JPH0312066B2

JPH0312066B2 -

Info

Publication number: JPH0312066B2
Application number: JP1137585A
Authority: JP
Inventors: Andoryu Jenkusu Toomasu; Niiru Beeburangu Junia Uooren; Ansonii Paruchika Richaado
Original assignee: BURISUTORU MAIYAAZU SUKUIBU CO
Current assignee: BURISUTORU MAIYAAZU SUKUIBU CO
Priority date: 1978-04-10
Filing date: 1989-06-01
Publication date: 1991-02-19
Also published as: SU1120923A3; GB2018765B; IE790753L; SE8404061L; CH639079A5; DE2914494A1; BE875475A; DE2914494C2; FR2422649B1; JPH0222276A; FI791125A7; YU83079A; FR2422649A1; SE454990B; NL191182B; ZA791727B; DK156062C; GB2018765A; YU40554B; SE445217B

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規な式（式中R¹は低級アルキルであり、Ｘはハロゲ
ンすなわちブロモ、クロロ又はヨードである）の
５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２（1H）
−イミノキナゾリン−３−酢酸低級アルキルハロ
ゲン化水素酸塩中間体経由式のＮ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）
グリシン低級アルキルからの式の既知の血小板抗凝集性化合物６，７−ジクロロ
−１，５−ジヒドロイミダゾ〔2.1−ｂ〕−キナゾ
リン−２（3H）−オンの新規な改良製法に関する。米国特許3932407は式（式中R¹はＨ、フエニル又は低級アルキルで
あり、R²及びR³は、同一である時にはＨ、クロ
ロ、ブロモ、フロロ、低級アルキル、ヒドロキシ
又は低級アルコキシであり、R²及びR³は、異な
つている時にはＨ、クロロ、ブロモ、フロロ、
SO₃H、CF₃、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、フ
エニル、１〜３の炭素原子の低級アルキル又は１
〜３の炭素原子の低級アルコキシであり、或いは
合してR²及びR³はメチレンジオキシ又はフエニ
ル環の残基であり、ｎは１又は２の整数である）
の化合物；並びにその医薬として使用可能な酸付
加塩を開示している。これら化合物は、降圧、血
小板抗凝集及び（又は）気管拡張剤として開示さ
れており、就中式（式中R¹，R²，R³及びｎは上に説明されたと
おりであり、R⁴は低級アルキルである）の化合
物のエタノール溶液とのCNBrの反応で終る多工
程法によつて製造される。上の特許は、式の化
合物が上の方法によつて製造されることを一般的
に開示しているが、その製造は、式の化合物の塩素化によつてのみ特定的に例示され
ている。先行技術の方法によつて式の化合物がアルコ
ール性溶液中CNBrと反応させられる時、式の
化合物が直接生成する。予期しないことに本発明
者らは、不活性、非プロトン系有機溶媒中化合物
をCNBr、CNCl又はCNIと反応させ、式の
中間体を単離し、次に式の中間体を塩基で処理
することによつてはるかに高い収量の化合物を
得ることができることを見出した。驚くべきこと
に、この二工程操作によつて得られる化合物の
収量は典型的には、一工程法中得られる収量より
約４倍大きい。本発明においてＸはハロゲンであり、このハロ
ゲンはクロロ、ブロモ又はヨードである。本発明の一実施態様によれば式（式中R¹は低級アルキルであり、Ｘはハロゲ
