JPH0222276A

JPH0222276A - 化学的方法

Info

Publication number: JPH0222276A
Application number: JP1137585A
Authority: JP
Inventors: Thomas A Jenks; トーマス　アンドリユウ　ジエンクス; Jr Warren N Beverung; ウオーレン　ニール　ベーブラング　ジユニア; Richard A Partyka; リチヤード　アンソニー　パルチカ
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1978-04-10
Filing date: 1989-06-01
Publication date: 1990-01-25
Also published as: SE7903198L; DE2914494A1; FR2422649B1; GB2018765B; JPH0312066B2; GR72937B; DK144779A; NL7902825A; NL191182B; BE875475A; YU40554B; ZA791727B; CA1109067A; US4146718A; IE48150B1; HU187562B; SE454990B; SU1120923A3; DE2914494C2; JPS54135794A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規な弐ｍ（ａ）　　非プロトン系、反応不活性有機溶媒中式■（
式中ＨｔＦｉ低級アルキルである）の化合物を弐〇ＮＸ
（式中Ｘはハロゲンである）の化合物と反応させて弐■
ｔ（式中Ｒ１は低級アルキルであり、Ｘは）・ロゲンすな
わちブロモ、クロロ又はヨードである）の５．６−ジク
ロロ−＆４−ジヒドロー２　（ＩＨ）−イミノキナゾリ
ン−３−酢酸低級アルキルハロゲン化水素酸塩中間体経
由式■のＮ−（６−アミノ−２，３−：）クロロベンジ
ル）グリシン低級アルキルからの式■ ｔの既知の血小板抗凝集性化合物６．７−ジクロロ−１，
５−ジヒドロイミダゾ〔λ１−ｂ〕−キナゾリンー２　
（３Ｈ）−オンの新規な改良製法に関する。

米国特許３９３２４０７は式（式中Ｒ１ｔｉＨ、フェニル又は低級アルキルであり、
Ｒ冨及びＲｓＦｉ、同一である時にＵＨ、クロロ、ブロ
モ、フロロ、低級アルキル、ヒドロキシ又は低級アルコ
キシであり、Ｒ意及びＲ３は、異なっている時にはＨ、
クロロ、ブロモ、フロロ、５ｏ３Ｈ，ＣＦ３、　ヒドロ
キシ、ニトロ、アミノ、フェニル、１〜３の炭素原子の
低級アルキル又は１〜３の炭素原子の低級アルコキシで
あシ、或いは合してＲ鵞及びＲ１はメチレンジオキシ又
はフェニル環の残基であり、ｎは１又は２の整数である
）の化合物；並びにその医薬として使用可能な酸付加塩
を開示している。これら化合物は、降圧、血小板抗凝集
及び（又は）気管拡張剤として開示されており、就中式（式中Ｒ’ｓ　Ｒ”、Ｒ３及びｎは上に説明されたとお
シであり、Ｒ４は低級アルキルである）の化合物のエタ
ノール溶液とのＣＮＢｒの反応で終る多工程法によって
製造される。

上の特許は、式Ｉの化合物が上の方法によって製造され
ることを一般的に開示しているが、その製造は、式トン
系有機溶媒中化合物■をＣＮＢｒ、ＣＮＣ１又はＣＮＩ
と反応させ、弐■の中間体を単離し、次に式ｍの中間体
を塩基で処理することによってはるかに高い収量の化合
物Ｉを得ることができることを見出した。驚くべきこと
に、この二工程操作によって得られる化合物Ｉの収量は
典型的には、−工程法中得られる収量よシ約４倍大きい
。

本発明においてＸはハロケ゛ンであり、このハロゲンは
クロロ、ブロモ又はヨードである。

本発明の一実施態様によれば式の化合物の塩素化によってのみ特定的に例示されている
。

先行技術の方法によって式…の化合物がアルコール性溶
液中ＣＮＢｒと反応させられる時、式■の化合物が直接
生成する。予期しないことに本発明者らは、不活性、非
プロｔ（式中Ｒ１は低級アルキルであり、Ｘはハロゲンすなわ
ちクロロ、ブロモ又はヨードである）の化合物が提供さ
れる。

