JPH0443916B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は生物学的に活性な、ビタミンD₂のヒ
ドロキシ誘導体の合成に有用な化合物に関する。 （従来の技術及び発明が解決しようとする問題
点） ビタミンＤ類は動物及び人間に於るカルシウム
やリン酸塩の代謝の調節にとつて非常に重要な薬
剤であり、適正な骨の発育と成長を保証するため
に長い間食事の補足物質として臨床的に使用され
てきてい。これらのビタミンの生体内活性、特に
ビタミンD₂及びビタミンD₃の生体内活性がヒド
ロキシル化型への代謝作用による事が現在知られ
ている。したがつてビタミンD₃は生体内で２つ
の連続したヒドロキシル化反応を受け、先ず25−
ヒドロキシビタミンD₃へ次に、25−ジヒドロキ
シビタミンD₃へと変換されるのであり、この後
者がビタンミンD₃の既知の有益な効果を担う化
合物であると真に考えられているものである。同
様に、食事の補足物質として一般に使用されてい
るビタミンD₂は類似の連続的ヒドロキシル化を
受けて活性型へと変換され、先ず25−ヒドロキシ
ビタミンD₂（25−OH−D₂）へ変換された後１，
25−ジヒドロキシビタミンD₂（１，25−
（OH）₂D₃）へと変換される。これらの事実は本
技術分野で十分に立証されてよく知られている
［例えば、須田ら、Biochemistry ８、3515
（1969）及びジヨーンズら、Biochemistry 14、
1250（1975）を参照］。 ビタミンD₃系列の代謝物質と同様に、上に上
げたビタミンD₂のヒドロキシル化型はそれらの
有効性及び他に有益な特性の故に骨又は関連病の
治療又は予防のために非常に望ましい食事補足物
質すなわち薬剤であり、それらの価値と可能な使
用法はこれらの化合物に関する特許中に承認され
ている。［米国特許第3585221号並びに3880894
号］。 ビタミンD₃の代謝物質はすべて化学的合成で
調製されているのに対して、ビタミンD₂代謝物
質の調製に関してははんのわずかしか研究がなさ
れていない。ビタミンD₂は、側鎖ヒドロキシル
化D₃化合物に適用できるのとは異つた合成物ア
プローチを要する側鎖構造（すなわち二重結合や
余分のメチル基の存在）を特徴とするので、既知
のD₃系列代謝物質合成法は（特に側鎖ヒドロキ
シル化化合物の調製に関する限り）勿論一般的に
は対応するビタミンD₂代謝物質の調製に適さな
い。 構造的には25−OH−D₂に関連している２つの
化合物が調製されており、それらはすなわち25−
OH−D₂の25−デスメチル類似体と考えられる22
−デヒド−25−ヒドロキシコレカルシフエロール
（米国特許第3786062号を参照）並びに25−OH−
D₂の24−ジヒドロキシ類似体である24，25−ジ
ヒドロキシビタミンD₂［ジヨーンズら、
Biochemistry 18、1094（1979）］である。しかし
ながら、これらの報文中に提示されている合成法
は25−OH−D₂自体の調製には適用できない。後
者の化合物の合成法は文献中に表われておらず、
サモンらが書いた論文（Tetrahedron Letters、
1695−1698（1977）、p.1697及び脚注11参照）中に
25−OH−D₂の調製に成功した事が記述されてい
るが、全体的方法に関する情報は現在まで公表さ
れていない。 したがつて、本発明の目的は25−ヒドロキシル
化ビタミンD₂化合物の新しくて便利な合成に有
用な化合物を提供することにある。 （問題点を解決するための手段） 25−ヒドロキシル化ビタミンD₂化合物の新し
くて便利な合成法が開発されたが、ここにその全
容が記載されている。この合成法は下記の構造
（式中X₁とX₂は水素であり、Ｙはメチルである）
を特徴とする25−ヒドロキシビタミンD₂（25−
OH−D₂）及び24−エピマーである25−ヒドロキ
シ−24−エピビタミンD₂（25−OH−24−エピ
D₂）、 25−OH−D₂ 25−OH−24−エピD₂ 並びに上記構造中Ｙがアルキル基又はアリール基
である事を特徴とする対応するアルキル又はアリ
ール類似体及びX₁とX₂のいずれか一方又は双方
がアシルである上記構造を特徴するこれらの類似
体のヒドロキシ基保護誘導体を提供し、本発明は
この合成に有用な化合物を提供するものである。 すなわち、本発明は、 １ 次式をもつ化合物、 （式中、X₁は水素又はアシルである。） ２ X₁が水素又はアセチルである前記第１項記
載の化合物、 ３ 炭素24の不整中心が（Ｒ）配列をもつ前記第
１項記載の化合物、 ４ 炭素24の不整中心が（Ｓ）配列をもつ前記第
１項記載の化合物 を提供するものである。 本明細書において使用されている「アシル」と
言う言葉は、炭素数１〜約６の脂肪族アシル基の
すべての可能な異性体形（例えば、ホルミル、ア
セチル、プロピオニルブチリル、イソブチリル、
バレリル等）、又はベンゾイル、異性体メチル−
ベンゾイル、異性体ニトロ−又はハロ−ベンゾイ
ル等の芳香族アシル基（アロイル基）、あるいは
２〜６の原子鎖長のジカルボン酸アシル基、つま
りROOC（CH₂）_oCO−又はROOCCH₂−Ｏ−
CH₂CO−型のアシル基を意味し、この式中ｎは
０〜４の間の値でありＲは水素又はオキサリル、
マロニル、スクシノイル、グルタリル、アジピ
ル、ジグリコリルのようなアルキル基である。
「アルキル」という言葉は炭素数１〜６の低級ア
ルキル基のすべての可能な異性体形で、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、二級ブ
チル、ペンチル等を指し、「アリール」という言
葉はフエニル又は置換エニル基で例えばアルキル
フエニル、メトキシフエニル等を意味する。 上記化合物の調製のために開発された全体的方
法は２つの総体的な段階に分けることができる。
すなわち(a)側鎖フラグメントを適当なステロイド
前駆体に添加して中心中間体として５，７−ジエ
ンステロイドを生成する段階と、(b)この５，７−
ジエンをビタミンＤ骨格に変換した後、さらに要
求されるように側鎖を修飾して目的の25−ヒドロ
キシル化化合物を生成する段階とである。この総
体的スキームは特定の出発物質の選択及び個々の
方法過程の厳密な順序に幾分の融通性を持たせて
おり、この事が実際的にかなり有利で便利な特徴
である。 プロセス・スキームで示された反応経路は全
体的方法の一具体例を説明しているのに対して、
プロセス・スキームは合成の最後の４段階を遂
