【発明の詳細な説明】
化学的方法
本発明は、抗菌剤合成のための改善された方法に関する。
欧州特許出願第0416953A2号には、三環式抗菌剤の新規な種およびその製造法
が記載されている。そこに記載されている特に好ましい化合物は、メトキシ誘導
体（Ｉ）
およびその塩である。また、欧州特許出願第0416953A2号には、この化合物が以
下に示した方法：
（式中、R1aはヒドロキシル保護基であり、
R2aはカルボキシル保護基であり、そして
Ｙは酸素またはホスフィン基である）
によって製造できることが記載されている。
さらに特定的には、この明細書には、R1aがｔ−ブチルジメチルシリル基であ
り、Ｙが酸素であり、R2aがアリルである、またはR1aがｔ−ブチルジメチルシリ
ル基であり、ＹがPPh3であり、R2aがベンジルである中間体を使用する化合物（
Ｉ）の製造が記載されている。
予期せぬことに、ヒドロキシル保護基Ｒ1aを合成において環化工程の前に除去
すると、Ｙがホスフィンであるラクタム（Ａ）の所望の三環式抗菌剤（Ｉ）への
変換を著しく改善できることがわかった。
従って、本発明は、ラクタム（II）
（式中、Ｒはカルボキシル保護基である）を熱環化し、次いでカルボキシル保護
基を除去して遊離カルボン酸または生理学的に許容しうるその塩を得ることから
なる、式（Ｉ）
およびその塩の製造法を提供するものである。適切なカルボキシル保護基Ｒには
、アリルまたはアリールメチル例えばベンジル、ｔ−
ブチルベンジル、ジフェニルメチルまたはｐ−ビフェニルメチルが含まれる。
熱環化法は、溶媒中の式（II）の化合物を40〜200゜の範囲の温度に加熱して
実施するのが好ましい。適切な溶媒の例には、炭化水素、例えばトルエンもしく
はキシレン、エーテル、例えばテトラヒドロフランもしくは1,4−ジオキサン、
またはアルカノール、例えばプロパノールもしくはイソプロパノール、またはエ
ステル、例えば酢酸エチル、またはこのような溶媒の二つまたはそれ以上の混合
物が含まれる。
カルボキシル保護基Ｒは、Protective Groups in 0rganicChemistry、第192〜
210頁、JFW McOmie編（Plenum Press 1983）に記載されているような標準的な方
法により除去できる。例えば、Ｒがアリールメチル基を表す場合、アルカノール
のような適切な溶媒、例えばプロパノール中で水素および金属触媒、例えばパラ
ジウムを使用し、そして好ましくはトリアルキルアミンのような第三アミン、例
えばトリエチルアミンの存在下で、慣用の方法によりこれを除去することができ
る。
それから、Ｒ基がアリル基を表す場合、テトラキス（トリフェニルホスフィン
）パラジウムの存在下、そして場合によりトリフェニルホスフィンの存在下でア
リル受容体で処理して、これを除去するのが好ましい。適切なアリル受容体には
、立体障害の高いアミン、例えばｔ−ブチルアミン、環式第二アミン、例えばモ
ルホリンまたはチオモルホリン、第三アミン、例えばトリエチルアミン、脂肪族
もしくは環式脂肪族β−ジカルボニル化合物、例えばアセチルアセトン、エチル
アセトアセテートもしくはジメドン、またはアルカン
酸もしくはそのアルカリ金属塩、例えば酢酸、プロピオン酸、もしくは２−エチ
ルヘキサン酸もしくはそのカリウムもしくはナトリウム塩が含まれる。反応は、
不活性溶媒、例えばエーテル、例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフ
ラン、アルカノール、例えばエタノールもしくはプロパノール、エステル、例え
ば酢酸エチルもしくはハロ炭化水素、たとえば塩化メチレンまたはそれらの混合
物中で実施するのが好ましい。慣用的には０〜40°の範囲の温度、さらに好まし
くは室温で反応を実施する。
本発明の好ましい態様では、式（III）の化合物（式中、Ｒはアリールメチル
基、例えばベンジルまたはｐ−ｔ−ブチルベンジルである）を用いて、40〜120
°の範囲の温度で、溶媒、例えば炭化水素、例えばトルエン、エーテル、例えば
1,4−ジオキサン、またはアルカノール、例えばプロパノールもしくはイソプロ
パノール、またはエステル、例えば酢酸エチル、またはそれらのアルカノールと
の混合物中で熱環化を実施する。
アリールメチルカルボキシル保護基Ｒは、水素および金属触媒、例えばパラジ
ウムを使用して、溶媒、例えばアルカノール、例えばエタノール、イソプロパノ
ール、エステル、例えば酢酸エチルもしくはケトン、例えばアセトン中で、そし
て塩基の存在下で、水素化分解して除去するのが好ましい。反応に使用するのに
