JPH02225462A - Ｎ―アセチル―インドリン―２―カルボン酸エステル及びその光学分割法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （イ）産業上の利用分野 本発明は、Ｎ−アセチル−インドリン−２−カルボン酸
エステルのラセミ体又は光学活性体及びその光学分割法
に関するものである。

式（Ａ） Ｃ＝０ で表わされる光学活性なインドリン−２−カルボン酸は
降圧剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤等の医薬品の
中間体として有用である。

例えば、（Ｓ）　−インドリン−２−カルボン酸はアン
ジオテンシンＩ置換酵素の阻害剤として有効な血圧降下
剤である（Ｓ）　−１−（（Ｓ）　−３−メルカプト−
２−メチル−１−オキソプロピル〕−インドリン−２−
カルボン酸（ジャーナル、メディカル、ケミストリイ（
Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）　、２６巻、３９９頁
、１２６７頁、１９８３年〕に誘導することができる。

（以下、余白） （ロ）従来の技術及び発明が解決しようとする問題点 これら光学活性なインドリン−２−カルボン酸誘導体の
製造法については、下記に示すような光学分割法が知ら
れている。

（１）分割剤による光学分割 ［Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　Ｉ＋〔特開昭５７−８１４６０号公報〕 ＋１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１！〔エム、ビンセント等、テトラヘドロンレター
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２８巻
、１６７７頁、１９８２年〕 Ａｃ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　Ａｃ（但し、母液側から（Ｓ）体を抽出） 〔ジャーナル、メヂカル、ケミストリイ（Ｊ。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、）　、２６巻、１２６７頁、１９
８８年、特開昭５７−１４５８５９号公報〕その他、α
−フェニルエチルアミン〔特開昭５６−９２２７０号公
報〕 号公報側剤を用いる光学分割法は、高価な分割剤を等モ
ル要し、操作が煩雑である。

（２）不斉氷解による光学分割 この方法は、望ましい酵素又は微生物を得るために多大
な労力を要し、容積効率が悪く設備費が高価となる。

従って、大量生産に適した筒便な方法により光学活性な
インドリン−２−カルボン酸エステルを得る方法の開発
が望まれていた。

（ハ）問題点を解決するための手段 本発明者は、インドリン−２−カルボン酸誘導体及びそ
の光学分割法について鋭意検討した結果、本発明を完成
するに至った。

即ち、本発明は一数式ＣＩ） ＣＯＣＩ＋。

（式中、Ｒは低級アルキル基、芳香族基を示す。）で表
されるＮ−アセチル−インドリン−２−カルボン酸エス
テルのラセミ体又は光学活性体並びに該エステルのラセ
ミ体又は一方の光学活性体が他方の光学活性体より過剰
に存在する混合物の過飽和溶液に、何れか一方の光学活
性体を添加し優先晶出することを特徴とするＮ−アセデ
ル−インドリン−２−カルボン酸エステルの光学分割法
に関するものである。

上記−数式（１）のＲである低級アルキル基としては、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、ベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｐ−ブロ
モヘンシル基、ｐ−メチルベンジル基等が挙げられる。

又、芳香族基としては、フェニル基、ｐ−クロロフェニ
ル基、ｐ−ブロモフェニル基、ｐ−トリル基１、ベンジ
ル基、ｐ−ブロモベンジル基、エナブチル基、２−ナフ
チル基、ｌ−クロロ−２＝ナフチル基等がが挙げられる
。

−ｉ式（ＮのＮ−アセチル−インドリン−２−カルボン
酸エステルの製造法としては、エステル化は一般式（１
）のＮ−アセチル−インドリン２−カルボン酸エステル
に対応するアミノインドリン−２−カルボン酸をジシク
ロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ法）、塩化スルホニ
ル法等でエステル化すればよい。

又、Ｎ−アセチル化は同じ（対応するアミノインドリン
−２−カルボン酸を無水酢酸等でアシル化すればよい。

優先晶出による光学分割法の操作法を以下に述べる。

一般式〔Ｉ〕のＮ−アセチル−インドリン−２カルボン
酸エステルのラセミ体、又は一方の光学活性体が他方の
光学活性体より過剰に存在する混合物を溶媒に溶解した
後、冷却し過飽和溶液とし、いずれか一方の光学活性体
を接種添加し、晶析分割することにより、光学活性なＮ
−アセチル−インドリン−２−カルボン酸エステルを得
ることができる。