行するのに利用できるいくつかの選択可能な経路
を示している。 本発明に係る方法の出発物質は、環Ｂの二重結
合が適切な物質で保護されているステロイド22−
アルデヒドである。プロセス・スキームに示さ
れているように、好適な化合物は例えばPTAD
−ジエン−保護−22−アルデヒド(1)（PTADは
図示のフエニルトリアゾリン−３，５−ジオン−
保護基を指す）又は式中△⁵−二重結合がｉ−エ
ーテル形成によつて保護されている３，５−シク
ロ−22−アルデヒド(4)である。これらの化合物は
いずれも既知の生成物であり（例えばバートン
ら、J.Chem.Soc.(c)1968（1971）及びヘイルら米
国特許第2623059号を参照）、両方とも本発明の各
段階を通じて基本的には類似の方法で進める事が
できる。 この方法の第１段階は適当な側鎖フラグメント
の付加からなる。したがつてアルデヒド(1)をアニ
オンの形でテーテル又は炭化水素溶媒中に存在す
るスキーム中に示されているようなスルホニル側
鎖フラグメント（スルホンＡ、さらに下記に記
載）と縮合するとヒドロキシスルホン中間体(2)が
得られる。 スルホンＡ側鎖フラグメントのアニオンはスル
ホンをエーテル又は炭化水素中に溶解したリチウ
ムジエチルアミド、ｎ−ブチルリチウム又はエチ
ルマグネシウムブロミド（又は同様なグリニヤー
ル試薬）のような強塩基で処理する事によつて得
られ、このスルホンアニオンの溶液に、その後ス
テロイドアルデヒド（化合物１）のエーテル又は
炭化水素溶液を添加する。この反応はほぼ室温に
おいて有利に行う事ができ、不活性雰囲気下で最
も効果的に進められる。 類似の反応でアルデヒド(4)にスルホンＡを添加
するとプロセス・スキーム中の構造(5)で特徴化
されるヒドロキシ−スルホン中間体が得られる。 次の段階では、側鎖中のヒドロキシ基及びフエ
ニルスルホニル基が除かれて22（23）−トランス−
二重結合が形成される。こうして、化合物（２）
をNaHPO₄飽和メタノール溶液中で不活性雰囲
気下に於てナトリウムアマルガムで処理すると、
側鎖中の所望のトランス−22−二重結合を特徴と
する化合物（３）が生成する。化合物（５）を類
似の方法で処理すると22−オレフイン化合物
（６）が生成する。もし望むなら、Na／Hg還元
段階の前に化合物（２）又は（５）中の22−ヒド
ロキシ基をアシル化するか又はスルホニル化する
事もできるが、これは一般的には必要ではない。 プロセス・スキームに示されているように、
側鎖フラグメントであるスルホンＡのアルデヒド
（１）又は（４）への付加は、炭素20の不整中心
のエピマー化を生ぜず、すなわちその中心での立
体化学性は要求されているように保持されてい
る。所望によつては炭素20での立体化学性保持に
ついては合成の段階に於て中間体（３）または
（６）を元の出発物質であるアルデヒドへ変換す
る事によつてチエツクされる。例えば化合物
（６）を全く型通りの標準的な条件を用いて還元
的方法によりオゾン分解にかけると、対応のＣ−
22−アルデヒド、つまり構造（４）のアルデヒド
を生じる。オゾン分解で得られたアルデヒドを分
光分析及びクロマトグラフイーを用いて元の出発
物質と比較する事によつてＣ−20立体化学性の保
持が確認される。 この方法の第３操作ではこれらの環Ｂ−保護ス
テロイドが目的の５，７−ジエン中間体（７）へ
転換される。PTAD−ジエン−保護化合物（３）
を還流温度のエーテル溶媒中で強水素化物還元剤
（例えばLiAlH₄）で処理する事によつて行われ、
ジエン（７）を生じる。この同じ物質化合物
（７）がｉ−エーテル誘導体（６）から数段階で
生成され、これの段階のすべては本技術分野にお
いて常套手段であり、よく知られている。先ずｉ
−エーテル（６）を氷酢酸中で還流で約２時間ソ
ルボリシスして対応の５−エン−３−アセテート
誘導体（6a）を生成する。この化合物は、還流
温度の炭化水素溶液（例えばヘキサン）中で好ま
しくは不活性雰囲気下で、臭素化試薬（例えば
１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒドントイ
ン）を用いて約20分間その後処理され、その結果
得られるＣ−７−ブロム−中間体はキシレン中に
溶解して不活性雰囲気下で還流温度で塩基（例え
ばｓ−コリジン）を用いて約90分間処理する事に
よつて直接に脱臭化水素化される。こうして得ら
れた生成物である５，７−ジエン−３−アエテー
トはその後常法で単離されて、高性能液体クロマ
トグラフイー又はシリカゲル板上での薄層クロマ
トグラフイーで精製される。このアセテートを簡
単に加水分解（５％KOHのメタノール溶液）に
かけると次に５，７−ジエン（７）が得られる。
しかしながら、５，７−ジエン−３−オール
（７）と対応する３−Ｏ−アシレートのいすれも
が引き続く生成段階に使用できるので、この加水
分解過程もまた省略してよい。このような３−Ｏ
−アシレートはいずれもも勿論化合物（７）を従
来法に従つて単にアシル化するだけでも速やか得
られる。 ５，７−ジエン（７）の最終ビタミンＤ生成物
への変換は４段階から成り、厳密な順序は適宜変
更してもよい。プロセス・スキームに示されて
いる経路で先ず５，７−ジエン（７）のエーテル
又は炭化水素溶液を紫外光で照射してプレビタミ
ン類似体（８）を生成し、この化合物（８）を適
当な溶媒（例えば、エタノール、ヘキサン）中で
温める（50〜90℃）事によつて異性化してビタミ
ンD₂類似体（９）へ変換する。次の段階である
ケタール保護基の除去は臨界的な反応である。何
故ならば加水分解によりケタールを除去して対応
のケト誘導体（10）を得る反応が22（23）位二重
結合が異性化されて共役23（24）位へ変換される
ような事なく行われなければならないからであ
る。β，γ−不飽和ケトンの共役α，β−不飽和
ケトンへの異性化はケタール加水分解条件下で容
易に生じ得るが、この場合に於ては全合成過程の
目的が達成されない事になるので避けなければな
らない。この方法で、ケタール（９）を酸触媒作
用下で水酸基溶媒中で１〜２時間加熱する事によ
つてケタール除去が達成される。（粗反応混合物
の定期的クロマトグラフイー分析によつて反応の
進行を監視する事が望ましい。HPLCによる分析
が適当で便利である。）このようにして得られた
生成物であるケトン（10）は、次に最終段階でグ
リニヤール試薬（アルキルマグネシウムハライド
又はアリールマグネシウムハライド、例えば本ケ
ースではメチルマグネシウムブロミド）を使用し