適切な塩基には、第三級有機塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチ
ルアミンが含まれる。カルボン酸（Ｉ）またはその塩は、慣用的には水素化分解
生成物を単離することなく、その生理学的に許容しうる塩に変換できる。従って
、例えばそのナトリウム塩は、反応溶液にアセトンおよびエチルヘキサン酸ナト
リウムを添加し、次いで非溶
媒、例えばエーテル、例えばジイソプロピルエーテルを添加することによって得
られる。この方法では、必要なナトリウム塩の種結晶を添加するのが好ましい。
式（Ｉ）の化合物の塩には、その生理学的に許容しうる塩およびその生理学的
に許容されない塩が含まれる。
式（Ｉ）の化合物の適切な生理学的に許容しうる塩には、アルカリ金属、例え
ばナトリウムもしくはカリウム、アルカリ土類金属、例えばカルシウム、アミノ
酸（例えば、リジンおよびアルギニン）および有機塩基（例えば、プロカイン、
フェニルベンジルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびＮ−メ
チルグルコサミン）を用いて形成される塩が含まれる。式（Ｉ）の生理学的に許
容されない塩は、式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容しうる塩を製造お
よび／または単離するための中間体として有用でありうる。
新規であり、本発明の別の態様を表している式（II）のヒドロキシ化合物は、
慣用の方法によって、対応する式（III）
（式中、R1はトリアルキルシリル基であり、Ｒは式（II）に定義したとおりであ
る）から製造できる。従って、R1がｔ−ブチルジメチルシリルである場合、溶媒
、例えばテトラヒドロフラン中でテトラブチルアンモニウムフルオリドおよび酢
酸で処理して、または適切な有機溶媒、例えばアセトニトリルおよび酢酸中で無
機酸、例えば塩
酸で加水分解して、これを除去することができる。
式（III）のシリルエーテルは、既知の化合物であるか、またはEPA第0416953A
2号および／または以下に示した実施例に記載されている方法によって製造でき
る。
本発明をさらに十分に理解するために、以下の実施例を示すが、これは説明す
るだけのものでしかない。
中間体および実施例において、すべての温度は℃であり、溶液を乾燥したとい
うのは、溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させたということである。
中間体１
ベンジル２−（3S,4R）−３［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
）エチル］−４−［（2'S,6'R）−２−メトキシ−1″−オキソシクロヘキシ−6
″−イル］アゼチジン−２−オン−１−イル］−２−トリフェニルホスホラニル
アセテート
乾燥テトラヒドロフラン（15ml）中、（3S,4R）−３［（Ｒ）−１−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル］−４［（Ｒ）−2'−（Ｓ）−６−メトキシ−
1'−オキソシクロヘキシル）］アゼチジン−２−オン（4.5ｇ）の溶液に、窒素
下でベンジルグリオキシレート（2.4ｇ）、トリエチルアミン（0.5ml）および３
Ａモレキュラーシーブを添加した。反応混合物を22°で24時間撹拌し、次いで酢
酸エチル（100ml）で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム（２×100ml）、ブライ
ン（２×200ml）で洗浄し、乾燥しそして真空下で濃縮した。油状残留物（6.4ｇ
）を０°、窒素下で乾燥テトラヒドロフラン（100ml）に溶解し、そして塩化チ
オニル（1.84ml）および2,6−ルチジン（3.2ml）を添加した。反応混合物を22゜
で４時間撹拌し、酢酸エチル（100
ml）で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム（２×150ml）、５％水性炭酸水素ナ
トリウム（２×150ml）、ブライン（２×150ml）で洗浄し、乾燥し、そして真空
下で濃縮した。油状残留物（6.2ｇ）を1,4−ジオキサン（50ml）および2,6−ル
チジン（2.2ml）中に溶解し、臭化ナトリウム（2.6ｇ）およびトリフェニルホス
フィン（6.64ｇ）を添加した。反応混合物を22゜で15時間撹拌し、次いで飽和水
