JPH0434540B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は生物学的に活性なビタミンＤ化合物に
関する。 本発明はさらに詳しくは、ビタミンD2のヒド
ロキシル化誘導体の調製法に関する。 本発明はなおさらに詳しくは、25−ヒドロキシ
ビタミンD2化合物及びその24−エピマーの合成
に関する。 （従来の技術及び発明が解決しようとする問題
点） ビタミンＤ類は動物及び人間に於るカルシウム
やリン酸塩の代謝の調節にとつて非常に重要な薬
剤であり、適正な骨の発育と成長を保証するため
に長い間食事の補足物質として臨床的に使用され
てきている。これらのビタミンの生体内活性、特
にビタミンD2及びD3の生体内活性がヒドロキシ
ル化型への代謝作用による事が現在知られてい
る。したがつてビタミンD3は生体内で２つの連
続したヒドロキシル化反応を受け、先ず25−ヒド
ロキシビタミンD3へ次に１，25−ジヒドロキシ
ビタミンD3へと変換されるのであり、この後者
がビタミンD3の既知の有益な効果を担う化合物
であると真に考えられているものである。同様
に、食事の補足物質として一般に使用されている
ビタミンD2は類似の連続的ヒドロキシル化を受
けて活性型へと変換され、先ず25−ヒドロキシビ
タミンD2（25−OH−D2）へ変換された後１，25
−ジヒドロキシビタミンD2（１，25−（OH）2D3）
へと変換される。これらの事実は本技術分野で十
分に立証されてよく知られている［例えば、須田
ら、Biochemistry ８、3515（1969）及びジヨー
ンズら、Biochemistry 14、1250（1975）を参
照］。 ビタミンD3系列の代謝物質と同様に、上に上
げたビタミンD2のヒドロキシル化型はそれらの
有効性及び他に有益な特性の故に骨又は関連病の
治療又は予防のために非常に望ましい食事補足物
質すなわち薬剤であり、それらの価値と可能な使
用法はこれらの化合物に関する特許中に承認され
ている。［米国特許第3585221号並びに3880894
号］。 ビタミンD3の代謝物質はすべて化学的合成で
調製されているのに対して、ビタミンD2代謝物
質の調製に関してはほんのわずかしか研究がなさ
れていない。ビタミンD2は、側鎖ヒドロキシル
化D3化合物に適用できるのとは異つた合成物ア
プローチを要する側鎖構造（すなわち二重結合や
余分のメチル基の存在）を特徴とするので、既知
のD3系列代謝物質合成法は（特に側鎖ヒドロキ
シル化化合物の調製に関する限り）勿論一般的に
は対応するビタミンD2代謝物質の調製に適さな
い。 構造的には25−OH−D2に関連している２つの
化合物が調製されており、それらはすなわち25−
OH−D2の24−デスメチル類似体と考えられる22
−デヒドロ−25−ヒドロキシコレカルシフエロー
ル（米国特許第3786062号を参照）並びに25−
OH−D2の24−ジヒドロキシ類似体である24，25
−ジヒドロキシビタミンD2［ジヨーンズら．
Biochemistry 18、1094（1979）］である。しかし
ながら、これらの報文中に提示されている合成法
は25−OH−D2自体の調製には適用できない。後
者の化合物の合成法は文献中に表われておらず、
サモンらが書いた論文（Tetrahedron Letters、
1695−1698（1977）、p.1697及び脚注11参照）中に
25−OH−D2の調製に成功した事が記述されてい
るが、全体的方法に関する情報は現在まで公表さ
れていない。 したがつて、本発明の目的は25−ヒドロキシル
化ビタミンD2化合物の新しくて便利な合成法を
提供することにある。 （問題点を解決するための手段） 25−ヒドロキシル化ビタミンD2化合物の新し
くて便利な合成法が開発されたが、ここにその全
容が記載されている。 すなわち、本発明は、 式 （式中、X1とX2はおのおの、水素又はアシル基
から選ばれ、Ｙはアルキル又はアリール基であ
る。） で表わされる化合物を調製するに当り、 式 （式中、X1は水素又はアシル基である。） の５，７−ジエンステロイドを紫外線照射して、
対応のプレビタミンＤ生成物を得、このプレビタ
ミンＤ化合物を、不活性溶剤中で約室温から約
100℃の温度で、平衡に達するまでの十分な時間、
異性化させ、それにより式 （式中、X1は水素又はアシル基である。） で表わされるビタミンＤ化合物を得、 このビタミンＤ化合物を酸触媒加水分解に付し
て、ケタール保護基を除去して対応のケトンを
得、このケトンをYMgハライド又はYLi（ただし
Ｙはアルキル又はアリール基でハライドは塩素、
臭素又はヨウ素である）でアルキル化又はアリー
ル化し、そして、任意に一方又は両遊離ヒドロキ
シ基をアシル化することからなる方法を提供する
ものである。 この合成法は下記の構造（式中X1とX2は水素
であり、Ｙはメチルである）を特徴とする25−ヒ
ドロキシビタミンD2（25−OH−D2）及びその24
−エピマーである25−ヒドロキシ−24−エピビタ
ミンD2（25−OH−24−エピD2） 並びに上記構造中Ｙがアルキル基又はアリール基
である事を特徴とする対応するアルキル又はアリ
ール類似体及びX1とX2が水素である上記構造を
特徴とするこれらの類似体のヒドロキシ基保護誘
導体を提供する。 本明細書において使用されている「アシル」と
いう言葉は、炭素数１〜約６の脂肪族アシル基の
すべての可能な異性体形（例えば、ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル基）、又はベンゾイル、異性体メチ
ル−ベンゾイル、異性体ニトロ−又はハロ−ベン
ゾイル等の芳香族アシル基（アロイル基）、ある
いは２〜６の原子鎖長のジカルボン酸アシル基、
つまりROOC（CH2）oCO−又はROOCCH2−Ｏ−
CH2CO−型のアシル基を意味し、この式中ｎは
０〜４の間の値でありＲは水素又はオキサリル、
マロニル、スクシノイル、グルタリル、アジピ
ル、ジグリコリルのようなアルキル基である。
「アルキル」という言葉は炭素数１〜６の低級ア
ルキル基のすべての可能な異性体形で、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、二級ブ
チル、ペンチル等を指し、「アリール」という言
葉はフエニル又は置換エニル基で例えばアルキル
フエニル、メトキシフエニル等を意味する。 上記化合物の調製のために開発された全体的方
法は２つの総体的な段階に分けることができる。
すなわち(a)側鎖フラグメントを適当なステロイド
前駆体に添加して中心中間体として５，７−ジエ
ンステロイドを生成する段階と、(b)この５，７−
ジエンをビタミンＤ骨格に変換した後、さらに要
求されるように側鎖を修飾して目的の25−ヒドロ
キシル化化合物を生成する段階とである。この総
体的スキームは特定の出発物質の選択及び個々の
方法過程の厳密な順序に幾分の融通性を持たせて
おり、この事が実際的にかなり有利で便利な特徴
である。 プロセス・スキームで示された反応経路は全
体的方法の一具体例を説明しているのに対して、
プロセス・スキームは合成の最後の４段階を遂
行するのに利用できるいくつかの選択可能な経路
を示している。 本発明方法の出発物質は、環Ｂの二重結合が適
切な物質で保護されているステロイド22−アルル
デヒドである。プロセス・スキームに示されて
いるように、好適な化合物は例えばPTAD−ジ
エン−保護−22−アルデヒド(1)（PTADは図示
のフエニルトリアゾリン−３，５−ジオ−保護基
を指す）又は式中△5−二重結合がｉ−エーテル
形成によつて保護されている３，５−シクロ−22
−アルデヒド(4)である。これらの化合物はいずれ
も既知の生成物であり、（例えばバートンら、J.
Chem.Soc.(C)1968（1971）及びヘイルら米国特許
第2623059号を参照）、両方とも本発明の各段階を
通じて基本的には類似の方法で進める事ができ
る。 本法の第１段階は適当な側鎖フラグメントの付
加からなる。したがつてアルデヒド(1)をアニニオ
ンの形でエーテル又は炭化水素溶媒中に存在する
スキーム中に示されているようなスルホニル側鎖
フラグメント（スルホンＡ、さらに下記に記載）
と縮合するとヒドロキシスルホン中間体(2)が得ら
れる。 スルホンＡ側鎖フラグメントのアニオンはスル
ホンをエーテル又は炭化水素溶媒中に溶解したリ
チウムジエチルアミド、ｎ−ブチルリチウム又は
エチルマグネシウムブロミド（又は同様なグリニ
ヤール試薬）のような強塩基で処理する事によつ
て得られ、このスルホンアニオンの溶液に、その
後ステロイドアルデヒド（化合物１）のエーテル
又は炭化水素溶液を添加する。この反応はほぼ室
温において有利に行う事ができ、不活性雰囲気下
で最も効果的に進められる。 類似の反応でアルデヒド(4)にスルホンＡを添加
するとプロセス・スキーム中の構造(5)で特徴化
されるヒドロキシ−スルホン中間体が得られる。 次の段階では、側鎖中のヒドロキシ基及びフエ
ニルスルホニル基が除かれて22（23）−トランス−
二重結合が形成される。こうして、化合物(2)を
NaHPO4飽和メタノール溶液中で不活性雰囲気
下に於てナトリウムアマルガムで処理すると、側
鎖中の所望のトランス−22−二重結合を特徴とす
る化合物(3)が生成する。化合物(5)を類似の方法で
処理すると22−オレフイン化合物(6)が生成する。
もし望むなら、Na／Hg還元段階の前に化合物(2)
又は(5)中の22−ヒドロキシ基をアシル化するか又
はスルホニル化する事もできるが、これは一般的
には必要ではない。 プロセス・スキームに示されているように、
側鎖フラグメントであるスルホンＡのアルデヒド
(1)又は(4)への付加は、炭素20の不整中心のエピマ
ー化を生ぜず、すなわちその中心での立体化学性
は要求されているように保持されている。所望に
よつては炭素20での立体科学性保持については合
成の段階に於て中間体(3)または(6)を元の出発物質
であるアルデヒドへ変換する事によつてチエツク
される。例えば化合物(6)を全く型通りの標準的な
条件を用いて還元的方法によりオゾン分解にかけ
ると、対応のＣ−22−アルデヒド、つまり構造(4)
のアルデヒドを生じる。オゾン分解で得られたア
ルデヒドを分光分析及びクロマトグラフイーを用
いて元の出発物質と比較する事によつてＣ−20立
体化学性の保持が確認される。 本法の第３操作ではこれらの環Ｂ−保護ステロ
イドが目的の５，７−ジエン中間体(7)へ転換され
る。PTAD−ジエン−保護化合物(3)の場合には、
この変換は単一の段階すなわち化合物(3)を還流温
度のエーテル溶媒中で強水素化物還元剤（例えば
LiAlH4）で処理する事によつて行われ、ジエン
(7)を生じる。この同じ物質化合物(7)がｉ−エーテ
ル誘導体(7)から数段階で生成され、これらの段階
のすべては本技術分野において常套手段であり、
よく知られている。先ずｉ−エーテル(6)を氷酢酸
中で還流で約２時間ソルボリシスして対応の５−
エン−３−アセテート誘導体（6a）を生成する。
この化合物は、還流温度の炭化水素溶液（例えば
ヘキサン）中で好ましくは不活性雰囲気下で、臭
素化試薬（例えば１，３−ジブロモ−５，５−ジ
メチルヒダントイン）を用いて約20分間その後処
理され、その結果得られるＣ−７−ブロモ−中間
体はキシレン中に溶解して不活性雰囲気下で還流
温度で塩基（例えばｓ−コリジン）を用いて約90
分間処理する事によつて直接に脱臭化水素化され
る。こうして得られた生成物である５，７−ジエ
ン−３−アセテートはその後常法で単離されて、
高性能液体クロマトグラフイー又はシリカゲル板
上での薄層クロマトグラフイーで精製される。こ
のアセテートを簡単に加水分解（５％KOHのメ
タノール溶液）にかけると次に５，７−ジエン(7)
が得られる。しかしながら、５，７−ジエン−３
−オール(7)）と対応する３−Ｏ−アシレートのい
すれもが引き続く生成段階に使用できるので、こ
の加水分解過程もまた省略してよい。このような
３−Ｏ−アシレートはいずれも勿論化合物(7)を従
来法に従つて単にアシル化するだけでも速やかに
得られる。 ５，７−ジエン（７）の最終ビタミンＤ生成物
への変換は４段階から成り、厳密な順序は適宜変
更してもよい。プロセス・スキームに示されて
いる経路では先ず５，７−ジエン(7)のエーテル又
は炭化水素溶液を紫外光で照射してプレビタミン
類似体(8)を生成し、この化合物(8)を適当な溶媒
（例えば、エタノール、ヘキサン）中で温める
（50〜90℃）事によつて異性化してビタミンD2類
似体(9)へ変換する。次の段階であるケタール保護
基の除去は臨界的な反応である。何故ならば加水
分解によりケタールを除去して対応のケト誘導体
(10)を得る反応が22（23）位二重結合が異性化され
て共約23（24）位へ変換されるような事なく行わ
れなければならないからである。β，δ−不飽和
ケトンの共役α，β−不飽和ケトンへの異性化は
ケタール加水分解条件下で容易に生じ得るが、こ
の場合に於ては全合成過程の目的が達成されない
異になるので避けなければならない。本方法で、
ケタール(9)を酸触媒作用下で水酸基溶媒中で１〜
２時間加熱する事によつてケタール除去が達成さ
れる。（粗反応混合物の定期的クロマトグラフイ
ー分析によつて反応の進行を監視する事が望まし
い。HPLCによる分析が適当で便利である。）こ
のようにして得られた生成物であるケトン(10)は、