てアルキル化されて25−ヒドロキシビタミンD₂
化合物（11）を生成する。メチルリチウム等のア
ルキルリチウム試薬によるアルキル化もまた効果
的で便利である。第１段階で使用される側鎖フラ
グメントであるスルホンＡがラセミ体であり、す
なわちその（Ｒ）及び（Ｓ）鏡像異性体の混合物
として存在すれば、化合物（11）は２つのＣ−24
−エピマー、つまり天然生成物に相当する（24
Ｓ）−エピマー（11a）と25−OH−24−OH−エ
ピマーD₂である（24Ｒ−エピマー（11ｂ）との
混合物として得れる。これらのＣ−24−エピマー
は効率の良い微粒子シリカゲルカラム上での高性
能液体クロマトグラフイー（HPLC）によつて都
合良く分離され、25−OH−D₂（11a）と25−OH
−24−エピマ−D₂（11b）が純粋な形で得られる。 側鎖出発物質としてラセミ体スルホンＡを使用
した場合には、初期の合成中間体、例えば化合物
（３）［又は（６）及び（6a）］並びに５，７−ジ
エン（７）及び後続の中間体（８）、（９）及び
（10）もまた２つのＣ−24−エピマーとし生成す
る事に注目すべきである。所望により、また都合
が良ければ、エピマーの分離はこれらら中間段階
のいずれに於ても行うとができ、（24Ｒ）及び
（24Ｓ）エピマーはその後残りの段階を通じて
別々に進められ、目的の25−OH−D₂（11a）は25
−OH−24−エピ−D₂（11ｂ）を生成する。一般
には最終生成物の段階で分離を行うのが都合がよ
い。 上記方法で使用される側粗フアグメントのスル
ホンＡ自体がラセミ化合物であるとき、つまり、
（Ｒ）と（Ｓ）形の鏡像異性体混合物であるとき
には（24Ｒ）と（24Ｓ）のエピマーの混合物が生
ずるので、所望により、エピマー分離の必要性を
光学的活性スルホンＡを使用することによつて回
避する方法も可能である。このようにして、本発
明法に於てスルホン(A)の（Ｒ）−エピマーを使用
すると特に25−OH−D₂（11a）が生成するのに対
して、スルホン(A)の対応の（Ｓ）−エピマーを使
用すると25−OH−エピ−D₂（11b）並びに勿論
夫々の中間体が純粋な（24Ｒ）又は（24Ｓ）形で
得られる。そしてこのような光学的純粋スルホン
出発物質の使用は記述した方法段階の他のどんな
修正をも要しない。 ５，７−ジエン（７）と両最終生成物との間の
厳密な段階経路は変更してもよい事に注目する事
もまた重要である。事実、２つの好都合な合成経
路があり、いずれも順序は違うが同じ反応段階か
ら成つている。これらの代りの経路はプロセス・
スキームに示されており、構造図中X₁とX₂は
水素又は例えばアセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、ベンゾイル、置換ベンゾイルのようなアシル
基を意味する。 ジエン（7A）（X₁＝Ｈの時にはプロセス・ス
キームのジエン（７）に相当する）から中間体
（8A）、（9A）へ、さらには最終生成物（11）へ
と導く第１経路（プロセス・スキーム中で文字
Ａで表示されるている）は、上述で論議された反
応順序を提示している。 別の反応順序としては、ジエン（7A）中のケ
タールを先ず加水分解して（プロセス・スキーム
中の経路Ｂを参照）そのスキーム中で化合物
（7B）と表示されているジエン−ケトンを生成
し、この化合物に光照射してプレビタミンケト
（8B）を得た後、熱異性化してビタミンD₂−ケト
ン（10）へと変換し、このケトン（10）を最後の
グリニヤール反応によつて25−OH−D₂エピマー
（11）へと変換する。 第３経路(C)に於ては、５，７−ジエン−ケトン
（7B）を先ずグリニヤール試薬と反応させ25−ジ
ヒドロキシ中間体（7C）を生成し、これに光照
射して対応の25−OH−プレビタミンD₂（8C）を
得た後、最後の熱異性化で25−OH−D₂生成物
（11）を得る。 こうして、これら３つの経路は特定の反応段階
が行われる厳密な順序が異なるのみで、個々の段
階の実験条件は前述した方法に類似しており実施
例で詳しく述べられるている通りである。３つの
別法のうち、化合物（9A）や（10）のような中
間体がビタミンD₂−類似対及び／又は標識誘導
体（下記参照）の調製に有用であることから経路
(A)が一般的に好適である。 これら経路のいずれについても、５，７−ジエ
ン（７）を遊離ヒドロキシ化合物又はそのＣ−３
−アシレートとして使用してもよい。後続の反応
経路によつては、最終25−OH−D₂生成物は遊離
ヒロドキシ化合物又は所望によつてはＣ−３−ア
シレート、Ｃ−25−アシレート又は２，25−ジア
シレートとして得られることになる。こうして、
経路ＡとＢの両方に共通の最終グリニヤール反応
はどんなアシル基も取り除いてしまうので、これ
らの経路に従う合成は遊離ヒドロキシ化合物とし
て通常25−OH−D₂生成物を与えるのであろう。
経路Ｃは、使用される中間体によつて、25−OH
−D₂エピマー（11）を遊離ヒロドキシ化合物又
は３−もしくは25−モノアシレート又は３，25−
ジアシレートとして生成するのに使用できる。例
えばプロセス・スキームに示されている５，７
−ジエン中間体（7C）は、３−アシル、25−ア
シルあるいは３，25−ジアシル誘導体として使用
してもよく、これらは従来法に従つて３，25−ジ
オールを塩化アシルか酸無水物試薬と反応させる
事によつて得られる。 こうして、３，25−ジオール中間体（7C）を
室温でピリジン中に溶解した無水酢酸と反応させ
ると、３−アセテートが生じ、昇温下でさらにア
シル化すると対応の３，25−ジアセテートが得ら
れる。後者の化合物は室温において希KOH／
MeOHで選択的に加水分解され25−モノアセテ
ートを生ずる。プロセス・スキームの残りの段
階［化合物（8C）と（11）への段階］を介して
このようなアシル中間体のいずれをさらに変換し
ても、25−OH−D₂−エピマー（11）がどんな望
みのアシ化された形ででも得られる。 個々の25−OH−D₂−エピマーである25−OH
−D₂（11a）又は25−OH−24−エピ−D₂（11b）
が遊離ヒドロキシ形として得らて場合には、これ
らもまた従来条件を使つて酸無水物又は塩化アシ
ルと反応させる事によつてＣ−３位、Ｃ−25位又
は両位置で都合良くアシル化される。こうして、
25−OH−D₂（11a）はアシル化されて例えば25−
OH−D₂−３−アセテート又は対応する３，25−
ジアセテートを生ずる。３−モノアセテートは同
様の方法で、別のアシル化試薬で処理してＣ−25
位をさらにアシル化してもよく、あるいは穏やか
