JPH02218696A - 新規インシュリン誘導体、それらの使用およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents
新規インシュリン誘導体、それらの使用およびそれらを含む医薬組成物Info
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- JPH02218696A JPH02218696A JP1290935A JP29093589A JPH02218696A JP H02218696 A JPH02218696 A JP H02218696A JP 1290935 A JP1290935 A JP 1290935A JP 29093589 A JP29093589 A JP 29093589A JP H02218696 A JPH02218696 A JP H02218696A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
周知のように、インシュリンおよびインシュリン誘導体
は、真性糖尿病の治療に相当量が必要とされており、産
業的規模で生産されているものもある。かなりの数のイ
ンシュリン組成物および種々の作用ブＯフィール（ａｃ
ｔｉｏｎ ｐｒｏｆｉ Ｉｅ）を有する修飾物が既に存
在してるにもかかわらず、種々の生物の個体間および個
体内変異の故に、ざらに他の性質および作用特性を有す
る他のインシュリン製品がなお要求されている。
は、真性糖尿病の治療に相当量が必要とされており、産
業的規模で生産されているものもある。かなりの数のイ
ンシュリン組成物および種々の作用ブＯフィール（ａｃ
ｔｉｏｎ ｐｒｏｆｉ Ｉｅ）を有する修飾物が既に存
在してるにもかかわらず、種々の生物の個体間および個
体内変異の故に、ざらに他の性質および作用特性を有す
る他のインシュリン製品がなお要求されている。
遅延性作用を有するインシュリン誘導体は、例えば、第
Ｅ Ｐ −８１３２，７６９号およびＥＰ−Ｂ第１３２
．７７０号明細書に記載されている。これらは、インシ
ュリンＢ鎖の８３１位置における塩基性修飾を有する特
異的誘導体であり、次の一般式Ｉで表される。
Ｅ Ｐ −８１３２，７６９号およびＥＰ−Ｂ第１３２
．７７０号明細書に記載されている。これらは、インシ
ュリンＢ鎖の８３１位置における塩基性修飾を有する特
異的誘導体であり、次の一般式Ｉで表される。
式中、Ｒ１は、ＨまたはＨ−Ｐｈｅを表し、Ｒ３８は、
中性の遺伝学的にコード可能なし一アミノ酸の残基を表
し、 Ｒ３１は、性質的には塩基性であって５０個までの炭素
原子を有する、生理学的に許容できる有機性基を表して
おり、この構造中で０〜３個のα−アミノ酸が含まれて
おり、適当な部位に存在する末端カルボキシル基は、エ
ステル機能性、アミド機脂性、ラクトンまたはＣＨ４０
Ｈへの還元の形で遊離していてもよい。
中性の遺伝学的にコード可能なし一アミノ酸の残基を表
し、 Ｒ３１は、性質的には塩基性であって５０個までの炭素
原子を有する、生理学的に許容できる有機性基を表して
おり、この構造中で０〜３個のα−アミノ酸が含まれて
おり、適当な部位に存在する末端カルボキシル基は、エ
ステル機能性、アミド機脂性、ラクトンまたはＣＨ４０
Ｈへの還元の形で遊離していてもよい。
これらインシュリン誘導体の特徴は、等電点が５．８〜
８．５の間であることである（等電焦点（１ｓｏｅｌｅ
ｃｔｒｉｃ ｆｏｃｕｓｉｎｇ）による測定）。イ１ざ
飾されていない天然のインシュリンまたはプロインシュ
リンの等電点（ｐＨ＝５．４）から中性範囲に等電点が
移動する事実は、塩基性修飾の結果の分子表面に位置す
る追加の陽電荷に由来するものである。
８．５の間であることである（等電焦点（１ｓｏｅｌｅ
ｃｔｒｉｃ ｆｏｃｕｓｉｎｇ）による測定）。イ１ざ
飾されていない天然のインシュリンまたはプロインシュ
リンの等電点（ｐＨ＝５．４）から中性範囲に等電点が
移動する事実は、塩基性修飾の結果の分子表面に位置す
る追加の陽電荷に由来するものである。
これによって、塩基性修飾を有するこれらインシュリン
誘導体は、通常は中性領域で溶解性の、例えば、天然の
インシュリンやプロインシュリンよりも中性領域におい
て溶解しにくい。
誘導体は、通常は中性領域で溶解性の、例えば、天然の
インシュリンやプロインシュリンよりも中性領域におい
て溶解しにくい。
一般式Ｉの塩基的イ１！飾を有するインシュリン誘導体
の遅延または補給（ｄｅｐｏｔ）作用は、等電点におけ
る乏しいこれらの溶解性に由来する。上記の二つの開示
によれば、生理的条件下におけるインシュリン誘導体の
再溶解は、追加の塩基性基の除去によって達成されるが
、これは、各誘導体によって、トリプシンまたはトリプ
シン様および／またはカルボキシペプチダーゼＢまたは
カルボキシペプチダーゼＢ様および／またはエステラー
ゼ活性によって行われる。除去される基は、各々の場合
、純粋に生理的な代謝物かそうでなければ容易に代謝さ
れた生理学的に許容される物質である。
の遅延または補給（ｄｅｐｏｔ）作用は、等電点におけ
る乏しいこれらの溶解性に由来する。上記の二つの開示
によれば、生理的条件下におけるインシュリン誘導体の
再溶解は、追加の塩基性基の除去によって達成されるが
、これは、各誘導体によって、トリプシンまたはトリプ
シン様および／またはカルボキシペプチダーゼＢまたは
カルボキシペプチダーゼＢ様および／またはエステラー
ゼ活性によって行われる。除去される基は、各々の場合
、純粋に生理的な代謝物かそうでなければ容易に代謝さ
れた生理学的に許容される物質である。
インシュリンの塩基的修飾の結果である上記の補給の原
理（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）もまた、おもにＡおよびＢ鎖
中の塩基的修飾を有する他のインシュリン誘導体の準備
（ｐｒｏｖ ｉｓ １ｏｎ）および対応する使用によっ
てさらに利用されてきた。これに間しては、例えば、Ｅ
Ｐ−Ａ第０．１９４．８６４号およびＥＰ−Ａ第０．２
５４，５１６号明細書を参照されたい。
