JPH02229134A - ３ｓ―アミノ―２ｒ―ヒドロキシアルカン酸イソプロピル合成のための方法と中間体 - Google Patents
３ｓ―アミノ―２ｒ―ヒドロキシアルカン酸イソプロピル合成のための方法と中間体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、３Ｓ−アミノ−２］（−しドロキシ−４−フ
ェニルブタン酸イソプロピルを含む後記の式Ｘの化合物
に関する。この特定化合物はまた後記の弐丁においてＲ
かフェニルの場合として示すこともてき、それを常法で
水素化すると、弐丁においてＲがシクロヘキシルの場合
として示される ３Ｓ−アミノ−２トヒド１″３キシ−
４−シクロヘキシルブタン酸イソプロピルか得られる。 本発明はまた、Ｒ−林檎酸から式■の化合物の合成まで
の多段反応の各段階にも関する。Ｒがイソプロピル又は
シクロヘキシルである式１の化合物は、各種レニン阻害
物質合成に有用なとされている。例えは、Ｊｏｈｎｓｏ
ｎ、 Ｊｌ（ｅｄ、ｃｈｅ■、、 ｖｏｌ、２５．ｐｐ
６０５−６１０１９８２、Ｒｉ ｃ ｈら、 Ｊ、Ｏ
ｒｇ、Ｃｈｅｍ、ｖｏｌ、４５．ｐｐ２２８８−２２９
０１９８０、ＴｏｂｅらＪｇｒｉｃ、Ｂｉｏｌ、ＣＩ＋
ｅ■、、ｖｏｌ。 ４３、 Ｔｌｒｌ、 ５９１−５９６．１９７９、ニシ
ザワら、 Ｊ、Ｈｅｄ、Ｃｈｅｍｖｏ ｌ 、 ２０．
ｐｐ、 ５コ０−５１５．１９７７、イイスカら、米
国特許第４，７１１，９５８号、及び１ｌｏｏｖｅｒら
、欧州特許公開第２６６．９５０号参照。 従来、３Ｓ−アミノ−４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒド
ロキシブタン酸エステル及び３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキサン酸エステルは、それぞれＬ
−フェニルアラニン及び［−ロイシンから、多段階で低
収率の合成法で得られていた。該方法は、所望でない２
Ｓ、３Ｓ−ジアステレオマーか相当量副生して無駄とな
るはかりか、猛毒のシアノヒドリンを使う工程を含んで
いる。イイスカら、Ｒｉｃｈら、ｏｏｖｅｒら、ニシザ
ワらの前出文献、さらにＨｏｏｖｅｒら、米田特許第４
，５９９．１９８号参照。 これとは全く対照的に、本発明の工程は入手容易なＬ−
林檎酸（即ぢ、ト林檎酸）から出発するものであり、高
度に立体特異性であり、シアノヒドリンを使うこともな
く、所望製品が比較的高収率で得られる。 本発明の式■でＲかフェニルである、２Ｒ−ヒドロキシ
−３Ｓ−（フェニルメチル）ブタン二酸のジエチルエス
テルは、Ｒ−林檎酸からＲ−林檎酸ジエチルのアルキル
化を経て、かつて合成されたことかある（Ｓｅｅｂａｃ
ｔ＋ら、Ｈｅｌ’ｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ、ｖｏｌ、６
３． ｐｐ、 １９７２００．１９８０） 。５ｅｅｂ
ａｃｈら、Ｏｒｇ、５ｙｎｔｔ＋、、ｖｏｌ、６３．ｐ
ｐ１０９−１２０．１９８４も参照。本発明においては
ジイソプロピルニスデルを使用しており、これにより殆
ど同程度の立体特異性（即ち、所望の２Ｒ，３Ｓと非所
望の２８，３Ｒジアステレオマーとの比率にして、約１
０：１）を維持しなから、高い総合収率を得るという、
予期しない成果が得られた。 本発明が完成した後のものであるが、Ｇａｏ及び５ｈａ
ｒｐｌｅｓｓは、（÷）−２Ｒ，３１ｉ１−酒石酸ジイ
ソプロピルから後記式ＩＸの２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−
（フェニルメチル）ブタン二酸ジイソプロピルを合成し
たかのよって′ある（Ｊ、八ｍ、ｃｈｅｌ′１．ｓｏｃ
、、ｖｏ１．１１０．ｐｐ、７３７８−９（Ｎｏｖ、１
９８８）の本文による推察であって、明らかに誤記であ