次に最終段階でグリニヤール試薬（アルキルマグ
ネシウムハライド又はアリールマグネシウムハラ
イド）、例えば本ケースではメチルマグネシウム
ブロミドを使用してアルキル化されて25−ヒドロ
キシビタミンD2化合物（11）を生成する。メチ
ルリチウム等のアルキルリチウム試薬によるアル
キル化もまた効果的で便利である。第１段階で使
用される側鎖フラグメントであるスルホンＡがラ
セミ体であり、すなわちその（Ｒ）及び（Ｓ）鏡
像異性体の混合物として存在すれば、化合物
（11）は２つのＣ−24−エピマー、つまり天然生
成物に相当する（24Ｓ）−エピマー（11a）と25
−OH−24−OH−エピ−D2である（24Ｒ）−エピ
マー（11b）との混合物として得られる。これら
のＣ−24−エピマーは効率の良い微粒子シリカゲ
ルカラム上での高性能液体クロマトグラフイー
（HPLC）によつて都合良く分離され、25−OH
−D2（11a）と25−OH−24−エピ−D2（11b）が
純粋な形で得られる。 側鎖出発物質としてラセミ体スルホンＡを使用
した場合には、初期の合成中間体、例えば化合物
(3)［又は(6)及び（6a）］並びに５，７−ジエン(7)
及び後続の中間体(8)、(9)及び(10)もまた２つのＣ−
24−エピマーとして生成する事に注目すべきであ
る。所望により、また都合が良ければ、エピマー
の分離はこれらら中間段階のいずれに於ても行う
ことができ、（24Ｒ）及び（24Ｓ）エピマーはそ
の後残りの段階を通じて別々に進められ、目的の
25−OH−D2（11a）又は25−OH−24−エピ−D2
（11b）を生成する。一般には最終生成物の段階
で分離を行うのが都合がよい。 上記方法で使用される側鎖フラグメントのスル
ホンＡ自体がラセミ化合物であるとき、つまり、
（Ｒ）と（Ｓ）形の鏡像異性体混合物であるとき
には（24Ｒ）と（24Ｓ）のエピマーの混合物が生
ずるので、所望により、エピマー分離の必要性を
光学的活性スルホンＡを使用することによつて回
避する方法も可能である。このようにして、本発
明法に於てスルホン(A)の（Ｒ）−エピマーを使用
すると特に25−OH−D2（11a）が生成するのに対
して、スルホン(A)の対応の（Ｓ）−エピマーを使
用すると25−OH−エピ−D2（11b）並びに勿論
夫々の中間体が純粋な（24Ｒ）又は（24Ｓ）形で
得られる。そしてこのような光学的純粋スルホン
出発物質の使用は記述した方法段階の他のどんな
修正をも要しない。 ５，７−ジエン(7)と両最終生成物との間の厳密
な段階経路は変更してもよい事に注目する事もま
た重要である。事実、３つの好都合な合成経路が
あり、いずれも順序は違うが同じ反応段階から成
つている。これらの代りの経路はプロセス・スキ
ームに示されており、構造図中X1とX2は水素
又は例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、
ベンゾイル、置換ベンゾイルのようなアシル基を
意味する。 ジエン（7A）（X1＝Ｈの時にはプロセス・ス
キームのジエン(7)に相当する）から中間体
（8A）、（9A）へ、さらには最終生成物（11）へ
と導く第１経路（プロセス・スキーム中で文字
Ａで表示されている）は、上述で論議された反応
順序を提示している。 別の反応順序としては、ジエン（7A）中のケ
タールを先ず加水分解して（プロセス・スキーム
中の経路Ｂを参照）そのスキーム中で化合物
（7B）と表示されているジエン−ケトンを生成
し、この化合物に光照射してプレビタミンケトン
（8B）を得た後、熱異性化してビタミンD2−ケト
ン(10)へと変換し、このケトン(10)を最後のグリニヤ
ール反応によつて25−OH−D2エピマー（11）へ
と変換する。 第３経路(C)に於ては、５，７−ジエン−ケトン
（7B）を先ずグリニヤール試薬と反応させ25−ジ
ヒドロキシ中間体（7C）を生成し、これに光照
射して対応の25−OH−プレビタミンD2（８Ｃ）
を得た後、最後の熱異性化で25−OH−D2生成物
（11）を得る。 こうして、これら３つの経路は特定の反応段階
が行われる厳密な順序が異なるのみで、個々の段
階の実験条件は前述した方法に類似しており実施
例で詳しく述べられている通りである。３つの別
法のうち、化合物（9A）や（10）のような中間
体が他のビタミンD2−類似体及び／又は標識誘
導体（下記参照）の調製に有用であることから経
路(A)が一般的に好適である。 これら経路のいずれについても、５，７−ジエ
ン(7)を遊離ヒドロキシ化合物又はそのＣ−３−ア
シレートとして使用してもよい。後続の反応経路
によつては、最終25−OH−D2生成物は遊離ヒド
ロキシ化合物又は所望によつてはＣ−３−アシレ
ート、Ｃ−25−アシレート又は３，25−ジアシレ
ートとして得られることになる。こうして、経路
ＡとＢの両方に共通の最終グリニヤール反応はど
んなアシル基も取り除いてしまうので、これらの
経路に従う合成は遊離ヒドロキシ化合物として通
常25−OH−D2生成物を与えるのであろう。経路
Ｃは、使用される中間体によつて、25−OH−D2
エピマー（11）を遊離ヒドロキシ化合物又は３−
もしくは25−モノアシレート又は３，25−ジアシ
レートとして生成するのに使用できる。例えばプ
ロセス・スキームに示されている５，７−ジエ
ン中間体（7C）は、３−アシル、25−アシルあ
るいは３，25−ジアシル誘導体として使用しても
よく、これらは従来法に従つて３，25−ジオール
を塩化アシルか酸無水物試薬と反応させる事によ
つて得られる。 こうして、３，25−ジオール中間体（7C）を
室温でピリジン中に溶解して無水酢酸と反応させ
ると３−アセテートが生じ、昇温下でさらにアシ
ル化すると対応の３，25−ジアセテートが得られ
る。後者の化合物は室温において希KOH／
MeOHで選択的に加水分解され25−モノアセテ
ートを生ずる。プロセス・スキームの残りの段
階［化合物（8C）と（11）への段階］を介して
このようなアシル中間体のいずれをさらに変換し
ても、25−OH−D2−エピマー（11）がどんな望
みのアシル化された形ででも得られる。 個々の25−OH−D2−エピマーである25−OH
−D2（11a）又は25−OH−24−エピ−D2（11b）
が遊離ヒドロキシ形として得られた場合には、こ
れらもまた従来条件を使つて酸無水物又は塩化ア
シルと反応させる事によつてＣ−３位、Ｃ−25位
又は両位置で都合良くアシル化される。こうし
て、25−OH−D2（11a）はアシル化されて例えば
25−OH−D2−３−アセテート又は対応する３，
25−ジアセテートを生ずる。３−モノアセテート
は同様の方法で、別のアシル化試薬で処理してＣ
−25位をさらにアシル化してもよく、あるいは穏
やかな塩基（KOH／MeOH）で３，25−ジアセ
ートを選択的に加水分解して25−モノアセテート
を生成してもよく、本化合物は所望によつては別
のアシル基でＣ−３位を再アシル化することがで
きる。無水酢酸に加えて、適当なアシル化剤は無
水プロピオン酸、無水酪酸、無水ペンタン酸、無
水ヘキサン酸又はこれらに対応する酸塩化物、あ
るいは安息香酸又は置換安息香酸の酸塩化物等の
ような芳香族アシル化試薬、あるいは無水コハク
酸、無水グルタル酸、無水アジピン酸、無水ジグ
リコール酸等のようなジカルボン酸の無水物、あ
るいはこれらのジカルボン酸モノエステルの塩化
アシルである。 アシレート化合物に加えて、25−OH−D2及び
25−OH−24−エピ−D2の５，６−トランス異性
体はそれらの重要なビタミンＤ−様活性のために
医薬用に非常に有用な化合物である。これらの
５，６−トランス化合物はベーループら、Rec.
Trav.Chim.Pays Bas 78、1004（1969）の方法
に従つたヨウ素を触媒とした異性化によつて５，
６−シス異性体（つまり11a又は11b）から調製
され、対応の３−及び／又は25−アシレートは対
応の５，６−シス−アシレートの類似の異性化あ
るいは５，６−トランス−25−OH−Ｄ化合物の
アシル化によつて同様に得られる。 これもまた注目すべきことであるが、25−ケト
中間体（つまりプロセス・スキーム中の化合物
(10)）を基質として25−OH−D2又はその24−エピ
マーの同位体で標識された形を得ることができ、
すなわちケトンを市販の同位体標識グリニヤール
試薬又はメチルリチウム試薬と反応させて炭素26
が13C、14C、2Hあるいは3Hで標識付けされた25−
OH−D2化合物を得るのである。 さらに、ケト−ビタミンＤ化合物(10)はまた下に
示す式（12）で表わされる25−OH−D2類似体の
合成に都合のよい中間体である。 （式中、X1とX2は水素及びアシルから選ばれ、
Ｙはメチル以外のアルキル基又はアリール基であ
る。） これらの化合物はケトン(10)を適切なアルキルグ
リニヤール試薬、アリールグリニヤール試薬、ア
ルキルリチウム試薬又はアリールリチウム試薬と
反応させることによつて調製される。例えばケト
ン(10)をエチルマグネシウムヨージドで処理すると
上記生成物（12）（式中X1＝X2＝ＨでＹ＝エチ
ル）を生じ、同様にケトン(10)をイソプロピルマグ
ネシウムブロミド又はフエニルマグネシウムブロ
ミドで処理すると上記構造（12）を有した、対応
する25−OH−D2同種化合物（Ｙはそれぞれイソ
プロピル又はフエニル）が得られると共に類似の
反応によつて構造（12）を有する他のアルキル類
似体（例えばＹがプロピル、ブチル、二級ブチ
ル、イソブチル、ペンチル）が調製される。上述
で論議された方法でこれらの生成物をアシル化す
るとＣ−３−又はＣ−25−Ｏ−アシレートあるい
は、３，25−ジ−Ｏ−アシレートが得られ、上述
のベーラツプらの方法に従つて５，６−二重結合
を異性化すると構造（12）の化合物の５，６−ト
ランス異性体及び／又はそのアシレートが生成す
る。Ｙがメチルの高級同族体である化合物は一般
的により親油性が高いので、上記構造（12）で表
わされるアルキル又はアリール同族体あるいはそ
れらの５，６−トランス異性体はより高度の親油
性が要求される用途に有用性が期待される。 必要とされる側鎖フラグメントであるスルホン
Ａそれ自体はプロセス・スキームで示される方
Ｌに従つて調製される。この合成は簡単であり、
第１段階では市販のヒドロキシ−３−メチル−ブ
タン−２−オンをｐ−トルエンスルホニルクロリ
ドと反応させて対応のトルエンスルホニルエステ
ルを形成する。この生成物は次に塩基（例えばｔ
−酪酸カリウム）の存在下でチオフエノールで処
理することによつてトルエンスルホニル基を置換
して対応のフエニルチオエーテルを形成する。次
の段階では、本分野の技術で良く確立されている
従来的条件を使つて酸触媒下でエチレングリコー
ルと反応させる反応によつてケトン基をエチレン
ケタールの形で保護する。この生成物をハロカー
ボン溶液（例えばCH2Cl2）中で過酸（例えば過
安息香酸またはｍ−クロロ過安息香酸）を用いて
酸化するとプロセス・スキームに示されている
所望のスルホン酸である標識付けスルホンＡが得
られる。 スルホンＡを光学的に活性な形で、つまり純粋
な（Ｒ）又は（Ｓ）エピマーとして得たいなら
ば、光学的に活性な出発物質例えば（３Ｒ）−４
−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オンのエ
チレンケタール又は（３Ｓ）−４−ヒドロキシ−
３−メチルブタン−２−オンのエチレンタールを
使うのが適切である。これらのエチレンケタール
の各々には次にプロセス・スキームの適切な反
応段階すなわち(a)トシル化、(b)フエニルスルイド
形成及び(c)過酸酸化を経て、（Ｒ）ケタール出発
物質からはスルホンＡの（Ｓ）−鏡像異性体を生
じ（Ｓ）−ケタールからはスルホンＡの（Ｒ）−鏡
像異性体を生ずる。（Ｒ）及び（Ｓ）ケタール出
発物質自体は、市販のラセミ体のα−メチルアセ
トアセテートエチルエステル（エチル２−メチル
−３−オキソ−ブトネート）から次のようにして
得られる。従来の方法を使つた酸触媒の存在下で
ケトンエステルをエチレングリコールと反応させ
てエチレンケタールエステルに変換した後、その
エステル官能基を還元して（エーテルに溶解した
LiAlH4で）ラセミ体ケタール−アルコール（２，
２−エチレン−ジオキシ−３−メチルブタン−４
−オール）を生成する。ラセミ混合物の分割はジ
アステレオマー混合物への変換によつてなし遂げ
られ（アルコール官能基を光学的に活性なアシル
化剤と反応させることによつて）、それは分離さ
れる。例えばアルコールはピリジン溶液中で光学
的に活性な（＋）α−メトキシ−α−トリフルオ
ロメチル−フエニル酢酸の塩化物と反応して対応
のα−メトキシ−α−トリフルオロメチルフエニ
ルアセチル誘導体（又は同様な光学活性アシレー
ト）へと変換され得るのであり（例えばデール
ら、J.Org.Chem.34．2543（1961）；エグチら、
Proc.Nat1.Acad.Scie.USA 78、6579、（1981）
の方法に従つて）、このアシル誘導体のジアステ
レオマー混合物は今ではHPLC又は同様のクロマ
トグラフイー法でその２つの構成部分すなわち
（Ｒ）鏡像異性体のアシレートと（Ｓ）鏡像異性
体のアシレートに分離する事ができる。次に標準
条件下で各化合物のアシル基を塩基加水分解によ
つて取り除くと（３Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−