理（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）もまた、おもにＡおよびＢ鎖
中の塩基的修飾を有する他のインシュリン誘導体の準備
（ｐｒｏｖ ｉｓ １ｏｎ）および対応する使用によっ
てさらに利用されてきた。これに間しては、例えば、Ｅ
Ｐ−Ａ第０．１９４．８６４号およびＥＰ−Ａ第０．２
５４，５１６号明細書を参照されたい。
ＥＰ−Ａ第０．１９４，８６４号明細書に明記されたイ
ンシュリン誘導体おいて、塩基性アミノ酸は、Ｂ２７２
７位置り込まれており、かつ／または中性アミノ酸は、
位置Ａ４、Ａ１７、Ｂ１３および／またはＢ２１に位置
しており、さらに、Ｂ鎖のＣ末端カルボシキル基は、ア
ミドまたはエステル残基でブロックされている。
ンシュリン誘導体おいて、塩基性アミノ酸は、Ｂ２７２
７位置り込まれており、かつ／または中性アミノ酸は、
位置Ａ４、Ａ１７、Ｂ１３および／またはＢ２１に位置
しており、さらに、Ｂ鎖のＣ末端カルボシキル基は、ア
ミドまたはエステル残基でブロックされている。
ＥＰ−Ａ第０．２５４，５１６号明細書に特記されてい
るインシュリン誘導体は、上記のＥＰ−Ａ明細書に明記
のものとよく類似しているが、この場合には、関連医薬
組成物の弱酸性ｐＨ値における安定性を増すために、位
置Ａ２１のアミノ酸Ａｓｎ、を酸性媒体でより安定であ
る他のアミノ酸、例えばＡｓｐなど、で置換することも
できる。周知のように、Ａｓｎ（アスパラギン）は、二
つのカルボキシル基のひとつをアミド基によってブロッ
クしていることでＡｓｐ（アスパラギン酸）と異なって
いる。
るインシュリン誘導体は、上記のＥＰ−Ａ明細書に明記
のものとよく類似しているが、この場合には、関連医薬
組成物の弱酸性ｐＨ値における安定性を増すために、位
置Ａ２１のアミノ酸Ａｓｎ、を酸性媒体でより安定であ
る他のアミノ酸、例えばＡｓｐなど、で置換することも
できる。周知のように、Ａｓｎ（アスパラギン）は、二
つのカルボキシル基のひとつをアミド基によってブロッ
クしていることでＡｓｐ（アスパラギン酸）と異なって
いる。
アスパラギン アスパラギン酸急速作用性イ
ンシュリン誘導体は、ＡおよびＢ鎖におけるインシュリ
ン分子のさらに他の（１飾の結果、とくに、ＢＩＯ位置
におけるアミノ酸Ｈｉｓの他の適当なアミノ酸による置
換によって得られるといわれる。これは、亜鉛との複合
物（ｃｏｍｐｌｅｘ）の形成および、ある種の遅延作用
に関与している。ＥＰ−Ａ第０．２１４，８２６号明細
書を参照されたい。
ンシュリン誘導体は、ＡおよびＢ鎖におけるインシュリ
ン分子のさらに他の（１飾の結果、とくに、ＢＩＯ位置
におけるアミノ酸Ｈｉｓの他の適当なアミノ酸による置
換によって得られるといわれる。これは、亜鉛との複合
物（ｃｏｍｐｌｅｘ）の形成および、ある種の遅延作用
に関与している。ＥＰ−Ａ第０．２１４，８２６号明細
書を参照されたい。
上記の三つの開示に特記されたインシュリン誘導体の全
ては、ＡおよびＢ鎖内において主に修飾がなされており
、遺伝子操作的手法によって調製される。
ては、ＡおよびＢ鎖内において主に修飾がなされており
、遺伝子操作的手法によって調製される。
緒言に述べた欧州特許ＥＰ−Ｂ第０．１３２，７６９号
およびＥＰ−Ｂ第０．１３２，７７０号明細書に明記さ
れているように８鎖のＣ末端に塩基的修飾を有するイン
シュリン誘導体の酸性媒体における安定性を増すための
試み、さらに適当であれは°、それらの作用プロフィー
ルを変えるための試みにおいても、ＡｓｎＱ２１をアミ
ド基を含まない他の遺伝学的にコード可能なアミノ酸で
置換することによって、さらに適当であれば、Ｈｉｓ
ｅ ＋ ｎを他の遺伝学的にコード可能なアミノ酸で置
換することによって、この目的は有利に達成されること
が見出された。
およびＥＰ−Ｂ第０．１３２，７７０号明細書に明記さ
れているように８鎖のＣ末端に塩基的修飾を有するイン
シュリン誘導体の酸性媒体における安定性を増すための
試み、さらに適当であれは°、それらの作用プロフィー
ルを変えるための試みにおいても、ＡｓｎＱ２１をアミ
ド基を含まない他の遺伝学的にコード可能なアミノ酸で
置換することによって、さらに適当であれば、Ｈｉｓ
ｅ ＋ ｎを他の遺伝学的にコード可能なアミノ酸で置
換することによって、この目的は有利に達成されること
が見出された。
このように本発明は、５と８．６の間に等電点を有する
一般式ＩＩのインシュリン誘導体および生理学的に許容
されるそれらの塩に間する。
一般式ＩＩのインシュリン誘導体および生理学的に許容
されるそれらの塩に間する。
式中、
Ｒ１は、ＨまたはＨ−Ｐｈｅを表し、
Ｒ２は、アミド基を含まない遺伝学的にコード可會旨な
し一アミノ酸を表し、 Ｒ３＠、は、遺伝学的にコード可能な中性Ｌ−アミノ酸
の残基を表し、 Ｒ３１は、性質的には塩基性であって５０個までの炭素
原子を有する、生理学的に許容できる有機性基を表して
おり、この構造中で０〜３個のα−アミノ酸が含まれて
おり、適当な部位ζこ存在するこの末端カルボキシル基
は、エステル機能性、アミド機能性、ラクトンまたはＣ
Ｈ２０Ｈへの還元の形で遊離していてもよく、 Ｘは、遺伝学的にコード可能なし一アミノ酸を表す。
し一アミノ酸を表し、 Ｒ３＠、は、遺伝学的にコード可能な中性Ｌ−アミノ酸
の残基を表し、 Ｒ３１は、性質的には塩基性であって５０個までの炭素
原子を有する、生理学的に許容できる有機性基を表して
おり、この構造中で０〜３個のα−アミノ酸が含まれて
おり、適当な部位ζこ存在するこの末端カルボキシル基
は、エステル機能性、アミド機能性、ラクトンまたはＣ
Ｈ２０Ｈへの還元の形で遊離していてもよく、 Ｘは、遺伝学的にコード可能なし一アミノ酸を表す。
新規インシュリン誘導体および生理学０勺ζこ言午容さ
れるそれらの塩は、適当な医薬組成物の諮り酸性ｐＨ値
において長期間でも安定であって、とくζこＨｉ ５８
１１１も他のアミノ酸で置換されて０た場合ζこ、緒言
の一般式Ｉの塩基的修飾を有する既矢口の（変更されて
いない）インシュリン誘導体ζこ匹敵する変更された（
より短い）作用プロフィールを有する。
れるそれらの塩は、適当な医薬組成物の諮り酸性ｐＨ値
において長期間でも安定であって、とくζこＨｉ ５８