な塩基（KOH／MeOH）で３，25−ジアセート
を選択的に加水分解して25−モノアセテートを生
成してもよく、本化合物は所望によつては別のア
シル基でＣ−３位を再アシル化することがきる。
無水酢酸に加えて、適当なアシル化剤は無水プロ
ピオン酸、無水酪酸、無水ペンタン酸、無水ヘキ
サン酸又はこれらに対応する酸塩化物、あるいは
安息香酸又は置換安息香酸の酸塩化物等のような
芳香族アシル化試薬、あるは無水コハク酸、無水
グルタル酸、無水アジピン酸、無水ジグリコール
酸等のようなジカルボン酸の無水物、あるいはこ
れらのジカルンボ酸モノエステルの塩化アシルで
ある。 アシレート化合物に加えて、25−OH−D₂及び
25−OH−24−エピ−D₂の５，６−トランス異性
体はそれらの重要なビタミンＤ−様活性のために
医薬用に非常に有用な化合物である。これらの
５，６−トランス化合物はベーループーら、
Rec.Trav.Chim.Pays Bas 78、1004（1969）の
方法に従つたヨウ素を触媒とした異性化によつて
５，６−シス異性体（つまり11a又は11b）から
調製され、対応の３−及び／又は25−アシレート
は対応の５，６−シス−アシレートの類似の異性
化あるいは５，６−トランス−25−OH−Ｄ化合
物のアシル化によつて同様に得られる。 これもまた注目すべきことであるが、25−ケト
中間体（つまりプロセス・スキーム中の化合物
(10)）を基質として25−OH−D₂又はその24−ヱピ
マーの同位体で標識された形を得ることができ、
すなわちケトンを市販の同位体標識グリニヤール
試薬又はメチルリチウム試薬と反応させて炭素26
が¹³C、¹⁴C、H²あるいは³Hで標識付けられた25−
OH−D₂化合物を得るのである。 さらに、ケト−ビタミンＤ化合物（10）はまた
下に示す式（12）で表わされる25−OH−D₂類似
体の合成に都合のよい中間体である。 （式中、X₁とX₂は水素及びアシルから選ばれ、
Ｙはメチル以外のアルキル基又はアリール基であ
る。） これらの化合物はケトン（10）を適切なアルキ
ルグリニヤール試薬、アリールグリニヤール試
薬、アルキルリチウム試薬又はアリールチリウム
試薬と反応させることによつて調製される。例え
ばケトン（10）をエチルマグネシウムヨージドで
処理すると上記生成物（12）（式中X₁＝X₂＝Ｈで
Ｙ＝エチル）を生じ、同様にケトン（10）をイソ
プロピルマグネシウムブロミド又はフエニルマグ
ネシウムブロミドで処理すると上記構造（12）を
有した、対応する25−OH−D₂同種化合物（Ｙは
それぞれイソプロピル又はフエニル）が得られる
と共に類似の反応によつて構造（12）を有する他
のアルキル類似体（例えばＹがプロピル、ブチ
ル、二級ブチル、イソブチル、ペンチル）が調製
される。上述で論議された方法でこれらの生成物
をアシル化するとＣ−３−又はＣ−25−Ｏ−アシ
レートあるは、３，25−ジ−Ｏ−アシレートが得
られ、上述のベーラツプらの方法に従つて５，６
−二重結合を異性化すると構造（12）の化合物の
５，６−トランス異性体及び／又はそのアシレー
トが生成する。Ｙがメチルの高級同族体である化
合物は一般的により親油性が高いので、上記構造
（12）で表わされるアルキル又はアリール同族体
あるいはそれらの５，６−トランス異性体はより
高度の親油性が要求される用途に有用性が期待さ
れる。 必要とされる側鎖フラグメントであるスルホン
Ａそれ自体はプロセス・スキームで示される方
法に従つて調製される。この合成は簡単であり、
第１段階では市販のヒロドキシ−３−メチル−ブ
タン−２−オンをｐ−トルエンスルホニルクロリ
ドと反応させて対応のトルエンスルホニルエステ
ルを形成する。この生成物は次に塩基（例えばｔ
−酪酸カリウム）の存在下でチオフエノールで処
理することによつてトルエンスルホニル基を置換
して対応のフエニルチオエーテルを形成する。次
の段階では、本分野の技術で良く確立されている
従来的条件を使つて酸触媒下でエチレングリコー
ルと反応させる反応によつてケトン基をエチレン
ケタールの形で保護する。この生成物をハロカー
ボン溶液（例えばCH₂Cl₂）中で過酸（例えば過
安息香酸またはｍ−クロロ過安息香酸）を用いて
酸化するとプロセス・スキームに示されている
所望のスル酸である標識付けスルホンＡが得られ
る。 スルホンＡを光学的に活性な形で、つまり純粋
な（Ｒ）又は（Ｓ）ピマーとして得たいならば、
光学的に活性な出発物質例えば（３Ｒ）−４−ヒ
ドロキシ−３−メチルブタン−２−オンのエチレ
ンケタール又は（３Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−
メチルブタン−２−オンのエチレンタールを使う
のが適切である。これらのエチレンケタールの
各々には次にプロセス・スキームの適切な反応
段階すなわち(a)トシル化、(b)フエニルスルイド形
成及び(c)過酸酸化を経て、（Ｒ）ケタール出発物
質からはスルホンＡの（Ｓ）−鏡像異性体を生じ
（Ｓ）−ケタールからはスルホンＡの（Ｒ）−鏡像
異性体を生ずる。（Ｒ）及び（Ｓ）ケタール出発
物質自体は、市販のラセミ体のα−メチルアセト
アセテートエチルエステル（エチル２−メチル−
３−オキソ−ブトネート）からの次のようにして
得られる。従来の方法を使つた酸触媒の存在下で
ケトンエステルをエチレングリコールと反応させ
てエチレンケタールエステルに変換した後、その
エステル官能基を還元して（エーテルに溶解した
LiAlH₄で）ラセミ体ケタール−アルコール（２，
２−エチレン−ジオキシ−３−メチルブタン−４
−オール）を生成する。ラセミ混合物の分割はジ
アステレオマー混合物への変換によつてなし遂げ
られ（アルコール官能基を光学的に活性なアシル
化剤と反応させることによつて）、それは分離さ
れる。例えばアルコールはピジン溶液中で光学的
に活性な（＋）α−メトキシ−α−トリフルオロ
メチル−フエニル酢酸の塩化物と反応して対応の
α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフエニル
アセチル誘導体（又は同様な光学活性アシレー
ト）へと変換され得るのであり（例えばデール
ら、J.Org.Chem.34、2543（1961）；エグチら、
Proc.Natl.Acad.Scie.USA78、6579（1981）の方
法に従つて）、このアシル誘導体のジアステレオ
マー混合物は今ではHPLC又は同様のクロマドク
ラフイー法でその２つの構成部分すなわち（Ｒ）