ンすなわちクロロ、ブロモ又はヨードである）の
化合物が提供される。好適な実施の態様において
はR¹はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル又はｎ−ブチルである。更に好適な一実施
態様においてはＸはブロモであり、R¹はエチル
である。本発明の他の一実施態様によれば式（式中R¹は低級アルキルであり、Ｘはハロゲ
ンすなわちクロロ、ブロモ又はヨードである）の
化合物の製法であつて、非プロトン系、反応不活
性有機溶媒中、約200゜までの温度において式（式中R¹は上に定義されたとおりである）の
化合物を式CNX（式中Ｘは上に定義されたとおり
である）の化合物と反応させることを特徴とする
方法が提供される。好適な温度範囲は約50〜約
150゜であり、更に好適な範囲は約80〜約120゜であ
る。化合物モル当り少なくとも１モルのCNX
を使用することが好適であり、ほぼ等モルを使用
することが更に好適である。本反応中使用するのに適当な非プロトン系、反
応不活性、有機溶媒は、当該技術熟練者に明らか
である。このような溶媒は、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、
ノナン、２，２，４−トリメチルペンタン、シク
ロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジ−ｎ−プロピルエーテル及び
ジ−ｎ−ブチルエーテルを包含する。好適な溶媒
はトルエンである。中間体は、ほぼ等モル量の塩基、好適には有
機塩基、最も好適にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン等のような三級アミンとの反
応によつて式の化合物に容易に変換される。こ
の反応は、非反応性溶媒中、好適にはエタノー
ル、プロパノール、２−メトキシエタノール等の
ような低級アルカノール中実施される。２種の異なつた径路による式の出発化合物の
製造を、R¹がエチルである式の化合物の製造
を例として、下に示す。２，３，４−トリクロロニトロベンゼン効率のよい機械的撹拌機及び温度計を備えた12
リツトルの樹脂ポツトに90％（比重1.48）硝酸
（3.6リツトル）を入れた。１，２，３−トリクロ
ロベンゼン（1.89Kg、10.4モル）を少量づつ30分
間に亘つて添加し、その間氷水浴を使用して温度
を25゜〜30゜に保つた。得られた混合物を30分間撹
拌し、次に効率のよい撹拌機を備えそして氷５Kg
を含有する9.5リツトルのバツテリ−・ジヤ−中
に注いだ。得られた固体で去し、水でよく洗浄
した。この固体は、昇華するので真空炉中乾燥す
ることはできない。従つて、CH₂Cl₂（約３リツト
ル）に取り、水層を分離した。CH₂Cl₂溶液を水
（500ml）及び飽和水性NaCl（500ml）で洗浄し、
MgSO₄上乾燥した。乾燥剤を去し、液を真
空濃縮した。残留物が固化する前に結晶化皿中に
注いだ。次にデシケータ−中約１mmHgの圧力で
P₂O₅上乾燥した。収量2237g（95％）；mp52〜
54.5゜。２，３−ジクロロ−６−ニトロベンゾニトリル窒素雰囲気下に、２，３，４−トリクロロニト
ロベンゼン（225g、１モル）とシアン化第一銅
（89.6g、１モル）との混合物上ピリジン（42ml、
0.52モル）を一様に拡げた。この混合物を100゜に
加熱し、撹拌可能になるまでこの温度に保つた。
次にこの混合物を撹拌下165゜に1.5時間加熱し、
この温度に30分保つた。暗色の混合物を放冷し、
次に濃HCl（500ml）とトルエン（250ml）とを添
加した。この混合物を1.5時間はげしく撹拌した。
層を分離し、水相をトルエン（３×250ml）で抽
出した。トルエン抽出液を合して濃HCl（３×250
ml）、水（250ml）及び飽和水性NaCl（２×250ml）
で洗浄した。トルエン溶液をNa₂SO₄上乾燥し、
過し、溶媒を蒸発させて標題のベンゾニトリル
185g（85％）を得た。この生成物は純度87％であ
り、７％のトリクロロニトロベンゼンを含有して
いた。メタノール（2.1ml／ｇ）から再結晶して