１１１も他のアミノ酸で置換されて０た場合ζこ、緒言
の一般式Ｉの塩基的修飾を有する既矢口の（変更されて
いない）インシュリン誘導体ζこ匹敵する変更された（
より短い）作用プロフィールを有する。
一般式■中のＲ１は、好ましくはＨ−Ｐｈｅである。
Ｒ２のための、アミド基を含まない遺伝学的にコード可
能なし一アミノ酸は、 Ｇｌｙ、 Ａｌａ、 Ｓｅｒ、 Ｔｈｒ、 Ｖａｌ、
Ｌｅｕ、 ｌｉｅ、 Ａｓｐ、 Ｇｌｕ。
能なし一アミノ酸は、 Ｇｌｙ、 Ａｌａ、 Ｓｅｒ、 Ｔｈｒ、 Ｖａｌ、
Ｌｅｕ、 ｌｉｅ、 Ａｓｐ、 Ｇｌｕ。
Ｃｙｓ、 Ｍｅｔ、 Ａｒｇ、 Ｌｙｓ、 Ｈｉｓ、
Ｔｙｒ、 Ｐｈｅ、 Ｔｒｐ、 Ｐｒｏ、好ましくは、
Ｇｌｙ、 Ａｌａ、 Ｓｅｒ、 Ｔｈｒ、 Ａｓｐおよ
びＧｌｕ であって、とくに好ましくはＡｓｐである
。
Ｔｙｒ、 Ｐｈｅ、 Ｔｒｐ、 Ｐｒｏ、好ましくは、
Ｇｌｙ、 Ａｌａ、 Ｓｅｒ、 Ｔｈｒ、 Ａｓｐおよ
びＧｌｕ であって、とくに好ましくはＡｓｐである
。
Ｒ２Ｏのための、中性の遺伝学的にコード可能なし一ア
ミノ酸は、 Ｇｌｙ、 Ａｌａ、 Ｓｅｒ、 Ｔｈｒ、 Ｖａｌ、
Ｌｅｕ、 ｌｉｅ、 Ａｓｎ。
ミノ酸は、 Ｇｌｙ、 Ａｌａ、 Ｓｅｒ、 Ｔｈｒ、 Ｖａｌ、
Ｌｅｕ、 ｌｉｅ、 Ａｓｎ。
Ｇｌｎ、 Ｃｙｓ、 Ｍｅｔ、 Ｔｙｒ、 Ｐｈｅおよ
びＰ「０．であり、Ａｌａ、 ＴｈｒおよびＳｅ言・が
好ましい。
びＰ「０．であり、Ａｌａ、 ＴｈｒおよびＳｅ言・が
好ましい。
Ｒ３１は、性質的には塩基性であって５０個までの炭素
原子を有し、かつ、構造中に０〜３０個のα−アミノ酸
が含まれている、生理学的に許容できる有機性基である
。Ｒｊｌの構造中にα−アミノ酸が全く含まれていない
場合には、この残基の適当な塩基性基の例は次のような
ものである。
原子を有し、かつ、構造中に０〜３０個のα−アミノ酸
が含まれている、生理学的に許容できる有機性基である
。Ｒｊｌの構造中にα−アミノ酸が全く含まれていない
場合には、この残基の適当な塩基性基の例は次のような
ものである。
アミノ−（Ｃ２Ｃａ）−アルコキシ、（ＣＩ−４）−ア
ルキルアミノ−（Ｃ２−Ｃ，）−アルコキシ、ジー（Ｃ
Ｉ−Ｃａ）−アルキルアミノ−（Ｃ２Ｃ６）−アルコキ
シ、トリー（ｃ、−Ｃ４）−アンモニオ−（Ｃ２−Ｃ６
）−アルコキシ、アミノ−（Ｃ２−Ｃｓ ）−アルキル
アミノ、ｃ（ｃＩ−ｃａ）−アルキルアミノ］−（Ｃ２
−ｃｓ）−アルキルアミノ、ジー（Ｃ，−Ｃ，）−アル
キルアミノ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキルアミノまたは［
トリー（ｃＩ−ｃｎ）−アルキルアミノ］−（Ｃ２−Ｃ
，）−アルキルアミノ、とくに、−０−［ＣＨ２］Ｐ、
ＮＲ，、［−ｏ−］ ］Ｃａ１２．−ＮｏＲ３−Ｎ Ｈ
−［ＣＨ２］ ｐ−Ｎ Ｒ２または−Ｎ Ｈ−［ＣＨ２
］ ｐ−Ｎ■Ｒ３゜ここで１〕は、２〜６であって、Ｒ
は、同一か互いに異なり、水素原子または（ｃＩ−ｃｎ
）−アルキル基を表す。
ルキルアミノ−（Ｃ２−Ｃ，）−アルコキシ、ジー（Ｃ
Ｉ−Ｃａ）−アルキルアミノ−（Ｃ２Ｃ６）−アルコキ
シ、トリー（ｃ、−Ｃ４）−アンモニオ−（Ｃ２−Ｃ６
）−アルコキシ、アミノ−（Ｃ２−Ｃｓ ）−アルキル
アミノ、ｃ（ｃＩ−ｃａ）−アルキルアミノ］−（Ｃ２
−ｃｓ）−アルキルアミノ、ジー（Ｃ，−Ｃ，）−アル
キルアミノ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキルアミノまたは［
トリー（ｃＩ−ｃｎ）−アルキルアミノ］−（Ｃ２−Ｃ
，）−アルキルアミノ、とくに、−０−［ＣＨ２］Ｐ、
ＮＲ，、［−ｏ−］ ］Ｃａ１２．−ＮｏＲ３−Ｎ Ｈ
−［ＣＨ２］ ｐ−Ｎ Ｒ２または−Ｎ Ｈ−［ＣＨ２
］ ｐ−Ｎ■Ｒ３゜ここで１〕は、２〜６であって、Ｒ
は、同一か互いに異なり、水素原子または（ｃＩ−ｃｎ
）−アルキル基を表す。
Ｒ３１の構造において３個までのα−アミノ酸が関与す
る場合には、これらアミノ酸は、主として中性または塩
基性の天然に存在するし一アミノ酸および／またはこれ
らに対応するＤ−アミノ酸である。
る場合には、これらアミノ酸は、主として中性または塩
基性の天然に存在するし一アミノ酸および／またはこれ
らに対応するＤ−アミノ酸である。
天然に存在する中性のアミノ酸は、とくに、Ｇｌｙ。
ＡＩａ、、Ｓｅｒ、 Ｔｈｒ、 Ｖａｔ、 Ｌｅｕ、
Ｉｌｅ、 Ａｓｎ、 Ｇｌｎ。
Ｉｌｅ、 Ａｓｎ、 Ｇｌｎ。
Ｃｙｓ、 Ｍｅｔ、 Ｔｙｒ、 Ｐｈｅ、 Ｐｒｏおよ
びＨｙｐ である。
びＨｙｐ である。
天然に存在する塩基性のアミノ酸は、とくに、Ａｒｇ、
Ｌｙｓ、 Ｈｙｌ、 Ｏｒｎ、 Ｃｉｔおよび旧Ｓで
ある。中性α−アミノ酸のみが含まれる場合には、その
末端カルボキシル基は、Ｒ３１の性質を塩基性にするた
めに、遊離では存在し得ない。これ・に対して、α−ア
ミノ酸がＲ３１構造に含まれていない場合には、カルボ
キシル基はこの場合アミド化されるかまたは塩基性基と
エステル化されねばならない。このための適当な塩基性
基は、例えば、上記の塩基性基があげられる。もちろん
、これら塩基性エステルまたはアミド基は、塩基性のα
−アミノ酸のカルボキシル基をブロックすることもでき
ろ。また、ブロッキングが望ましい場合には、塩基性α
−アミノ酸のカルボキシル基をブロックする可能で適当
なものとしては、中性エステルまたはアミド基、例えば
、 （Ｃ，−Ｃ，）−アルコキシ、 （Ｃ３−Ｃ６）−
シクロアルキルオキシ、ＮＲ２、（ＣＩ−ＣＳ）−アル
キルアミノまたはジー（Ｃ，−Ｃ，）−アルキルアミノ
などがあげられる。
Ｌｙｓ、 Ｈｙｌ、 Ｏｒｎ、 Ｃｉｔおよび旧Ｓで
ある。中性α−アミノ酸のみが含まれる場合には、その
末端カルボキシル基は、Ｒ３１の性質を塩基性にするた
めに、遊離では存在し得ない。これ・に対して、α−ア
ミノ酸がＲ３１構造に含まれていない場合には、カルボ
キシル基はこの場合アミド化されるかまたは塩基性基と
エステル化されねばならない。このための適当な塩基性
基は、例えば、上記の塩基性基があげられる。もちろん
、これら塩基性エステルまたはアミド基は、塩基性のα