好適な実施の態様においてはＨｔ　Ｆｉメチル、エチル
、ｎ−プロピル、インプロピル又はｎ−ブチルである。

更に好適な一実施態様においてはｘＶｉブロモであり、
Ｒ１けエチルである。

本発明の他の一実施態様によれば式（式中Ｒ１は低級アルキルであり、Ｘはハロゲンすなわ
ちクロロ、ブロモ又はヨードである）の化合物の製法で
あって、非プロトン系、反応不活性有機溶媒中、約２０
０’１での温度において式（式中ＨＵＦｉ上に定義されたとおりである）の化合物
を式ＣＮＸ　（式中Ｘｆ′ｉ上に定畦されたとおりであ
る）の化合物と反応させることを特徴とする方法が提供
される。好適な温度範囲は約５０〜約１５０°であり、
更に好適な範囲は約８０〜約１２００である。化合物■
モル当り少なくとも１モルのＣＮＸを使用することが好
適であり、はぼ等モルを使用することが更に好適である
。

本反応中使用するのに適当な非プロトン系、反応不活性
、有機溶媒は、当該技術熟練者に明らかである。このよ
うな溶媒ハ、ヘンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン
、ヘプタン、オクタン、ノナン、２，２，４１リメチル
ぼノナン、シクロにノナン、シクロヘキサン、シクロヘ
プタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジ−ｎ−プロピルエーテル及びジ−ｎ
−ブチルエーテルを包含する。好適な溶媒はトルエンで
ある。

中間体■は、はぼ等モル量の塩基、好適には有機塩基、
最も好適にはトリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニ
リン等のような三級アミンとの反応によって式Ｉの化合
物に容易に変換される。この反応は、非反応性溶媒中、
好適にはエタノール、プロパツール、２−メトキシエタ
ノール等のような低級アルカノール中実施される。

２種の異なった径路にょる式■の出発化合物の製造を、
Ｒ１がエチルである式■の化合物の製造を例として、下
に示す。

反応図式ＡＣｔｌＣｔ（Ｌ効率のよい機械的攪拌機及び温度計を備えた１２リツト
ルの樹脂ポットに９ｏ％　（比重１．４８）硝酸（３，
６１ｊツトル）を入れた。１，２．３−トリクロロベン
ゼン（１，８９ｋｆ。

１０．４モル）を少量づつ３０分間に亘って添加し、そ
の間氷水浴を使用して温度を２５°〜３Ｑ’に保った。

得られた混合物を３０分間攪拌し、次に効率のよい撹拌
機を備えそして氷５）Ｃｔを含有する９、５リツトルの
バッテリー・ジャー中に注いだ。得られた固体でＰ去し
、水でよく洗浄した。

この固体は、昇華するので真空炉中乾燥することはでき
ない。従って、ｃ）Ｉ、　ｃｔ！（約３リツトル）に取
り、水層を分離した。ＣＨｌ（？ｔｔ溶液を水（５００
ｔｄ）及び飽和水性ＮａＣ１（５００ｄ）で洗浄し、Ｍ
ｇ　Ｓ　ｏ、上乾燥した。乾燥剤をＰ去し、ｒ液を真空
濃縮した。残留物が固化する前に結晶化皿中に注いだ。