メチルブタン−２−オンのエチレンケタールと
（３Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２
−オンのエチレンケタールが得られ、これらの化
合物は次に別々に反応させて上述の各々のスルホ
ン鏡像異性体へと変換される。所望ならば光学的
に活性なヒドロキシブタノン中間体、つまり（３
Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−
オンと（３Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチルブ
タン−２−オンもまた天然に生じる光学的活性物
質から調製することができる。このようにして、
公知の（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロ
パン酸（β−ヒドロキシイソ酪酸）をメチルリチ
ウムと反応させて、（３Ｓ）−４−ヒドロキシ−３
−メチルブタン−２−オンが得られ、そしてその
対応の（３Ｒ）−ヒドロキシブタノンは同じ（Ｓ）
−ヒドロキシ−イソ酪酸から自明な通常の方法に
よつて官能基の転換、つまり、ヒドロキシメチル
基をメチルケトン官能基にして、そして酸をアル
コールに還元するようにして、作り上げること、
によつて調製される。 （実施例） 本発明は、次に下記の説明的の実施例及び参考
例によつてさらに説明される。これらの例におい
て、特定の生成物を指示する数字（例えば参考例
１〜６、実施例１〜３の化合物(1)、(2)、(3)など、
又は参考例７及び実施例４の化合物（7A）、
（8B）、（8C））は、プロセス・スキーム又は
にそのように番号が付された構造を示す。 参考例 １ Ｃ−22アルデヒド(1)をアルゴステロールアセテ
ート（その中で環Ｂジエン系は４−フエニル−
１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンのジ
−ルス−アルダー付加により保護されている。）
のデグラデーシヨンにより、Bartonらの方法
（前記の通り）で得た。そのｉ−エーテルアルデ
ヒド（４）はステイグマステロールら米国特許第
2623052号の方法によつて得られた。 参考例 ２ 側鎖フラグメント（スルホンＡ）の合成 ピリジン（100ml）中の４−ヒドロキシ−３−
メチルブタン−２−オン（12.75ｇ；0.125モル）
の溶液に撹拌下でｐ−トルエンスルホニルクロリ
ド（ｐ−TsCl）（33.25ｇ、0.175モル）を分割し
て添加した。その室温で14時間放置した後、その
反応混合物を水に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。抽
出物をCuSO4水溶液、次いで水で数回洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶剤を
除去除去して粗トシル化合物を得たが、それは、
次の反応に直接使用される。DMF（100ml）中に
溶解したチオフエノール（14ｇ）をｔ−BuOK
（14ｇ）で処理した。この薬剤に、そのトシレー
トを加え、室温で12時間後、反応混合物を水に注
ぎ、CH2Cl2で抽出した。抽出物をNa2CO3水溶液
と水で洗浄後乾燥した。溶剤を蒸発させると、油
状の残留物が得られ、それは、シリカゲルカラム
クロマトグラフイーで精製される。純粋なフエニ
ルスルフイドはベンゼンで溶出する（収量15ｇ）。 このフエニルスルフイド誘導体（15ｇ）に、ベ
ンゼン（100ml）中で、エチレングリコール（６
ｇ）及びｐ−TsOH（20mg）が添加され、反応混
合物をデイーン−スターク・トラツプで３時間加
熱した。冷却後、それをNa2CO3溶液と水で抽出
し、乾燥し、溶剤を蒸発させた。生成物の、目的
のケタールは、クロマトグラフイー的には均一で
あり、さらに精製を行わずに、次の段階に使用で
きた。 粗ケタールのジクロロメタン（250ml）溶液を
反応混合物を30℃以下に維持しながらｍ−クロロ
過安息香酸（ｍ−CPBA）（80〜85％、27ｇ、分
割添加）で処理した。試薬の添加後、反応を室温
で放置下、時々振とうして行わせた。反応が終了
した時（約1.5時間）、その芳香族酸をNH3水溶液
で抽出して除き、有機層を水で洗浄し、乾燥し
た。溶剤を蒸発させると油状のスルホン（スルホ
ンＡ）を本質的に定量的収量（19ｇ）で得る。生
成物は事実上純粋（TLCで均一）であり、さら
に精製を行わずに使用できる。1H−NMR；δ：
1.18（ｄ、Ｊ＝７Hz、3H、ＣＨ 3−CH−）、1.19
（ｓ、3H、ＣＨ 3−Ｃ−）、3.84（ｎ、4H、ケター
ル−Ｈ）、7.3−7.6と7.6−7.9（3H＋2H、芳香族プ
ロトン）；IR、νKBr nax：1305、1147、1082cm-1；マ
ススペクトル、ｍ／ｚ（相対強度）：225（M+−
Me、21）、184（66）、87（82）、43（100）． 参考例 ３ スルホンＡのアルデヒド(1)とのカツプリング：
ヒドロキシスルホン(2)とオレフイン(3) グリニヤール試薬をMg（535mg；22.22ミリモ
ル）とエチルブロミドとからエーテル（10ml）中
で調製し、それを激しくかきまぜた溶液をベンゼ
ン（６ml）中のスルホンＡ（６ｇ；2.22ミリモル）
で処理した。生成した沈殿物をスパチユラで降ろ
しながら撹拌を続け、15分後、アルデヒド(1)
（2.0ｇ）をベンゼン（10ml）中で加えた。反応混
合物を室温で24時間かきまぜ、（NH4）2SO4水溶
液に注ぎ、ベンゼンで抽出した。有機層を水で洗
浄後、蒸発させたところ、油状の残留物を与える
が、それをシリカゲル上のクロマトグラフイーに
かけた。ベンゼン−エーテルフラクシヨン（８：
２）中で過剰のスルホンが回収された（4.5ｇ）。
ベンゼン−エーテル（３：１）での溶出では未反
応のアルデヒド(1)（1.0ｇ）を与える。反応生成
物(2)はエチルアセテートで溶出する。 ステロイドα−ヒドロキシスルホン(2)の粗混合
物をNa2HPO4で飽和させたメタノール（200ml）
中に溶解させた。ナトリウムアマルガム（5.65
％、15ｇ）を加え、反応混合物を４℃で15時間か
きまぜた。 Na／Hg還元の完了後、水銀を濾過して除き、
メタノールを減圧下で蒸発させ、水を加えて有機
物質をベンゼンで抽出した。乾燥及び溶剤の蒸発
後、油状残留物をシリカゲルカラムの上でクロマ
トグラフイーにかけた。ベンゼン−エーテル
（１：４）で抽出させて、無色の化合物(3)を得た。
1H−NMR、δ：0.80（ｓ、18−Ｈ）、0.97（ｓ、19
−Ｈ）、1.22（ｓ、26−Ｈ）、3.93（ｍ、4H、ケター
ル−Ｈ）、4.44（ｍ、1H、３−Ｈ）、5.25−5.45
（ｍ、2H、22−Ｈ）と23−Ｈ）、6.23と6.39（二重
線、Ｊ＝８Hz、2x1H、７−Ｈと６−Ｈ）、7.25−
7.45（ｍ、5H、−C6H5）；IR、νCHC13 max；3603（Ｏ
−Ｈ）、1749、1692（Ｃ＝Ｏ）、1406、1038cm-1；
マススペクトル、ｍ／ｚ：440（M+−トリアゾリ
ン、24）、87（100）． （収量をあげるために未反応アルデヒド(1)の上記
から回収されたものを、スルホン付加を通してリ
サイクルでき、生じたα−ヒドロキシスルホン(2)
は次いで、上記のようにして、緩衝メタノール中
でナトリウムアマルガムで処理されて、追加のオ
レフイン(3)を与える。上記反応は、好ましくは、
アルゴンのような不活性雰囲気中で行われる。） 参考例 ４ スルホンＡとアルデヒド(4)とのカツプリング：
ヒドロキシスルホン(5)とオレフイン(6) グリニヤール試薬をMg（75mg、3.1ミリモル）
とエチルブロミドからエーテル中で調製した。か
きまぜたエチルマグネシウムブロミドの溶液中
に、ベンゼン（５ml）中のスルホンＡ（891mg、
3.3ミリモル）を加えた。生成した懸濁物を室温
で15分間かきまぜた後、アルデヒド(4)（290mg）
のベンゼン（５ml）中の溶液を添加した。反応を
2.5時間継続し、その後飽和（NH4）2SO4溶液
（５ml）で反応を停止させ、エーテルで希釈した。
分離した有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ
た。(5)を含有する油状残留物を無水酢酸（２ml）
とピリジン（２ml）で処理した。反応混合物を24
時間静置し、水中に注ぎ、ベンゼンで抽出した。
ベンゼン抽出物をCuSO4の水溶液と水で洗浄し、
乾燥後蒸発させた。粗生成物（(5)のアセテート）
をNa2HPO4で飽和させたメタノール中に溶解
し、ナトリウムアマルガム（5.65％、８ｇ）を加
えた。反応混合物を４℃で16時間かきまぜた。反
応後、水銀を濾過して除き、メタノールを蒸発さ
せ、水とベンゼンを加えて残留物を溶解させた。
ベンゼン層を乾燥後蒸発させた。抽出残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフイーにかけた。ベン
ゼン−エーテル混合物（93：７）で溶出させると
化合物(6)（206mg；54％）を与える。1H−NMR、
δ：0.74（ｓ、18−Ｈ）、1.04（ｓ、19−Ｈ）、1.25
（ｓ、26−Ｈ）、2.78（ｍ、1H、６−Ｈ）、3.34（ｓ、
3H、−OCH3）、3.97（ｍ、4H、ケタール）、5.25−
5.45（ｍ、2H、22−Ｈと23−Ｈ）；IR、νKBr nax；
3470（Ｏ−Ｈ）、1095cm-1；マススペクトル、ｍ／
ｚ（相対強度）：456（M+、１）、441（Ｍ−Me、
45）、87（100）。上に説明したアセチル化の段階
は、必須ではなく、所望により省いてもよいこと
に留意するべきである。つまり、例３のようにヒ
ドロキシスルホン(5)は直接Na／Hg−還元に向け
てもよい。上記反応は好ましくは例えばアルゴン
等の不活性雰囲気下で行われる。 参考例 ５ PTAD−保護基の除去：５，７−ジエン(7) 化合物(3)（１ｇ）とTHF（120ml）中のリチウ
ムアルミニウムハイドライド（1.8ｇ）を還流下
10時間加熱した。冷却後、過剰の試薬を数滴の水
で分解させ、混合物をMgSO4上で乾燥し、濾過
し、溶剤を蒸発させ、無色の結晶状物質を得る。
粗ジエン(7)をエタノールから繰り返し晶出させ
た。最初と２番目の収穫物を一緒にして(7)を415
mg得た．母液をシリカゲルクロマトグラフイーに
付したところ、ベンゼン−エーテル（７：３）
で、追加的に(7)を与えた。全体収量535mg（79
％）。融点132〜134℃（エタノールから）1H−
NMR、δ：0.63（ｓ、18−Ｈ）、0.95（ｓ、19−
Ｈ）、1.23（ｓ、26−Ｈ）、3.63（ｍ、1H、３−Ｈ）、
3.95（ｍ、4H、ケタール−Ｈ）、5.20−5.50（ｍ、
3H、22−Ｈ、23−Ｈと７−Ｈ）、5.57（ｍ、1H、
６−Ｈ）；IR、νKBr nax；3430（Ｏ−Ｈ）、1063、1038
cm-1；マススペクトル、ｍ／ｚ（相対強度）：440
（M+50）、407（M+−H2O−Me、11）、87（100）；
UV、λEtOH nax：282nｍ（ε＝11000）。 実施例 １ 化合物(7)の光照射：プレビタミン類似体(8) ジエン(7)（50mg）のベンゼン−エーテル（１：
４）150ml中の溶液を氷上で冷却し、アルゴンで
20分間脱酸素した。反応混合物をアルゴン雰囲気
中で18分間、ビコールフイルターを取付けた水銀
アークランプ（ハノビアSA−１）で光照射した。
溶剤を蒸発させ、残留物をHPLC（6.2mmX25cmの
微粒子シリカゲル、４ml／min、1400psi）でク
ロマトグラフイーにかけ、ヘキサン中の２％−２
−プロパノールで溶出させたところ、プレビタミ
ン(8)22ｇ（44％）で得た。1H−NMR；δ：0.73
（ｓ、18−Ｈ）、1.24（ｓ、26−Ｈ）、1.64（ｓ、19
−Ｈ）、3.96（ｍ、5H、ケタール−Ｈと３−Ｈ）、
5.35（ｍ、2H22−Ｈと23−Ｈ）、5.50（ｍ、1H、９
−Ｈ）、5.69と5.94（二重線、Ｊ＝11.5Hz、2x1H、
６−Ｈと７−Ｈ）；UV、λEtOH nax：263nｍ（ε＝
8900）。 (8)のビタミン−類似体(9)への異性化 プレビタミン(8)（22mg）をエタノール（40ml）
中に溶解し、還流下で150分間（アルゴン雰囲気
中で）加熱した。生成物をHPLCで精製すると純
粋なビタミン(9)18mgを得る。1H−NMR；δ：
0.75（ｓ、18−Ｈ）、1.24（ｓ、26−Ｈ）、3.94（ｍ、
5H、ケタール−Ｈと３−Ｈ）、4.81と5.04（２狭い
ｍ、2x1H、19（Ｚ）−と19(E)−Ｈ）、5.33（ｍ、
2H、22−Ｈと23−Ｈ）、6.03（ｄ、Ｊ＝11Hz、
1H、７−Ｈ）、6.22（ｄ、Ｊ＝11Hz、1H、６−
Ｈ）；マススペクトル、ｍ／ｚ（相対強度）：440
（M+、17）、87（100）；UV、λEtOH nax：265nｍ（ε＝
17000）。 ケタールの加水分解：ケト−ビタミンD2−類
似体(10) 化合物(9)（18mg）のエタノール（35ml）溶液中
に、ｐ−トルエンスルホン酸（7.5mg）の水（１
ml）溶液を加え、反応混合物を90分間還流加熱し
た（反応のコースはHPLCで監視した）。溶液を
蒸発させ、残留物をベンゼン中に解かし、水で抽
出した。ベンゼン溶液を乾燥し（無水MgSO4）、