純度99％の生成物を得た。２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジルアミンテトラヒドロフラン（THF）（2.4リツトル）
中再結晶した２，３−ジクロロ−６−ニトロベン
ゾニトリル（434g、２モル）の溶液に、N₂気流
中、THF中ボランの溶液（１モル溶液４リツト
ル）を添加した。約1.25時間に亘つて添加を行な
い、反応温度は61゜（還流）に上昇した。添加が完
了して後この溶液を２時間還流した。この溶液を16゜に冷却し、水１リツトルを添加
した。水の最初の数mlは大量の泡を生じるので、
添加は最初非常に注意して行なつた。次に濃HCl
（470ml）を添加し、溶液を一夜撹拌した。この溶液を真空濃縮してTHFを除き、過し、
残留物をジエチルエーテルで洗浄した。液をジ
エチルエーテル（３×500ml）で抽出した。次に
水溶液を冷やし、40％水性NaOH（約600ml）で
塩基性にした（PH８）。このアルカリ性溶液をジ
エチルエーテル（３×500ml）で抽出した。この
エーテル性抽出液を合し、H₂O（250ml）、次に飽
和水性NaCl（250ml）で洗浄し、次にNa₂SO₄上
乾燥した。過及び溶媒の蒸発により橙色、結晶
性固体として標題の生成物305g（69％）を得た。
ガスクロマトグラフイーにより、この生成物は純
度約77％であることが示されたが、そのまま次の
工程で使用した。上の生成物の分析用試料（その
塩酸塩の精製を経て得た）は融点51−53゜であつ
た。Ｎ−（２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジル）
グリシンエチル塩酸塩ジオキサン（１リツトル）中ブロモ酢酸エチル
（157ml、1.41モル）の溶液を、ジオキサン（１リ
ツトル）中２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジ
ルアミン（306.2g、1.38モル）とトリエチルアミ
ン（193ml、1.38モル）の溶液に還流下に滴加し
た。添加に２時間を要し、添加が完了して後この
混合物を16時間還流した。冷却した混合物を過
してTHA・HBrを除き、残留物をジオキサンで
洗浄し、液と洗液とを合して溶媒を除いた。残
留物を無水エタノール（２リツトル）に懸濁し、
ガス状HClで飽和しながら混合物を氷水浴中冷却
した。無水エーテル（２リツトル）を添加し、得
られた混合物を約１時間撹拌し、次に過した。
残留物を無水エーテルで洗浄し、次にポンプ真空
（0.5〜１mmHg）下乾燥した。収量238g（50％）が
得られた。遊離塩基のガスクロマトグラフイーに
より、不純物がないことが示された。分析用試料
は、エタノール−エーテル混合物から塩を再結晶
して得られ、融点203゜〜205゜であつた。Ｎ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）
グリシンエチルエステル濃HCl（3.8リツトル）中塩化第一スズ二水物
（1051.4g、5.06モル）の溶液を濃HCl（2.8リツト
ル）中Ｎ−（２，３−ジクロロ−６−ニトロベン
ジル）グリシンエチル塩酸塩（344g、1.00モル）
の溶液に冷却下すみやかに（35分）添加した。添
加の間温度を22゜±5゜に保つた。添加の後この混
合物をゆつくり（約0.5時間）加熱し、その温度
に１時間保つた。加熱することなく短時間撹拌し
て後混合物を15゜に冷却し、次に焼結ガラスフイ
ルターを通して過した。残留物を少量の氷冷水
で洗浄した。この固体を水（3.5リツトル）に懸濁し、氷水
浴中冷やしながら水酸化アンモニウムでこの混合
物を塩基性にした。得られた混合物をエーテル
（３×１リツトル）で抽出した。エーテル抽出液
を合し、水（250ml）及び飽和水性NaCl（250ml）
で洗浄し、次にNa₂SO₄上乾燥した。過及び溶
媒の蒸発により標題の生成物242g（87％）、mp56
〜60゜を得た。このものは、ガスクロマトグラフ
イーにより純度92％であつた。イソ−ニトロソ−ｍ−クロロアセトアニリドこのものは、A.E.シニア−等、J.Am.Chem.