次にデシケータ−巾約１ｍＨｆの圧力でｐ、　Ｏ，上幹
燥した。収ｔ２２３７ｆ　（９５％）；　ｍｐ５２〜５
４．５゜２３−ジクロロ−６−ニドロベンゾニトリル窒素雰囲気
下に、ス３，４−）ジクロロニトロベンゼン（２２５ｆ
、１モル）とシアン化第−銅（８９，６ｆ、１モル）と
の混合物上、ＯＩＪリジン４２−１０．５２モル）を−
様に拡げた。この混合物？１００°に加熱し、攪拌可能
になるまでこの温度に保った。次にこの混、合物を橿拌
下１６５゜に１．５時間加熱し、この温度に３０分保っ
た。暗色の混合物を放冷し、次に濃ＨＣ１（５００ｔｄ
）とトルエン（２５０ｗ／）とを添加した。この混合物
を１．５時間はけしく攪拌した。層を分離］７、水相を
トルエン（３Ｘ　２５０．ｄ　）で抽出した。トルエン
抽出液を合してｅＨｃｌ　　（３×２５０ｍ＞、水（２
５０ｄ）及び飽和水性Ｎ＆ｃｔ（２Ｘ２５０ｄ）ｆ洗浄
した。トルエン溶液をＮａ２ＳＯ４上乾燥し、Ｐチし、
溶媒ｆ蒸発させて標題のベンゾニトリル１８５Ｆ（８５
１％）を得た。この生成物は純閣８７％であり、７％の
トリクロロニトロベンゼンを含有していた。メタノール
（２，１ｗ１７’？　）から再緒晶して純１１ｆ９９チ
の生成物を侵食〇２．３−’）Ｉクロー６−二トロはン
ジルアミンテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２，４リツ
トル）中央結晶した２３−ジクロロ−６−ニトロベンゾ
ニトリル（４３４２，２モル）の溶液に、Ｎ、気流中、
ＴＨＦ’中ボラノボラン（１モル溶液４リツトル）を添
加した。約１．２５時間に戸って添加を行ない、反応温
度は６１°　（還流）に上昇した。

添加が完了して稜この溶液を２時間還流した。

この溶液を１６°に冷却し、水１リットルを添加した。

水の最初の数−は大量の泡を生じるので、添加は最初非
常に注意して行なった。次に濃ＨＣｔ　（４７０ｄ）を
添加し、溶液を一夜攪拌した。

この溶液を真空濃縮してＴＨＦを除き、濾過し、残留物
をジエチルエーテルで洗浄した。ｆ液をジエチルエーテ
ル（３Ｘ５００ｍ）で抽出した。次に水溶液を冷やし、
４０チ水性Ｎａ０Ｈ（約６０　ｏ−）で塩基性にした（
ｐＨ８）。

このアルカリ性溶液をジエチルエーテル（３Ｘ５００ｄ
）で抽出した。このエーテル性抽出液を会し、Ｈ，０（
２５０−）、次に飽和水性ＮａＣｔ（２５０ｄ）で洗浄
し、次にＮａ１ＳＯ４上乾燥した。濾過及び溶媒の蒸発
によシ橙色、結晶性固体として標題の生成物３０５９　
（６９％）を得た。

ガスクロマトグラフィーにより、この生成物は純闇約７
７チであることが示され六が、そのまま次の工程で使用
した。

上の生成物の分析用試料（その塩酸塩の精製を経て得た
）は―点５１〜５３°であった。

Ｎ−（２，３−ジクロロ−６−二トロにンジル）クリシ
ンエチル塩酸塩ジオキサン（１リツトル）中ブロモ酢酸エチル（１５７
ｄ、１．４１モル）の溶液を、ジオキサン（１リツトル
）中２．３−ジクロロ−６−ニトロベンジルアミン（３
０６，２ｆ。

１．３８モル）とトリエチルアミン（１９３ｗｇ、１．
３８モル）の溶液に還流下に滴加した。添加に２時間を
要し、添加が完了して後この混合物を１６６時間還流た
。冷却した混合物を濾過してＴＩ（Ａ・ＨｌＳｒを除き
、残留物をジオキサンで洗浄し、Ｐ液と洗液とを合して
溶媒を除いた。残留物を無水エタノール（２リツトル）
に懸濁し、ガス状ＨＣ１で飽和しながら混合物を氷水浴
中冷却した。無水エーテル（２リツトル）を添加し、得
られた混合物を約１時間拶拌し、次にｒ過１７たつ残留
物を無水エーテルで洗浄し・次にポンプ真空（０，５〜
１　ｗ　Ｈｆ　）　下乾燥ＬＪ：。収＋２３８ｆ（５０
％）が得られた。遊離塩基のガスクロマトグラフィーに
より、不紳物がないことが示された。分析用試料は、エ
タノール−エーテル混合物から壌を再結晶して得られ、
融点２０３°〜２０５°であった。