その条件としては、 （１）Ｎ−アセチル−インドリン−２−カルボン酸エス
テルの光学活性体の融点が該エステルのラセミ体の融点
より高い必要がある。

（２）？８媒はＮ−アセチル−インドリン−２−カルボ
ン酸エステルと反応しないものが選ばれる。

（３）種晶は細かい粉末が望ましい。

（４）優先晶出温度は、過飽和温度即ち、飽和溶液温度
から約１０℃、望ましくは２〜６　’Ｃ低い温度がよい
。

（５）ラセミ化剤を共存させることもでき、光学活性な
Ｎ−アセチル−インドリン−２−カルボン酸エステル製
造上は能率がよい。

（ニ）発明の効果 −ｉ式（Ｉ）のＮ−アセチル−インドリン−２−カルボ
ン酸エステルのラセミ体又は光学活性体は新規化合物で
ある。

又、Ｎ−アセチル−インドリン−２−カルボン酸エステ
ルのラセミ体又は一方の光学活性体が他方の光学活性体
より過剰に存在する混合物は優先品出することにより、
容易に高収率で光学分割することができる。

又、これら光学活性体を加水分解すると、医薬の重要中
間体である光学活性インドリン−２−カルボン酸（Ａ）
を容易に製造することができる。

（ホ）実施例 以下、実施例及び参考例を挙げ本発明の詳細な説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例Ｉ Ｎ−アセチル−インドリン−２−カルボン酸エチル（ラ
セミ体）の合成（化合物番号Ｉ−１〕Ｎ−アセチル−イ
ンドリン−２−カルボン酸（ラセミ体）１０２．５ｇ及
び炭酸水素ナトリウム８４．０ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド３６１ｇに加え撹拌した。５背後４０°Ｃに
昇温し、沃化エチルｉ１７．Ｏｇを１５分間で滴下した
。

反応温度を４０°Ｃに保ち８時間撹拌した。反応液を２
０°Ｃに冷却し、沃化エチルを減圧（１５ＭＨｇ）留去
した後、４０〜６０°Ｃで溶媒のＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド８３ｇを留去した。

次に、氷水６下この釜残に酢酸エチル２３０ｇ及び水１
８０ｇをゆっくり加えた後、２０°Ｃで分液した。

水層を酢酸エチル１５０ｇで２回抽出後、有機層と合せ
た。

この有機層を水１００ｇ及び飽和食塩水４　ｍｌを加え
洗浄後、溶媒を減圧留去して油状物１２３ｇを得た。

この油状物をジイソプロピルエーテル３００ｇで結晶化
させ濾過後、無色針状晶のＮ−アセチル−インドリン−
２−カルボン酸エチル（ラセミ体）１００ｇ　（収率８
６％）を得た。。

物性値は以下の通りであった。

融点　６３．５〜６５．０°Ｃ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３） ５１．２７（３１１，ｔ、７Ｈｚ）、４．１５〜４．３
０（２１１，ｍ）。

７．０〜７．３（３，３６１！、ｍ）、　　８．２２（
０，６４Ｈ，ｄ、　　８Ｈｚ）。

その他のシグナルは２種の異性体の平衡混合物として観
測されたく異性体Ａ：異性体Ｂ＝１？１゜７５）。

［Ａ２．４９（ｓ）　　＋８２．１７（ｓ）−，３Ｈ１
，［八３．０８（ｄｄ、３．３率１６．８１１２１　＋
　８３．２６　（ｄ、１６．３ｔｌｚ）、ｌｔｌ］　、
［Ａ３．４９　（ｄｄ、１１．２本１６゜４．１１ｚ）
＋Ｂ３．６２（ｄｄ、１１．０ｍ１６．４Ｈｚ）、ＩＨ
Ｊ　、［八５．１４（ｄｄ、３゜５＊１１．１ｔｌｚ）
＋８４．８９（ｄｄ、２．２本１０．８１１ｚ）、１］
Ｍ　Ｓ　（ｎ＋／ｅ）　２３３（Ｍ”、１Ｇ）、１９］
、（２６）、１６０（７）、１１９（９）。