鏡像異性体のアシレートと（Ｓ）鏡像異性体のア
シレートに分離する事ができる。次に標準条件下
で各化合物のアシル基を塩基加水分解によつて取
り除くと（３Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチル
ブタン−２−オンのエチレンケタールと（３Ｓ）
−４−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オン
のエチレンケタールが得られ、これらの化合物は
次に別々に反応させて上述の各々のスルホン鏡像
異性体へと変換される。所望ならば光学的に活性
なヒドロキシブタノン中間体、つまり（３Ｒ）−
４−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オンと
（３Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２
−オンもまた天然に生じる光学的活性物質から調
製することができる。このようにして、公知の
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
（β−ヒドロキシイソ酪酸）をメチルリチウムと
反応させて、（３Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチ
ルブタン−２−オンが得られ、そしてその対応の
（３Ｒ）−ヒドロキシブタノンは同じ（Ｓ）−ヒド
ロキシ−イソ酪酸から自明な通常の方法によつて
官能基の転換、つまり、ヒドロキシメチル基をメ
チルケトン官能基にして、そして酸をアルコール
に還元するようにして、作り上げること、によつ
て調製される。 （実施例） 本発明は、次に下記の説明的の実施例及び参考
例によつてさらに説明される。これらの例におい
て、特定の生成物を指示する数字（例えば参考例
１〜９及び12、実施例１〜３の化合物（１）、
（２）、（３）など、又は参考例10及び11の化合物
（7A）、（8B）、（8C）など）は、プロセス・スキ
ーム又はにそのように番号が付された構造を
示す。 参考例 １ Ｃ−22アルデヒド（１）をエルゴステロールア
セテート（その中で環Ｂジエン系は４−フエニル
−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンの
ジ−ルス−アルダー付加により保護されている。）
のデグラデーシヨンにより、Bartonらの方法
（前記の通り）で得た。そのｉ−エーテルアルデ
ヒド（４）はステイグマステロールから米国特許
第2623052号の方法によつて得られた。 参考例 ２ 側鎖フラグメント（スルホンＡ）の合成 ピリジン（100ml）中の４−ヒドロキシ−３−
メチルブタン−２−オン（12.75ｇ；0.125モル）
の溶液に撹拌下でｐ−トルエンスルホニルクロリ
ド（ｐ−TsCl）（33.25ｇ、0.175モル）を分割し
て添加した。そして室温で14時間放置した後、そ
の反応混合物を水に注ぎ、CH₂Cl₂で抽出した。
抽出物をCuSO₄水溶液、次いで水で数回洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶剤
を除去除去して粗トシル化合物を得たが、それ
は、次の反応に直接使用される。DMF（100ml）
中に溶解したチオフエノール（14ｇ）をｔ−
BuOK（14ｇ）で処理した。この薬剤に、そのト
シレートを加え、室温で12時間後、反応混合物を
水に注ぎ、CH₂Cl₂で抽出した。抽出物をNaCO₃
水溶液と水で洗浄後乾燥した。溶剤を蒸発させる
と、油状の残留物が得られ、それは、シリカゲル
カラムクマトグラフイーで精製される。純粋なフ
エニルスルフイドはベンゼンで溶出する（収量15
ｇ）。 このフエニルスルフイド誘導体（15ｇ）に、ベ
ンゼン（100ml）中で、エチレングリコール（６
ｇ）及びｐ−TsOH（20mg）が添加され、反応混
合物をデイーン−スターク・トラツプで３時間加
熱した。冷却後、それをNa₂CO₃溶液と水で抽出
し、乾燥し、溶剤を蒸発させた。生成物の、目的
のケタールは、クロマトグラフイー的には均一で
あり、さらに精製を行わずに、次の段階に使用で
きた。 粗ケータルのジクロロメタン（250ml）溶液を
反応混合物を30℃以下に維持しながらｍ−クロロ
過安息香酸（ｍ−CPBA）（80〜85％、27ｇ、分
割添加）で処理した。試薬の添加後、反応を室温
で放置下、時々振とうして行わせた。反応が終了
した時（約1.5時間）、その芳香族酸をNH₃水溶液
で抽出して除き、有機層を水で洗浄し、乾燥し
た。溶剤を蒸発させると油状のスルホン（スルホ
ンＡ）を本質的に定量的収量（19ｇで得る。生成
物は事実上純粋（TLCで均一）であり、さらに
精製を行わずに使用できる。¹H−NMR；δ：
1.18（ｄ、Ｊ＝17Hz、3H、ＣＨ ₃−CH）、1.19（ｓ、
3H、CH₃−Ｃ−）、3.84（ｎ、4H、ケタール−
Ｈ）、7.3−7.6と7.6−7.9（3H＋2H、芳香族プロト
ン）；IRν_KBrnax：1305、1147、1082cm^-1；マススペ
クトル、ｍ／ｚ（相対強度）：225（M⁺−Me、
21）、184（66）、87（82）、73（100）． 参考例 ３ スルホンＡのアルデヒド(1)とのカツプリング：
ヒドロキシスルホン（２）とオレフイン(3) グリニヤール試薬をMg（535mg；22.22ミリモ
ル）とエチルブロミドとからエーテル（10ml）中
で調製し、それを激しくかきまぜた溶液をベンゼ
ン（６ml）中のスルホンＡ（６ｇ；２，22ミリモ
ル）で処理した。生成した沈澱物をスパチユラで
降ろしながら撹拌を続け、15分後、アルデビド
（１）（2.0ｇ）をベンゼン（10ml）中で加えた。
反応混合物を室温で24時間かきまぜ、
（NH₄）₂SO₄水溶液に注ぎ、ベンゼンで抽出した。
有機層を水で洗浄後、蒸発させたところ、油状の
残留物を与えるが、それをシリカゲル上のクロマ
トグラフイーにかけた。ベンゼン−エーテルフラ
クシヨン（８：２）中で過剰のスルホンが回収さ
れた（4.5ｇ）。ベンゼン−エーテル（３：１）で
の溶出では未反応のアルデヒド（１）（1.0ｇ）を
与える。反応生成物（２）はエチルアセテートで
溶出する。 ステロイドα−ヒドロキシスルホン（２）の粗
混合物をNa₂HPO₄で飽和させたメタノール
（200ml）中に溶解させた。ナトリウムアマルガム
（5.65％、15ｇ）を加え、反応混合物を４℃で15