Ｎ−（６−アミノ−７，３−ジクロロベンジル）グリシ
ンエチルエステル＠ＨＣｔ　（３，８１Ｊツトル）生塩化第−スズニ水物
（，１０５１，４ｆ、Ｆ＋、０６モル）の溶液を濃ＵＣ
Ｚ　　（２８リツトル）中Ｎ−１３−ジクロロ−６−二
トロベンジル）グリシンエチル塩１’ｌ’？塩（３４４
ｆ、１．００モル）の溶液に冷却下すみやかに（３５分
）添加した。添加の間温朋を２２°±５°に保った。添
加の後この混合物をゆっくり（約０．５時間）加熱し、
その温度に１時間ダつたつ加熱することなく短時間忙拌
してＰ混合物を１５°に冷却し、次に溶結ガラスフィル
ター′！ｒ通してＦ５Ｊした。残留物を少量の氷冷水で
洗浄した。

この固体を水（３，５リツトル）に懸濁し、氷水浴中冷
やしながら水酸化アンモニウムでこの混合物を環基性に
した。

得られた混合物をエーテル（３×１リツトル）で抽出し
た。

エーテル抽出液を合し、水＜　２５０ｄ）及び飽和水性
ＮａＣ１（２５０ｍ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４上乾
燥した。ｒ過及び溶媒の蒸発により標題の生成物２４２
９　（８７チ）、ｍｐ５６〜６０°を得た。このものは
、ガスクロマトグラフィーにより純度９２チでおった。

反応図式Ｂこのものは、Ａ、　Ｅ、シニアー等、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃ
ｈｅｍ、　Ｓｏｃ　、。

１且、２６９５　（１９４６）の操作によって９１チの
収量で製造した。

４−クロロイサチン上のシニアー等の操作によって４−クロロ及び６−クロ
ロ異性体の混合物を製造した。ｐ、ｗ、サドラー、Ｊ、
　Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ−、２１，１６９（１９５６）の方
法によって異性体の分離の後、４−クロロイサチンをエ
タノールから再結晶して２３１％の収量の生成物を得た
。大規模な実験において、４２チの収量で４−クロロ異
性体が得られ、再結晶を必要としなかった。

４．５−ジクロロイサチンＢ、ｎ、−＜−カー等、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、
　１７，１４９（１９５２）の方法によって４−クロロ
イサチンを塩化スルホニルで塩素化して７０％の収量の
標題の化合物を得た。

５．６−ジクロロ“アレスラー一ル酸このものけ、Ｂ、λベーカー等、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈ
ｅｍ、、　１７゜１４１　（１９５２）の方法によって
４，５−ジクロロイサチンから９１％の収量で得られた
。

６−アミツース３−ジクロロベンジルアルコールテトラ
ヒドロフランＮ２００ｍ／）中５．６−ジクロロアンス
ラニール酸（４４，５ｆ、０．２１６モル）の溶液に、
テトラヒドロフラン５５０−ボラン（０，５５モル）の
溶液ヲ１時間に亘ってゆつくシ添加した。この溶液ｆ：
１８時間加熱還流し、冷却し、ＩＮＨＣｔ５５０ｄでゆ
っくり処理した。テトラヒドロフランを３０°において
真空除去し、水性混合物をエーテルで洗浄し、次に濃Ｎ
Ｈ，ＯＨで塩基性とした。得られた固体をエーテルで抽
出し、乾燥（ＫｚＣＯｓ）し、溶媒を蒸発すると淡紅色
針状晶、ｍｐ１３３．５°〜１３５°として標題の化合
物３１．５ｆ（０３％）が残った。