−アミノ酸のカルボキシル基をブロックすることもでき
ろ。また、ブロッキングが望ましい場合には、塩基性α
−アミノ酸のカルボキシル基をブロックする可能で適当
なものとしては、中性エステルまたはアミド基、例えば
、 （Ｃ，−Ｃ，）−アルコキシ、 （Ｃ３−Ｃ６）−
シクロアルキルオキシ、ＮＲ２、（ＣＩ−ＣＳ）−アル
キルアミノまたはジー（Ｃ，−Ｃ，）−アルキルアミノ
などがあげられる。
もちろん、末端カルボキシル基は、末端アミノ酸がヒド
ロキシアミノ酸であればラクトンの形でもよい。
ロキシアミノ酸であればラクトンの形でもよい。
さらに、末端カルボキシル基は、ＣＨ，ＯＨに還元され
ていてもよい。
ていてもよい。
Ｒ３１は、好ましくは、上記の天然に存在する１、２ま
たは３個の塩基性アミノ酸からなるが、Ｒ３１は、とく
に好ましくは、Ａｒｇ−ＯＨまたはＡ ｒ ｇ−Ａ ｒ
ｇ−ＯＨである。
たは３個の塩基性アミノ酸からなるが、Ｒ３１は、とく
に好ましくは、Ａｒｇ−ＯＨまたはＡ ｒ ｇ−Ａ ｒ
ｇ−ＯＨである。
Ｘのための、適当な遺伝学的にコード可能なし一アミノ
酸は、Ｒ２のためのアミノ酸と同じであるが、この場合
には、アミド基を含む遺伝学的にコード可能なし一アミ
ノ酸（ＡｓｎおよびＧｌｎ）も可能である。この場合に
は、事実、後者（ＡＳｎおよびＧｌｎ）が好ましい。Ａ
ｓ ｎまたはＣ； ｌ １１が位置ＢＩＯに位置する
場合には、アミド基は弱酸性媒体において少なくとも安
定である（位置Ａ２１に位置するＡ Ｓ １１またはＧ
ｌｎとは対照的に）。
酸は、Ｒ２のためのアミノ酸と同じであるが、この場合
には、アミド基を含む遺伝学的にコード可能なし一アミ
ノ酸（ＡｓｎおよびＧｌｎ）も可能である。この場合に
は、事実、後者（ＡＳｎおよびＧｌｎ）が好ましい。Ａ
ｓ ｎまたはＣ； ｌ １１が位置ＢＩＯに位置する
場合には、アミド基は弱酸性媒体において少なくとも安
定である（位置Ａ２１に位置するＡ Ｓ １１またはＧ
ｌｎとは対照的に）。
配列（ＡＩ−Ａ２０）および（８１−８９、ａ１１−８
２９）は、好ましくは、ヒト、ブタまたはウシのインシ
ュリン配列であるが、とくにヒトインシュリン配列が好
ましい。
２９）は、好ましくは、ヒト、ブタまたはウシのインシ
ュリン配列であるが、とくにヒトインシュリン配列が好
ましい。
一般式ＩＩのインシュリン誘導体の例は、以下の通りで
ある。
ある。
ＡＳ、Ｇ１２１−ヒトインシュリン−Ａｒｇｇ３’−Ｏ
Ｈに１．Ａ２１− 同上 ｃｒｙ自２１− 同上 ５ｅ、Ａ２１− 同上 Ｔｈｒ１１２’−同上 ＡｌａＡ２１− 同上 ＡＳｐｏ２１−ヒトインシュリン−Ａｒｇ”’−Ａｒ３
８３”−０ＨＧ１ｕ口２１− 同上 Ｇ１ｙ１１２＋−同上 ５ｅ、４２１− 同上 Ｔ１１ｒ””−同上 Ａ１ａｏ２１− 同上 Ｊ ｓ ｐ ｂ ２ ＋ −Ａ Ｓ ｎ ８１ ｉｌ
−ヒＧ１υＡ２１− に１ｙＧ１２１ ５ｅ、Ａ２１− Ｔｈｒ””− Ａｌａ＾２１− トインシュリンーＡｒｇ”’−０１（ 同上 同上 同上 同上 同上 ＡｓｐＡ２ ＋ −Ａｓ０８ ＋ Ｉ！−ヒトインシュ
リン−Ａ、ｒｇ”’−Ａｒｇ”２−０）＋に１ｕ″２１
− 同上 Ｇｌｙ（１２１−同上 ５ｅ、（４２１−同上 Ｔｈ、Ａ２＋−同上 Ａ１ａ１１２１− 同上 一般式ＩＩのインシュリン誘導体は、標準法を用いる部
位支配性（ｓｉｔｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）突然変異によ
る遺伝子操作によっておもに調製される。
Ｈに１．Ａ２１− 同上 ｃｒｙ自２１− 同上 ５ｅ、Ａ２１− 同上 Ｔｈｒ１１２’−同上 ＡｌａＡ２１− 同上 ＡＳｐｏ２１−ヒトインシュリン−Ａｒｇ”’−Ａｒ３
８３”−０ＨＧ１ｕ口２１− 同上 Ｇ１ｙ１１２＋−同上 ５ｅ、４２１− 同上 Ｔ１１ｒ””−同上 Ａ１ａｏ２１− 同上 Ｊ ｓ ｐ ｂ ２ ＋ −Ａ Ｓ ｎ ８１ ｉｌ
−ヒＧ１υＡ２１− に１ｙＧ１２１ ５ｅ、Ａ２１− Ｔｈｒ””− Ａｌａ＾２１− トインシュリンーＡｒｇ”’−０１（ 同上 同上 同上 同上 同上 ＡｓｐＡ２ ＋ −Ａｓ０８ ＋ Ｉ！−ヒトインシュ
リン−Ａ、ｒｇ”’−Ａｒｇ”２−０）＋に１ｕ″２１
− 同上 Ｇｌｙ（１２１−同上 ５ｅ、（４２１−同上 Ｔｈ、Ａ２＋−同上 Ａ１ａ１１２１− 同上 一般式ＩＩのインシュリン誘導体は、標準法を用いる部
位支配性（ｓｉｔｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）突然変異によ
る遺伝子操作によっておもに調製される。
この目的のために、一般式ＩＩの所望のインシュリン誘
導体をコードする遺伝子構造物を構築し、その発現を宿
主細胞にて行う。宿主細胞は、好ましくは、大腸Ｗ （
Ｅ、 ｃｏｌｉ）などの細菌または酵母、とくにサツカ
ロミセス・セレビシア （Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ
）を用いる・ また・遺伝子構造物が融合タンパク質を
コードする場合には、一般式ＩＩのインシュリン誘導体
は、融合タンパク質から遊離される。同様の方法は、例
えば、ＥＰ−Ａ第０．２１１，２９９号、ＥＰ−Ａ第０
．２２７，９３８号、Ｅ Ｐ−Ａｏ、２２９，９９８号
、ＥＰ−Ａ第０ 、２８６ 、９５６およびドイツ特許
出願第Ｐ ３８２１１５９．９号（１９８８年６月２３
日付’） （ＨＯＥ ８８／Ｆ １５８）明細書に記
載されている。
導体をコードする遺伝子構造物を構築し、その発現を宿
主細胞にて行う。宿主細胞は、好ましくは、大腸Ｗ （
Ｅ、 ｃｏｌｉ）などの細菌または酵母、とくにサツカ
ロミセス・セレビシア （Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ
）を用いる・ また・遺伝子構造物が融合タンパク質を
コードする場合には、一般式ＩＩのインシュリン誘導体
は、融合タンパク質から遊離される。同様の方法は、例
えば、ＥＰ−Ａ第０．２１１，２９９号、ＥＰ−Ａ第０
．２２７，９３８号、Ｅ Ｐ−Ａｏ、２２９，９９８号
、ＥＰ−Ａ第０ 、２８６ 、９５６およびドイツ特許
出願第Ｐ ３８２１１５９．９号（１９８８年６月２３
