプ
ルとして使用した。
▲〔α〕20 D▼：＋18.9°（Ｃ＝1.00、ＣＨＣ３； IR (neat)：1740cm-1； Mass m/e：175（Ｍ−Bu）＋；１ Ｈ NMR（ＣＤＣ３）：δ＝0.03（6H，ｓ）、 0.87（9H，ｓ）、1.13（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、2.64（1
H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、3.66（3H，ｓ）。
H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、3.66（3H，ｓ）。
参考例２ (S)−(+)−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−２−
メチルプロピオン酸メチル10.0ｇ(43.1mmol)を無水ジク
ロロメタン100ｍに溶かし、アルゴン気流下０℃以下
で１Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリドのヘキサン溶
液100ｍを滴下した。30分後水30ｍを加え、さらに
１時間攪拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタ
ンで抽出後抽出液を合わせて溶媒を減圧で留去し、(R)
−(+)−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−２−メ
チル−１−プロパノール7.9ｇ（90％収率）を無色油状
物として得た。分析用サンプルを得るために一部を蒸留
して精製した（112℃／17mmHg）。
メチルプロピオン酸メチル10.0ｇ(43.1mmol)を無水ジク
ロロメタン100ｍに溶かし、アルゴン気流下０℃以下
で１Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリドのヘキサン溶
液100ｍを滴下した。30分後水30ｍを加え、さらに
１時間攪拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタ
ンで抽出後抽出液を合わせて溶媒を減圧で留去し、(R)
−(+)−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−２−メ
チル−１−プロパノール7.9ｇ（90％収率）を無色油状
物として得た。分析用サンプルを得るために一部を蒸留
して精製した（112℃／17mmHg）。
▲〔α〕20 D▼：＋10.2°（Ｃ＝1.70、ＣＨＣ３； IR (neat)：1740、1252cm-1； Mass m/e：147（Ｍ−Bu）＋；１ Ｈ NMR（ＣＤＣ３）：δ＝0.04（6H，ｓ）、 0.81（3H，ｄ，Ｊ＝7.0Hz）、0.87（9H，ｓ）、1.90（1
H，ｍ）、2.70（１Ｈ，bt，Ｊ＝5.7Hz）。
H，ｍ）、2.70（１Ｈ，bt，Ｊ＝5.7Hz）。
参考例３ (1) (R)−(+)−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）
−２−メチル−１−プロパノール3.0ｇ(14.7mmol)を、
ジメチルスルホキシド20ｍ、トリエチルアミン13.4ｍ
に加え、よく攪拌しながら三酸化イオウ・ピリジン錯
体（6.9ｇ，43.3mmol）のジメチルスルホキシド（20ｍ
）溶液を20℃以下で加えた。さらに10分間攪拌後２Ｍ
リン酸二水素カリウム80ｍと氷40ｇに加え、反応を停
止させた。フイルターで不溶物を除き、ヘキサン100ｍ
で、３回抽出した。水、食塩水で有機層を洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、(S)
−(+)−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−２−メ
チルプロピオンアルデヒド2.46ｇ（81％収率）を無色油
状物として得た。
−２−メチル−１−プロパノール3.0ｇ(14.7mmol)を、
ジメチルスルホキシド20ｍ、トリエチルアミン13.4ｍ
に加え、よく攪拌しながら三酸化イオウ・ピリジン錯
体（6.9ｇ，43.3mmol）のジメチルスルホキシド（20ｍ
）溶液を20℃以下で加えた。さらに10分間攪拌後２Ｍ
リン酸二水素カリウム80ｍと氷40ｇに加え、反応を停