分析用試料をベンゼンからの再結晶によって調製した；
白色針状晶、ｍｐ１３４°〜１３５．５゜０７Ｈ？Ｃｌ
、Ｎｏとして計算値：Ｃ１４３，７８；Ｈ，３６７：Ｎ、７．３０実
験値：Ｃ，４３，７９；Ｈ１３，８７：Ｎ、？。１７７
Ｎ−（６−アミノ−２３−ジクロロベンジル）グリシン
エチルエステルベンゼン２５〇−中６−アミノー２．３−ジクロロにン
ジルアルコール（１０，Ｏｆ、０．０５２１モル）の溶
液を沸騰下０．５時間乾燥塩化水素のゆるやかな流れで
処理した。この微細懸濁液をわずかに冷却し、塩化チオ
ニル（１２，４ｆ、０．１０１モル）を−度に添加し、
還流を１５時間継続した。

この溶液を真空蒸発して過剰の塩化チオニルを除き、残
留物を２５０ｍ／のベンゼンに再溶解した。この溶液ｔ
−６００−のＣＩ（、Ｃｔ、中グリシンエチルエステル
塩酸塩（２９，１２，０，２０８モル）とトリエチルア
ミン（３１，６ｆ。

０．３１３モル）の混合物に還流下１時間に亘って添加
した。

還流を１時間継続し、この混合物を一夜放置し、次にＩ
ＮＨＣ２で抽出した。抽出液をｃＨ，ｃｔ、及びエーテ
ルで洗浄し、濃ＮＨ４ＯＨでわずかにアルカリ性にし、
エーテルで抽出した。乾燥（ＫｚＣＯｓ）及び蒸発の後
淡黄色の油として標題の生成物８．３Ｆ（５８％）が残
り、結晶化した。分析用試料は、スケリソルプＢから白
色状針状晶、ｍｐ６０〜６１℃として得られた。

ｃｌｌＨ１４ｃｔ意Ｎ、Ｏ鵞として計算値：　Ｃ，４７，６７：Ｈ２Ｓ、０９　；Ｎ、１０
．１１実験値：　Ｃ，４７，７５；）Ｔ、　５．１８　
：Ｎ、１０．３４゜比較製造１塩２５０−の２−メトキシエタノール中Ｎ−（６−アミノ
−２，３−ｕクロロベンジル）クリシンエチルエステル
（８，２２，０，０３０モル）の溶液に１００−の２−
メトキシエタノール中臭化シアン（３，２ｆ、　０．０
３０モル）の溶液を添加したつこの溶液を室温において
１時間攪拌し、２２時間加熱還流し、冷却した。沈澱を
Ｆ去し、エーテルで洗浄し、風乾して粗製の標題の生成
物３．１１Ｆ（臭化水素酸塩として３１％の収量）を得
た。エタノール性ＨＣｌから再結晶して７１％の回収（
２２チの全収量）で純粋な標題の生成物、ｍｐ　＞２５
０°？得た。

Ｃ＋ｎ）（ｔｃ１２Ｎ１０・ＨＣｔ−０・５Ｈ２０とし
て計算値：Ｃ５３９，８２；Ｈ，３，０１；Ｎ、１３．
９３実験値：Ｃ１３９，５８：Ｔ（、：（，１９：Ｎ、
　１３．３２゜式■の化合物は、便宜土、本明細書及び
特許請求の範囲を通じて単一構造として示し７た。然し
、弐■の化合物は、互変異性形ｎｌａとしても存在する
ことができると認識されるべきである。

ｔ両互変異性形、即ち■及び■１は、環基で処理すると、
所望の式■の生成物を生じ、このような互変異性形は共
に本発明の範囲に含まれる。かくして、明細書及び特許
請求の範囲中使用される構造■は、互変異性形ｎＴａを
含むものである。