蒸発させて生成物(10)（16mg；99％）を得た。1H−
NMR、δ：0.57（ｓ、18−Ｈ）、1.04（ｄ、Ｊ＝７
Hz、21−Ｈ）、1.13（ｄ、Ｊ＝７Hz、28−Ｈ）、
2.12（ｓ、3H、26−Ｈ）、3.10（ｍ、1H、24−Ｈ）、
3.96（ｍ、1H、３−Ｈ）、4.82と5.05（２狭い ｍ、
2x1H、19（Ｚ）−と19(E)−Ｈ）、5.2−5.5（ｍ、2H、
22−Ｈと23−Ｈ）、6.03（ｄ、Ｊ＝11.5Hz、1H、７
−Ｈ）、6.22（ｄ、Ｊ＝11.5Hz、1H、６−Ｈ）；
IR、νCHCl3 nax：3596（Ｏ−Ｈ）、1709cm-1（Ｃ＝Ｏ）
；
マススペクトルｍ／ｚ（相対強度）：396（M+、
41）、363（M+−H2O−Me、13）、271（M+−側鎖
−16）、253（M+−側鎖）−H2O、23）、136（100）、
118（95）；UV、λEtOH nax：265nｍ（ε＝17900）。 ケトン(10)のメチルマグネシウム・ヨードジドと
の反応25−OH−D2（11a）及びそのエピマー
（11b） グリニヤール試薬をマグネシウム（240mg）と
メチルヨージドから無水エーテル（20ml）中で調
製した。この溶液の1/10（２ml；0.5NのCH Mg
液）にエーテル（２ml）中のケトン(10)（16mg；
0.04ミリモル）を加えた。反応混合物を不活性雰
囲気中室温で２時間かきまぜ、それから、
NH4Clの水溶液で反応を停止後、ベンゼンで希
釈し、水で洗浄した。有機層を分離後、乾燥し、
蒸発させた。粗生成物ははじめにシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（ベンゼン中の20％エーテ
ル中での溶出）で精製し、そしてそれで得られた
（11a）と（11b）との混合物（16mg；96％）を溶
離液として、ヘキサン中の２％２−プロパノール
を用いるHPLCカラム上で繰り返しクロマトグラ
フイーにかけ、24−立体異性体、24−エピ−25−
OH−D2（11b）及び25−OH−D2（11a）を分離し
た。各立体異性体をクロマトグラフイーにかける
と（11b）が４mg（68mlで集める）、（11a）が４
mg（74mlで集める）及び両エピマーの混合物が７
mg得られた。エピマーの混合物２mgをピリジン溶
液中の過剰の無水酢酸で室温で一晩処理し、続い
て標準的な工程を行つて、対応の３−Ｏ−アセテ
ートを得る。 25−OH−D2（11a）：［α］25 D＋56.8（Ｃ＝0.2エタ
ノール中）；1H−NMR、δ：0.57（ｓ、18−Ｈ）、
1.00（ｄ、Ｊ＝７Hz、28−Ｈ）、1.04（ｄ、Ｊ＝７
Hz、21−Ｈ）、1.15と1.17（２一重線、26−Ｈと27
−Ｈ）、3.95（ｍ、1H、３−Ｈ）、4.82と5.05（２狭
いｍ、2x 1H、19（Ｚ）−と19(E)−Ｈ）、5.23−
5.43（ｍ、2H、22−Ｈと23−Ｈ）、6.05と6.22（２
二重線、Ｊ＝11Hz、2x1H、７−Ｈと６−Ｈ）；
IR、νKBr nax：3401（Ｏ−Ｈ）、1645、1631（Ｃ＝Ｃ）
、
971cm-1（トランスＣ＝Ｃ）；マススペクトルｍ／
ｚ：（相対強度）：396（M+、63）、394（M+−
H2O、10）、379（M+−H2O−Me、23）、271（M+
−側鎖37）、253（M+−側鎖）−H2O、43）、136
（100）、118（86）、59（99）；UV、νEtOH nax：265n
ｍ
（ε＝17900）。 24−エピ−25−OH−D2（11b）：［α］25 D＋50.7
（Ｃ＝0.2エタノール中）；1H−NMR、δ：0.57
（ｓ、18−Ｈ）、0.99（ｄ、Ｊ＝７Hz、28−Ｈ）、
1.03（ｄ、Ｊ＝７Hz、21−Ｈ）、1.14と1.16（２一重
線、26−Ｈと27−Ｈ）、3.94（ｍ、1H、３−Ｈ）、
4.82と5.03（２狭いｍ、2x1H、19（Ｚ）−と19(E)−
Ｈ）、5.20−5.40（ｍ、2H、22−Ｈと23−Ｈ）、
6.04と6.22（２二重線、Ｊ＝11Hz、2x1H、７−Ｈ
と６−Ｈ）；IR、νKBr nax：3401（Ｏ−Ｈ）、1643、
1630（Ｃ＝Ｃ）、971cm-1（トランスＣ＝Ｃ）；マス
スペクトルｍ／ｚ：（相対強度）：412（M+、62）、
394（M+−H2O、12）、379（M+−H2O−Me、
31）、271（M+−側鎖44）、253（M+−側鎖）−
H2O、55）136（100）、118（67）、59（38）；UV、
λEtOH nax：265nｍ（ε＝17300）。 純粋なプロビタミン（７）からさらに合成（つ
まり、光照射、異性化、脱ケタール化及びグリニ
ヤール反応段階）を、中間体のクロマトグラフイ
ー精製を行わずに達成することができることに留
意すべきである。HPLC上での最終分離の前にシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフイーを注意深
く行うことにより、全ての副生成物を取り除くこ
とができる。 25−OH−D2（11a）の、次のアシル化剤、無水
酢酸、無水プロピオン酸、ベンゾイルクロリド及
び無水コハク酸の各々との通常の条件下での反応
によつて、それぞれ 25−OH−D2−３−アセテート 25−OH−D2−３，25−ジアセテート 25−OH−D2−３−プロピオネート 25−OH−D2−３，25−ジプロピオネート 25−OH−D2−３−ベンゾエート 25−OH−D2−３，25−ジベンゾエート 25−OH−D2−３−ヘミスクシネート が得られる。 25−OH−24−エピ−D2（11b）を、それぞれ、
無水酢酸、ベンゾイルクロリド及び無水ジクリコ
ール酸で穏やかな通常の条件下での反応によつて
それぞれ 25−OH−24−エピ−D2−３，25−ジアセテー
ト 25−OH−24−エピ−D2−３−ベンゾエート 25−OH−24−エピ−D2−３−ヘミジグリコレ
ート が得られる。 実施例 ２ アルデヒド(1)を光学的に活性な次式の（Ｒ）−
スルホンＡとカツプリングさせて そして、その生成物を、引き続いて参考例３に説
明された実験の条件によつて、Na／Hg還元に付
すと、次の構造で示される（24Ｓ）配列を側鎖に
有する化合物(3)が得られ この生成物を、参考例５の条件でLiAlH4で処理
すると24−Ｓ−側鎖配列の５，７−ジエン(7)が得
られる。この生成物を光照射し、実施例１の条件
に従つて、引き続いて、熱異性化を行うと連続的
に（24Ｓ）配列をもつプレビタミンＤ化合物(8)と
プレビタミンＤ化合物(9)が得られる。こうして得
られた化合物(9)を実施例１の条件に従つて加水分
解すると（24Ｓ）−ケトビタミンＤ化合物(10)が得
られ、この生成物を実施例１によるグリニヤール
反応に付すと25−OH−D2（プロセススキーム
における構造（11a））が得られる。 実施例 ３ 次の構造をもつ光学的に活性な（Ｓ）−スルホ
ンＡを用いて 参考例３に説明の反応において、下記に示す（24
Ｒ）−側鎖構造をもつ化合物(3)が得られ、 この化合物を参考例５の条件に従つて還元する
と（24Ｒ）配列をもつ5.7−ジエン(7)を与える。
（24Ｒ）−(7)を実施例１に従つて光照射すると、
（24Ｒ）配列のプレビタミンＤ類似体(8)を与え、
これを引き続いて実施例１の条件に従つて熱異性
化して、（24Ｒ）側鎖配列をもつビタミンＤ化合
物(9)を得る。実施例１の条件に従つてケタール加
水分解すると、（24R）−25−ケトビタミンＤ(10)を
生じるが、この生成物を実施例１の条件に従つて
メチルグリニヤール試薬と反応させると25−ヒド
ロキシ−24−エピ−ビタミンD2（プロセススキー
ムの構造（11b））を得る。 参考例 ６ ５，６−トランス−化合物の調製 25−OH−D2（化合物11a）を一滴のピリジンを
含むエーテ中に溶解し、ヘキサン中のヨウ素（約
0.5mg／ml）の溶液で15分間処理した。ナトリウ
ムチオサルフエートの水溶液を添加し、有機層を
分離し、溶剤を蒸発させると、残留物を生じ、そ
れから、微粒子シリカゲルカラムと溶離剤として
２−プロパノールの２％ヘキサン溶液を用いる
HPLCによつて目的の25−ヒドロマシ−５，６−
トランス−24−ビタミンD2が単離される。 同様の方法で、25−ヒドロキシ−24−エピ−ビ
タミンD2から、対応のトランス異性体、つまり
25−ヒドロキシ−５，６−トランス−24−エピ−
D2が得られる。 25−OH−D2−３−アセテートから25−OH−
５，６−トランス−D2−３−アセテート、そし
て25−OH−24−エピ−D2−３−アセテートから
25−OH−５，６−トランス−24−エピ−D2−３
−アセテートが、上記の異性化手法を適用して得
られる。 通常の条件下での25−OH−５，６−トランス
−D2又は25−OH−５，６−トランス−24−エピ
−D2のアシル化によつてそれぞれのアシル化物、
例えば 25−OH−５，６−トランス−D2−３−アセテ
ート 25−OH−５，６−トランス−D2−３，25−ジ
アセテート 25−OH−５，６−トランス−D2−３−ベンゾ
エート 25−OH−５，６−トランス−D2−３−アセテ
ート−25−ベンゾエート 25−OH−５，６−トランス−24−エピ−D2−
３−アセテート 25−OH−５，６−トランス−エピ−D2−３，
25−ジベンゾエート を与える。 参考例 ７ 実施例１に説明した条件を用いて５，７−ジエ
ン−25−ケタール（化合物（7A）、ただしX1＝
Ｈ）を加水分解すると3β−ヒドロキシ−24−メ
チル−27−ノルコレスタ−５，７，22−トリエン
−25−オン（化合物7B、ただしX1＝Ｈ）を与え
る。この生成物を実施例１と類似の条件で光照射
すると、構造（8B）によつて特徴付けられる25
−ケトプレビタミンD2（ただしX1＝Ｈ）を与え
る。（8B）を実施例１の条件に従つてエタノール
溶液中で加熱すると25−ケトビタミンD2生成物
（化合物10、ただしX1＝Ｈ）を与える。 実施例 ４ 参考例７で得られた3β−ヒドロキシ−24−メ
チル−27−ノルコレスタ−５，，７，22−トリエ
ン−25−オン（化合物（7B）、ただしX1＝Ｈ）を
メチルマグネシウムブロミドと実施例１の条件に
従つて反応させると、24−メチルコレスタ−５，
７，22−トリエン−3β，25−ジオール（化合物
（7C）、ただしX1＝Ｈ）を与える。この生成物を
実施例１の条件に従つて光照射すると、構造
（8C、ただしX1＝X2＝Ｈ）で特徴づけられる25
−ヒドロキシプレビタミンD2生成物を与える。
このプレビタミンを実施例１の条件を用いて熱異
性化すると25−ヒドロキシビタミンD2化合物
（11、ただしX1＝X2＝Ｈ）を得る。 24−メチルコレスタ−５，７，22−トリエン−
3β，25−ジオール−３，25−ジアセテート（化
合物7C、ただしX1＝X2＝アセチル）を光照射及
び熱異性化からなる反応ステツプによつて実施例
１の条件に従つて処理すると、それぞれ、その25
−OH−D2−３，25−ジアセテートエピマー（化
合物（11）、ただしX1＝X2＝アセチル）を与え
る。 参考例 ８ 実施例１の類似の条件を用いて、Mgを下記の
ハライドと反応させ、エチルヨージド、プロピル
ヨージド、イソプロピルブロミド、ブチルブロミ
ド、sec−ブチルヨージド、イソブチルヨージド、
ペンチルヨージド、フエニルブロミド、対応のグ
リニヤール試薬を得る。 各試薬をケトン(10)と実施例１に類似の手順に従
つて、反応させると、それぞれ、次の生成物が得
られる。 化合物（12）ただしX1＝X2＝Ｈ、Ｙ＝エチル 化合物（12）ただしX1＝X2＝Ｈ、Ｙ＝プロピ
ル 化合物（12）ただしX1＝X2＝Ｈ、Ｙ＝イソプ
ロピル 化合物（12）ただしX1＝X2＝Ｈ、Ｙ＝ブチル 化合物（12）ただしX1＝X2＝Ｈ、Ｙ＝sec−ブ
チル 化合物（12）ただしX1＝X2＝Ｈ、Ｙ＝イソブ
チル 化合物（12）ただしX1＝X2＝Ｈ、Ｙ＝ペンチ
ル 化合物（12）ただしX1＝X2＝Ｈ、Ｙ＝フエニ
ル ケトン(10)を同位元素で標識づけしたメチルグリ
ニヤール試薬、すなわち13CH3Mg、14CH3Mg
、Ｃ 2H3Mg、Ｃ 3H3Mg、と実施例１
の条件と類似の条件で反応させると、それぞれ、
次の生成物が得られる。 化合物（12）ただしＹ＝13CH3、X1＝X2＝Ｈ 化合物（12）ただしＹ＝14CH3、X1＝X2＝Ｈ 化合物（12）ただしＹ＝Ｃ 2H3、X1＝X2＝
Ｈ 化合物（12）ただしＹ＝Ｃ 3H3、X1＝X2＝
Ｈ であつて、その分子の炭素26のメチル基が同位元
素置換で特徴づけられる生成物。
関する。 本発明はさらに詳しくは、ビタミンD2のヒド
ロキシル化誘導体の調製法に関する。 本発明はなおさらに詳しくは、25−ヒドロキシ
ビタミンD2化合物及びその24−エピマーの合成
に関する。 （従来の技術及び発明が解決しようとする問題
点） ビタミンＤ類は動物及び人間に於るカルシウム
やリン酸塩の代謝の調節にとつて非常に重要な薬
剤であり、適正な骨の発育と成長を保証するため
に長い間食事の補足物質として臨床的に使用され
てきている。これらのビタミンの生体内活性、特
にビタミンD2及びD3の生体内活性がヒドロキシ
ル化型への代謝作用による事が現在知られてい
る。したがつてビタミンD3は生体内で２つの連
続したヒドロキシル化反応を受け、先ず25−ヒド
ロキシビタミンD3へ次に１，25−ジヒドロキシ
ビタミンD3へと変換されるのであり、この後者
がビタミンD3の既知の有益な効果を担う化合物
であると真に考えられているものである。同様