止させた。フイルターで不溶物を除き、ヘキサン100ｍ
で、３回抽出した。水、食塩水で有機層を洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、(S)
−(+)−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−２−メ
チルプロピオンアルデヒド2.46ｇ（81％収率）を無色油
状物として得た。
(2) 得られたアルデヒド2.46ｇ(12.2mmol)をクロトン
酸ベンジル8.20ｇ(46.6mmol)に溶かし、氷冷下ベンジル
ヒドロキシルアミン1.43ｇ(11.6mmol)を加え攪拌した。
減圧（１mmHg）で水を除去したのち、80℃で12時間攪拌
した。過剰のクロトン酸ベンジルを減圧下110℃で蒸留
して取り除き、粗製の２−ベンジル−４−ベンジルオキ
シカルボニル−３−〔（２′−ｔ−ブチルジメチルシロ
キシ−１′−メチル）エチル〕−５−メチルイソオキサ
ゾリジン5.5ｇを４種類のジアステレオ混合物として得
た。
酸ベンジル8.20ｇ(46.6mmol)に溶かし、氷冷下ベンジル
ヒドロキシルアミン1.43ｇ(11.6mmol)を加え攪拌した。
減圧（１mmHg）で水を除去したのち、80℃で12時間攪拌
した。過剰のクロトン酸ベンジルを減圧下110℃で蒸留
して取り除き、粗製の２−ベンジル−４−ベンジルオキ
シカルボニル−３−〔（２′−ｔ−ブチルジメチルシロ
キシ−１′−メチル）エチル〕−５−メチルイソオキサ
ゾリジン5.5ｇを４種類のジアステレオ混合物として得
た。
IR (neat)：1738cm-1； Mass m/e：483（Ｍ＋）；１ Ｈ NMR（ＣＤＣ３）：δ＝0.00〜0.05(6H)、0.88
(9H)、1.35（3H，bd，Ｊ＝6.0Hz）、5.21〜5.24(2H)、
7.30〜7.41(10H)。
(9H)、1.35（3H，bd，Ｊ＝6.0Hz）、5.21〜5.24(2H)、
7.30〜7.41(10H)。
参考例４ ４種類のジアステレオマーの混合物である２−ベンジル
−４−ベンジルオキシカルボニル−３−〔（２′−ｔ−
ブチルジメチルシロキシ−１′−メチル）エチル〕−５
−メチルイソオキサゾリジン5.5ｇをテトラヒドロフラ
ン50ｍに溶かし、水酸化バリウムの飽和水溶液50ｍ
に加え、24時間激しく攪拌した。不溶物を過し、液
にヘキサン150ｍを加えて有機層を抽出した。抽出液
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10ｍ、飽和食塩水20
ｍで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝95：
５）で精製して２−ベンジル−４−ベンジルオキシカル
ボニル−３−〔（２′−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−
１′−メチル）エチル〕−５−メチルイソオキサゾリジ
ンの３位，４位シス配置のジアステレオマー混合物（化
合物Ａ及びＢ）3.0ｇを得た。
−４−ベンジルオキシカルボニル−３−〔（２′−ｔ−
ブチルジメチルシロキシ−１′−メチル）エチル〕−５
−メチルイソオキサゾリジン5.5ｇをテトラヒドロフラ
ン50ｍに溶かし、水酸化バリウムの飽和水溶液50ｍ
に加え、24時間激しく攪拌した。不溶物を過し、液
にヘキサン150ｍを加えて有機層を抽出した。抽出液
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10ｍ、飽和食塩水20
ｍで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝95：
５）で精製して２−ベンジル−４−ベンジルオキシカル
ボニル−３−〔（２′−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−
１′−メチル）エチル〕−５−メチルイソオキサゾリジ
ンの３位，４位シス配置のジアステレオマー混合物（化
合物Ａ及びＢ）3.0ｇを得た。
２種類のジアステレオマーの存在比はNMRスペクトルか
ら13：９であることを確認した。
ら13：９であることを確認した。
実施例１ ２種類のジアステレオマーの混合物から成る２−ベンジ
ル−４−ベンジルオキシカルボニル−３−〔（２′−ｔ