時間かきまぜた。 Na／Hg還元の完了後、水銀を濾過して除き、
メタノールを減圧下で蒸発させ、水を加えて有機
物質をベンゼンで抽出した。乾燥及び溶剤の蒸発
後、油状残留物をシリカゲルカラムの上でクロマ
トグラフイーにかけた。ベンゼン−エーテル
（１：４）で抽出させて、無色の化合物（３）を
得た。¹H−NMR；δ：0.80（ｓ、18−Ｈ）、0.97
（ｓ、19−Ｈ）、1.22（ｓ、26−Ｈ）、3.93（ｍ，4H，
ケタール−Ｈ），4.44（ｍ，1H，３−Ｈ5.25−5.45
（ｍ、2H、22−Ｈと23−Ｈ）6.23と6.39（二重線、
Ｊ＝８Hz、2x1H、７−Ｈと６−Ｈ）、7.25−7.45
（ｍ、5H、−C₆H₅）；IR、ν_CHCl3nax：3603（Ｏ−Ｈ）
、
1749、1692（Ｃ＝Ｏ）、1406、1038cm^-1；マススペ
クトル、ｍ／ｚ：440（M⁺−トリアゾリン、24）、
87（100）． （収量をあげるために未反応アルデヒド（１）
の上記から回収されたものを、スルホン付加を通
してリサイクルでき、生じたml−ヒドロキシス
ルホン（２）は次いで、上記のようにして、緩衝
メタノール中でナトリウムアマルガムで処理され
て、追加のオレフイン（３）を与える。上記反応
は、好ましくは、アルゴンのような不活性雰囲気
中で行われる。） 参考例 ４ スルホンＡとアルデヒド(4)とのカツプリング：
ヒドロキシスルホン(5)とオレフイン(6) グリニヤール試薬をMg（75mg；3.1ミリモル）
とエチルブロミドとからエーテル中で調製した。
かけまぜたエチルマグネシウムブロミドの溶液中
に、ベンゼン（５ml）中のスルホンＡ（891mg、
3.3ミリモル）を加えた。生成した懸濁物を室温
で15分間かけまぜた後、アルデヒド（４）（290
mg）のベンゼン（５ml）中の溶液を添加した。反
応を2.5時間継続し、その後飽和（NH₄）₂SO₄溶
液（５ml）で反応を停止させ、エーテルで希釈し
た。分離した有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発
させた。（５）を含有する油状残留物を無水酢酸
（２ml）とピリジン（２ml）で処理した。反応混
合物を24時間静置し、水中に注ぎ、ベンゼンで抽
出した。ベンゼン抽出物をCuSO₄の水溶液と水で
洗浄し、乾燥後蒸発させた。粗生成物（（５）の
アセテート）をNa₂HPO₄で飽和させたメタノー
ル中に溶解し、ナトリウムアマルガム（5.65％、
８ｇ）を加えた。反応混合物を４℃で16時間かき
まぜた。反応後、水銀を濾過して除き、メタノー
ルを蒸発させ、水とベンゼンを加えて残留物を溶
解させた。ベンゼン層を乾燥後蒸発させた。抽出
残留物をシリカゲル上でクロマトグラフイーにか
けた。ベンゼン−エーテル混合物（93：７）で溶
出させると化合物（６）（206mg；54％）を与え
る。¹H−NMR；δ：0.74（ｓ、18−Ｈ）、1.04（ｓ、
19−Ｈ）、1.25（ｓ、26−Ｈ）、2.78（ｍ，1H，６
Ｈ）、3.34（ｓ、3H、−OCH₃）、3.97（ｍ、4H、ケ
タール）、5.25−5.45（ｍ、2H、22−Ｈと23−Ｈ）
IR、ν_KBrnax：3470（Ｏ−Ｈ）、1095、cm^-1；マススペ
クトル、ｍ／ｚ（相対強度）：456（M⁺、１）、441
（Ｍ−Me、45）、87（100）。上に説明したアセチル
化の段階は、必須ではなく、所望により省いても
よいことに留意するべきである。つまり、例３の
ようにヒドロキシスルホン（５）は直接Na／Hg
−還元に向けてもい。上記反応は好ましくは例え
ばアルゴン等の不活性雰囲気下で行われる。 参考例 ５ PTAD−保護基の除去：５，７−ジエン（７） 化合物（３）（１ｇ）とTHF（120ml）中のリチ
ウムアルミニウムハイドライド（1.8ｇ）を還流
下10時間加熱した。冷却後、過剰の試薬を数滴の
水で分解させ、混合物をMgSO₄上で乾燥し、濾
過し、溶剤を蒸発させ、無色の結晶状物質を得
る。粗ジエン（７）をエタノールから繰り返し晶
出させた。最初と２番目の収穫物を一緒にして
（７）を415mg得た。母液をシリカゲルクロマトグ
ラフイーに付したところ、ベンゼン−エーテル
（７：３）で、追加的に（７）を与えた。全体収
量535mg（79％）、融点132〜134℃（エタノールか
ら）¹H−NMR；δ：0.63（ｓ、18−Ｈ）、0.94（ｓ、
19−Ｈ）、1.23（ｓ、26−Ｈ）、3.63（ｍ，1H，３−
Ｈ）、3.95（ｍ、4H、ケタール）、5.20−5.50（ｍ、
3H、22−Ｈと23−Ｈと７−Ｈ）、5.57（ｍ、1H、
６−Ｈ）；IR、ν_KBrnax：3430（Ｏ−Ｈ）、1063、1038
cm^-1；マススペクトル、ｍ／ｚ（相対強度）：440
（M⁺50）、407（M⁺−H₂O−Me、11）、87（100）；
UV、ν_EtOHnax：282nｍ（ε＝11000）。 実施例 １ 化合物(7)の光照射：プレビタミン類似体(8) ジエン（７）（50mg）のベンゼン−エーテル
（１：４）150ml中の溶液を氷上で冷却し、アルゴ
ンで20分間脱酸素した。反応混合物をアルゴン雰
囲気中で18分間、ビコールフイルターを取付けた
水銀アークランプ（ハノビアSA−１）で光照射
した。溶剤を蒸発させ、残留物をHPLC（6.2mm
X25cmの微粒子シリカゲル、４ml／min、
1400psi）でクロマトグラフイーにかけ、ヘキサ
ン中の２％−２−プロパノールで溶出させたとこ
ろ、プレビタミン（８）22ｇ（44％）を得た。¹H
−NMR；δ：0.73（ｓ、18−Ｈ）、1.24（ｓ、26−
Ｈ）、1.64（ｓ、19−Ｈ）、3.96（ｍ，5H，ケタール
−Ｈと３−Ｈ），5.35（ｍ，2H、22−Ｈと23−
Ｈ）、5.69と5.94（二重線、Ｊ＝11.5Hz、2x1H、６
−Ｈと７−Ｈ）、；UV、ν_EtOHnax：263nｍ（ε＝
8900）。 参考例 ６ (8)のビタミン−類似体(9)への異性化 プレビタミン（８）（22mg）をエタノール（40
ml）中に溶解し、還流下で150分間（アルゴン雰
囲気中で）加熱した。生成物をHPLCで精製する
と純粋なビタミン（９）18mgを得る。¹H−
NMR；δ：0.75（ｓ、18−Ｈ）、1.24（ｓ、26−
Ｈ）、3.94（ｍ，5H，ケタール−Ｈと３−Ｈ），
4.81と5.04（２狭いｍ、2x1H、19（Ｚ）−と19(E)−
Ｈ）、5.33（ｍ，2H、22−Ｈと23−Ｈ）、6.03（ｄ、
Ｊ＝11Hz、1H、７−Ｈ）、6.22（ｄ、Ｊ＝11Hz、
1H、７−Ｈ）；マスクペクトル、ｍ／ｚ（相対強