Soc.，68、2695（1946）の操作によつて91％の収
量で製造した。４−クロロイサチン上のシニア−等の操作によつて４−クロロ及び
６−クロロ異性体の混合物を製造した。P.W.サ
ドラー、J.Org.Chem.，21、169（1956）の方法に
よつて異性体の分離の後、４−クロロイサチンを
エタノールから再結晶して23％の収量の生成物を
得た。大規模な実験において、42％の収量で４−
クロロ異性体が得られ、再結晶を必要としなかつ
た。４，５−ジクロロイサチン B.R.ベーカ−等、J.Org.Chem.，17、149
（1952）の方法によつて４−クロロイサチンを塩
化スルホニルで塩素化して70％の収量の標題の化
合物を得た。５，６−ジクロロアンスラニール酸このものは、B.R.ベーカ−等、J.Org.Chem.，
17、141（1952）の方法によつて４，５−ジクロロ
イサチンから91％の収量で得られた。６−アミノ−２，３−ジクロロベンジルアルコー
ルテトラヒドロフラン（1200ml）中５，６−ジク
ロロアンスラニール酸（44.5g、0.216モル）の溶
液に、テトラヒドロフラン550mlボラン（0.55モ
ル）の溶液を１時間に亘つてゆつくり添加した。
この溶液を18時間加熱還流し、冷却し、1N
HCl550mlでゆつくり処理した。テトラヒドロフ
ランを30゜において真空除去し、水性混合物をエ
ーテルで洗浄し、次に濃NH₄OHで塩基性とし
た。得られた固体をエーテルで抽出し、乾燥
（K₂CO₃）し、溶媒を蒸発すると淡紅色針状晶、
mp133.5゜〜135゜として標題の化合物31.5g（76％）
が残つた。分析用試料をベンゼンからの再結晶に
よつて調製した；白色針状晶、mp134゜〜135.5゜。 C₇H₇Cl₂NOとして計算値：Ｃ、43.78；Ｈ、3.67；Ｎ、7.30 実験値：Ｃ、43.79；Ｈ、3.87；Ｎ、7.17。Ｎ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンゼル）
グリシンエチルエステルベンゼン250ml中６−アミノ−２，３−ジクロ
ロベンジルアルコール（10.0g、0.0521モル）の
溶液を沸騰下0.5時間乾燥塩化水素のゆるやかな
流れで処理した。この微細懸濁液をわずかに冷却
し、塩化チオニル（12.4g、0.101モル）を一度に
添加し、還流を2.5時間継続した。この溶液を真
空蒸発して過剰の塩化チオニルを除き、残留物を
250mlのベンゼンに再溶解した。この溶液を600ml
のCH₂Cl₂中グリシンエチルエステル塩酸塩
（29.1g、0.208モル）とトリエチルアミン（31.6g、
0.313モル）の混合物に還流下１時間に亘つて添
加した。還流を１時間継続し、この混合物を一夜
放置し、次に1NHClで抽出した。抽出液を
CH₂Cl₂及びエーテルで洗浄し、濃NH₄OHでわ
ずかにアルカリ性にし、エーテルで抽出した。乾
燥（K₂CO₃）及び蒸発の後淡黄色の油として標
題の生成物8.3g（58％）が残り、結晶化した。分
析用試料は、スケリソルブＢから白色状針状晶、
mp60〜61℃として得られた。 C₁₁H₁₄Cl₂N₂O₂として計算値：Ｃ、47.67；Ｈ、5.09；Ｎ、10.11 実験値：Ｃ、47.75；Ｈ、5.18；Ｎ、10.34。比較製造１一工程先行技術操作経由６，７−ジクロロ−１，
５−ジヒドロイミダゾ〔2.1−ｂ〕キナゾリン−
２（3H）−オン塩酸塩 250mlの２−メトキシエタノール中Ｎ−（６−ア
ミノ−２，３−ジクロロベンジル）グリシンエチ
ルエステル（8.2g、0.030モル）の溶液に100mlの
２−メトキシエタノール中臭化シアン（3.2g、
0.030モル）の溶液を添加した。この溶液を室温
において１時間撹拌し、22時間加熱還流し、冷却
した。沈澱を去し、エーテルで洗浄し、風乾し
て粗製の標題の生成物3.11g（臭化水素酸塩として
31％の収量）を得た。エタノール性HClから再結
晶して71％の回収（22％の全収量）で純粋な標題
の生成物、mp＞250゜を得た。 C₁₀H₇Cl₂N₃O・HCl・Ｏ・5H₂Oとして計算値：Ｃ、39.82；Ｈ、3.01；Ｎ、13.93 実験値：Ｃ、39.58；Ｈ、3.19；Ｎ、13.32。式の化合物は、便宜上、本明細書及び特許請
求の範囲を通じて単一構造として示した。然し、
式の化合物は、互変異性形ａとしても存在す