−ブチルジメチルシロキシ−１′−メチル）エチル〕−
５−メチルイソオキサゾリジン（化合物Ａ及びＢ）10.0
ｇ(2.07mmol)をメタノール50ｍに溶かし、10％パラジ
ウムカーボン１ｇを加え、５気圧の水素雰囲気下で７日
間攪拌した。反応液をセライトろ過して触媒を除去し、
溶媒を減圧留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフ
イ（クロロホルム：メタノール＝10：１〜８：１）で分
離精製した。より極性の強い分画より(2S,3R,4R)−３−
アミノ−５−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−
〔（１′Ｒ）−（１′−ヒドロキシエチル）−４−メチ
ル〕ペンタン酸1.30ｇ（21％収率）を無色固体としてと
り出した。エタノール：水＝１：２の混合溶媒で再結晶
を４回行ない無色針状晶を得、これを分析用サンプルと
した。無色針状晶。
ル−４−ベンジルオキシカルボニル−３−〔（２′−ｔ
−ブチルジメチルシロキシ−１′−メチル）エチル〕−
５−メチルイソオキサゾリジン（化合物Ａ及びＢ）10.0
ｇ(2.07mmol)をメタノール50ｍに溶かし、10％パラジ
ウムカーボン１ｇを加え、５気圧の水素雰囲気下で７日
間攪拌した。反応液をセライトろ過して触媒を除去し、
溶媒を減圧留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフ
イ（クロロホルム：メタノール＝10：１〜８：１）で分
離精製した。より極性の強い分画より(2S,3R,4R)−３−
アミノ−５−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−
〔（１′Ｒ）−（１′−ヒドロキシエチル）−４−メチ
ル〕ペンタン酸1.30ｇ（21％収率）を無色固体としてと
り出した。エタノール：水＝１：２の混合溶媒で再結晶
を４回行ない無色針状晶を得、これを分析用サンプルと
した。無色針状晶。
mp：178〜179℃（分解）； ▲〔α〕20 D▼：−2.0°（Ｃ＝1.18、MeOH）； IR(KBr)：1340、1405、1480、1540、1640、2120、290
0、3500cm-1； Mass m/e：290（Ｍ−NH3）＋、270（Ｍ−COOH）＋、248
（Ｍ−Bu）＋；１ Ｈ NMR（ＣＤＣ３）：δ＝0.06（6H，ｓ）、0.89
（9H，ｓ）、1.14（3H，ｄ，Ｊ＝10.3Hz）、1.21（3H，
ｄ，Ｊ＝9.5Hz）、2.51（１Ｈ，bs），4.21（1H，bt，
Ｊ＝5.4Hz）。
0、3500cm-1； Mass m/e：290（Ｍ−NH3）＋、270（Ｍ−COOH）＋、248
（Ｍ−Bu）＋；１ Ｈ NMR（ＣＤＣ３）：δ＝0.06（6H，ｓ）、0.89
（9H，ｓ）、1.14（3H，ｄ，Ｊ＝10.3Hz）、1.21（3H，
ｄ，Ｊ＝9.5Hz）、2.51（１Ｈ，bs），4.21（1H，bt，
Ｊ＝5.4Hz）。
元素分析値：C14H31O4NSiとして 計算値：Ｃ 55.04、Ｈ 10.23、Ｎ 4.59 分析値：Ｃ 54.81、Ｈ 10.26、Ｎ 4.48。
参考例５ (2S,3R,4R)−３−アミノ−５−ｔ−ブチルジメチルシロ
キシ−２−〔（１′Ｒ）−（１′−ヒドロキシエチル）
−４−メチルペンタン酸0.98ｇ(3.21mmol)と2,2′−ジ
ピリジルジスルフイド0.85ｇ(3.86mmol)にアセトニトリ
ル300ｍを加えた後加熱還流しながらトリフエニルホ
スフイン1.01ｇ(3.85mmol)をアセトニトリル62ｍに溶
かした溶液を徐々に滴下した。さらに３時間加熱還流の
後、溶媒を減圧留去した。残渣をエーテル40ｍに溶か
し１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２ｍで３回、飽和食塩
水４ｍで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶
媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル3.7ｍに溶かし
た後、ヘキサン8.9ｍを加えトリフエニルホスフイン
を結晶として析出させて別し、溶媒を濃縮して粗製の
(3S,4R)−３−〔（１′Ｒ）−１′−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔（１′Ｒ）−１′−（ｔ−ブチルジメチル