日付’） （ＨＯＥ ８８／Ｆ １５８）明細書に記
載されている。
細胞を破砕後、融合タンパク質部分を、ハロゲン化シア
ンを用いて化学的に（ＥＰ−Ａ第０．１８０，９２０号
明細書を参照されたい）またはりシスタフイン（Ｉｙｓ
ｏｓｔａｐｈｉｎ）を用いて酵素的に（ＤＥ−Ａ第３，
７３９，３４７号明［Ｆを参照されたい）除去する。
ンを用いて化学的に（ＥＰ−Ａ第０．１８０，９２０号
明細書を参照されたい）またはりシスタフイン（Ｉｙｓ
ｏｓｔａｐｈｉｎ）を用いて酵素的に（ＤＥ−Ａ第３，
７３９，３４７号明［Ｆを参照されたい）除去する。
次いで、インシュリン前駆体を、例えば、ＲｌＣ−Ｍａ
ｒｓｈａ１１およびＡ、 Ｓ、 ｌｎｇｌｉｓ （”
ＰｒａｃｔｉｃａｌＰｒｏｔｅｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ −Ａ ｈａｎｄｂｏｏｋ” Ａ、 Ｄａｒｂｒｅ
旙、１９８６．４９−５３）の記載の方法による酸化的
５ｕｌｆｉｔｏｌｙｓｉｓに供して、次いで、例えば、
Ｇ、 ）Ｉ。
ｒｓｈａ１１およびＡ、 Ｓ、 ｌｎｇｌｉｓ （”
ＰｒａｃｔｉｃａｌＰｒｏｔｅｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ −Ａ ｈａｎｄｂｏｏｋ” Ａ、 Ｄａｒｂｒｅ
旙、１９８６．４９−５３）の記載の方法による酸化的
５ｕｌｆｉｔｏｌｙｓｉｓに供して、次いで、例えば、
Ｇ、 ）Ｉ。
ＤｉｘｏｎおよびＡ、 Ｃ，Ｗａｒｄｌｏｗによる記載
の方法（Ｎａｔｕｒｅ、 １９６０．７２１−７２４）
によって、チオールの存在下で復元（ｒｅｎａｔｕｒｅ
）させて正しいジスルフィド架橋を形成する。
の方法（Ｎａｔｕｒｅ、 １９６０．７２１−７２４）
によって、チオールの存在下で復元（ｒｅｎａｔｕｒｅ
）させて正しいジスルフィド架橋を形成する。
Ｃペプチドを、トリプシンを用いる切断によって、例え
ば、Ｋｅｍｍ、ｌｅｒらの方法（Ｊ、 Ｂ、 Ｃ，，１
９７１，６７８６−６７９１）によって、除去して、一
般式ＩＩのインシュリン誘導体を、既知の方法、例えば
、クロマトグラフィー（例えば、ＥＰ−Ａ第０．３０５
，７６０号明細書を参照されたい）および結晶化によっ
て精製する。
ば、Ｋｅｍｍ、ｌｅｒらの方法（Ｊ、 Ｂ、 Ｃ，，１
９７１，６７８６−６７９１）によって、除去して、一
般式ＩＩのインシュリン誘導体を、既知の方法、例えば
、クロマトグラフィー（例えば、ＥＰ−Ａ第０．３０５
，７６０号明細書を参照されたい）および結晶化によっ
て精製する。
Ｒ２＝ＡＳｐおよびＸ＝Ｈｉ ｓである一般式ＩＩのイ
ンシュリン誘導体を、便宜的に、塩基的修飾および一般
式Ｉを有する既知のインシュリン誘導体の加水分解によ
フて水性酸性媒体中で調製する（なぜなら、この場合に
はアスパラギンの位置Ａ２１のアミド基のみが加水分解
されねばならないから）。調製は、好ましくはｐＨ値約
２から約４の間にて、とくに好ましくは約２．５にて、
および温度約Ｏから約４０℃までにて、好ましく（よ室
温にて、行う。
ンシュリン誘導体を、便宜的に、塩基的修飾および一般
式Ｉを有する既知のインシュリン誘導体の加水分解によ
フて水性酸性媒体中で調製する（なぜなら、この場合に
はアスパラギンの位置Ａ２１のアミド基のみが加水分解
されねばならないから）。調製は、好ましくはｐＨ値約
２から約４の間にて、とくに好ましくは約２．５にて、
および温度約Ｏから約４０℃までにて、好ましく（よ室
温にて、行う。
本発明によると、一般式ＩＩのインシュリン誘導体およ
び／または生理学的に許容されるそれらの塩（例えば、
アルカリ金属またはアンモニウム塩）は、真性糖尿病の
治療のための医薬組成物の活性物質としておもに用いら
れる。
び／または生理学的に許容されるそれらの塩（例えば、
アルカリ金属またはアンモニウム塩）は、真性糖尿病の
治療のための医薬組成物の活性物質としておもに用いら
れる。
医薬組成物は、好ましくは注射のための溶液または懸濁
液であって、これは一般式ＩＩの少なくとも一つのイン
シュリン誘導体および／または少なくとも一つの生理学
的に許容されるそれらの塩を、溶液、無定形、および／
または結晶で、好ましくは溶液のかたちで、含む。
液であって、これは一般式ＩＩの少なくとも一つのイン
シュリン誘導体および／または少なくとも一つの生理学
的に許容されるそれらの塩を、溶液、無定形、および／
または結晶で、好ましくは溶液のかたちで、含む。
組成物は、好ましくは、ｐＨは約２．５から８．５の間
で、とくには約４．０から８．５の間で、適当な緊張剤
（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔ）、適当な保存剤、適
宜に、適当な緩衝液および好ましくはある亜鉛イオン濃
度を含み、もちろん、すべては滅菌水溶液として用いる
。活性物質を除いた組成物の全構成分は、組成物賦形剤
（ｖｅｈｉｃｌｅ）を形成する。
で、とくには約４．０から８．５の間で、適当な緊張剤
（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔ）、適当な保存剤、適
宜に、適当な緩衝液および好ましくはある亜鉛イオン濃
度を含み、もちろん、すべては滅菌水溶液として用いる
。活性物質を除いた組成物の全構成分は、組成物賦形剤
（ｖｅｈｉｃｌｅ）を形成する。
適当な緊張剤の例としては、グリセロール、グルコース
、マンニトール、ＮａＣ１およびＣａＣｌ２、Ｍ ｇ
Ｃ１２などのカルシウムまたはマグネシウム化合物があ
げられる。
、マンニトール、ＮａＣ１およびＣａＣｌ２、Ｍ ｇ
Ｃ１２などのカルシウムまたはマグネシウム化合物があ
げられる。
緊張剤および／または保存剤の選択は、インシュリン誘
導体または生理学的に許容されるそれらの塩の弱酸性ｐ
Ｈ値における溶解性に影響する。
導体または生理学的に許容されるそれらの塩の弱酸性ｐ
Ｈ値における溶解性に影響する。
適当な保存剤の例としては、フェノール、ｎｌ−クレゾ
ール、ベンジルアルコールおよび／またはｐ−ヒドロキ
シ安息香酸エステル（ρ−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉ
ｃ ｅｓｔｅｒｓ）などがあげられる・用いられる緩衝
物質の例としては、とくに約４．０と８．５の間のｐＩ
Ｉの調整には、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、
燐酸ナトリウムなどがあげられる。ｐＩＩの調整に適す
るその他のものは、生理学的に許容される稀酸（代表的
にはＨＣｌ）またはアルカリ（代表的にはＮａ０Ｈ）が
あげろれる。
ール、ベンジルアルコールおよび／またはｐ−ヒドロキ
シ安息香酸エステル（ρ−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉ
ｃ ｅｓｔｅｒｓ）などがあげられる・用いられる緩衝
物質の例としては、とくに約４．０と８．５の間のｐＩ
Ｉの調整には、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、
燐酸ナトリウムなどがあげられる。ｐＩＩの調整に適す
るその他のものは、生理学的に許容される稀酸（代表的
にはＨＣｌ）またはアルカリ（代表的にはＮａ０Ｈ）が
あげろれる。
組成物が亜鉛を含む場合には、ｔｍｌ当り１７１ｇから
２ｍｇ、とくに５μｇから２００ｇｇ、の濃度が好まし
い。
２ｍｇ、とくに５μｇから２００ｇｇ、の濃度が好まし
い。
本発明の組成物の作用プロフィールを変化させるために
、非ｔａｇ飾インシュリンを、好ましくはウシ、ブタま
たはヒトインシュリンを、とくに好ましくは、ヒトイン
シュリンを、追加混合することが可能である。
、非ｔａｇ飾インシュリンを、好ましくはウシ、ブタま
たはヒトインシュリンを、とくに好ましくは、ヒトイン
シュリンを、追加混合することが可能である。
活性物質の好ましい濃度は、１ｍｌ当り約１〜１５００
、また好ましくは５〜１０００、とくに好ましくは約４
０〜４００国際単位に相当する濃度を用いる。
、また好ましくは５〜１０００、とくに好ましくは約４
０〜４００国際単位に相当する濃度を用いる。
本発明の詳細は、以下の諸例に説明する通りである。
例Ｉ
Ｃ；１ｙ（Ａ２１）−ヒトインシュリンＡｒｇ（Ｂ３１
−○Ｈ）の調製のためのプラスミドの構築プラスミドｐ
ｓＷ３は、ドイツ国特許出願第ρ３８２１１５９．９号
（ＨＯＥ ８８／Ｆ １５８）明細書に記載されている
。プラスミドＤＮＡを制限酵素Ｐｖｕ■および５ａｌＩ
と反応させて、次いでウシアルカリフォスファターゼで
処理する。二つの得られるフラグメントをゲル電気泳動
によって分別して、大きい方のフラグメントを単離する
。このフラグメントをＴ４ＤＮＡリガーゼ反応で次の合
成りＮＡ配列と連結させる。
−○Ｈ）の調製のためのプラスミドの構築プラスミドｐ
ｓＷ３は、ドイツ国特許出願第ρ３８２１１５９．９号
（ＨＯＥ ８８／Ｆ １５８）明細書に記載されている
。プラスミドＤＮＡを制限酵素Ｐｖｕ■および５ａｌＩ
と反応させて、次いでウシアルカリフォスファターゼで
処理する。二つの得られるフラグメントをゲル電気泳動
によって分別して、大きい方のフラグメントを単離する
。このフラグメントをＴ４ＤＮＡリガーゼ反応で次の合
成りＮＡ配列と連結させる。
５’−ＣＴＧ ＧＡＡ ＡＡＣ’Ｉ’ＡＣＴＧＴ ＧＧ
’Ｉ”Ｊ’ＧＡ ’ｌ’ＡＣＱＡＣＣＴＴ ＴＴＧ Ａ
ＴＧ ＡＣＡ ＣＣＡ ＡＣＴ ＡＴＣＡＧＣＴ −５
’コンピテントにした大腸菌Ｗ３１１０細胞をライゲー
ション混合物で形質転換させる。形質転換混合物を、２
０ Ｉｔ、 ｇ／ ｍｌのＡｐ（アンピシリン）を含む
ＮＡＡｐ−トに塗布して、３７℃で一晩培養する。単一
コロニーから一晩培養物が得られる。
’Ｉ”Ｊ’ＧＡ ’ｌ’ＡＣＱＡＣＣＴＴ ＴＴＧ Ａ
ＴＧ ＡＣＡ ＣＣＡ ＡＣＴ ＡＴＣＡＧＣＴ −５
’コンピテントにした大腸菌Ｗ３１１０細胞をライゲー
ション混合物で形質転換させる。形質転換混合物を、２
０ Ｉｔ、 ｇ／ ｍｌのＡｐ（アンピシリン）を含む
ＮＡＡｐ−トに塗布して、３７℃で一晩培養する。単一
コロニーから一晩培養物が得られる。
これからプラスミドＤＮＡを得る。このＤＮＡを、制限
酵素分析およびＤＮＡ配列分析によフて特徴付けする。
酵素分析およびＤＮＡ配列分析によフて特徴付けする。
修飾されたＡ鎖をコードする正しいプラスミドをｐ［Ｋ
１００と称する。発現を、上記ドイツ国特許出願第Ｐ
３Ｂ ２１１５９．９号明細書中の例３と同様にして行
う。１！藁飾されたモノーＡｒｇ−インシュリンを、こ
のドイツ国特許出願明細書に記載の非イ１套飾モノーＡ
ｒｇ−インシュリンの調製と同様にして調製する。
１００と称する。発現を、上記ドイツ国特許出願第Ｐ
３Ｂ ２１１５９．９号明細書中の例３と同様にして行
う。１！藁飾されたモノーＡｒｇ−インシュリンを、こ
のドイツ国特許出願明細書に記載の非イ１套飾モノーＡ
ｒｇ−インシュリンの調製と同様にして調製する。
例２
Ｓｅｔ（Ａ２１）−ヒトインシュリン（ＡｒｇＢ３１−
ＯＨ）の調製のためのプラスミドの構築構築は上記の例
と同様にして行う。合成りＮＡ配列は、しかし、次のよ
うに修飾される。
ＯＨ）の調製のためのプラスミドの構築構築は上記の例
と同様にして行う。合成りＮＡ配列は、しかし、次のよ
うに修飾される。
５’ −ＣＴＧ ＧＡＡ ＡＡＣ’Ｉ’ＡＣ’！’Ｇ
Ｔ ＴＣＡ ＴＧＡ ＴＡＧＧＡＣＣ？１’ ？ｆ’Ｇ
ＡＴＧ ＡＣＡ ＡＧＴ ＡＣＴ ＡＴＣＡＧＣＴ
−５’追加のＢｓｐＨｒ認識配列を有するプラスミド
ｐｌＫ１１０を得る。
Ｔ ＴＣＡ ＴＧＡ ＴＡＧＧＡＣＣ？１’ ？ｆ’Ｇ
ＡＴＧ ＡＣＡ ＡＧＴ ＡＣＴ ＡＴＣＡＧＣＴ
−５’追加のＢｓｐＨｒ認識配列を有するプラスミド
ｐｌＫ１１０を得る。
例３
Ｇｕｙ （Ａ２１）−Ａｓｎ （ＢＩＯ）−ヒトインシ
ュリンＡｒｇ（Ｂ３１−ＯＨ）の調製のためのプラスミ
ドの構築 プラスミドｐ Ｉ Ｋ １００からのＤＮＡを制限酵素
Ｈｐａ ＩおよびＤｒａｍで切断して、ウシアルカリフ
ォスファターゼで処理する。得られる二つのフラグメン
トをゲル電気泳動によって分別して、二つのフラグメン
トのうち大きい方を単離する。
ュリンＡｒｇ（Ｂ３１−ＯＨ）の調製のためのプラスミ
ドの構築 プラスミドｐ Ｉ Ｋ １００からのＤＮＡを制限酵素