性塩化アンモニウム（200ml）中に注ぎ、そして酢酸エチル（200ml）で抽出した
。有機層を飽和塩化アンモニウム（200ml）およびブライン（２×200ml）で洗浄
し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。油状残留物を溶離剤として１／１の軽油
／ジエチルエーテルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、標題
化合物を白色固体として得た（5.04ｇ）m.p.＝128゜；t.1.c．酢酸エチル、シク
ロヘキサン１／１ Rf=0.6）。
実施例 １
ベンジル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−メトキシ−10（−１−ヒドロキシエチル）
−11−オキソ−１−アザトリシクロー［7,2,0,03.8］ウンデカ−２−エン−２−
カルボキシレート
アセトニトリル（100ml）中の中間体１（3.7ｇ）の溶液に、酢酸（4.8ml）お
よび37％塩酸（3.73ml）を氷冷しながら添加した。反応混合物を−15゜で１時間
撹拌し、冷たい５％水性炭酸水素ナトリウム（200ml）に注ぎ、そして酢酸エチ
ル（200ml）で抽出した。有機層をブライン（２×200ml）で洗浄し、乾燥し、減
圧下で濃縮し、ベンジル２−（3S,4R）−３［（Ｒ）−１−（ヒドロキシエチル
）−４−［（2'S,6'R）−２−メトキシ−1″−オキソシクロヘキシ−6″−イル
］アゼチジン−２−オン−１−イル］−２−トリフェニルホスホラニ
ルアセテートを白色泡状物として得て、これを1,4−ジオキサン（30ml）に溶解
し、そして還流下で７時間加熱した。溶液を酢酸エチル（100ml）で希釈し、飽
和水性塩化アンモニウム（２×100ml）およびブライン（２×100ml）で洗浄し、
乾燥し、そして真空下で濃縮した。油状残留物をシリカゲル上で溶離剤として１
／１の酢酸エチル／シクロヘキサンを使用してクロマトグラフィーにかけ、標題
化合物を泡状物として得た（0.59ｇ；t.l.c.酢酸エチル／シクロヘキサン１／１
Rf=0.3）。
IR（CDCl3）Ｖmaxcm-1：3600（O-H），1772（C=O βラクタム），1718（C=Oエ
ステル），1632（C=O）；
1H-NMR（300MHz，CDCl3）：7.47-7.30（m），5.29（dd），4.94（t）,4.24（m
），4.19（dd），3.3-3.2（m），3.20（s），2.05（m），1.9-1.2（m）,1.61（d
），1.32（d）
実施例 ２
４−ｔ−ブチルベンジル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−メトキシ−10−（−１−ヒ
ドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザトリシクロ−［7,2,0,03.8］ウンデカ
−２−エン−２−カルボキシレート
（ｉ） ４−ｔ−ブチルベンジル−２（3S,4S）−３［（Ｒ）−１−（ヒドロキ
シエチル）−４−［（2'S,6'R）−２−メトキシ−1″オキソシクロヘキシ−6″
−イル］アゼチジン−２−オン−１−イル］−２−トリフェニルホスホラニルア
セテート
酢酸エチル（50ml）中（3S,4R）−３［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル］−４（Ｒ）−2'（Ｓ）−６−メトキシ−1'−オキソシクロヘ
キシル）］アゼチジン−２−オン（5.0ｇ）および４−ｔ−ブチルベンジルオキ
シレート（4.51ｇ）の溶液に2,6−ルチ
ジン（3.95ｇ）を添加し、そして得られた溶液を加熱還流した。酢酸エチル（10
ml）を蒸留により除き、得られた溶液を還流下で６時間加熱した。反応物を０〜
５°に冷却し、酢酸エチル（10ml）中の塩化チオニル（2.05ml）を30分かけて添
加し、そして反応混合物を０〜５°で45分間撹拌した。重炭酸ナトリウムの８％
溶液（70ml）を滴加して反応物を急冷し、得られた混合物を５°で30分撹拌し、
次いで相を分離した。水層を酢酸エチル（15ml）で再抽出し、合わせた有機層を
クエン酸の１Ｍ溶液（40ml）、水（20ml）およびブライン（20ml）で洗浄した。
有機層を2,6−ルチジン（2.5ml）、臭化ナトリウム（2.25ｇ）およびトリフェニ
ルホスフィン（5.7ｇ）で処理した。得られた混合物を25℃で20時間撹拌し、そ