シロキシメチル）エチル〕アゼチジン−２−オン0.97ｇ
を得た。分析用サンプルを得る目的で一部をTLCで分離
し（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）、ベンゼンより再
結晶を２回行い、無色の針状結晶を得、これを分析用サ
ンプルとした。
キシ−２−〔（１′Ｒ）−（１′−ヒドロキシエチル）
−４−メチルペンタン酸0.98ｇ(3.21mmol)と2,2′−ジ
ピリジルジスルフイド0.85ｇ(3.86mmol)にアセトニトリ
ル300ｍを加えた後加熱還流しながらトリフエニルホ
スフイン1.01ｇ(3.85mmol)をアセトニトリル62ｍに溶
かした溶液を徐々に滴下した。さらに３時間加熱還流の
後、溶媒を減圧留去した。残渣をエーテル40ｍに溶か
し１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２ｍで３回、飽和食塩
水４ｍで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶
媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル3.7ｍに溶かし
た後、ヘキサン8.9ｍを加えトリフエニルホスフイン
を結晶として析出させて別し、溶媒を濃縮して粗製の
(3S,4R)−３−〔（１′Ｒ）−１′−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔（１′Ｒ）−１′−（ｔ−ブチルジメチル
シロキシメチル）エチル〕アゼチジン−２−オン0.97ｇ
を得た。分析用サンプルを得る目的で一部をTLCで分離
し（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）、ベンゼンより再
結晶を２回行い、無色の針状結晶を得、これを分析用サ
ンプルとした。
mp：105〜106℃； ▲〔α〕20 D▼：−8.6°（Ｃ＝1.08、ＣＨＣ３）； ▲〔α〕20 405▼：−31.7°（Ｃ＝1.08、ＣＨＣ
３）； IR(KBr)：1089、1475、1722、3230、3370cm-1； Mass m/e：230（Ｍ−ｔ−Bu）＋；１ Ｈ NMR（ＣＤＣ３）：δ＝0.09（6H，ｓ）、0.91
（9H，ｓ）、0.96（3H，ｄ，Ｊ＝6.8Hz）、1.34（3H，
ｄ，Ｊ＝6.3Hz）、1.77（１Ｈ，ｍ），2.83（1H，b
s）、3.03（1H，dd，Ｊ＝2.3，8.3Hz）、3.51（1H，d
d，Ｊ＝2.3，8.2Hz）、3.57（1H，dd，Ｊ＝6.1、10.7H
z）、3.74（1H，dd，Ｊ＝3.9，10.6Hz）、4.08（1H，bq
uint）、5.90（1H，bs）； 元素分析値：C14H29O3NSiとして 計算値：Ｃ 58.49，Ｈ 10.17，Ｎ 4.87 分析値：Ｃ 58.71，Ｈ 10.00，Ｎ 4.77。
３）； IR(KBr)：1089、1475、1722、3230、3370cm-1； Mass m/e：230（Ｍ−ｔ−Bu）＋；１ Ｈ NMR（ＣＤＣ３）：δ＝0.09（6H，ｓ）、0.91
（9H，ｓ）、0.96（3H，ｄ，Ｊ＝6.8Hz）、1.34（3H，
ｄ，Ｊ＝6.3Hz）、1.77（１Ｈ，ｍ），2.83（1H，b
s）、3.03（1H，dd，Ｊ＝2.3，8.3Hz）、3.51（1H，d
d，Ｊ＝2.3，8.2Hz）、3.57（1H，dd，Ｊ＝6.1、10.7H
z）、3.74（1H，dd，Ｊ＝3.9，10.6Hz）、4.08（1H，bq
uint）、5.90（1H，bs）； 元素分析値：C14H29O3NSiとして 計算値：Ｃ 58.49，Ｈ 10.17，Ｎ 4.87 分析値：Ｃ 58.71，Ｈ 10.00，Ｎ 4.77。
なお、光学純度は、光学活性なシフト試薬トリス−〔３
−ヘプタフルオロプロピルヒドロキシメチレン）−ｄ−
カンフオラト〕ユーロピウム(III)〔Eu(hfc)3〕を使つ
て１Ｈ−NMRを測定して決定した。
−ヘプタフルオロプロピルヒドロキシメチレン）−ｄ−
カンフオラト〕ユーロピウム(III)〔Eu(hfc)3〕を使つ
て１Ｈ−NMRを測定して決定した。
その結果、本品の光学純度は95％ee以上であることが判
明した。
明した。
参考例６ 粗製の(3S,4R)−３−〔（１′Ｒ）−１′−ヒドロキシ