Ｈｐａ ＩおよびＤｒａｍで切断して、ウシアルカリフ
ォスファターゼで処理する。得られる二つのフラグメン
トをゲル電気泳動によって分別して、二つのフラグメン
トのうち大きい方を単離する。
フラグメントを合成りＮＡ配列
５’ −ＡＡＣＣＡＡ ＣＡＣ’ｆｆＧ ＴＧＴ ＧＧ
’Ｉ’ ＴＣ’ｌ’ ＡＡＣＴＴＧＴＴＧ Ｇ’Ｍ’
ＧＴＧ ＡＡＣＡＣＡ ＣＣＡ ＡＧＡ ＴＴＧ
−５’と連結させる。次いで、コンピテントにした大腸
ＷＷ３１１０ｇ胞を、ライゲーション混合物で形質転換
させる。得られろプラスミドｐ Ｉ Ｉ（１０１のさら
なる特徴付を例１に記載のようにして行う。
’Ｉ’ ＴＣ’ｌ’ ＡＡＣＴＴＧＴＴＧ Ｇ’Ｍ’
ＧＴＧ ＡＡＣＡＣＡ ＣＣＡ ＡＧＡ ＴＴＧ
−５’と連結させる。次いで、コンピテントにした大腸
ＷＷ３１１０ｇ胞を、ライゲーション混合物で形質転換
させる。得られろプラスミドｐ Ｉ Ｉ（１０１のさら
なる特徴付を例１に記載のようにして行う。
例４
Ｓｅｔ （Ａ２１）−Ａｓｎ （ＢＩＯ）−ヒトインシ
ュリンの調製のためのプラスミドの構築構築は、例３に
記載のクローニングに相当するが、プラスミドＩ） Ｉ
Ｋ １１０からのＤＮＡから開始する。新たに構築さ
れるプラスミドをｐ Ｉ Ｋ １１１と称する。
ュリンの調製のためのプラスミドの構築構築は、例３に
記載のクローニングに相当するが、プラスミドＩ） Ｉ
Ｋ １１０からのＤＮＡから開始する。新たに構築さ
れるプラスミドをｐ Ｉ Ｋ １１１と称する。
例５
サルプロインシュリンの発現プラスミドの構築サルプロ
インシュリンは、Ｃペプチド中の一つのアミノ酸に置換
があることのみでヒトプロインシュリンとは異なってい
る（Ｂ３７−Ｐｒｏはヒトインシュリンのこの位置のＬ
ｅｕが置換されている）。
インシュリンは、Ｃペプチド中の一つのアミノ酸に置換
があることのみでヒトプロインシュリンとは異なってい
る（Ｂ３７−Ｐｒｏはヒトインシュリンのこの位置のＬ
ｅｕが置換されている）。
プラスミドｐＳＷ３をＨｐａ Ｉおよび５ａｌＩで開裂
して、残りのプラスミドＤＮＡを単離する。
して、残りのプラスミドＤＮＡを単離する。
ＤｒａＩＩ［−５ａｉｌサルプロインシユリンフラグメ
ントをＢＰ−Ａ第０ 、２２９ 、９９８号明細書に記
載のプラスミドｐ Ｋ ５０から単離する。
ントをＢＰ−Ａ第０ 、２２９ 、９９８号明細書に記
載のプラスミドｐ Ｋ ５０から単離する。
二つのフラグメントを７４ ＤＮＡリガーゼ反応にお
いて合成りＮＡフラグメント ５’ −ＭＣＣＡＧ ＣＡＣＣＴＧ ＴＧＣＧＧＴ Ｔ
Ｃ’！’ ＣＡＣＣＴＡ’１’ＴＧ Ｇ’Ｘ’ＣＧＴＧ
ＧＡＣＡＣＧ ＣＣＡ ＡＧＡ ＧＴＧ −
５’に連結させる。プラスミド１）ＳＷ２を得て、その
ＤＮＡを以下、ジーＡｒｇ−ヒトインシュリン誘導体を
コードする発現プラスミド構築の出発材料として用いる
。
いて合成りＮＡフラグメント ５’ −ＭＣＣＡＧ ＣＡＣＣＴＧ ＴＧＣＧＧＴ Ｔ
Ｃ’！’ ＣＡＣＣＴＡ’１’ＴＧ Ｇ’Ｘ’ＣＧＴＧ
ＧＡＣＡＣＧ ＣＣＡ ＡＧＡ ＧＴＧ −
５’に連結させる。プラスミド１）ＳＷ２を得て、その
ＤＮＡを以下、ジーＡｒｇ−ヒトインシュリン誘導体を
コードする発現プラスミド構築の出発材料として用いる
。
例６
Ｇｕｙ（Ａ２１）−ヒトインシュリン−Ａｒｇ（８３１
）−Ａ、ｒｇ （Ｂ３２）−ＯＩＩのｌ！Ｉｉ！のため
のプラスミドの構築 プラスミドｐＳＷ２のＤＮＡを例１の方法にしたがって
Ｐｖｕ１１および５ａｉｌで切断して、例１からの合成
りＮＡと連結させる。その結果、プラスミドｐｓＷ２１
が得られる。
）−Ａ、ｒｇ （Ｂ３２）−ＯＩＩのｌ！Ｉｉ！のため
のプラスミドの構築 プラスミドｐＳＷ２のＤＮＡを例１の方法にしたがって
Ｐｖｕ１１および５ａｉｌで切断して、例１からの合成
りＮＡと連結させる。その結果、プラスミドｐｓＷ２１
が得られる。
例７
Ｓｅｔ（Ａ２１）−ヒトインシュリン−Ａｒｇ（Ｂ３１
） −Ａｒ ｇ （Ｂ３２） −ＯＩＩの調製のための
プラスミドの構築 例２と同様にして、ｐＳＷ２ ＤＮＡから出発してプ
ラスミドｐＳＷ２２を構築する。
） −Ａｒ ｇ （Ｂ３２） −ＯＩＩの調製のための
プラスミドの構築 例２と同様にして、ｐＳＷ２ ＤＮＡから出発してプ
ラスミドｐＳＷ２２を構築する。
例８
Ｇｌｙ （Ａ、２１）−Ａｓｎ （ＢＩＯ）−ヒトイン
シュリン−Ａｒ ｇ （Ｂ３１）−Ａｒ ｇ （Ｂ３２
）−ＯＩＩのｉ１１製のためのプラスミドの構築例３と
同様にして、ｐｓＷ２１ ＤＮＡから出発してプラス
ミドｐＳＷ２３を構築する。
シュリン−Ａｒ ｇ （Ｂ３１）−Ａｒ ｇ （Ｂ３２
）−ＯＩＩのｉ１１製のためのプラスミドの構築例３と
同様にして、ｐｓＷ２１ ＤＮＡから出発してプラス
ミドｐＳＷ２３を構築する。
このために、次の配列を合成りＮＡ配列として用いる。
５’ −ＡＡＣＣＡＡ ＣＡＣ？ｒＧ ’Ｉ’Ｇ’ｒ
ＧＧＴ ’ｆ’ｃＴ ＡＡＣＣＴＡ？Ｉ’Ｇ ＧＴＴ
ＧＴＧ ＡＡＣＡＣＡ ＣＡＡ ＡＧＡ ＴＴＧ −５
’例９ Ｓｅｔ （Ａ２１）−Ａｓｎ （ＢＩＯ）−ヒトインシ
ュリン−８３１（Ａｒｇ）−８３２（Ａｒｇ）−ＯＩＩ
の調製のためのプラスミドの構築 例４と同様にして、ｐＳＷ２２ ＤＮＡから出発して
例８に記載の合成りＮＡ配列を用いてプラスミドｐＳＷ
２４を構築する。
ＧＧＴ ’ｆ’ｃＴ ＡＡＣＣＴＡ？Ｉ’Ｇ ＧＴＴ
ＧＴＧ ＡＡＣＡＣＡ ＣＡＡ ＡＧＡ ＴＴＧ −５
’例９ Ｓｅｔ （Ａ２１）−Ａｓｎ （ＢＩＯ）−ヒトインシ
ュリン−８３１（Ａｒｇ）−８３２（Ａｒｇ）−ＯＩＩ
の調製のためのプラスミドの構築 例４と同様にして、ｐＳＷ２２ ＤＮＡから出発して
例８に記載の合成りＮＡ配列を用いてプラスミドｐＳＷ
２４を構築する。
ヒトインシュリン−Ａ ｒ ｇ ”’−Ａ ｒ ｇ ”
２−ＯＩＩのＩｇを、１００ｍ１のＨ２Ｏに懸濁させる
。ｐＨをＨＣＩの添加で２．５に調整して、溶液を３７
℃に放置する。１週間後、約半分の材料がＡＳｐ０２１
−ヒトインシュリン−Ａ ｒｇ８３１−Ａ ｒ ｇ”２
−ＯＨに変わっていた。産生物を既知の方法で陰イオン
交換体で出発材料から分別して、溶出分から沈澱させて
、リットル当り１０．５ｇクエン酸、１ｇフェノールお