る立体図には基づいていない）。 本願発明は、特に次式・
ェニルブタン酸イソプロピルを含む後記の式Ｘの化合物
に関する。この特定化合物はまた後記の弐丁においてＲ
かフェニルの場合として示すこともてき、それを常法で
水素化すると、弐丁においてＲがシクロヘキシルの場合
として示される ３Ｓ−アミノ−２トヒド１″３キシ−
４−シクロヘキシルブタン酸イソプロピルか得られる。 本発明はまた、Ｒ−林檎酸から式■の化合物の合成まで
の多段反応の各段階にも関する。Ｒがイソプロピル又は
シクロヘキシルである式１の化合物は、各種レニン阻害
物質合成に有用なとされている。例えは、Ｊｏｈｎｓｏ
ｎ、 Ｊｌ（ｅｄ、ｃｈｅ■、、 ｖｏｌ、２５．ｐｐ
６０５−６１０１９８２、Ｒｉ ｃ ｈら、 Ｊ、Ｏ
ｒｇ、Ｃｈｅｍ、ｖｏｌ、４５．ｐｐ２２８８−２２９
０１９８０、ＴｏｂｅらＪｇｒｉｃ、Ｂｉｏｌ、ＣＩ＋
ｅ■、、ｖｏｌ。 ４３、 Ｔｌｒｌ、 ５９１−５９６．１９７９、ニシ
ザワら、 Ｊ、Ｈｅｄ、Ｃｈｅｍｖｏ ｌ 、 ２０．
ｐｐ、 ５コ０−５１５．１９７７、イイスカら、米
国特許第４，７１１，９５８号、及び１ｌｏｏｖｅｒら
、欧州特許公開第２６６．９５０号参照。 従来、３Ｓ−アミノ−４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒド
ロキシブタン酸エステル及び３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキサン酸エステルは、それぞれＬ
−フェニルアラニン及び［−ロイシンから、多段階で低
収率の合成法で得られていた。該方法は、所望でない２
Ｓ、３Ｓ−ジアステレオマーか相当量副生して無駄とな
るはかりか、猛毒のシアノヒドリンを使う工程を含んで
いる。イイスカら、Ｒｉｃｈら、ｏｏｖｅｒら、ニシザ
ワらの前出文献、さらにＨｏｏｖｅｒら、米田特許第４
，５９９．１９８号参照。 これとは全く対照的に、本発明の工程は入手容易なＬ−
林檎酸（即ぢ、ト林檎酸）から出発するものであり、高
度に立体特異性であり、シアノヒドリンを使うこともな
く、所望製品が比較的高収率で得られる。 本発明の式■でＲかフェニルである、２Ｒ−ヒドロキシ
−３Ｓ−（フェニルメチル）ブタン二酸のジエチルエス
テルは、Ｒ−林檎酸からＲ−林檎酸ジエチルのアルキル
化を経て、かつて合成されたことかある（Ｓｅｅｂａｃ
ｔ＋ら、Ｈｅｌ’ｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ、ｖｏｌ、６
３． ｐｐ、 １９７２００．１９８０） 。５ｅｅｂ
ａｃｈら、Ｏｒｇ、５ｙｎｔｔ＋、、ｖｏｌ、６３．ｐ
ｐ１０９−１２０．１９８４も参照。本発明においては
ジイソプロピルニスデルを使用しており、これにより殆
ど同程度の立体特異性（即ち、所望の２Ｒ，３Ｓと非所
望の２８，３Ｒジアステレオマーとの比率にして、約１
０：１）を維持しなから、高い総合収率を得るという、
予期しない成果が得られた。 本発明が完成した後のものであるが、Ｇａｏ及び５ｈａ
ｒｐｌｅｓｓは、（÷）−２Ｒ，３１ｉ１−酒石酸ジイ
ソプロピルから後記式ＩＸの２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−
（フェニルメチル）ブタン二酸ジイソプロピルを合成し
たかのよって′ある（Ｊ、八ｍ、ｃｈｅｌ′１．ｓｏｃ
、、ｖｏ１．１１０．ｐｐ、７３７８−９（Ｎｏｖ、１
９８８）の本文による推察であって、明らかに誤記であ
る立体図には基づいていない）。 本願発明は、特に次式・
を有する ３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシアルカン酸
イソプロピルを合成する多段階法に関するものであって
、 （１）次式： を有する２Ｉｔ、３Ｓ−林檎酸誘導体を、式Ｒ１ＣＯＣ