エチル〕−４−〔（１′Ｒ）−１′（ｔ−ブチルジメチ
ルシロキシメチル）エチル〕アゼチジン−２−オン0.16
0ｇ(0.56mmol)と４−ジメチルアミノピリジン0.133ｇ
(1.09mmol)を無水ジクロロメタン１ｍに溶かし、氷冷
下クロロギ酸ベンジル0.15ｍ(1.05mmol)を加えた。一
夜攪拌の後溶媒を減圧留去し、エーテル10ｍを加え不
溶物をろ別し有機層を水１ｍで２回、飽和食塩水１ｍ
で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ（ジクロ
ロメタン：アセトン＝99：１）で精製して、(3S,4R)−
３−〔（１′Ｒ）−１′−（ベンジルオキシカルボニル
オキシ）エチル〕−４−〔（１′Ｒ）−１′（ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシメチル）エチル〕アゼチジン−２−
オン0.19ｇ（収率85％）を無色油状物として得た。
エチル〕−４−〔（１′Ｒ）−１′（ｔ−ブチルジメチ
ルシロキシメチル）エチル〕アゼチジン−２−オン0.16
0ｇ(0.56mmol)と４−ジメチルアミノピリジン0.133ｇ
(1.09mmol)を無水ジクロロメタン１ｍに溶かし、氷冷
下クロロギ酸ベンジル0.15ｍ(1.05mmol)を加えた。一
夜攪拌の後溶媒を減圧留去し、エーテル10ｍを加え不
溶物をろ別し有機層を水１ｍで２回、飽和食塩水１ｍ
で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ（ジクロ
ロメタン：アセトン＝99：１）で精製して、(3S,4R)−
３−〔（１′Ｒ）−１′−（ベンジルオキシカルボニル
オキシ）エチル〕−４−〔（１′Ｒ）−１′（ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシメチル）エチル〕アゼチジン−２−
オン0.19ｇ（収率85％）を無色油状物として得た。
▲〔α〕25 D▼：＋10.2°（Ｃ＝1.10、ＣＨＣ３）； IR：1760cm-1； Mass m/e：422（Ｍ＋）；１ Ｈ NMR（ＣＤＣ３）：δ＝0.03（6H，ｓ）、0.88
（9H，ｓ）、0.95（3H，ｄ，Ｊ＝6.8Hz）、1.44（3H，
ｄ，Ｊ＝6.4Hz）、1.50〜2.00（１Ｈ，ｍ），3.15（1
H，bd）、5.15（2H，ｓ）、7.36（5H，ｓ）。
（9H，ｓ）、0.95（3H，ｄ，Ｊ＝6.8Hz）、1.44（3H，
ｄ，Ｊ＝6.4Hz）、1.50〜2.00（１Ｈ，ｍ），3.15（1
H，bd）、5.15（2H，ｓ）、7.36（5H，ｓ）。
参考例７ (3S,4R)−３−〔（１′Ｒ）−１′−（ベンジルオキシ
カルボニルオキシ）エチル〕−４−〔（１′Ｒ）−１′
（ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）エチル〕アゼチ
ジン−２−オン110mgをアセトン１ｍに溶かし、室温
でジョーンズ反応剤を滴下した。30分以上変色しなくな
つた時点で滴下をやめ、イソプロパノールを加えて過剰
の酸化剤を処理し、シリカゲルショートカラムで無機塩
を除き、(3S,4R)−３−〔（１′Ｒ）−１′−（ベンジ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−４−〔（１′
Ｒ）−１′カルボキシエチル〕アゼチジン−２−オン8
6.2mg（収率、定量的）を得た。四塩化炭素−ジクロロ
メタンの混合溶媒から再結晶をくり返して分析用サンプ
ルを得た。
カルボニルオキシ）エチル〕−４−〔（１′Ｒ）−１′
（ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）エチル〕アゼチ
ジン−２−オン110mgをアセトン１ｍに溶かし、室温
でジョーンズ反応剤を滴下した。30分以上変色しなくな
つた時点で滴下をやめ、イソプロパノールを加えて過剰
の酸化剤を処理し、シリカゲルショートカラムで無機塩
を除き、(3S,4R)−３−〔（１′Ｒ）−１′−（ベンジ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−４−〔（１′
Ｒ）−１′カルボキシエチル〕アゼチジン−２−オン8
6.2mg（収率、定量的）を得た。四塩化炭素−ジクロロ
メタンの混合溶媒から再結晶をくり返して分析用サンプ
ルを得た。