上述［７たように、式■の化合物情既知の血小板抗凝集
剤である。表１は、稈々の抗凝集及び抗血栓試験におけ
る式Ｉの化合物の活性を他の既知の血小板抗凝集剤と比
較する。

弐■の化合物に、第一に式■の化合物の製造における中
間体として考えられているが、それ自身崩小板抗凝集性
を有する。比較のため、弐■の化合物の１１ｇＩ（Ｒ１
＝エチル、Ｘ＝ジブロモを表１に含める。表Ｉ中示した
試験は、Ｊ、Ｓ。

フレミング等、Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈ
ｅｒａｐｓｕｔｉｃｓ、　　１９４．４３５（１９７５
）に詳細に述べられているとおり実施された。

本発明中使用される場合、用語低級アルキルは１〜６の
炭素原子を有する直鎖又は枝分れ釦アルキル基をいう。

ここで示される温度はすべて摂氏の度の単位であろうこ
の実施例は、本発明を例示するが、限定するものではな
い。

例　　１（９４，５％）を得た。この生成物の一部分金エタノー
ルから再結晶し、エタノール及びエーテルで洗浄し、７
８°において真空乾燥して金色結晶として分析用試料を
得た。

Ｃ＠２Ｈ１ｚＣ１ｇＮＨＯ２”　ＨＢｒとして計算値：
Ｃ，３７，６２：Ｈ，３，６８：Ｎ、１０．９７実験値
：Ｃ，３７，５９：Ｈ，３，５７；Ｎ、１０．８０゜例
　　２トルエン（１０ｍ）中Ｎ−（６−アミノ−２，３−ジク
ロロベンジル）クリシンエチルエステル（１，３９ｆ、
５ミリモル）の溶液にトルエン（１０ｍ）中実化シアン
（０，５３２，５ミリモル）の溶液を添加し、室温で撹
拌した。はとんど直ちに沈澱が生じた。３０分間猾押金
継続し、次に１８時間反応混合物を加熱還流した。冷却
後、固体をｒ別し、トルエンで洗浄し、乾燥して標題の
化合物１．８１ｆトルエン（１，６リツトル）中実化シ
アン（８９，６ｆ、０．８５モル）の溶液をトルエン（
１，６リツトル）中Ｎ−（６−アミノ−２，３−ｕクロ
ロベンジル）クリシンエチルエステル（２３１ｆ、０．
８３４モル）の溶液中に注いだ。

温度は１８°から３１°にすみやかに上昇した。この混
合物をゆっくり（１時間）加熱還流させ、１２時間還流
させた。この混合物を室温に冷却し、濾過し、生成物を
傾瀉及び１紙上の両方でトルエンにより洗浄した。残留
物をエーテルで洗浄し、次にポンプ真空（０，５〜１■
１（ｆ）下Ｐ、　ｏ。

上乾燥した。２９Ｏｆ　（９１チ）の収量の標題の生成
物が褐色粉末として得られた。加熱する時この粉末は広
い温度範囲：２００〜３００°に亘って分解した。

その赤外及びｎｍｒスはクトルは所望の生成物と合致し
ていたつ赤外ピークは、３１４０（広）、１７４５（−
Ｃ＝Ｏ）、１６６１　（−Ｃ＝Ｎ−）、１６３６．１５
５０．１４７１　及び１２１５ＩｙＲ−’にあった。ｎ
ｍｒピーク（ＴＭＳ標準Ｈａｔ、δ８．２４（広３）、
７．２５　（ＡＢ、　ｑ、　２Ｈ）、４．６９（ｓ、２
Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．２７　（ｑ、　２Ｈ
）及び１．３２　（ｔ、　３Ｈ）にあった。