１１Ｂ（１００）。

実施例２ Ｎ−アセチル−インドリン−２−カルボン酸エチル（ラ
セミ体）の合成〔化合物番号Ｉ−１〕ヨウ化エチル１１
７ｇの代わりに臭化エチル１０９ｇを使用し、反応温度
を２５°Ｃ１撹拌時間を３日間とした他は、実施例１と
同様に反応及び操作を行いＮ−アセチル−インドリン−
２−カルボン酸エチル（ラセミ体）１０４ｇ　（収率８
９％）を得た。

実施例３ ｆ−Ｎ−アセチル−インドリン−２−カルボン酸エチル
の合成 １−Ｎ−アセチル−インドリン−２−カルボン酸２．０
５ｇ、エタノール０．４６　ｇ及びジシクロへキシルカ
ルボジイミド２．１８　ｇを塩化メチレン２０ＩＩ１１
．に加え、室温で８時間撹拌後、３５°Ｃで１時間撹拌
した。

反応液を濾過後、不溶物を塩化メチレンで洗浄した後、
濾液及び洗液を併せて濃縮・した。

次に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
−酢酸エチル）で精製後、ジイソプロピルエーテルで再
結晶して淡黄色針状晶の！−Ｎ−アセチルーインドリン
ー２−カルボン酸エチル１゜８２ｇ（収率７８％）を得
た。。

以下の物性値の他は実施例１のラセミ体と一致した。

（α）ｎ：　　　１２３．６°Ｃｃ＝０．５６．［１ｔ
ＯＨ）融点　９２〜９３°Ｃ 実施例４〜工４ 実施例１又は実施例３と同様にエステル化して表１の化
合物を得た。尚、（＋）−Ｎ−アセチルインドリン−２
−カルボン酸からは（＋）　−Ｎ−アセチル−インドリ
ン−２−カルボン酸エステル、（−）−Ｎ−アセチル−
インドリン−２−カルボン酸からは（−）−Ｎ−アセチ
ル−インドリン−２−カルボン酸エステルが得られた。

（以下、余白） 合成した化合物のその他の物性値 化合物番号（ｒ−６，７〕、　Ｒ＝ＣＨ２ＰｈＮ　Ｍ　
Ｒ（５００ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）６４．９０−５．２３
（３ｔ（、ｍ）、７．０１−７．３６（８，４ｔｌ、ｍ
）。

８．２２（０，６＋１．ｄ、８．１Ｈｚ）。

その他のシグナルは２種の異性体の平衡混合物として観
測された（異性体Ａ：異性体Ｂ＝１：１．５）。

［Ａ２．４９　（ｓ）　＋８２．０９　（ｓ）　、　３
Ｈ］　、　［Ａ３．０７　（ｄｄ、　３．３＊１６．５
Ｈｚ）＋８３．２４　（ｄ、１６．３１１ｚ）、１，１
１１　、［八３．４６（ｄｄ、１１．３ｄ６．２　１１
ｚ）＋Ｂ３．６１　（ｄｄ、　１１．Ｏ＊１６．２ｔｌ
ｚ）　、　ＩＨＩＭＳ（ｍ／ｅ）　２９５（Ｍ　”　、
２１）　、　２５３（１９）　、　１６０（１０）　。

１１９（Ｈ）　、　１１８（１００）　、　９１（１４
）化合物番号（１−４，５）、　Ｒ，＝ＰｈＮ　Ｍ　Ｒ
（５００Ｍ）ｌｚ、　ＣＤＣｌり６７．０５−７．３８
（８，５７Ｈ，’ｍ）、　８．２５（０，４３ｔｌ、ｄ
、８．１Ｈｚ）。

その他のシグナルは２種の異性体の平衡混合物として観
測された（異性体Ａ：異性体Ｂ＝１．．３：Ｉ）。

［Ａ２．５３（ｓ）＋Ｂ２．２９（ｓ）、３Ｈ１、［Ａ
３．３０（ｄｄ、４．１本１６．５１１ｚ）＋８３．４
７（ｄ、１６．５Ｈｚ）、ＩＨＩ　、［八３．６２（ｄ
ｄ、１１．２＊Ｉ６．４１！ｚ）÷Ｂ３．７８（ｄｄ、
１１．０ｍ１６．２Ｈｚ）、ＩＨＩ　、［Ａ５．３５（
ｄｄ、４．４本１１．１Ｈｚ）＋８５．１４（ｄ、９．
Ｏｆ！ｚ）］　　。