の後でクエン酸の１Ｍ溶液（25ml）、水（25ml）およびブライン（３×50ml）で
洗浄した。有機相を真空下で蒸発させ、４−ｔ−ブチルベンジル−２（3s,4s）
−３［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（2'
S,6'R）−２−メトキシ−1″オキソシクロヘキシ−6″−イル］アゼチジン−２
−オン−１−イル］−２−トリフェニルホスホラニルアセテートの淡褐色泡状物
（13.8ｇ）を得て、これをシクロヘキサン（138ml）、酢酸エチル（27ml）およ
びテトラヒドロフラン（91ml）の混合物に溶解し、得られた溶液を撹拌しながら
０〜５°に冷却した。温度を０〜５°に維持しながら、冷やした４Ｍの塩酸（26
2ml）を15分かけて添加し、二相混合物を２〜５°で１時間撹拌した。相を分離
し、水性層をシクロヘキサン（138ml）および酢酸エチル（27ml）の混合物で洗
浄し、次いで５°で炭酸カリウムの４Ｍ溶液（215ml）を添加し、塩基性化した
。水性層を酢酸エチル（２×165ml）で抽出し、乾燥し、そして真空下で蒸発さ
せて泡状物
（3.27ｇ）を得て、この泡状物をメチルエチルケトン（60ml）に溶解した。冷却
した（０°）溶液にｎ−ヘキサン（275ml）を窒素雰囲気下で激しく撹拌しなが
ら30分かけて滴加した。混合物を０〜５°で１時間撹拌し、次いでろ過した。固
体をｎ−ヘキサン／メチルエチルケトン（55ml／11.7ml）の混合物で洗浄し、次
いで乾燥して標題化合物を固体として得た（4.35ｇ）。
（t.l.c．酢酸エチル；Rf=0.35）
IR（フィルム）Ｖmax（cm-1）3468（O-H），1745（C=O ｂラクタム）,1651-16
18（C=O，C=C）
1H-NMR（300MHz，CDCl3）：7.20-7.28（m），7.10-7.00（m），6.70-6.56（m
），5.10（m），4.96-4.56（m），4.07（m），4.00-3.66（m），3.47（m），3.2
6（s），3.12（s），3.08（s），3.00-2.84（m），2.71（m），2.52-1.80（m）
，1.70-1.50（m），1.44-1.20（m），1.25（d），1.02（d）
（ii） ４−ｔ−ブチルベンジル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−メトキシ−10−（
１−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザトリシクロ［7,2,0,03.8］ウン
デカ−２−エン−２−カルボキシレート
トルエン（52ml）中の実施例２（ｉ）（1.3ｇ）の化合物の溶液を還流下で13
時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。油状物をｔ−ブチルメチルエチルエーテ
ル（25ml）に溶解し、そして有機溶液をDMF／水の１／１混合物（25ml）で３回
洗浄した。有機層をｔ−ブチルメチルエーテル（10ml）で希釈し、水（３×25ml
）で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて標題化合物（0.7ｇ）を黄色泡状物とし
て得た。
（t.l.ｃジエチルエーテル；Rf=0.32）
1H-NMR（300MHz，CDCl3）：7.38（s），5.34（d），5.19（d），4.95（t）,
4.21（m），4.17（dd），3.25（dd），3.23（m），3.21（s），2.06（m），1.86
（m），1.77（d），1.60（m），1.40（m），1.32（d），1.31（s）
実施例 ３
ナトリウム（4S,8S,9R,10S,12R）−４−メトキシ−10（１−ヒドロキシエチル）
−11−オキソ−１−アザトリシクロ［7,2,0,03.8］ウンデカ−２−エン−２−カ
ルボキシレート
テトラヒドロフラン（10ml）中のベンジル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−メトキ
シ−10−（１−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザトリシクロ［7,2,0,
03.8］ウンデカ−２−エン−２−カルボキシレート（300mg）の溶液に、カーボ
ン上の10％パラジウム（0.86ｇ）を、窒素下で添加した。次いで混合物を25〜26
℃、１気圧で20分間水素化し、この後で触媒をろ別し、ジエチルエーテル（10ml