に、食事の補足物質として一般に使用されている
ビタミンD2は類似の連続的ヒドロキシル化を受
けて活性型へと変換され、先ず25−ヒドロキシビ
タミンD2（25−OH−D2）へ変換された後１，25
−ジヒドロキシビタミンD2（１，25−（OH）2D3）
へと変換される。これらの事実は本技術分野で十
分に立証されてよく知られている［例えば、須田
ら、Biochemistry ８、3515（1969）及びジヨー
ンズら、Biochemistry 14、1250（1975）を参
照］。 ビタミンD3系列の代謝物質と同様に、上に上
げたビタミンD2のヒドロキシル化型はそれらの
有効性及び他に有益な特性の故に骨又は関連病の
治療又は予防のために非常に望ましい食事補足物
質すなわち薬剤であり、それらの価値と可能な使
用法はこれらの化合物に関する特許中に承認され
ている。［米国特許第3585221号並びに3880894
号］。 ビタミンD3の代謝物質はすべて化学的合成で
調製されているのに対して、ビタミンD2代謝物
質の調製に関してはほんのわずかしか研究がなさ
れていない。ビタミンD2は、側鎖ヒドロキシル
化D3化合物に適用できるのとは異つた合成物ア
プローチを要する側鎖構造（すなわち二重結合や
余分のメチル基の存在）を特徴とするので、既知
のD3系列代謝物質合成法は（特に側鎖ヒドロキ
シル化化合物の調製に関する限り）勿論一般的に
は対応するビタミンD2代謝物質の調製に適さな
い。 構造的には25−OH−D2に関連している２つの
化合物が調製されており、それらはすなわち25−
OH−D2の24−デスメチル類似体と考えられる22
−デヒドロ−25−ヒドロキシコレカルシフエロー
ル（米国特許第3786062号を参照）並びに25−
OH−D2の24−ジヒドロキシ類似体である24，25
−ジヒドロキシビタミンD2［ジヨーンズら．
Biochemistry 18、1094（1979）］である。しかし
ながら、これらの報文中に提示されている合成法
は25−OH−D2自体の調製には適用できない。後
者の化合物の合成法は文献中に表われておらず、
サモンらが書いた論文（Tetrahedron Letters、
1695−1698（1977）、p.1697及び脚注11参照）中に
25−OH−D2の調製に成功した事が記述されてい
るが、全体的方法に関する情報は現在まで公表さ
れていない。 したがつて、本発明の目的は25−ヒドロキシル
化ビタミンD2化合物の新しくて便利な合成法を
提供することにある。 （問題点を解決するための手段） 25−ヒドロキシル化ビタミンD2化合物の新し
くて便利な合成法が開発されたが、ここにその全
容が記載されている。 すなわち、本発明は、 式 （式中、X1とX2はおのおの、水素又はアシル基
から選ばれ、Ｙはアルキル又はアリール基であ
る。） で表わされる化合物を調製するに当り、 式 （式中、X1は水素又はアシル基である。） の５，７−ジエンステロイドを紫外線照射して、
対応のプレビタミンＤ生成物を得、このプレビタ
ミンＤ化合物を、不活性溶剤中で約室温から約
100℃の温度で、平衡に達するまでの十分な時間、
異性化させ、それにより式 （式中、X1は水素又はアシル基である。） で表わされるビタミンＤ化合物を得、 このビタミンＤ化合物を酸触媒加水分解に付し
て、ケタール保護基を除去して対応のケトンを
得、このケトンをYMgハライド又はYLi（ただし
Ｙはアルキル又はアリール基でハライドは塩素、
臭素又はヨウ素である）でアルキル化又はアリー
ル化し、そして、任意に一方又は両遊離ヒドロキ
シ基をアシル化することからなる方法を提供する
ものである。 この合成法は下記の構造（式中X1とX2は水素
であり、Ｙはメチルである）を特徴とする25−ヒ
ドロキシビタミンD2（25−OH−D2）及びその24
−エピマーである25−ヒドロキシ−24−エピビタ
ミンD2（25−OH−24−エピD2） 並びに上記構造中Ｙがアルキル基又はアリール基
である事を特徴とする対応するアルキル又はアリ
ール類似体及びX1とX2が水素である上記構造を
特徴とするこれらの類似体のヒドロキシ基保護誘
導体を提供する。 本明細書において使用されている「アシル」と
いう言葉は、炭素数１〜約６の脂肪族アシル基の
すべての可能な異性体形（例えば、ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル基）、又はベンゾイル、異性体メチ
ル−ベンゾイル、異性体ニトロ−又はハロ−ベン
ゾイル等の芳香族アシル基（アロイル基）、ある
いは２〜６の原子鎖長のジカルボン酸アシル基、
つまりROOC（CH2）oCO−又はROOCCH2−Ｏ−
CH2CO−型のアシル基を意味し、この式中ｎは
０〜４の間の値でありＲは水素又はオキサリル、
マロニル、スクシノイル、グルタリル、アジピ
ル、ジグリコリルのようなアルキル基である。
「アルキル」という言葉は炭素数１〜６の低級ア
ルキル基のすべての可能な異性体形で、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、二級ブ
チル、ペンチル等を指し、「アリール」という言
葉はフエニル又は置換エニル基で例えばアルキル
フエニル、メトキシフエニル等を意味する。 上記化合物の調製のために開発された全体的方
法は２つの総体的な段階に分けることができる。
すなわち(a)側鎖フラグメントを適当なステロイド
前駆体に添加して中心中間体として５，７−ジエ
ンステロイドを生成する段階と、(b)この５，７−
ジエンをビタミンＤ骨格に変換した後、さらに要
求されるように側鎖を修飾して目的の25−ヒドロ
キシル化化合物を生成する段階とである。この総
体的スキームは特定の出発物質の選択及び個々の
方法過程の厳密な順序に幾分の融通性を持たせて
おり、この事が実際的にかなり有利で便利な特徴
である。 プロセス・スキームで示された反応経路は全
体的方法の一具体例を説明しているのに対して、
プロセス・スキームは合成の最後の４段階を遂
行するのに利用できるいくつかの選択可能な経路
を示している。 本発明方法の出発物質は、環Ｂの二重結合が適
切な物質で保護されているステロイド22−アルル
デヒドである。プロセス・スキームに示されて
いるように、好適な化合物は例えばPTAD−ジ
エン−保護−22−アルデヒド(1)（PTADは図示
のフエニルトリアゾリン−３，５−ジオ−保護基
を指す）又は式中△5−二重結合がｉ−エーテル
形成によつて保護されている３，５−シクロ−22
−アルデヒド(4)である。これらの化合物はいずれ
も既知の生成物であり、（例えばバートンら、J.
Chem.Soc.(C)1968（1971）及びヘイルら米国特許
第2623059号を参照）、両方とも本発明の各段階を
通じて基本的には類似の方法で進める事ができ
る。 本法の第１段階は適当な側鎖フラグメントの付
加からなる。したがつてアルデヒド(1)をアニニオ
ンの形でエーテル又は炭化水素溶媒中に存在する
スキーム中に示されているようなスルホニル側鎖
フラグメント（スルホンＡ、さらに下記に記載）
と縮合するとヒドロキシスルホン中間体(2)が得ら
れる。 スルホンＡ側鎖フラグメントのアニオンはスル
ホンをエーテル又は炭化水素溶媒中に溶解したリ
チウムジエチルアミド、ｎ−ブチルリチウム又は
エチルマグネシウムブロミド（又は同様なグリニ
ヤール試薬）のような強塩基で処理する事によつ
て得られ、このスルホンアニオンの溶液に、その
後ステロイドアルデヒド（化合物１）のエーテル
又は炭化水素溶液を添加する。この反応はほぼ室
温において有利に行う事ができ、不活性雰囲気下
で最も効果的に進められる。 類似の反応でアルデヒド(4)にスルホンＡを添加
するとプロセス・スキーム中の構造(5)で特徴化
されるヒドロキシ−スルホン中間体が得られる。 次の段階では、側鎖中のヒドロキシ基及びフエ
ニルスルホニル基が除かれて22（23）−トランス−
二重結合が形成される。こうして、化合物(2)を
NaHPO4飽和メタノール溶液中で不活性雰囲気
下に於てナトリウムアマルガムで処理すると、側
鎖中の所望のトランス−22−二重結合を特徴とす
る化合物(3)が生成する。化合物(5)を類似の方法で
処理すると22−オレフイン化合物(6)が生成する。
もし望むなら、Na／Hg還元段階の前に化合物(2)
又は(5)中の22−ヒドロキシ基をアシル化するか又
はスルホニル化する事もできるが、これは一般的
には必要ではない。 プロセス・スキームに示されているように、
側鎖フラグメントであるスルホンＡのアルデヒド
(1)又は(4)への付加は、炭素20の不整中心のエピマ
ー化を生ぜず、すなわちその中心での立体化学性
は要求されているように保持されている。所望に
よつては炭素20での立体科学性保持については合
成の段階に於て中間体(3)または(6)を元の出発物質
であるアルデヒドへ変換する事によつてチエツク
される。例えば化合物(6)を全く型通りの標準的な
条件を用いて還元的方法によりオゾン分解にかけ
ると、対応のＣ−22−アルデヒド、つまり構造(4)
のアルデヒドを生じる。オゾン分解で得られたア
ルデヒドを分光分析及びクロマトグラフイーを用
いて元の出発物質と比較する事によつてＣ−20立
体化学性の保持が確認される。 本法の第３操作ではこれらの環Ｂ−保護ステロ
イドが目的の５，７−ジエン中間体(7)へ転換され
る。PTAD−ジエン−保護化合物(3)の場合には、
この変換は単一の段階すなわち化合物(3)を還流温
度のエーテル溶媒中で強水素化物還元剤（例えば
LiAlH4）で処理する事によつて行われ、ジエン
(7)を生じる。この同じ物質化合物(7)がｉ−エーテ
ル誘導体(7)から数段階で生成され、これらの段階
のすべては本技術分野において常套手段であり、
よく知られている。先ずｉ−エーテル(6)を氷酢酸
中で還流で約２時間ソルボリシスして対応の５−
エン−３−アセテート誘導体（6a）を生成する。
この化合物は、還流温度の炭化水素溶液（例えば
ヘキサン）中で好ましくは不活性雰囲気下で、臭
素化試薬（例えば１，３−ジブロモ−５，５−ジ
メチルヒダントイン）を用いて約20分間その後処
理され、その結果得られるＣ−７−ブロモ−中間
体はキシレン中に溶解して不活性雰囲気下で還流
温度で塩基（例えばｓ−コリジン）を用いて約90
分間処理する事によつて直接に脱臭化水素化され
る。こうして得られた生成物である５，７−ジエ
ン−３−アセテートはその後常法で単離されて、
高性能液体クロマトグラフイー又はシリカゲル板
上での薄層クロマトグラフイーで精製される。こ
のアセテートを簡単に加水分解（５％KOHのメ
タノール溶液）にかけると次に５，７−ジエン(7)
が得られる。しかしながら、５，７−ジエン−３
−オール(7)）と対応する３−Ｏ−アシレートのい
すれもが引き続く生成段階に使用できるので、こ
の加水分解過程もまた省略してよい。このような
３−Ｏ−アシレートはいずれも勿論化合物(7)を従
来法に従つて単にアシル化するだけでも速やかに
得られる。 ５，７−ジエン（７）の最終ビタミンＤ生成物
への変換は４段階から成り、厳密な順序は適宜変
更してもよい。プロセス・スキームに示されて
いる経路では先ず５，７−ジエン(7)のエーテル又
は炭化水素溶液を紫外光で照射してプレビタミン
類似体(8)を生成し、この化合物(8)を適当な溶媒
（例えば、エタノール、ヘキサン）中で温める
（50〜90℃）事によつて異性化してビタミンD2類
似体(9)へ変換する。次の段階であるケタール保護
基の除去は臨界的な反応である。何故ならば加水
分解によりケタールを除去して対応のケト誘導体
(10)を得る反応が22（23）位二重結合が異性化され
て共約23（24）位へ変換されるような事なく行わ
れなければならないからである。β，δ−不飽和
ケトンの共役α，β−不飽和ケトンへの異性化は
ケタール加水分解条件下で容易に生じ得るが、こ
の場合に於ては全合成過程の目的が達成されない
異になるので避けなければならない。本方法で、
ケタール(9)を酸触媒作用下で水酸基溶媒中で１〜
２時間加熱する事によつてケタール除去が達成さ
れる。（粗反応混合物の定期的クロマトグラフイ
ー分析によつて反応の進行を監視する事が望まし
い。HPLCによる分析が適当で便利である。）こ
のようにして得られた生成物であるケトン(10)は、
次に最終段階でグリニヤール試薬（アルキルマグ
ネシウムハライド又はアリールマグネシウムハラ
イド）、例えば本ケースではメチルマグネシウム
ブロミドを使用してアルキル化されて25−ヒドロ
キシビタミンD2化合物（11）を生成する。メチ
ルリチウム等のアルキルリチウム試薬によるアル
キル化もまた効果的で便利である。第１段階で使
用される側鎖フラグメントであるスルホンＡがラ
セミ体であり、すなわちその（Ｒ）及び（Ｓ）鏡
像異性体の混合物として存在すれば、化合物
（11）は２つのＣ−24−エピマー、つまり天然生
成物に相当する（24Ｓ）−エピマー（11a）と25
−OH−24−OH−エピ−D2である（24Ｒ）−エピ
マー（11b）との混合物として得られる。これら
のＣ−24−エピマーは効率の良い微粒子シリカゲ
ルカラム上での高性能液体クロマトグラフイー
（HPLC）によつて都合良く分離され、25−OH
−D2（11a）と25−OH−24−エピ−D2（11b）が
純粋な形で得られる。 側鎖出発物質としてラセミ体スルホンＡを使用
した場合には、初期の合成中間体、例えば化合物