ＭＳ（ｍ／ｅ）　　２８１（Ｍ　”　　、５）　　、　
　１８Ｂ（４７）　　、　　１６０（２１）　　。

１１９（１１）　　、　　１１８（１００）　　、　　
１１７（１５）。

化合物番号（Ｉ−８，９）、Ｒ＝β−ナフチルＮ　Ｍ　
Ｒ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ＋）６７．０６−７．８６
（１，０６Ｈ，ｉ）、　８．２７（０，４１１，ｄ、８
．１１１ｚ）　。

その他のシグナルは２種の異性体の平衡混合物として観
測された（異性体Ａ：異性体Ｂ　＝１．５：１）。

［４２，５５（ｓ）＋８２．３３（ｓ）、３ｔｌｌ　、
ｒＡ３．３４　（ｄｄ、４．３本１６．８１１ｚ）＋Ｂ
３．５３（ｄ、１．５．５ｔｌｚ）、１１！］　、［八
３．６５（ｄｄ、１１．３＊１６．６　　ｆｉｚ）＋Ｂ
３．８１（ｄｄ、　１１．３ｍ１５．８Ｈｚ）　、　Ｉ
ＨＩ　、　［＾５．４０（ｄｄ、４．５＊１１゜２ｆｌ
ｚ）＋Ｂ５．２０（ｄ、９．３Ｈｚ）ｌ。

Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）　３３１（Ｍ　”　、２）　、　１
８９（１２）　、　１８Ｂ（１００）　。

１６０（４３）、１５４（２５）、１１８（９２）、　
１１７（１５）。

化合物番号ＣＩ　　１０．１１）　、　Ｒ＝ＣＪ（ｐ−
ＣＩ−φ）Ｎ　Ｍ　Ｒ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｂ）６４
．９０−５．２Ｈ３！Ｉ、ｎｉ）　、７．０１−７．３
６（８，４９Ｈ，ｍ）、　８．２２（０，５１Ｈ，ｄ、
７．９Ｈｚ）。

その他のシグナルは２種の異性体の平衡混合物として観
測された（異性体Ａ：異性体Ｂ＝ｌ：ｌ。

０５）。

［４２，４８（ｓ）＋８２．０９　（ｓ）、３１１］　
、［４３，０５（ｄｄ、３．５本１６．６１１ｚ）＋８
３．２１５（ｄ、１６．３！Ｉｚ）、Ｉ１１］　、［八
３．４７　（ｄｄ、１１．２＊１６．６ｔｌｚ）＋８３
．６１　（ｄｄ、１０．９本１６．３１１ｚ）、ＩＩＩ
］。

ＭＳ（ｍ／ｅ）３２９（Ｍ　　”　　、６）、２８７（
６）、１６０（６）、１２５（９）。

１１９（１０）　　、　　１１８（１００）　　、　　
１１７（６）　　。

化合物番号（１−１４）、Ｒ＝ムＰｒ Ｎ　Ｍ　Ｒ（５００Ｍｔｌｚ、　ＣＤＣｌ　３）６１．
２０−１．３０（６１１，ｍ）　　、４．８３−５．０
９（２Ｈ，ｍ）、　　７．０−７．３（３，３２１１，
ｉ）　　、　　８．２２　　（０，６８Ｈ，ｄ、８．２
Ｈｚ）　　。

その他のシグナルは２種の異性体の平衡混合物として観
測された（異性体Ａ：異性体Ｂ＝１：２．１）。

［Ａ２．４Ｂ　（ｓ）＋８２．１６　（ｓ）、３１１］
　、［八３．０５（ｄ、１３．８Ｈｚ）＋Ｂ３．２２　
（ｄ、１６．３Ｈ２）、ＩＨ］　、［Ａ３．４６（ｄｄ
、１１．５本１６．１ｌｌｚ）＋８３．６１（ｄｄ、１
１．２率１６．１ｌｌｚ）、ｌｔｌ］。