）で洗浄した。ろ液に２−エチルヘキサン酸ナトリウム（0.314ｇ）、次いでジ
エチルエーテル（100ml）を添加した。白色の懸濁液を窒素下、０°で１時間撹
拌した。固体をろ別し、ジエチルエーテル（５ml）で洗浄し、真空下で乾燥し、
標題化合物（0.115ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR（300MHz）（D2O）：4.74（m），4.10（m），4.03（dd），3.31（dd）,
3.11（s），3.03（m），1.90（m），1.75（m），1.6-1.2（m），1.13（m）
実施例 ４
ナトリウム（4S,8S,9R,10S,12R）−４−メトキシ）−10（１−ヒドロキシエチル
）−11−オキソ−１−アザトリシクロ［7,2,0,03.8］ウンデカ−２−エン−２−
カルボキシレート
ｎ−プロパノール（５ml）中のｔ−ブチルベンジル（4S,8S,9R,10S,12R）−４
−メトキシ−10−（１−ヒドロキシエチル）−11−オ
キソ−１−アザトリシクロ［7,2,0,03.8］ウンデカ−２−エン−２−カルボキシ
レート（0.5ｇ）の溶液に、カーボン上の10％パラジウム（0.2ｇ）およびトリエ
チルアミン（0.23ml）を、窒素下で添加した。次いで、混合物を室温、１気圧で
約40分間水素化した。触媒をろ別し、アセトン（２ml）で洗浄した。合わせたろ
液に２−エチルヘキサン酸ナトリウム（0.29ｇ）を添加し、数分後ジイソプロピ
ルエーテルを滴加し、混合物を種付けした。白色の懸濁液を窒素下、室温で約２
時間撹拌し、固体をろ別し、ジイソプロピルエーテル／ｎ−プロパノール／アセ
トンの10／2.5／１混合物（１ml）で洗浄し、真空下で乾燥して、標題化合物（0
.115ｇ）を白色固体として得た。
実施例 ５
ナトリウム（4S,8S,9R,10S,12R）−４−メトキシ−10（１−ヒドロキシエチル）
−11−オキソ−１−アザトリシクロ［7,2,0,03.8］ウンデカ−２−エン−２−カ
ルボキシレート
１−プロパノール（300ml）中のベンジル２−（3S,4R）−３［（Ｒ）−１−（
ヒドロキシエチル）−４−［（2'S,6'S）−２−メトキシ−1″−オキソシクロヘ
キシ−6″−イル］アゼチジン−２−オン−１−イル］−２−トリフェニルホス
ホラニルアセテート（20ｇ）の溶液を還流下で３時間加熱した。冷却後、溶媒を
真空下で蒸発させ２−プロパノール（120ml）を添加し、溶液を濃縮してベンジ
ル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−メトキシ−10（１−ヒドロキシエチル）−11−オ
キソ−１−アザトリシクロ［7,2,0,03.8］ウンデカ−２−エン−カルボキシレー
トの粗製物を油状物として得た（20ｇ）。２−プロパノール（300ml）中の油状
物の溶液に、カーボン上の10％パラジウ
ム（4.8ｇ）およびトリエチルアミン（4.6ml）を、窒素下で添加した。次いで得
られた混合物を25〜26℃、１気圧で35分間水素化した。
触媒をろ別し、アセトン（100ml）で洗浄し、合わせたろ液を100mlに濃縮した。
濃縮物にアセトン（40ml）中の２−エチルヘキサン酸ナトリウム（5.8ｇ）の溶
液を添加した後、ジイソプロピルエーテル（400ml）を約30分かけて滴加した。
白色の懸濁液を窒素下、室温で1.5時間撹拌し、固体をろ別し、ジイソプロピル
エーテル（２×25ml）で洗浄し、真空下で乾燥して標題化合物（5.35ｇ）を白色
固体として得た。
IR（ヌジョール）Ｖmax（cm-1）：3387（OH），1776-1726（C=O），1616-1587
（C=C）
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(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，
ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ
Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ
，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，
ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，Ｓ
Ｋ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