(3)［又は(6)及び（6a）］並びに５，７−ジエン(7)
及び後続の中間体(8)、(9)及び(10)もまた２つのＣ−
24−エピマーとして生成する事に注目すべきであ
る。所望により、また都合が良ければ、エピマー
の分離はこれらら中間段階のいずれに於ても行う
ことができ、（24Ｒ）及び（24Ｓ）エピマーはそ
の後残りの段階を通じて別々に進められ、目的の
25−OH−D2（11a）又は25−OH−24−エピ−D2
（11b）を生成する。一般には最終生成物の段階
で分離を行うのが都合がよい。 上記方法で使用される側鎖フラグメントのスル
ホンＡ自体がラセミ化合物であるとき、つまり、
（Ｒ）と（Ｓ）形の鏡像異性体混合物であるとき
には（24Ｒ）と（24Ｓ）のエピマーの混合物が生
ずるので、所望により、エピマー分離の必要性を
光学的活性スルホンＡを使用することによつて回
避する方法も可能である。このようにして、本発
明法に於てスルホン(A)の（Ｒ）−エピマーを使用
すると特に25−OH−D2（11a）が生成するのに対
して、スルホン(A)の対応の（Ｓ）−エピマーを使
用すると25−OH−エピ−D2（11b）並びに勿論
夫々の中間体が純粋な（24Ｒ）又は（24Ｓ）形で
得られる。そしてこのような光学的純粋スルホン
出発物質の使用は記述した方法段階の他のどんな
修正をも要しない。 ５，７−ジエン(7)と両最終生成物との間の厳密
な段階経路は変更してもよい事に注目する事もま
た重要である。事実、３つの好都合な合成経路が
あり、いずれも順序は違うが同じ反応段階から成
つている。これらの代りの経路はプロセス・スキ
ームに示されており、構造図中X1とX2は水素
又は例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、
ベンゾイル、置換ベンゾイルのようなアシル基を
意味する。 ジエン（7A）（X1＝Ｈの時にはプロセス・ス
キームのジエン(7)に相当する）から中間体
（8A）、（9A）へ、さらには最終生成物（11）へ
と導く第１経路（プロセス・スキーム中で文字
Ａで表示されている）は、上述で論議された反応
順序を提示している。 別の反応順序としては、ジエン（7A）中のケ
タールを先ず加水分解して（プロセス・スキーム
中の経路Ｂを参照）そのスキーム中で化合物
（7B）と表示されているジエン−ケトンを生成
し、この化合物に光照射してプレビタミンケトン
（8B）を得た後、熱異性化してビタミンD2−ケト
ン(10)へと変換し、このケトン(10)を最後のグリニヤ
ール反応によつて25−OH−D2エピマー（11）へ
と変換する。 第３経路(C)に於ては、５，７−ジエン−ケトン
（7B）を先ずグリニヤール試薬と反応させ25−ジ
ヒドロキシ中間体（7C）を生成し、これに光照
射して対応の25−OH−プレビタミンD2（８Ｃ）
を得た後、最後の熱異性化で25−OH−D2生成物
（11）を得る。 こうして、これら３つの経路は特定の反応段階
が行われる厳密な順序が異なるのみで、個々の段
階の実験条件は前述した方法に類似しており実施
例で詳しく述べられている通りである。３つの別
法のうち、化合物（9A）や（10）のような中間
体が他のビタミンD2−類似体及び／又は標識誘
導体（下記参照）の調製に有用であることから経
路(A)が一般的に好適である。 これら経路のいずれについても、５，７−ジエ
ン(7)を遊離ヒドロキシ化合物又はそのＣ−３−ア
シレートとして使用してもよい。後続の反応経路
によつては、最終25−OH−D2生成物は遊離ヒド
ロキシ化合物又は所望によつてはＣ−３−アシレ
ート、Ｃ−25−アシレート又は３，25−ジアシレ
ートとして得られることになる。こうして、経路
ＡとＢの両方に共通の最終グリニヤール反応はど
んなアシル基も取り除いてしまうので、これらの
経路に従う合成は遊離ヒドロキシ化合物として通
常25−OH−D2生成物を与えるのであろう。経路
Ｃは、使用される中間体によつて、25−OH−D2
エピマー（11）を遊離ヒドロキシ化合物又は３−
もしくは25−モノアシレート又は３，25−ジアシ
レートとして生成するのに使用できる。例えばプ
ロセス・スキームに示されている５，７−ジエ
ン中間体（7C）は、３−アシル、25−アシルあ
るいは３，25−ジアシル誘導体として使用しても
よく、これらは従来法に従つて３，25−ジオール
を塩化アシルか酸無水物試薬と反応させる事によ
つて得られる。 こうして、３，25−ジオール中間体（7C）を
室温でピリジン中に溶解して無水酢酸と反応させ
ると３−アセテートが生じ、昇温下でさらにアシ
ル化すると対応の３，25−ジアセテートが得られ
る。後者の化合物は室温において希KOH／
MeOHで選択的に加水分解され25−モノアセテ
ートを生ずる。プロセス・スキームの残りの段
階［化合物（8C）と（11）への段階］を介して
このようなアシル中間体のいずれをさらに変換し
ても、25−OH−D2−エピマー（11）がどんな望
みのアシル化された形ででも得られる。 個々の25−OH−D2−エピマーである25−OH
−D2（11a）又は25−OH−24−エピ−D2（11b）
が遊離ヒドロキシ形として得られた場合には、こ
れらもまた従来条件を使つて酸無水物又は塩化ア
シルと反応させる事によつてＣ−３位、Ｃ−25位
又は両位置で都合良くアシル化される。こうし
て、25−OH−D2（11a）はアシル化されて例えば
25−OH−D2−３−アセテート又は対応する３，
25−ジアセテートを生ずる。３−モノアセテート
は同様の方法で、別のアシル化試薬で処理してＣ
−25位をさらにアシル化してもよく、あるいは穏
やかな塩基（KOH／MeOH）で３，25−ジアセ
ートを選択的に加水分解して25−モノアセテート
を生成してもよく、本化合物は所望によつては別
のアシル基でＣ−３位を再アシル化することがで
きる。無水酢酸に加えて、適当なアシル化剤は無
水プロピオン酸、無水酪酸、無水ペンタン酸、無
水ヘキサン酸又はこれらに対応する酸塩化物、あ
るいは安息香酸又は置換安息香酸の酸塩化物等の
ような芳香族アシル化試薬、あるいは無水コハク
酸、無水グルタル酸、無水アジピン酸、無水ジグ
リコール酸等のようなジカルボン酸の無水物、あ
るいはこれらのジカルボン酸モノエステルの塩化
アシルである。 アシレート化合物に加えて、25−OH−D2及び
25−OH−24−エピ−D2の５，６−トランス異性
体はそれらの重要なビタミンＤ−様活性のために
医薬用に非常に有用な化合物である。これらの
５，６−トランス化合物はベーループら、Rec.
Trav.Chim.Pays Bas 78、1004（1969）の方法
に従つたヨウ素を触媒とした異性化によつて５，
６−シス異性体（つまり11a又は11b）から調製
され、対応の３−及び／又は25−アシレートは対
応の５，６−シス−アシレートの類似の異性化あ
るいは５，６−トランス−25−OH−Ｄ化合物の
アシル化によつて同様に得られる。 これもまた注目すべきことであるが、25−ケト
中間体（つまりプロセス・スキーム中の化合物
(10)）を基質として25−OH−D2又はその24−エピ
マーの同位体で標識された形を得ることができ、
すなわちケトンを市販の同位体標識グリニヤール
試薬又はメチルリチウム試薬と反応させて炭素26
が13C、14C、2Hあるいは3Hで標識付けされた25−
OH−D2化合物を得るのである。 さらに、ケト−ビタミンＤ化合物(10)はまた下に
示す式（12）で表わされる25−OH−D2類似体の
合成に都合のよい中間体である。 （式中、X1とX2は水素及びアシルから選ばれ、
Ｙはメチル以外のアルキル基又はアリール基であ
る。） これらの化合物はケトン(10)を適切なアルキルグ
リニヤール試薬、アリールグリニヤール試薬、ア
ルキルリチウム試薬又はアリールリチウム試薬と
反応させることによつて調製される。例えばケト
ン(10)をエチルマグネシウムヨージドで処理すると
上記生成物（12）（式中X1＝X2＝ＨでＹ＝エチ
ル）を生じ、同様にケトン(10)をイソプロピルマグ
ネシウムブロミド又はフエニルマグネシウムブロ
ミドで処理すると上記構造（12）を有した、対応
する25−OH−D2同種化合物（Ｙはそれぞれイソ
プロピル又はフエニル）が得られると共に類似の
反応によつて構造（12）を有する他のアルキル類
似体（例えばＹがプロピル、ブチル、二級ブチ
ル、イソブチル、ペンチル）が調製される。上述
で論議された方法でこれらの生成物をアシル化す
るとＣ−３−又はＣ−25−Ｏ−アシレートあるい
は、３，25−ジ−Ｏ−アシレートが得られ、上述
のベーラツプらの方法に従つて５，６−二重結合
を異性化すると構造（12）の化合物の５，６−ト
ランス異性体及び／又はそのアシレートが生成す
る。Ｙがメチルの高級同族体である化合物は一般
的により親油性が高いので、上記構造（12）で表
わされるアルキル又はアリール同族体あるいはそ
れらの５，６−トランス異性体はより高度の親油
性が要求される用途に有用性が期待される。 必要とされる側鎖フラグメントであるスルホン
Ａそれ自体はプロセス・スキームで示される方
Ｌに従つて調製される。この合成は簡単であり、
第１段階では市販のヒドロキシ−３−メチル−ブ
タン−２−オンをｐ−トルエンスルホニルクロリ
ドと反応させて対応のトルエンスルホニルエステ
ルを形成する。この生成物は次に塩基（例えばｔ
−酪酸カリウム）の存在下でチオフエノールで処
理することによつてトルエンスルホニル基を置換
して対応のフエニルチオエーテルを形成する。次
の段階では、本分野の技術で良く確立されている
従来的条件を使つて酸触媒下でエチレングリコー
ルと反応させる反応によつてケトン基をエチレン
ケタールの形で保護する。この生成物をハロカー
ボン溶液（例えばCH2Cl2）中で過酸（例えば過
安息香酸またはｍ−クロロ過安息香酸）を用いて
酸化するとプロセス・スキームに示されている
所望のスルホン酸である標識付けスルホンＡが得
られる。 スルホンＡを光学的に活性な形で、つまり純粋
な（Ｒ）又は（Ｓ）エピマーとして得たいなら
ば、光学的に活性な出発物質例えば（３Ｒ）−４
−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オンのエ
チレンケタール又は（３Ｓ）−４−ヒドロキシ−
３−メチルブタン−２−オンのエチレンタールを
使うのが適切である。これらのエチレンケタール
の各々には次にプロセス・スキームの適切な反
応段階すなわち(a)トシル化、(b)フエニルスルイド
形成及び(c)過酸酸化を経て、（Ｒ）ケタール出発
物質からはスルホンＡの（Ｓ）−鏡像異性体を生
じ（Ｓ）−ケタールからはスルホンＡの（Ｒ）−鏡
像異性体を生ずる。（Ｒ）及び（Ｓ）ケタール出
発物質自体は、市販のラセミ体のα−メチルアセ
トアセテートエチルエステル（エチル２−メチル
−３−オキソ−ブトネート）から次のようにして
得られる。従来の方法を使つた酸触媒の存在下で
ケトンエステルをエチレングリコールと反応させ
てエチレンケタールエステルに変換した後、その
エステル官能基を還元して（エーテルに溶解した
LiAlH4で）ラセミ体ケタール−アルコール（２，
２−エチレン−ジオキシ−３−メチルブタン−４
−オール）を生成する。ラセミ混合物の分割はジ
アステレオマー混合物への変換によつてなし遂げ
られ（アルコール官能基を光学的に活性なアシル
化剤と反応させることによつて）、それは分離さ
れる。例えばアルコールはピリジン溶液中で光学
的に活性な（＋）α−メトキシ−α−トリフルオ
ロメチル−フエニル酢酸の塩化物と反応して対応
のα−メトキシ−α−トリフルオロメチルフエニ
ルアセチル誘導体（又は同様な光学活性アシレー
ト）へと変換され得るのであり（例えばデール
ら、J.Org.Chem.34．2543（1961）；エグチら、
Proc.Nat1.Acad.Scie.USA 78、6579、（1981）
の方法に従つて）、このアシル誘導体のジアステ
レオマー混合物は今ではHPLC又は同様のクロマ
トグラフイー法でその２つの構成部分すなわち
（Ｒ）鏡像異性体のアシレートと（Ｓ）鏡像異性
体のアシレートに分離する事ができる。次に標準
条件下で各化合物のアシル基を塩基加水分解によ
つて取り除くと（３Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−
メチルブタン−２−オンのエチレンケタールと
（３Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２
−オンのエチレンケタールが得られ、これらの化
合物は次に別々に反応させて上述の各々のスルホ
ン鏡像異性体へと変換される。所望ならば光学的
に活性なヒドロキシブタノン中間体、つまり（３
Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−
オンと（３Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチルブ
タン−２−オンもまた天然に生じる光学的活性物
質から調製することができる。このようにして、
公知の（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロ
パン酸（β−ヒドロキシイソ酪酸）をメチルリチ
ウムと反応させて、（３Ｓ）−４−ヒドロキシ−３
−メチルブタン−２−オンが得られ、そしてその
対応の（３Ｒ）−ヒドロキシブタノンは同じ（Ｓ）