ることができると認識されるべきである。両互変異性形、即ち及びａは、塩基で処理
すると、所望の式の生成物を生じ、このような
互変異性形は共に本発明の範囲に含まれる。かく
して、明細書及び特許請求の範囲中使用される構
造は、互変異性形ａを含むものである。上述したように、式の化合物は既知の血小板
抗凝集剤である。表は、種々の抗凝集及び抗血
栓試験における式の化合物の活性を他の既知の
血小板抗凝集剤と比較する。式の化合物は、第
一に式の化合物の製造における中間体として考
えられているが、それ自身血小板抗凝集性を有す
る。比較のため、式の化合物の１種（R¹＝エ
チル、Ｘ＝ブロモ）を表に含める。表中示し
た試験は、J.S.フレミング等、Journal of
Pharmacolgy、and Experimental
Therapeutics，194、435（1975）に詳細に述べら
れているとおり実施された。【表】本発明中使用される場合、用語低級アルキルは
１〜６の炭素原子を有する直鎖又は技分れ鎖アル
キル基をいう。ここで示される温度はすべて摂氏
の度の単位である。この実施例は、本発明を例示するが、限定する
ものではない。例１５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２（1H）
−イミノキナゾリン−３−酢酸エチル臭化水素酸
塩トルエン（10ml）中Ｎ−（６−アミノ−２，３
−ジクロロベンジル）グリシンエチルエステル
（1.39g、５ミリモル）の溶液にトルエン（10ml）
中臭化シアン（0.53g、５ミリモル）の溶液を添
加し、室温で撹拌した。ほとんど直ちに沈澱が生
じた。30分間撹拌を継続し、次に18時間反応混合
物を加熱還流した。冷却後、固体を別し、トル
エンで洗浄し、乾燥して標題の化合物1.81g（94.5
％）を得た。この生成物の一部分をエタノールか
ら再結晶し、エタノール及びエーテルで洗浄し、
78゜において真空乾燥して金色結晶として分析用
試料を得た。 C₁₂H₁₃Cl₂N₃O₂・HBrとして計算値：Ｃ、37.62；Ｈ、3.68；Ｎ、10.97 実験値：Ｃ、37.59；Ｈ、3.57；Ｎ、10.80。例２５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２
（1H）−イミノキナゾリン−３−酢酸エチル臭化
水素酸塩トルエン（1.6リツトル）中臭化シアン
（89.6g、0.85モル）の溶液をトルエン（1.6リツト
ル）中Ｎ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベン
ジル）グリシンエチルエステル（231g、0.834モ
ル）の溶液中に注いだ。温度は18゜から31゜にすみ
やかに上昇した。この混合物をゆつくり（１時
間）加熱還流させ、12時間還流させた。この混合
物を室温に冷却し、過し、生成物を傾瀉及び
紙上の両方でトルエンにより洗浄した。残留物を
エーテルで洗浄し、次にポンプ真空（0.5〜１mm
Hg）下P₂O₅上乾燥した。290g（91％）の収量の
標題の生成物が褐色粉末として得られた。加熱す
る時この粉末は広い温度範囲：200〜300゜に亘つ
て分解した。その赤外及びnmrスペクトルは所望の生成物と
合致していた。赤外ピークは、3140（広）、1745
（−Ｃ＝Ｏ）、1661（−Ｃ＝Ｎ−）、1636、1550、
1471及び1215cm^-1にあつた。nmrピーク（TMS
標準）は、δ8.24（広ｓ）、7.25（AB，ｑ，2H）、
4.69（ｓ，2H）、4.55（ｓ，2H）、4.27（ｑ，2H）及
び1.32（ｔ，3H）にあつた。例３６，７−ジクロロ−１，５−ジヒドロイミダゾ
〔２，１−ｂ〕キナゾリン−２（3H）−オン５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２
（1H）−イミノキナゾリン−３−酢酸エチル臭化
水素酸塩（289.6g、0.756モル）、無水エタノール
（4.5リツトル）及びトリエチルアミン（106ml、
0.758モル）の混合物を４時間還流した。この混
合物を冷却し、できるだけ多量のエタノールを傾
瀉して除いた。この固体を新しい無水エタノール
に懸濁し、混合物を0.5時間撹拌して後、別し
た。次にこの固体を無水エタノール（600ml）及
び95％エタノール（2.4リツトル）の混合物に懸
濁し、４時間還流した。この混合物を温時過し