例　　３ナシリン−２（３Ｔ（）−オン乳６−ジクロロー３．４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−イミ
ノキナゾリン−３−酢識エチル臭化水素酸塩（２８９，
６り、０．７５６モル）、無水エタノール（４，５リツ
トル）及びトリエチルアミン（１０６＋ｄ、０．７５８
モル）の混合物を４時間還流した。この混合物を冷却し
、できるだけ多量のエタノールを傾瀉して除いた。この
固体を新しい無水エタノールに懸濁し、混合物を０．５
時間攪拌して後、ｒ別した。

次にこの固体を無水エタノール（６００ｄ）及び９５％
エタノール（２，４１Ｊツトル）の混合物に懸濁し、４
時間還流し喪。この混合物を温時ｒ遇した。この固体を
ポンプ真空（０，５〜１　ｗａ　Ｈｆ　）下にＰ、Ｏｓ
上乾燥した。これにより象牙色固体として標題の化合物
１７９ｆ　（９２％）が得られた。

赤外ピークは、１７０２（弱）、１６３８．１５５４．
１４６８、並びに１４４０ｃＴ１ｇ−”にあった、ｎｍ
ｒピーク（ＴＦＡ）ｌ−ｔ、δ７．３３　（ＡＢ、　ｑ
、　２Ｈ）、４．９７　（ｓ、　２Ｈ）及び４．５９（
ｓ。

２Ｈ）にあった。

例　　４沸とうメタノール２．８２リツトルに６．７−ジクロロ
−１゜５−ジヒドロイミダゾＢｘ−ｂ）−キナゾリン−
２（３Ｈ）−オン（９４，Ｏｆ、０．３６７モル）を添
加した。この懸濁液に濃塩酸７７ｄ（０，９２モル）を
添加した。はとんど完全な溶液が得られた。ダルコ（Ｄ
ａｒｅａ　）Ｇ−６０を添加し、混合物を約３分間沸と
うさせ、次にＦＪした。ｒ液を再加熱沸とうさせて溶液
化し、次にわずかに冷却し、エーテル１．９リツトルを
注意して添加したつこの混合物を外温において２時間押
押し、固体をＰ別した（得分Ａ）。

炭末処理工程の問いくらかのものはｒ耳中で結晶化する
傾向があっ六；従って炭末及び固体を熱メタノール中懸
濁し、Ｐｉした。このｒ液を得分Ａからのｒ液と合し、
合したＰ液を真空濃縮して約１．３リツトルとし、加熱
沸とうさせて完全な溶液を得た。Ｐ鍋及びわずかに冷却
後、エーテル８００−を添加し、混合物を室温において
１時間禮拌した。得られた固体をＰ別した（得分Ｂ）。

液体クロマトグラフィーにより両得公共きわめて高い純
度のものであることが示された。それらを合し、−夜真
空（約１ｍＨｆ）乾燥した。生成物の全ｙＢ′＃は８８
．１ｆであったっカール・フィッシャー分析により２．
２７％の水が示された。このものを飽和水性Ｃｍ　（Ｎ
Ｏｓ　）＊上デシケータ−（約５０チの相対湿ｆ）に入
れ、毎日水について分析した。４日後分析により５．６
４チの水が示された（モノ水和物として理論値５．８０
％）。生成物の重量は９１．９Ｆ（理論値の８０．６チ
）であつた。

当業者であれば同様にして以下のことは明らかである。

方法　５例１の一般操作を、その中に用いられた臭化　シアンを
等モル量の堪化　シアンで置換える点を除いて〈シ返し
、それによって５．６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−
２−（ＩＨ）−イミノキナゾリン−３＝酢酸エチル塩酸
塩が得られる。

方法　６例１の一般操作を、その中に用いられた臭化　シアンを
等モル量のヨウ化　シアンで置押える点を除いてくり返
し、それによって５．６−ジクロロ−１４−ジヒドロ−
２（ＩＨ）−イミノキナゾリンー３−酢酸エチルヨウ化
水素醒堪が得られる。