ＭＳ（ｍ／ｅ）　２４７（？１　’　、１７）　、　２
０５（２０）　、　１６０（１１）　。

１１Ｂ（１００）。

化合物番号ＣＩ　−１２，１３）　、　Ｒ＝ＣＨ３Ｎ　
Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｈ） δ　（２，１６（ｂｓ）＋２．４８（ｂｓ）、３Ｈ）　
、　２．８５−３．８５（ｍ、２Ｈ）　。

３、７４　（ｓ　、　３１１）　、　４．７５−５．３
　（ｍ、　１．Ｈ）　、　６．８５−７．３５　（ｍ、
　３１り８．０５−８．３５（ｈａ、　ｌ１ｌ）。

ＭＳ（ｍ／ｅ）　　２１９（Ｍ　”　　、２２）　　、
　　１７７（３５）　　、　　１７５（１５）　　。

１４３（１５）、１．１８（１，００）。

実施例１５ （−）−Ｎ−アセチル−インドリン−２−カルボン酸エ
チルの合成 （−）−インドリン−２−カルボン酸１．０２ｇをエタ
ノール１０ｍｊ２に溶解し、水冷下で塩化チオニル０．
７５　ｇを滴下した。そのまま水浴上、室温で１５時間
撹拌した後、減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液とトルエンを加え分液し、トルエン層を水で
２回洗浄した後トルエンを減圧留去し、乾固させ針状結
晶の（＋）−インドリン−２−カルボン酸エチルエステ
ル０．９６ｇを得た。

（α）ｅ＋１０．１°　（ｃ　＝　Ｏ。

このエチルエステル０．２４ ｇに溶解後、無水酢酸０．１３ １時間撹拌した。次に、水５ ５１、メタノール） ｇを室温で酢酸１．５ ｇを添加し、室温で Ｏｍｅと酢酸エチル ２０ｍｊ！を加え分液、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥
、溶媒を減圧留去、乾固させ粗製物０．３０　ｇを得た
。ジイソプロピルエーテルで再結晶し、無色結晶（−）
１７Ｎ−アセチル−インドリン−２−カルボン酸エチル
０．２３ｇ（全収率６４％）を得た。

〔α〕。−１２２°　（ｃ＝０．９９．エタノール）。

その他の物性は実施例１と一致した。

実施例１６ Ｎ−アセチル−インドリン−２−カルボン酸エチル（ラ
セミ体）の光学分割 Ｎ−アセチル−インドリン−２−カルボン酸エチル（ラ
セミ体）３ｇをジイソプロピルエーテル５６、８　ｇに
３２°Ｃで溶解後、２８°Ｃに冷却し過飽和溶液とした
。

次に、粉末状の（＋）−Ｎ−アセチル−インドリン−２
−カルボン酸エチル１０７．２　ｍｇを種晶として添加
し２０分間撹拌後、２６°Ｃで更に２０分間撹拌し結晶
を成長させた。結晶を濾過し３０１ｍｇを得た。

〔〔α）、＋８７．０°　（ｃ＝１．５０．　　ＥｔＯ
Ｈ）　、　　（＋）体２１２ｍｇに相当〕を得た。

この濾液にＮ−アセチル−インドリン−２−カルボン酸
エチル（ラセミ体）　２０１．５　ｍｇを加え４０℃で
溶解した後、冷却し２８°Ｃの過飽和溶液とした。粉末
状の（−）　−Ｎ−アセチル−インドリン−２−カルボ
ン酸エチル４８．２ｍｇを種晶として添加し２０分間撹
拌した後、２６°Ｃで更に４５分間撹拌し結晶を成長さ
せた。結晶を濾取し３０９恨ｇを得た。

（〔α）　Ｄ−９２，２°　（ｃ　＝１．．５４５　、
　　Ｅｔｏｌｌ）　、　　（−）体２３０．４ｍｇに相
当。） 上記操作を更に６回繰返した。（＋）−Ｎ−アセチル−
インドリン−２−カルボン酸エチルを得る操作の際、ジ
イソプロピルエーテル０．８ｇを加えた。