た。この固体をポンプ真空（0.5〜１mmHg）下に
P₂O₅上乾燥した。これにより象牙色固体として
標題の化合物179g（92％）が得られた。赤外ピークは、1702（弱）、1638，1554，1468，
並びに1440cm^-1にあつた。nmrピーク（TFA）
は、δ7.33（AB、ｑ、2H）、4.97（ｓ、2H）及び
4.59（ｓ、2H）にあつた。例４６，７−ジクロロ−１，５−ジヒドロイミダゾ
〔２，１−ｂ〕−キナゾリン−２（3H）−オンモノ
塩酸塩モノ水和物沸とうメタノール2.82リツトルに６，７−ジク
ロロ−１，５−ジヒドロイミダゾ〔2.1−ｂ〕−キ
ナゾリン−２（3H）−オン（94.0g、0.367モル）を
添加した。この懸濁液に濃塩酸77ml（0.92モル）
を添加した。ほとんど完全な溶液が得られた。ダ
ルコ（Darco）Ｇ−60を添加し、混合物を約３分
間沸とうさせ、次に過した。液を再加熱沸と
うさせて溶液化し、次にわずかに冷却し、エーテ
ル1.9リツトルを注意して添加した。この混合物
を外温において２時間撹拌し、固体を別した
（得分Ａ）。炭末処理工程の間いくらかのものは斗中で結
晶化する傾向があつた；従つて炭末及び固体を熱
メタノール中懸濁し、過した。この液を得分
Ａからの液と合し、合した液を真空濃縮して
約1.3リツトルとし、加熱沸とうさせて完全な溶
液を得た。過及びわずかに冷却後、エーテル
800mlを添加し、混合物を室温において１時間撹
拌した。得られた固体を別した（得分Ｂ）。液
体クロマトグラフイーにより両得分共きわめて高
い純度のものであることが示された。それらを合
し、一夜真空（約１mmHg）乾燥した。生成物の
全重量は88.1gであつた。カール・フイツシヤー
分析により2.27％の水が示された。このものを飽
和水性Ca（NO₃）₂上デシケータ−（約50％の相対
湿度）に入れ、毎日水について分析した。４日後
分析により5.64％の水が示された（モノ水和物と
して理論値5.80％）。生成物の重量は91.9％（理
論値の80.6％）であつた。当素者であれば同様にして以下のことは明らか
である。方法５例１の一般操作を、その中に用いられた臭化シ
アンを等モル量の塩化シアンで置換える点を除い
てくり返し、それによつて５，６−ジクロロ−
３，４−ジヒドロ−２−（1H）−イミノキナゾリ
ン−３−酢酸エチル塩酸塩が得られる。方法６例１の一般操作を、その中に用いられた臭化シ
アンを等モル量のヨウ化シアンで置換える点を除
いてくり返し、それによつて５，６−ジクロロ−
３，４−ジヒドロ−２（1H）−イミノキナゾリン
−３−酢酸エチルヨウ化水素酸塩が得られる。方法７例１の一般操作を、その中に用いられるＮ−
（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）グリ
シンエチルエステルを夫々等モル量のＮ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）
グリシンメチルエステル、Ｎ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）
グリシンｎ−プロピルエステル、Ｎ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）
グリシンイソプロピルエステル、及びＮ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）
グリシンｎ−ブチルエステルで置換える点を除いてくり返し、それによつて５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２
（1H）−イミノキナゾリン−３−酢酸メチル臭化
水素酸塩、５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２
（1H）−イミノキナゾリン−３−酢酸ｎ−プロピ
ル臭化水素酸塩、５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２
（1H）−イミノキナゾリン−３−酢酸イソプロピ
ル臭化水素酸塩、及び５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２
（1H）−イミノキナゾリン−３−酢酸ｎ−ブチル
臭化水素酸塩が夫々得られる。方法８方法５の一般操作を、その中に用いられるＮ−