方法　７例１の一般操作を、その中に用いられるＮ−（６−アミ
ノ−２，３−ジクロロベンジル）グリシンエチルエステ
ルを夫々等モル量のＮ−（６−アミノ−２，３−：）クロロベンジル）グリ
シンメチルエステル、Ｎ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）グリシ
ンｎ−プロピルエステル、Ｎ−（６−アミノ−Ｚ３−９クロロベンジル）グリシン
イノプロビルエステル、及びＮ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）グリシ
ンｎ−ブチルエステルで置換える点を除いてくり返し、それによって５．６−
ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−イミノキナ
ゾリン−３−酢酸メチル臭化水素醸塩、５．６−ジクロ
ロ−ゐ４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−イミノキナゾリン−
３−酸ｆｆ１ｎ−プロピル臭化水素酸壌、５．６−ジク
ロロ−３，４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−イミノキナゾリ
ン−３−酢醒イソプロビル臭化水素酸填、及び５．６−
ジクロロ−亀４−：）ヒドロ−２（ＩＨ）−イミノキナ
ゾリン−３−酢酸ｎ−ブチル臭臭化水素塩塩夫々得られ
る。

方法　８方法５の一般操作を、その中に用いられるＮ−（６−ア
ミノ−２３−ジクロロベンジル）グリシンエチルエステ
ルを夫々等モル夛のＮ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）グリシ
ンメチルエステル。

Ｎ−（６−アミノ−λ３−ジクロロベンジル）グリシン
ｎ−プロピルエステル、Ｎ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）グリシ
ンインプロピルエステル、及ヒＮ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）グリシ
ンｎ−ブチルエステルで置換える点を除いてくり返し、それによって５．６−
ジクロロ−１４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−イミノキナゾ
リン−３−酢酸メチル塩酸塩、翫６−：）クロロ−＆４−ジヒドロー２　（ＩＩ（）−
イミノキナゾリン−３−酢酸ｎ−プロピル塩酸塩、５．
６−ジクロロ−亀４−：）ヒドロ−２（ＩＨ）−イミノ
キナゾリン−３−酢酸イソプロビル塩酸塩、及び５．６
−ジクロロ−＆４−ジヒドロー２　（１）１）−イミノ
キナゾリン−３−酢酸１−ブチル塩酸塩が夫々得られる
。

方法　９方法６の一般操作を、その中に用いられるＮ−（６−ア
ミノ−２，３−ジクロロベンジル）グリシンエチルエス
テルを夫々等モル夛のＮ−（６−アミノ−４３−ジクロロベンジル）グリシン
メチルエステル、Ｎ−（６−アミノ−２３−ジクロロベンジル）グリシン
ｎ−プロピルエステル、Ｎ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）グリシ
ンイソプロピルエステル、及びＮ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）グリシ
ンｎ−ブチルエステルで置換える点を除いてくり返し、それによって５．６−
ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−イミノキナ
ゾリン−３−酢酸メチルヨウ化水素酸塩、５．６−ジク
ロロ−λ４−ジヒドロー２　（ＩＨ）−イミノキナゾリ
ン−３−酢酸ｎ−プロピルヨウ化水素酸塩、５．６−ジ
クロロ−λ４−ジヒドロー２　（ＩＨ）−イミノキナゾ
リン−３−酢酸イソプロピルヨウ化水素酸塩、及び５．
６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−イミノ
キナゾリン−３−酢酸ｎ−ブチルヨウ化水素酸塩が夫々
得られる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I の化合物の製法であつて、（ａ）非プロトン系、反応不活性有機溶媒中式II▲数式
、化学式、表等があります▼II （式中Ｒ＾１は低級アルキルである）の化合物を式ＣＮ
Ｘ（式中Ｘはハロゲンである）の化合物と反応させて式
III▲数式、化学式、表等があります▼III （式中Ｒ＾１及びＸは上に定義されたとおりである）の
化合物を得、（ｂ）式IIIの化合物をほぼ等モル量の有機塩基と反応
させて式 I の化合物を得ることを特徴とする方法。