各回に加えたラセミ体の量、用いた種晶の量、得られた
結晶の量及び旋光度を以下に示す。

（１）　　２５４．７　ｍｇ、（＋）　　４０．１ｍｇ
　　３３５．５ｍｇ（〔α］！１　　＋８４．３’　　
（ｃ＝１．６８．　Ｅｔｏｌｆ）　、　　（＋）体２２
９Ｂに相当。） （２）　　２９９．６　ｍｇ＋　　（−）４５．３ｍｇ
　　３３５ｍｇ体２５０ｍｇに相当。） （３）　　２８４．７　ｍｇ、　　（＋）４６．５ｍｇ
　　３０５ｍｇ（（α）　ｏ　　＋９０．８°　（ｃ＝
１．５２．　ＥｔＯＩＩ）　、　　（＋）体２２４ｍｇ
に相当。） （４）　　２６１．３　ｍｇ、　　（−）４４．８ｍｇ
　　３２７ｍｇ（（α）ｏ　　−８６，２”　　（ｃ＝
１．４９．　ＥｔＯＨ）、　　（）体２２Ｂｍｇに相当
、） （５）　　　２８６．１　　ｍｇ、　　　（＋）４６．
２ｍｇ　　　３３４ｍｇ（Ｃｃｘ３　ｏ　　＋９１．１
°　（ｃ＝１．４６．　ＥｔｏＨ）　、　　（＋）体２
４６ｍｇに相当。） （６）　　２９０．９　ｍｇ、　　（−）４７．７ｍｇ
　　３１８ｎ＋ｇ（（α）　ｏ　　−９１０’　　（ｃ
＝１．５５．　Ｅｔｏｌ（）　　（−）　１体２３３ｍ
ｇに相当、） この様にして得た光学純度が不充分な（＋）−Ｎ−アセ
チル−インドリン−２−カルボン酸エチルの結晶を合せ
て１２７６ｍｇ［（＋）体９１．１ｍｇに相当〕をジイ
ソプロピルエーテル９．０　ｇで４ｇ晶し、（＋）−Ｎ
−アセチル−インドリン−２＝力ルボン酸エチル７６０
ｍｇを得た。

（〔α〕。＋１２２．５　”　　（ｃ　＝１．２３．　
　ＥｔＯｔｌ）。

この量は種晶として用いた（＋）　−Ｎ−アセチル−イ
ンドリン−２−カルボン酸エチル合計量２３９．８ｍｇ
を越えている。

同様に（−）−Ｎ−アセチル−インドリン−２−カルボ
ン酸エチル結晶も合せて再結晶し、（−）−Ｎ−アセチ
ル−インドリン−２−カルボン酸エチル７８９ｍｇを得
た。

（α）　ｔｈ　　−１２３，０”　　（ｃ　＝１．５５
．　　ＥｔＯＨ）。

この量は種晶として用いた（−）　−Ｎ−アセチル−イ
ンドリン−２−カルボン酸エチル合計量１８６．０ｍｇ
を越えている。

実施例１７ Ｎ−アセチル−インドリン−２−カルボン酸−β−ナフ
チルの光学分割 Ｎ−アセチル−インドリン−２−カルボン酸β−ナフチ
ル（ラセミ体）　１９７．３ｍｇをエタノール１．３．
９ｇに３０°Ｃで熔解させた後、冷却し７て２２°Ｃの
過飽和溶液にした。

粉末状の（＋）−Ｎ−アセチル−インドリン−２−カル
ボン酸−β−ナフチル５２．５ｍｇを種晶として添加し
、３０分間撹拌後、１８゛Ｃで更に６０分間撹拌し結晶
を成長させた。結晶を濾取し６９゜３ｍｇを得た。

（Ｃｆｆ　ｏ　　＋４５．８°　（ｃ＝１．．５１　　
、　　［０１１）　、　　（−＋−）体６８．２ｍｇに
相当）。

濾液を濃縮して（−）−Ｎ−アセチル−インドリン−２
−カルボン酸−β−ナフヂル１８１ｏ＋ｇを得た。

（〔α］。−４，４’　　（ｃ＝０．５２．　　ＥｔＯ
ｌｌ）　、　　（−）体１７＋ｎｇに相当） 実施例１８ Ｎ−アセチル−インドリン−２−カルボン酸−β−ナフ
チルの光学分割 ラセミ体のＮ−アセチル−インドリン−２−カルボン酸
β−ナフチル２０１．５ｍｇをエタノール１４．２ｇに
３０°Ｃで溶解させた後、冷却して２２°Ｃの過飽和溶
液にした。