mp：112〜114℃； ▲〔α〕25 D▼：＋6.5°（Ｃ＝1.05、ＣＨＣ３）； IR(KBr)：1755、1730、1675cm-1； Mass m/e：321（Ｍ＋）；１ Ｈ NMR（ＣＤＣ３）：δ＝1.20（3H，ｄ，Ｊ＝7.0
Hz）、1.40（3H，ｄ，Ｊ＝6.4Hz）、2.66（1H，dq，Ｊ
＝6.8Hz）、3.19（1H，dd，Ｊ＝1.6Hz，7.6Hz）、3.83
（1H，dd，Ｊ＝2.2Hz，5.7Hz）、5.14（2H，ｓ）、6.42
（1H，bs）、7.34（5H，ｓ）。
Hz）、1.40（3H，ｄ，Ｊ＝6.4Hz）、2.66（1H，dq，Ｊ
＝6.8Hz）、3.19（1H，dd，Ｊ＝1.6Hz，7.6Hz）、3.83
（1H，dd，Ｊ＝2.2Hz，5.7Hz）、5.14（2H，ｓ）、6.42
（1H，bs）、7.34（5H，ｓ）。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 〔式中、Ｒはトリアルキルシリル基、アルコキシ置換メ
チル基またはテトラヒドロピラニル基を示す。〕 で表わされる光学活性アミノ酸誘導体。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60257340A JPH0657683B2 (ja) | 1985-11-15 | 1985-11-15 | 光学活性アミノ酸誘導体 |
| US06/889,830 US4892961A (en) | 1985-07-31 | 1986-07-28 | Amino acid derivatives, and their production |
| DE8686110533T DE3663138D1 (en) | 1985-07-31 | 1986-07-30 | Amino acid derivatives, and their production |
| AT86110533T ATE42740T1 (de) | 1985-07-31 | 1986-07-30 | Aminosaeurederivate und ihre herstellung. |
| EP86110533A EP0210657B1 (en) | 1985-07-31 | 1986-07-30 | Amino acid derivatives, and their production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60257340A JPH0657683B2 (ja) | 1985-11-15 | 1985-11-15 | 光学活性アミノ酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62116550A JPS62116550A (ja) | 1987-05-28 |
| JPH0657683B2 true JPH0657683B2 (ja) | 1994-08-03 |
Family
ID=17305003
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60257340A Expired - Lifetime JPH0657683B2 (ja) | 1985-07-31 | 1985-11-15 | 光学活性アミノ酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0657683B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2061439T3 (es) * | 1985-12-28 | 1994-12-16 | Sumitomo Pharma | Compuesto beta-lactama y su produccion. |
| JP2620533B2 (ja) * | 1985-12-28 | 1997-06-18 | 住友製薬株式会社 | 新規なアミノ酸誘導体 |
-
1985
- 1985-11-15 JP JP60257340A patent/JPH0657683B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62116550A (ja) | 1987-05-28 |
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