−ヒドロキシ−イソ酪酸から自明な通常の方法に
よつて官能基の転換、つまり、ヒドロキシメチル
基をメチルケトン官能基にして、そして酸をアル
コールに還元するようにして、作り上げること、
によつて調製される。 （実施例） 本発明は、次に下記の説明的の実施例及び参考
例によつてさらに説明される。これらの例におい
て、特定の生成物を指示する数字（例えば参考例
１〜６、実施例１〜３の化合物(1)、(2)、(3)など、
又は参考例７及び実施例４の化合物（7A）、
（8B）、（8C））は、プロセス・スキーム又は
にそのように番号が付された構造を示す。 参考例 １ Ｃ−22アルデヒド(1)をアルゴステロールアセテ
ート（その中で環Ｂジエン系は４−フエニル−
１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンのジ
−ルス−アルダー付加により保護されている。）
のデグラデーシヨンにより、Bartonらの方法
（前記の通り）で得た。そのｉ−エーテルアルデ
ヒド（４）はステイグマステロールら米国特許第
2623052号の方法によつて得られた。 参考例 ２ 側鎖フラグメント（スルホンＡ）の合成 ピリジン（100ml）中の４−ヒドロキシ−３−
メチルブタン−２−オン（12.75ｇ；0.125モル）
の溶液に撹拌下でｐ−トルエンスルホニルクロリ
ド（ｐ−TsCl）（33.25ｇ、0.175モル）を分割し
て添加した。その室温で14時間放置した後、その
反応混合物を水に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。抽
出物をCuSO4水溶液、次いで水で数回洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶剤を
除去除去して粗トシル化合物を得たが、それは、
次の反応に直接使用される。DMF（100ml）中に
溶解したチオフエノール（14ｇ）をｔ−BuOK
（14ｇ）で処理した。この薬剤に、そのトシレー
トを加え、室温で12時間後、反応混合物を水に注
ぎ、CH2Cl2で抽出した。抽出物をNa2CO3水溶液
と水で洗浄後乾燥した。溶剤を蒸発させると、油
状の残留物が得られ、それは、シリカゲルカラム
クロマトグラフイーで精製される。純粋なフエニ
ルスルフイドはベンゼンで溶出する（収量15ｇ）。 このフエニルスルフイド誘導体（15ｇ）に、ベ
ンゼン（100ml）中で、エチレングリコール（６
ｇ）及びｐ−TsOH（20mg）が添加され、反応混
合物をデイーン−スターク・トラツプで３時間加
熱した。冷却後、それをNa2CO3溶液と水で抽出
し、乾燥し、溶剤を蒸発させた。生成物の、目的
のケタールは、クロマトグラフイー的には均一で
あり、さらに精製を行わずに、次の段階に使用で
きた。 粗ケタールのジクロロメタン（250ml）溶液を
反応混合物を30℃以下に維持しながらｍ−クロロ
過安息香酸（ｍ−CPBA）（80〜85％、27ｇ、分
割添加）で処理した。試薬の添加後、反応を室温
で放置下、時々振とうして行わせた。反応が終了
した時（約1.5時間）、その芳香族酸をNH3水溶液
で抽出して除き、有機層を水で洗浄し、乾燥し
た。溶剤を蒸発させると油状のスルホン（スルホ
ンＡ）を本質的に定量的収量（19ｇ）で得る。生
成物は事実上純粋（TLCで均一）であり、さら
に精製を行わずに使用できる。1H−NMR；δ：
1.18（ｄ、Ｊ＝７Hz、3H、ＣＨ 3−CH−）、1.19
（ｓ、3H、ＣＨ 3−Ｃ−）、3.84（ｎ、4H、ケター
ル−Ｈ）、7.3−7.6と7.6−7.9（3H＋2H、芳香族プ
ロトン）；IR、νKBr nax：1305、1147、1082cm-1；マ
ススペクトル、ｍ／ｚ（相対強度）：225（M+−
Me、21）、184（66）、87（82）、43（100）． 参考例 ３ スルホンＡのアルデヒド(1)とのカツプリング：
ヒドロキシスルホン(2)とオレフイン(3) グリニヤール試薬をMg（535mg；22.22ミリモ
ル）とエチルブロミドとからエーテル（10ml）中
で調製し、それを激しくかきまぜた溶液をベンゼ
ン（６ml）中のスルホンＡ（６ｇ；2.22ミリモル）
で処理した。生成した沈殿物をスパチユラで降ろ
しながら撹拌を続け、15分後、アルデヒド(1)
（2.0ｇ）をベンゼン（10ml）中で加えた。反応混
合物を室温で24時間かきまぜ、（NH4）2SO4水溶
液に注ぎ、ベンゼンで抽出した。有機層を水で洗
浄後、蒸発させたところ、油状の残留物を与える
が、それをシリカゲル上のクロマトグラフイーに
かけた。ベンゼン−エーテルフラクシヨン（８：
２）中で過剰のスルホンが回収された（4.5ｇ）。
ベンゼン−エーテル（３：１）での溶出では未反
応のアルデヒド(1)（1.0ｇ）を与える。反応生成
物(2)はエチルアセテートで溶出する。 ステロイドα−ヒドロキシスルホン(2)の粗混合
物をNa2HPO4で飽和させたメタノール（200ml）
中に溶解させた。ナトリウムアマルガム（5.65
％、15ｇ）を加え、反応混合物を４℃で15時間か
きまぜた。 Na／Hg還元の完了後、水銀を濾過して除き、
メタノールを減圧下で蒸発させ、水を加えて有機
物質をベンゼンで抽出した。乾燥及び溶剤の蒸発
後、油状残留物をシリカゲルカラムの上でクロマ
トグラフイーにかけた。ベンゼン−エーテル
（１：４）で抽出させて、無色の化合物(3)を得た。
1H−NMR、δ：0.80（ｓ、18−Ｈ）、0.97（ｓ、19
−Ｈ）、1.22（ｓ、26−Ｈ）、3.93（ｍ、4H、ケター
ル−Ｈ）、4.44（ｍ、1H、３−Ｈ）、5.25−5.45
（ｍ、2H、22−Ｈ）と23−Ｈ）、6.23と6.39（二重
線、Ｊ＝８Hz、2x1H、７−Ｈと６−Ｈ）、7.25−
7.45（ｍ、5H、−C6H5）；IR、νCHC13 max；3603（Ｏ
−Ｈ）、1749、1692（Ｃ＝Ｏ）、1406、1038cm-1；
マススペクトル、ｍ／ｚ：440（M+−トリアゾリ
ン、24）、87（100）． （収量をあげるために未反応アルデヒド(1)の上記
から回収されたものを、スルホン付加を通してリ
サイクルでき、生じたα−ヒドロキシスルホン(2)
は次いで、上記のようにして、緩衝メタノール中
でナトリウムアマルガムで処理されて、追加のオ
レフイン(3)を与える。上記反応は、好ましくは、
アルゴンのような不活性雰囲気中で行われる。） 参考例 ４ スルホンＡとアルデヒド(4)とのカツプリング：
ヒドロキシスルホン(5)とオレフイン(6) グリニヤール試薬をMg（75mg、3.1ミリモル）
とエチルブロミドからエーテル中で調製した。か
きまぜたエチルマグネシウムブロミドの溶液中
に、ベンゼン（５ml）中のスルホンＡ（891mg、
3.3ミリモル）を加えた。生成した懸濁物を室温
で15分間かきまぜた後、アルデヒド(4)（290mg）
のベンゼン（５ml）中の溶液を添加した。反応を
2.5時間継続し、その後飽和（NH4）2SO4溶液
（５ml）で反応を停止させ、エーテルで希釈した。
分離した有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ
た。(5)を含有する油状残留物を無水酢酸（２ml）
とピリジン（２ml）で処理した。反応混合物を24
時間静置し、水中に注ぎ、ベンゼンで抽出した。
ベンゼン抽出物をCuSO4の水溶液と水で洗浄し、
乾燥後蒸発させた。粗生成物（(5)のアセテート）
をNa2HPO4で飽和させたメタノール中に溶解
し、ナトリウムアマルガム（5.65％、８ｇ）を加
えた。反応混合物を４℃で16時間かきまぜた。反
応後、水銀を濾過して除き、メタノールを蒸発さ
せ、水とベンゼンを加えて残留物を溶解させた。
ベンゼン層を乾燥後蒸発させた。抽出残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフイーにかけた。ベン
ゼン−エーテル混合物（93：７）で溶出させると
化合物(6)（206mg；54％）を与える。1H−NMR、
δ：0.74（ｓ、18−Ｈ）、1.04（ｓ、19−Ｈ）、1.25
（ｓ、26−Ｈ）、2.78（ｍ、1H、６−Ｈ）、3.34（ｓ、
3H、−OCH3）、3.97（ｍ、4H、ケタール）、5.25−
5.45（ｍ、2H、22−Ｈと23−Ｈ）；IR、νKBr nax；
3470（Ｏ−Ｈ）、1095cm-1；マススペクトル、ｍ／
ｚ（相対強度）：456（M+、１）、441（Ｍ−Me、
45）、87（100）。上に説明したアセチル化の段階
は、必須ではなく、所望により省いてもよいこと
に留意するべきである。つまり、例３のようにヒ
ドロキシスルホン(5)は直接Na／Hg−還元に向け
てもよい。上記反応は好ましくは例えばアルゴン
等の不活性雰囲気下で行われる。 参考例 ５ PTAD−保護基の除去：５，７−ジエン(7) 化合物(3)（１ｇ）とTHF（120ml）中のリチウ
ムアルミニウムハイドライド（1.8ｇ）を還流下
10時間加熱した。冷却後、過剰の試薬を数滴の水
で分解させ、混合物をMgSO4上で乾燥し、濾過
し、溶剤を蒸発させ、無色の結晶状物質を得る。
粗ジエン(7)をエタノールから繰り返し晶出させ
た。最初と２番目の収穫物を一緒にして(7)を415
mg得た．母液をシリカゲルクロマトグラフイーに
付したところ、ベンゼン−エーテル（７：３）
で、追加的に(7)を与えた。全体収量535mg（79
％）。融点132〜134℃（エタノールから）1H−
NMR、δ：0.63（ｓ、18−Ｈ）、0.95（ｓ、19−
Ｈ）、1.23（ｓ、26−Ｈ）、3.63（ｍ、1H、３−Ｈ）、
3.95（ｍ、4H、ケタール−Ｈ）、5.20−5.50（ｍ、
3H、22−Ｈ、23−Ｈと７−Ｈ）、5.57（ｍ、1H、
６−Ｈ）；IR、νKBr nax；3430（Ｏ−Ｈ）、1063、1038
cm-1；マススペクトル、ｍ／ｚ（相対強度）：440
（M+50）、407（M+−H2O−Me、11）、87（100）；
UV、λEtOH nax：282nｍ（ε＝11000）。 実施例 １ 化合物(7)の光照射：プレビタミン類似体(8) ジエン(7)（50mg）のベンゼン−エーテル（１：
４）150ml中の溶液を氷上で冷却し、アルゴンで
20分間脱酸素した。反応混合物をアルゴン雰囲気
中で18分間、ビコールフイルターを取付けた水銀
アークランプ（ハノビアSA−１）で光照射した。
溶剤を蒸発させ、残留物をHPLC（6.2mmX25cmの
微粒子シリカゲル、４ml／min、1400psi）でク
ロマトグラフイーにかけ、ヘキサン中の２％−２
−プロパノールで溶出させたところ、プレビタミ
ン(8)22ｇ（44％）で得た。1H−NMR；δ：0.73
（ｓ、18−Ｈ）、1.24（ｓ、26−Ｈ）、1.64（ｓ、19
−Ｈ）、3.96（ｍ、5H、ケタール−Ｈと３−Ｈ）、
5.35（ｍ、2H22−Ｈと23−Ｈ）、5.50（ｍ、1H、９
−Ｈ）、5.69と5.94（二重線、Ｊ＝11.5Hz、2x1H、
６−Ｈと７−Ｈ）；UV、λEtOH nax：263nｍ（ε＝
8900）。 (8)のビタミン−類似体(9)への異性化 プレビタミン(8)（22mg）をエタノール（40ml）
中に溶解し、還流下で150分間（アルゴン雰囲気
中で）加熱した。生成物をHPLCで精製すると純
粋なビタミン(9)18mgを得る。1H−NMR；δ：
0.75（ｓ、18−Ｈ）、1.24（ｓ、26−Ｈ）、3.94（ｍ、
5H、ケタール−Ｈと３−Ｈ）、4.81と5.04（２狭い
ｍ、2x1H、19（Ｚ）−と19(E)−Ｈ）、5.33（ｍ、
2H、22−Ｈと23−Ｈ）、6.03（ｄ、Ｊ＝11Hz、
1H、７−Ｈ）、6.22（ｄ、Ｊ＝11Hz、1H、６−
Ｈ）；マススペクトル、ｍ／ｚ（相対強度）：440
（M+、17）、87（100）；UV、λEtOH nax：265nｍ（ε＝
17000）。 ケタールの加水分解：ケト−ビタミンD2−類
似体(10) 化合物(9)（18mg）のエタノール（35ml）溶液中
に、ｐ−トルエンスルホン酸（7.5mg）の水（１
ml）溶液を加え、反応混合物を90分間還流加熱し
た（反応のコースはHPLCで監視した）。溶液を
蒸発させ、残留物をベンゼン中に解かし、水で抽
出した。ベンゼン溶液を乾燥し（無水MgSO4）、
蒸発させて生成物(10)（16mg；99％）を得た。1H−
NMR、δ：0.57（ｓ、18−Ｈ）、1.04（ｄ、Ｊ＝７
Hz、21−Ｈ）、1.13（ｄ、Ｊ＝７Hz、28−Ｈ）、
2.12（ｓ、3H、26−Ｈ）、3.10（ｍ、1H、24−Ｈ）、
3.96（ｍ、1H、３−Ｈ）、4.82と5.05（２狭い ｍ、
2x1H、19（Ｚ）−と19(E)−Ｈ）、5.2−5.5（ｍ、2H、
22−Ｈと23−Ｈ）、6.03（ｄ、Ｊ＝11.5Hz、1H、７
−Ｈ）、6.22（ｄ、Ｊ＝11.5Hz、1H、６−Ｈ）；
IR、νCHCl3 nax：3596（Ｏ−Ｈ）、1709cm-1（Ｃ＝Ｏ）
；
マススペクトルｍ／ｚ（相対強度）：396（M+、
41）、363（M+−H2O−Me、13）、271（M+−側鎖
−16）、253（M+−側鎖）−H2O、23）、136（100）、
118（95）；UV、λEtOH nax：265nｍ（ε＝17900）。 ケトン(10)のメチルマグネシウム・ヨードジドと
の反応25−OH−D2（11a）及びそのエピマー
（11b） グリニヤール試薬をマグネシウム（240mg）と
メチルヨージドから無水エーテル（20ml）中で調