よび５ｍｌの１％の塩化亜鉛溶液を含む緩衝液中でタン
パク質濃度５ｇ／リットルでｐＨ６，０で結晶化させる
。３９０ｍｇのＡｓｐＱ２’−ヒトインシュリン−Ａ
ｒ ｇ ｅ ３１−Ａ ｒ ｇ８３２が得られる。
２−ＯＩＩのＩｇを、１００ｍ１のＨ２Ｏに懸濁させる
。ｐＨをＨＣＩの添加で２．５に調整して、溶液を３７
℃に放置する。１週間後、約半分の材料がＡＳｐ０２１
−ヒトインシュリン−Ａ ｒｇ８３１−Ａ ｒ ｇ”２
−ＯＨに変わっていた。産生物を既知の方法で陰イオン
交換体で出発材料から分別して、溶出分から沈澱させて
、リットル当り１０．５ｇクエン酸、１ｇフェノールお
よび５ｍｌの１％の塩化亜鉛溶液を含む緩衝液中でタン
パク質濃度５ｇ／リットルでｐＨ６，０で結晶化させる
。３９０ｍｇのＡｓｐＱ２’−ヒトインシュリン−Ａ
ｒ ｇ ｅ ３１−Ａ ｒ ｇ８３２が得られる。
Ｃ）注射溶液の調製
Ｂからのインシュリン誘導体を、次の組成（１ｆｆ１１
当り）の滅菌賦形剤溶液に１．４ｍｇ／ｍｌの濃度で溶
解させる。１８ｍｇグリセロール、１０ｍｇベンジルア
ルコール、８０ｕｇＺｎ２″″ ｐＩ（４，０゜産生物
各時間（ｈ）における血中グルコース、％
初期レベル ｌｈ ２ｈ ３ｂ ５ｈ ７ｈ本発明 Ａ Ｓ Ｉ） ＩＪ ２ ＋−ヒ トインシュリシＡｒ
ｇ”’−Ａｒｇ”２−０）１ ９９ ６２ ５１
７５ ９８比較物 ヒトインシュリン Ａ、、ｇＥ１３＋４ｒ８８３２−ｇＨ７７５２６４８５
鮫 基礎Ｈインシュリン ヘキスト（Ｒ’ ７１ ４９ ５９ ８３
１００本例は、ＡＳｐ１１１２１−ヒトインシュリン
−Ａ ｒ ｇ”’−Ａ ｒ ｇ８３２−ＯＨがヒトイン
シュリン−Ａ ｒ ｇ ”’ −Ａ ｒ ｇ ”２−Ｏ
Ｈと同じ有利な基礎プロフィールを有することを示す。
当り）の滅菌賦形剤溶液に１．４ｍｇ／ｍｌの濃度で溶
解させる。１８ｍｇグリセロール、１０ｍｇベンジルア
ルコール、８０ｕｇＺｎ２″″ ｐＩ（４，０゜産生物
各時間（ｈ）における血中グルコース、％
初期レベル ｌｈ ２ｈ ３ｂ ５ｈ ７ｈ本発明 Ａ Ｓ Ｉ） ＩＪ ２ ＋−ヒ トインシュリシＡｒ
ｇ”’−Ａｒｇ”２−０）１ ９９ ６２ ５１
７５ ９８比較物 ヒトインシュリン Ａ、、ｇＥ１３＋４ｒ８８３２−ｇＨ７７５２６４８５
鮫 基礎Ｈインシュリン ヘキスト（Ｒ’ ７１ ４９ ５９ ８３
１００本例は、ＡＳｐ１１１２１−ヒトインシュリン
−Ａ ｒ ｇ”’−Ａ ｒ ｇ８３２−ＯＨがヒトイン
シュリン−Ａ ｒ ｇ ”’ −Ａ ｒ ｇ ”２−Ｏ
Ｈと同じ有利な基礎プロフィールを有することを示す。
さらに、ＡＳｐ１１２１−ヒトインシュリン−Ａ ｒｇ
８３１−Ａ ｒ ｇ ８３２−Ｑ ）（は、 化合物が選択された条件下で は長時間安定であるという有利な性質を有する。
８３１−Ａ ｒ ｇ ８３２−Ｑ ）（は、 化合物が選択された条件下で は長時間安定であるという有利な性質を有する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、等電点が５と８．５の間にある、一般式IIのインシ
ュリン誘導体および生理学的に許容されるその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、 Ｒ＾１は、ＨまたはＨ−Ｐｈｅを表し、 Ｒ＾２は、アミド基を含まない遺伝学的にコード可能な
Ｌ−アミノ酸を表し、 Ｒ＾３＾０は、遺伝学的にコード可能な中性Ｌ−アミノ
酸の残基を表し、 Ｒ＾３＾１は、性質的には塩基性であって５０個までの
炭素原子を有する、生理学的に許容できる有機性基を表
しており、この構造中で０〜３個のα−アミノ酸が含ま
れ、適当な部位に存在する末端カルボキシル基は、エス
テル機能性、アミド機能性、ラクトンまたはＣＨ＿２Ｏ
Ｈへの還元の形で遊離していてもよく、 Ｘは、遺伝学的にコード可能なＬ−アミノ酸を表す。 ２、一般式II中のＲ＾１がＨ−Ｐｈｅを表す、請求項１
に記載のインシュリン誘導体および生理学的に許容され
るその塩。 ３、一般式II中のＲ＾２がＧｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔ
ｈｒ、ＡｓｐまたはＧｌｕ、とくにＡｓｐのみ、を表す
、請求項１または２に記載のインシュリン誘導体および
生理学的に許容されるその塩。 ４、一般式II中のＲ＾３＾０がＡｌａ、ＴｈｒまたはＳ
ｅｒを表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載のイン
シュリン誘導体および生理学的に許容されるその塩。 ５、一般式II中のＲ＾３＾１がＡｒｇ−ＯＨまたはＡｒ
ｇ−Ａｒｇ−ＯＨを表す、請求項１〜４のいずれか１項
に記載のインシュリン誘導体および生理学的に許容され
るその塩。 ６、一般式II中のＸがＡｓｎまたはＧｌｎを表す、請求
項１〜５のいずれか１項に記載のインシュリン誘導体お
よび生理学的に許容されるその塩。 ７、一般式II中の配列（Ａ１〜Ａ２０）および（Ｂ１〜
Ｂ９、Ｂ１１〜Ｂ２９）がヒト、ブタまたはウシインシ
ュリンの配列、とくにヒトインシュリン配列、である、
請求項１〜６のいずれか１項に記載のインシュリン誘導
体および生理学的に許容されるその塩。 ８、請求項１〜７のいずれか１項に記載のインシュリン
誘導体および生理学的に許容されるその塩の、真性糖尿
病の治療用の医薬組成物のための活性物質としての使用
。 ９、請求項１〜７のいずれか１項に記載の一般式IIのイ
ンシュリン誘導体の少なくとも一つおよび／または生理
学的に許容されるその塩の少なくとも一つの有効量を、
溶解、無定形および／または結晶、好ましくは溶解、の
形態で含んでなる、医薬組成物。 １０、１ｍｌ当り１μｇ〜２ｍｇ、好ましくは５μｇ〜
２００μｇ、の亜鉛を追加して含んでなる、請求項９に
記載の医薬組成物。 １１、修飾されていないインシュリン、好ましくは修飾
されていないヒトインシュリン、を追加して含んでなる
、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
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