（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）グリ
シンエチルエステルを夫々等モル量のＮ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）
グリシンメチルエステル、Ｎ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）
グリシンｎ−プロピルエステル、Ｎ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）
グリシンイソプロピルエステル、及びＮ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）
グリシンｎ−ブチルエステルで置換える点を除いてくり返し、それによつて５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２
（1H）−イミノキナゾリン−３−酢酸メチル塩酸
塩、５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２
（1H）−イミノキナゾリン−３−酢酸ｎ−プロピ
ル塩酸塩、５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２
（1H）−イミノキナゾリン−３−酢酸イソプロピ
ル塩酸塩、及び５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２
（1H）−イミノキナゾリン−３−酢酸ｎ−ブチル
塩酸塩が夫々得られる。方法９方法６の一般操作を、その中に用いられるＮ−
（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）グリ
シンエチルエステルを夫々等モル量のＮ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）
グリシンメチルエステル、Ｎ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）
グリシンｎ−プロピルエステル、Ｎ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）
グリシンイソプロピルエステル、及びＮ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）
グリシンｎ−ブチルエステルで置換える点を除いてくり返し、それによつて５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２
（1H）−イミノキナゾリン−３−酢酸メチルヨウ
化水素酸塩、５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２
（1H）−イミノキナゾリン−３−酢酸ｎ−プロピ
ルヨウ化水素酸塩、５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２
（1H）−イミノキナゾリン−３−酢酸イソプロピ
ルヨウ化水素酸塩、及び５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２
（1H）−イミノキナゾリン−３−酢酸ｎ−ブチル
ヨウ化水素酸塩が夫々得られる。【特許請求の範囲】１一般式（但し、R²、R³、R⁴及びR⁵は同一又は異なつ
て水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基又
は（低級アルコキシカルボニル）低級アルケニル
基を表すか、或いはR²、R³、R⁴及びR⁵の隣接す
るいずれか２つが互いに末端で結合してメチレン
ジオキシ基を形成し、他が水素原子であることを
表し、R⁶は低級アルキル基を表す。）で示される化合物と一般式 R¹NH₂ （）（但し、R¹は低級アルキル基、置換もしくは
非置換フエニル基又はアラルキル基を表す。）で示されるアミン化合物又はその塩とを反応さ
せ、要すれば、生成物をその塩とすることを特徴
とする一般式

Claims

（式中R¹及びＸは上に定義されたとおりであ
る）の化合物を得、 (b) 式の化合物をほぼ等モル量の有機塩基と反
応させて式の化合物を得ることを特徴とする
方法。