製した。この溶液の1/10（２ml；0.5NのCH Mg
液）にエーテル（２ml）中のケトン(10)（16mg；
0.04ミリモル）を加えた。反応混合物を不活性雰
囲気中室温で２時間かきまぜ、それから、
NH4Clの水溶液で反応を停止後、ベンゼンで希
釈し、水で洗浄した。有機層を分離後、乾燥し、
蒸発させた。粗生成物ははじめにシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（ベンゼン中の20％エーテ
ル中での溶出）で精製し、そしてそれで得られた
（11a）と（11b）との混合物（16mg；96％）を溶
離液として、ヘキサン中の２％２−プロパノール
を用いるHPLCカラム上で繰り返しクロマトグラ
フイーにかけ、24−立体異性体、24−エピ−25−
OH−D2（11b）及び25−OH−D2（11a）を分離し
た。各立体異性体をクロマトグラフイーにかける
と（11b）が４mg（68mlで集める）、（11a）が４
mg（74mlで集める）及び両エピマーの混合物が７
mg得られた。エピマーの混合物２mgをピリジン溶
液中の過剰の無水酢酸で室温で一晩処理し、続い
て標準的な工程を行つて、対応の３−Ｏ−アセテ
ートを得る。 25−OH−D2（11a）：［α］25 D＋56.8（Ｃ＝0.2エタ
ノール中）；1H−NMR、δ：0.57（ｓ、18−Ｈ）、
1.00（ｄ、Ｊ＝７Hz、28−Ｈ）、1.04（ｄ、Ｊ＝７
Hz、21−Ｈ）、1.15と1.17（２一重線、26−Ｈと27
−Ｈ）、3.95（ｍ、1H、３−Ｈ）、4.82と5.05（２狭
いｍ、2x 1H、19（Ｚ）−と19(E)−Ｈ）、5.23−
5.43（ｍ、2H、22−Ｈと23−Ｈ）、6.05と6.22（２
二重線、Ｊ＝11Hz、2x1H、７−Ｈと６−Ｈ）；
IR、νKBr nax：3401（Ｏ−Ｈ）、1645、1631（Ｃ＝Ｃ）
、
971cm-1（トランスＣ＝Ｃ）；マススペクトルｍ／
ｚ：（相対強度）：396（M+、63）、394（M+−
H2O、10）、379（M+−H2O−Me、23）、271（M+
−側鎖37）、253（M+−側鎖）−H2O、43）、136
（100）、118（86）、59（99）；UV、νEtOH nax：265n
ｍ
（ε＝17900）。 24−エピ−25−OH−D2（11b）：［α］25 D＋50.7
（Ｃ＝0.2エタノール中）；1H−NMR、δ：0.57
（ｓ、18−Ｈ）、0.99（ｄ、Ｊ＝７Hz、28−Ｈ）、
1.03（ｄ、Ｊ＝７Hz、21−Ｈ）、1.14と1.16（２一重
線、26−Ｈと27−Ｈ）、3.94（ｍ、1H、３−Ｈ）、
4.82と5.03（２狭いｍ、2x1H、19（Ｚ）−と19(E)−
Ｈ）、5.20−5.40（ｍ、2H、22−Ｈと23−Ｈ）、
6.04と6.22（２二重線、Ｊ＝11Hz、2x1H、７−Ｈ
と６−Ｈ）；IR、νKBr nax：3401（Ｏ−Ｈ）、1643、
1630（Ｃ＝Ｃ）、971cm-1（トランスＣ＝Ｃ）；マス
スペクトルｍ／ｚ：（相対強度）：412（M+、62）、
394（M+−H2O、12）、379（M+−H2O−Me、
31）、271（M+−側鎖44）、253（M+−側鎖）−
H2O、55）136（100）、118（67）、59（38）；UV、
λEtOH nax：265nｍ（ε＝17300）。 純粋なプロビタミン（７）からさらに合成（つ
まり、光照射、異性化、脱ケタール化及びグリニ
ヤール反応段階）を、中間体のクロマトグラフイ
ー精製を行わずに達成することができることに留
意すべきである。HPLC上での最終分離の前にシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフイーを注意深
く行うことにより、全ての副生成物を取り除くこ
とができる。 25−OH−D2（11a）の、次のアシル化剤、無水
酢酸、無水プロピオン酸、ベンゾイルクロリド及
び無水コハク酸の各々との通常の条件下での反応
によつて、それぞれ 25−OH−D2−３−アセテート 25−OH−D2−３，25−ジアセテート 25−OH−D2−３−プロピオネート 25−OH−D2−３，25−ジプロピオネート 25−OH−D2−３−ベンゾエート 25−OH−D2−３，25−ジベンゾエート 25−OH−D2−３−ヘミスクシネート が得られる。 25−OH−24−エピ−D2（11b）を、それぞれ、
無水酢酸、ベンゾイルクロリド及び無水ジクリコ
ール酸で穏やかな通常の条件下での反応によつて
それぞれ 25−OH−24−エピ−D2−３，25−ジアセテー
ト 25−OH−24−エピ−D2−３−ベンゾエート 25−OH−24−エピ−D2−３−ヘミジグリコレ
ート が得られる。 実施例 ２ アルデヒド(1)を光学的に活性な次式の（Ｒ）−
スルホンＡとカツプリングさせて そして、その生成物を、引き続いて参考例３に説
明された実験の条件によつて、Na／Hg還元に付
すと、次の構造で示される（24Ｓ）配列を側鎖に
有する化合物(3)が得られ この生成物を、参考例５の条件でLiAlH4で処理
すると24−Ｓ−側鎖配列の５，７−ジエン(7)が得
られる。この生成物を光照射し、実施例１の条件
に従つて、引き続いて、熱異性化を行うと連続的
に（24Ｓ）配列をもつプレビタミンＤ化合物(8)と
プレビタミンＤ化合物(9)が得られる。こうして得
られた化合物(9)を実施例１の条件に従つて加水分
解すると（24Ｓ）−ケトビタミンＤ化合物(10)が得
られ、この生成物を実施例１によるグリニヤール
反応に付すと25−OH−D2（プロセススキーム
における構造（11a））が得られる。 実施例 ３ 次の構造をもつ光学的に活性な（Ｓ）−スルホ
ンＡを用いて 参考例３に説明の反応において、下記に示す（24
Ｒ）−側鎖構造をもつ化合物(3)が得られ、 この化合物を参考例５の条件に従つて還元する
と（24Ｒ）配列をもつ5.7−ジエン(7)を与える。
（24Ｒ）−(7)を実施例１に従つて光照射すると、
（24Ｒ）配列のプレビタミンＤ類似体(8)を与え、
これを引き続いて実施例１の条件に従つて熱異性
化して、（24Ｒ）側鎖配列をもつビタミンＤ化合
物(9)を得る。実施例１の条件に従つてケタール加
水分解すると、（24R）−25−ケトビタミンＤ(10)を
生じるが、この生成物を実施例１の条件に従つて
メチルグリニヤール試薬と反応させると25−ヒド
ロキシ−24−エピ−ビタミンD2（プロセススキー
ムの構造（11b））を得る。 参考例 ６ ５，６−トランス−化合物の調製 25−OH−D2（化合物11a）を一滴のピリジンを
含むエーテ中に溶解し、ヘキサン中のヨウ素（約
0.5mg／ml）の溶液で15分間処理した。ナトリウ
ムチオサルフエートの水溶液を添加し、有機層を
分離し、溶剤を蒸発させると、残留物を生じ、そ
れから、微粒子シリカゲルカラムと溶離剤として
２−プロパノールの２％ヘキサン溶液を用いる
HPLCによつて目的の25−ヒドロマシ−５，６−
トランス−24−ビタミンD2が単離される。 同様の方法で、25−ヒドロキシ−24−エピ−ビ
タミンD2から、対応のトランス異性体、つまり
25−ヒドロキシ−５，６−トランス−24−エピ−
D2が得られる。 25−OH−D2−３−アセテートから25−OH−
５，６−トランス−D2−３−アセテート、そし
て25−OH−24−エピ−D2−３−アセテートから
25−OH−５，６−トランス−24−エピ−D2−３
−アセテートが、上記の異性化手法を適用して得
られる。 通常の条件下での25−OH−５，６−トランス
−D2又は25−OH−５，６−トランス−24−エピ
−D2のアシル化によつてそれぞれのアシル化物、
例えば 25−OH−５，６−トランス−D2−３−アセテ
ート 25−OH−５，６−トランス−D2−３，25−ジ
アセテート 25−OH−５，６−トランス−D2−３−ベンゾ
エート 25−OH−５，６−トランス−D2−３−アセテ
ート−25−ベンゾエート 25−OH−５，６−トランス−24−エピ−D2−
３−アセテート 25−OH−５，６−トランス−エピ−D2−３，
25−ジベンゾエート を与える。 参考例 ７ 実施例１に説明した条件を用いて５，７−ジエ
ン−25−ケタール（化合物（7A）、ただしX1＝
Ｈ）を加水分解すると3β−ヒドロキシ−24−メ
チル−27−ノルコレスタ−５，７，22−トリエン
−25−オン（化合物7B、ただしX1＝Ｈ）を与え
る。この生成物を実施例１と類似の条件で光照射
すると、構造（8B）によつて特徴付けられる25
−ケトプレビタミンD2（ただしX1＝Ｈ）を与え
る。（8B）を実施例１の条件に従つてエタノール
溶液中で加熱すると25−ケトビタミンD2生成物
（化合物10、ただしX1＝Ｈ）を与える。 実施例 ４ 参考例７で得られた3β−ヒドロキシ−24−メ
チル−27−ノルコレスタ−５，，７，22−トリエ
ン−25−オン（化合物（7B）、ただしX1＝Ｈ）を
メチルマグネシウムブロミドと実施例１の条件に
従つて反応させると、24−メチルコレスタ−５，
７，22−トリエン−3β，25−ジオール（化合物
（7C）、ただしX1＝Ｈ）を与える。この生成物を
実施例１の条件に従つて光照射すると、構造
（8C、ただしX1＝X2＝Ｈ）で特徴づけられる25
−ヒドロキシプレビタミンD2生成物を与える。
このプレビタミンを実施例１の条件を用いて熱異
性化すると25−ヒドロキシビタミンD2化合物
（11、ただしX1＝X2＝Ｈ）を得る。 24−メチルコレスタ−５，７，22−トリエン−
3β，25−ジオール−３，25−ジアセテート（化
合物7C、ただしX1＝X2＝アセチル）を光照射及
び熱異性化からなる反応ステツプによつて実施例
１の条件に従つて処理すると、それぞれ、その25
−OH−D2−３，25−ジアセテートエピマー（化
合物（11）、ただしX1＝X2＝アセチル）を与え
る。 参考例 ８ 実施例１の類似の条件を用いて、Mgを下記の
ハライドと反応させ、エチルヨージド、プロピル
ヨージド、イソプロピルブロミド、ブチルブロミ
ド、sec−ブチルヨージド、イソブチルヨージド、
ペンチルヨージド、フエニルブロミド、対応のグ
リニヤール試薬を得る。 各試薬をケトン(10)と実施例１に類似の手順に従
つて、反応させると、それぞれ、次の生成物が得
られる。 化合物（12）ただしX1＝X2＝Ｈ、Ｙ＝エチル 化合物（12）ただしX1＝X2＝Ｈ、Ｙ＝プロピ
ル 化合物（12）ただしX1＝X2＝Ｈ、Ｙ＝イソプ
ロピル 化合物（12）ただしX1＝X2＝Ｈ、Ｙ＝ブチル 化合物（12）ただしX1＝X2＝Ｈ、Ｙ＝sec−ブ
チル 化合物（12）ただしX1＝X2＝Ｈ、Ｙ＝イソブ
チル 化合物（12）ただしX1＝X2＝Ｈ、Ｙ＝ペンチ
ル 化合物（12）ただしX1＝X2＝Ｈ、Ｙ＝フエニ
ル ケトン(10)を同位元素で標識づけしたメチルグリ
ニヤール試薬、すなわち13CH3Mg、14CH3Mg
、Ｃ 2H3Mg、Ｃ 3H3Mg、と実施例１
の条件と類似の条件で反応させると、それぞれ、
次の生成物が得られる。 化合物（12）ただしＹ＝13CH3、X1＝X2＝Ｈ 化合物（12）ただしＹ＝14CH3、X1＝X2＝Ｈ 化合物（12）ただしＹ＝Ｃ 2H3、X1＝X2＝
Ｈ 化合物（12）ただしＹ＝Ｃ 3H3、X1＝X2＝
Ｈ であつて、その分子の炭素26のメチル基が同位元
素置換で特徴づけられる生成物。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、X1とX2はおのおの、水素又はアシル基
から選ばれ、Ｙはアルキル又はアリール基であ
る。） で表わされる化合物を調製するに当り、 式 （式中、X1は水素又はアシル基である。） の５，７−ジエンステロイドを紫外線照射して、
対応のプレビタミンＤ生成物を得、このプレビタ
ミンＤ化合物を、不活性溶剤中で約室温から約
100℃の温度で、平衡に達するまでの十分な時間、
異性化させ、それにより式 （式中、X1は水素又はアシル基である。） で表わされるビタミンＤ化合物を得、 このビタミンＤ化合物を酸触媒加水分解に付し
て、ケタール保護基を除去して対応のケトンを
得、このケトンをYMgハライド又はYLi（ただし
Ｙはアルキル又はアリール基でハライドは塩素、
臭素又はヨウ素である）でアルキル化又はアリー
ル化し、そして、任意に一方又は両遊離ヒドロキ
シ基をアシル化することからなる方法。 ２ X1及びX2が水素で、Ｙがメチルである特許
請求の範囲第１項記載の方法。 ３ ケタール加水分解段階が光照射段階の前に置
かれ、そこで生成する25−ケトンが光照射、異性
化及びアルキル化段階に連続的に付される特許請
求の範囲第１項記載の方法。 ４ アルキル化段階が光照射段階の前に置かれ、
アルキル化から生じた25−ヒドロキシ−５，７−
ジエンが光照射と異性化反応に連続的に付される
特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５ 前記５，７−ジエンステロイドが24（Ｒ）配
列をもつ特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６ 前記５，７−ジエンステロイドが24（Ｓ）配
列をもつ特許請求の範囲第１項記載の方法。 ７ ５，７−ジエンステロイドが（24Ｒ）又は
（24Ｓ）配列をもつ特許請求の範囲第３項記載の
方法。
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