度）：440（M⁺、17）、87（100）；UV、ν_EtOHnax：265
n
ｍ（ε＝17000）。 参考例 ７ ケタールの加水分解：ケト−ビタミンD₂−類
似体(10) 化合物（９）（18mg）のエタノール（35ml）溶
液中に、ｐ−トルエンスルホン酸（7.5mg）の水
（１ml）溶液を加え、反応混合物を90分間還流加
熱した（反応のコースはHPLCで監視した）。溶
液を蒸発させ、残留物をベンゼン中に解かし、水
で抽出した。ベンゼン溶液を乾燥し（無水
MgSO₄）、蒸発させて生成物（10）（16mg；99％）
を得た。¹H−NMR；δ：0.57（ｓ、18−Ｈ）、1.04
（ｄ、Ｊ＝７Hz、21−Ｈ）、1.13（ｄ、Ｊ＝７Hz、
28−Ｈ）、2.12（ｓ、3H、26−Ｈ）、3.10（ｓ、1H、
24−Ｈ）、3.96（ｍ，1H，３−Ｈ）、4.82と5.05（２
狭いｍ、2x1H、19（Ｚ）−と19(E)−Ｈ）、5.2−5.5
（ｍ，2H、22−Ｈと23−Ｈ）、6.03（ｄ、Ｊ＝11.5
Hz、1H、７−Ｈ）、6.22（ｄ、Ｊ＝11.5Hz、1H、
６−Ｈ）；IR、ν_CHCl3nax３：3596（Ｏ−Ｈ）、1709cm
^-1
（Ｃ＝Ｏ）；マススクペクトル、ｍ／ｚ（相対強
度）：396（M⁺、41）、363（M⁺−H₂O、13）、171
（M⁺、41）、363（M⁺−H₂O−Me、13）、271（M⁺
−側鎖−16）、253（M⁺−側鎖）−H₂O、23）、136
（100）、118（95）；UV、ν_EtOHnax：265nｍ（ε＝
17900）。 参考例 ８ ケトン(10)のメチルマグネシウム・ヨードジドと
の反応25−OH−D₂（11a）及びそのエピマー
（11b） グリニヤール試薬をマグネシウム（240mg）と
メチルヨージドから無水エーテル（20ml）中で調
製した。この溶液の1/10（20ml；0.5NのCH Mg
液）にエーテル（２ml）中のケトン（10）（16
mg；0.04ミリモル）を加えた。反応混合物を不活
性雰囲気中室温で２時間かきまぜ、それらから、
NH₄Clの水溶液で反応を停止後、ベンゼンで希
釈し、水で洗浄した。有機層を分離後、乾燥し、
蒸発させた。粗生成物ははじめにシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（ベンゼン中の20％エーテ
ル中での溶出）で精製し、そしてそれで得られた
（11a）と（11b）との混合物（16mg；96％）を溶
離液として、ヘキサン中の２％２−プロパノール
を用いるHPLCカラム上で繰り返しクロマトグラ
フイーにかけ、24−立体異性体、24−エピ−25−
OH−D₂（11b）及び25−OH−D₂（11a）を分離し
た。各立体異性体をクロマトグラフイーにかける
と（11b）が４mg（68mlで集める）、（11a）が４
mg（74mlで集める）及び両エピマーの混合物が７
mgで得られた。エピマーの混合物２mgをピリジン
溶液中の過剰の無水酢酸で室温で一晩処理し、続
いて標準的な工程を行つて、対応の３−Ｏ−アセ
テートを得る。 25−OH−D₂（11a）：［α］_D＋56.8（Ｃ＝0.2エタ
ノール中）；¹H−NMR、δ：0.57（ｓ、18−Ｈ）、
1.00（ｄ、Ｊ＝７Hz、28−Ｈ）、1.04（ｄ、Ｊ＝７
Hz、21−Ｈ）、1.15と1.17（２一重線、26−Ｈ、と
27−Ｈ）、3.95（ｍ、1H、３−Ｈ）、4.82と5.05（２
狭いｍ、2x1H、19（Ｚ）−と19(10)−Ｈ）、5.23−
5.43（ｍ、2H、22−Ｈと23Ｈ）、6.05と6.22（２二
重線、Ｊ＝11Hz、2x1H、７−Ｈと６−Ｈ）；IR、
ν_KBrnax：3401（Ｏ−Ｈ）、1645、1631（Ｃ＝Ｏ）、97
1
cm^-1（トランスＣ＝Ｃ）；マススクペクトルｍ／
ｚ：（相対強度）：396（M⁺、63）、394（M⁺−
H₂O、10）、379（M⁺−H₂O−Me、23）、271（M⁺
−側鎖37）、253（M⁺−側鎖）−H₂O、43）、136
（100）、118（86）、59（99）；UVν_EtOHnax：265nｍ
（ε
＝179000）。 24−エピ−25−OH−D₂（11b）：［α］_D＋50.7（Ｃ
＝0.2エタノール中）；¹H−NMR、δ：0.57（ｓ、
18−Ｈ）、0.99（ｄ、Ｊ＝７Hz、28−Ｈ）、1.03
（ｄ、Ｊ＝７Hz、21−Ｈ）、1.14と1.16（２一重線、
26−Ｈ、と27−Ｈ）、3.94（ｍ、1H、３−Ｈ）、
4.82と5.03（２狭いｍ、2x1H、19（Ｚ）−と19(10)−
Ｈ）、5.20−5.40（ｍ、2H、22−Ｈと23Ｈ）、6.04
と6.22（２二重線、Ｊ＝11Hz、2x1H、７−Ｈと６
−Ｈ）；IR、ν_KBrnax：3401（Ｏ−Ｈ）、1643、1630（
Ｃ
＝Ｏ）、971cm^-1（トランスＣ＝Ｃ）；マススクペク
トルｍ／ｚ：（相対強度）：412（M⁺、63）、394
（M⁺−H₂O、12）、379（M⁺−H₂O−Me、31）、
271（M⁺−側鎖44）、253（M⁺−側鎖）−H₂O、
55）、136（100）、118（86）、59（38）；UVν_EtOHnax
：
265nｍ（ε＝17900）。 純粋なプロビタミン（７）からさらに合成（つ
まり、光照射、異性化、、脱ケタール化及びグリ
ニヤール反応段階）を、中間体のクロマトグラフ
イー精製を行わずに達成することができることに
留意すべきである。HPLC上での最終分離の前に
シリカゲル上のカラムクロマトグラフイーを注意
深く行うことにより、全ての副生成物を取り除く
ことができる。 25−OH−D₂（11a）の、次のアシル化剤、無水
酢酸、無水プロピオン酸、ベンゾイルクロリド及
び無水コハク酸の各々との通常の条件下での反応
によつて、それぞれ 25−OH−D₂−３−アセテート 25−OH−D₂−３，25−ジアセテート 25−OH−D₂−３−プロピオネート 25−OH−D₂−３，25−ジプロピオネート 25−OH−D₂−３−ベンゾエート 25−OH−D₂−３，25−ジベンゾエート 25−OH−D₂−３−ヘミスクシネート が得られる。 25−OH−24−エピ−D₂（11b）を、それぞれ、
無水酢酸、ベンゾイルクロリド及び無水ジグリコ
ール酸で穏やかな通常の条件下での反応によつて
それぞれ 25−OH−24−エピ−D₂−３，25−ジアセテー
ト 25−OH−24−エピ−D₂−３−ジベンゾエート 25−OH−24−エピ−D₂−３−ジヘミジグリコ
レート が得られる。 実施例 ２ アルデヒド（１）を光学的に活性な次式の