粉末状の（−）−Ｎ−アセチル−インドリン−２−カル
ボン酸−β−ナフチル２６．３　ｍｇを種晶として添加
し、３０分間撹拌した後、１８°Ｃで更に６０分間撹拌
し結晶を成長させた。濾取し結晶４３．５ｍｇを得た。

（（α）　、−４５，７°　（ｃ＝０．５２．　Ｅｔｏ
ｎ）　、　　（）体４２．８ｍｇに相当） 濾液を濃縮して（＋）−Ｎ−アセチル−インドリン−２
−カルボン酸−β−ナフチル１８５Ｂを得ノこ。

（〔α〕。＋４．３′　（Ｃ＝０．５０．　ＥｔＯＨ）
　、　　（＋）体１７ｍｇに相当）。

実施例１９ ラセミ他剤共存の例 アルゴン雲囲気丁、Ｎ−アセチル−インドリン−２−カ
ルボン酸エチル（ラセミ体）９９５ｍｇをジメチルホル
ムアミド０．５ｍｌに５０°Ｃで溶解後、３０℃に冷却
して過飽和溶液とし、ラセミ化剤である水素化ナトリウ
ム９．７ｍｇを添加した。

更に、２９°ｑで、粉末（−）−Ｎ−アセチル−インド
リン−２−カルボン酸エチル１１１．３　ｍｇを種晶と
して添加後、５分間で２８℃に、４時間でＯｏＣまで撹
拌しながら冷却し結晶を成長させた。

得られたスラリーを０．５１１ｊ２のＩＮ塩酸と５Ｉｌ
ｌｌのエタノールとの混合液と水冷下で混合しラセミ化
剤を失活させた後、減圧濃縮した。

酢酸エチルで抽出後、濃縮し１．１２　ｇの結晶を得た
。

〔αＬ　　　１４．０°　（ｃ　＝１．１１７　、　Ｅ
ｔｏｐ）　、　　（−）体１２７ｍｇ相当〕。

参考例 （−）−インドリン−２−カルボン酸の製造（−）−Ｎ
−アセチル−インドリン−２−カルボン酸エチル１．４
０　ｇに水２．２０　ｇ及び３５％塩酸水溶液１．１０
　ｇを加え、アルゴン雰囲気下、１００゛Ｃで１時間加
熱撹拌した。

室温に戻した後、水浴上で冷却しながら５０％水酸化ナ
トリウム水溶液を加えｐ１１３〜４とした。

析出した結晶を濾過し、水１．１ｇで４回洗浄し得られ
た無色結晶を減圧乾燥し、無色粉末状結晶の（−）−イ
ンドリン−２−カルボン酸０．８３ｇ（収率８５％）を
得た。

融点　１６２〜１６３°Ｃ 〔α〕。−１１３’Ｃ（ｃ　＝０．８３．　　ＩＮＩＩ
ＣＩ）ＭＳ（ｍ／ｅ）　１６３（Ｍ　”　、２２）、　
１１９（１０）、　１１８（１００）。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、Ｒは低級アルキル基、芳香族基を 示す。） で表わされるＮ−アセチル−インドリン−２−カルボン
   酸エステルのラセミ体又は光学活性体。
2. （２）Ｒがエチル基又はβ−ナフチル基である請求項（
   １）記載のＮ−アセチル−インドリン−２−カルボン酸
   エステルのラセミ体又は光学活性体。
3. （３）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、Ｒは低級アルキル基、芳香族基を示す。） で表わされるＮ−アセチル−インドリン−２−カルボン
   酸エステルのラセミ体又は一方の光学活性体が他方の光
   学活性体より過剰に存在する混合物の過飽和溶液に、何
   れか一方の光学活性体を添加し晶析分割することを特徴
   とするＮ−アセチル−インドリン−２−カルボン酸エス
   テルの光学分割法。
4. （４）Ｒがエチル基又はβ−ナフチル基である請求項（
   ３）記載のＮ−アセチル−インドリン−２−カルボン酸
   エステルの光学分割法。