（Ｒ）−スルホンＡとカツプリングさせて そして、その生成物を、引き続いて参考例３に説
明された実験の条件によつて、Na／Hg還元に付
すと、次の構造で示される（24Ｓ）配列を側鎖に
有する化合物（３）が得られ この生成物を、参考例５の条件でLiAlH₄で処理
すると24−Ｓ−側鎖配列の５，７−ジエン（７）
が得られる。この生成物を光照射し、実施例１に
従つて光照射した。次いで、実施例１と同様にし
て、分離精製後、得られたものが（24Ｓ）配列を
もつたプレビタミンＤ化合物（８）であることを
同定した。 実施例 ３ 次の構造をもつ光学的に活性な（Ｓ）−スルホ
ンＡを用いて 参考例３の説明の反応において、下記に示す（24
Ｒ）−側鎖構造をもつ化合物（３）が得られ この化合物を参考例５の条件に従つて還元すると
（24Ｒ）配列をもつ5.7−ジエン（７）を与える。
（24Ｒ）−（７）を実施例１に従つて光照射した。
次いで、実施例１と同様ににして、分離精製後、
得られたものが（24Ｒ）配列のプレビタミンＤ類
似体（８）であることを同定した。 参考例 ９ ５，６−トランス−化合の調製 25−OH−D₂（化合物11a）を一滴のピリジンを
含むエーテ中に溶解し、ヘキン中のヨーウ素（約
0.5mg／ml）の溶液で15分間処理した。ナトリウ
ムチオサルフエートの水溶液を添加き、有機層を
分離し、溶剤を蒸発させると、残留物を生じ、そ
れから、微粒子シリカゲルカラムと溶離剤として
−プロパノールの２％ヘキサン溶液を用いる
HPLCによつて目的の25−ヒドロマシ−５，６−
トランス−24−ビタミンD₂が単離される。 同様の方法で25−ヒドロキシ−24−エピ−ビタ
ミンD₂から、対応のトランス異性体、つまり25
−ヒドロキシ−５，６−トランス−24−エピ−
D₂が得られる。 25−OH−D₂−３−アセテートから25−OH−
５，６−トランス−D₂−３アセテート、そして
25−OH−24−エピ−D₂−３−アセテートから25
−OH−５，６−トランス−24−エピ−D₂−３−
アセテートが、上記の異性化手法を適用して得ら
れる。 通常の条件下での25−OH−５，６−トランス
−D₂又は25−OH−５，６−トランス−24−エピ
−D₂のアシル化によつてそれぞれのアシル化物、
例えば 25−OH−５，６−トランス−D₂−３−アセテ
ート 25−OH−５，６−トランス−D₂−３，25−ジ
アセテート 25−OH−５，６−トランス−D₂−３−ベンゾ
エート 25−OH−５，６−トランス−D₂−３−アセテ
ート−25−ジベンゾエート 25−OH−５，６−トランス−24−エピ−D₂−
３−アセテート 25−OH−５，６−トランス−24−エピ−D₂−
３，25−ジベンゾエート を与える。 参考例 10 参考例７に説明した条件を用いて５，７−ジエ
ン−25−ケタール（化合物（7A）、ただしX₁＝
Ｈ）を加水分解すると3β−ヒドロキシ−24−メ
チル−27−ノルコレスタ−５，７，22−トリエン
−25−オン（化合物7B、ただしX₁＝Ｈ）を与え
る。この生成物を実施例１と類似の条件で光照射
した。次いで、実施例１と同様にして、分離精製
後、得られたものが構造（8B）によつて特徴付
けられる25−ケトレビタミンD₂（ただしX₁＝Ｈ）
であることを同定した。 参考例 11 参考例10で得られた3β−ヒドロキシ−24−メ
チル−27−ノルコレスタ−５，７，22−トリエン
−25−オン（化合物（7B）、ただしX₁＝Ｈ）をメ
チルマグネシウムブロミドと参考例８の条件に従
つて反応させると、24−メチルコレスタ−５，
７，22−トリエン−3β，25−ジオール（化合物
（7C）、ただしX₁＝Ｈ）を与える。この生成物を
実施例１の条件に従つて光照射した。次いで、実
施例１と同様にして、分離精製後、得られたもの
が構造（8C、ただしX₁＝X₂＝Ｈ）で特徴付けら
れる25−ヒドロキシブレビタミンD₂生成物であ
ることが同定された。 24−メチルコレスタ−５，７，22−トリエン−
3β，25−ジオール−３，25−ジアセテート（化
合物7C、ただしX₁＝X₂＝アセチルを実施例１の
条件に従つて光照射した。次いで、実施例１と同
様にして、分離生成後、得られたものが構造
（8C、ただしX₁＝X₂＝アセチル）で特徴付けら
れる25−ヒドロキシブレビタミンD₂であること
が同定された。 参考例 12 参考例８の類似の条件を用いて、Mgを下記の
ハライドと反応させ、エチルヨージド、プロピル
ヨージド、イソプロピルブロミド、ブチルブロミ
ド、sec−ブチルヨージド、イソブチルヨージド、
ペンチルヨージド、フエニルブロミド、対応のグ
リニヤール試薬を得る。 各試薬のケトン（10）と参考例８に類似の手順
に従つて反応させると、それぞれ、次の生成物が
得られる。 化合物（12）ただしX₁＝X₂＝Ｈ、Ｙ＝エチル 化合物（12）ただしX₁＝X₂＝Ｈ、Ｙ＝プロピ
ル 化合物（12）ただしX₁＝X₂＝Ｈ、Ｙ＝イソプ
ロピル 化合物（12）ただしX₁＝X₂＝Ｈ、Ｙ＝ブチル 化合物（12）ただしX₁＝X₂＝Ｈ、Ｙ＝sec−ブ
チル 化合物（12）ただしX₁＝X₂＝Ｈ、Ｙ＝イソブ
チル 化合物（12）ただしX₁＝X₂＝Ｈ、Ｙ＝ペンチ
ル 化合物（12）ただしX₁＝X₂＝Ｈ、Ｙ＝フエニ
ル ケトン（10）を同位元素で標識づけしたメチル
グリニヤール試薬、すなわち¹³CH₃MgI、
¹⁴CH₃MgI、C²H₃MgI、C³H₃MgI、と参考例８
の条件と類似の条件で反応させると、それぞれ、
次の生成物が得られる。 化合物（12）ただしＹ＝¹³CH₃、X₁＝X₂＝Ｈ 化合物（12）ただしＹ＝¹⁴CH₃、X₁＝X₂＝Ｈ 化合物（12）ただしＹ＝C²H₃、X₁＝X₂＝Ｈ 化合物（12）ただしＹ＝C³H₃、X₁＝X₂＝Ｈ であつて、その分子の炭素26のメチル基が同位元
素置換で特徴づけられる生成物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式で表わされる化合物 （式中、X₁は水素又はアシルである。） ２ X₁が水素又はアセチルである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ３ 炭素24の不整中心が（Ｒ）配列をもつ特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 炭素24の不整中心が（Ｓ）配列をもつ特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。