ｌでわされる酸無水物［Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル
又はフェニル］の過剰量と反応させて、式：ルボニル］ で表わされる混合無水物として活性化し、得られた活性
化状態にある酸をアンモニアと反応させて、で表わされ
る環状無水物を生成し、 （２）上記の式■の環状無水物を過剰のイソプロパノー
ルと反応させて、式： で表わされる半エステルを生成し、 （３）上記の式■の半エステルのカルボン酸基を、好ま
しくは式： ［式中、Ｒは炭素数２〜４のアルコキシカルボニル、フ
ェノキシカルボニル又はペンジロキシカで表わされるエ
ステルアミドを生成し、（４）上記の式■のエステルア
ミドをｔ−ブタノール中のＰｂ（ＯＡｃ）４の作用によ
り転位して、式：で表わされる（−ブチロキシカルボニ
ルアミノエステルを生成し、次いで （５）上記の式■の℃−ブチｃｙＪジカルボニルアミノ
エステルを酸触媒の存在下にイソプロパノールと加溶媒
分解（ソルボリシス）して、上記の式■の３Ｓ−アミノ
−２Ｒ−ヒドロキシアルカン酸イソプロピルを生成する
： 各段階から成ることを特徴とする多段階法に関する。 Ｒ１として好ましいのはメチルであり、■の酸基が混合
無水物として活性化されるときのＲ２として好ましいの
はエトキシカルボニルである。 Ｒがフェニルである場合には、本発明はＲがフェニルの
式Ｉの３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシブタン酸イソプ
ロピルを、ロジウム触媒上で水素化して、Ｒがシクロヘ
キシルである式■の３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシブ
タン酸イソプロピルを生成する段階からさらに成る多段
階法にも関する。 加えて、本発明は ［１］Ｒ−林檎酸を酸触媒の存在下に過剰のイソプロパ
ノールでエステル化して、ト林檎酸ジイソプロピルを生
成し、 ■上記のト林檎酸ジイソプロピルを強塩基の作用でエノ
ール性カルボアニオンに変換し、Ｒがフェニルの場合に
は、 ■上記のカルボアニオンをベンジル化剤と反応させて、
式： でＲがフェニルであるものに相当する、２Ｒ−１＝ドロ
キシ−３Ｓ−（フェニルメチル）ブタン二酸ジイソプロ
ピルを生成し、又は、 Ｒがイソプロピルの場合には、 ■上記のエノラートをメタリル化剤と反応させて、２Ｒ
−ヒドロキシ−３Ｓ−（２−メチル−２−プロペニル）
ブタン二酸ジイソプロピルを生成し、これを水素化して
式■でＲがイソプロピルであるものに相当する、２Ｒ−
ヒドロキシ−３Ｓ−（イソブチル）ブ′タン二酸ジイソ
プロピルとし、 ■上記のブタン二酸エステルを、水と塩基触媒の存在下
に加水分解して、上記の式ＩＩの２トヒドロキシー３Ｓ
−（フェニルメチル又はイソブチル）ブタン二酸を生成
し、加えてＲがシクロヘキシルである場合にあっては、 ［５］Ｒがフェニルである上記の式ＩＩの化合物をロジ
ウム触媒」二で水素化して、Ｒがシクロヘキシルである
式ＩＩの化合物を生成する：各段階を順次に実施して、
上記した式ＩＩの２Ｒ，３Ｓ林檎酸誘導体を得る工程を
まず含む多段階法にも関する。 最後に、本発明は式工ないしＶｌで示した前記のある種
の化合物にも関するものであり、これらは単独の式。 ［式中、Ｒはフェニル、イソプロピル又はシクロヘキシ
ルであり： 第１の場合にあっては、 ｚは−ＣＯ−Ｒ１［Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル又は
フェニル］であり： ＸとＹは一緒になって、環状無水物を形成するＣ０−０
−であるか、又はＸとＹが分かれていて、うちＸか一〇
−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、ＹかＨＯ−Ｃｏ−１Ｒ２０
−ＣＯ−［Ｒ” ハ炭素！２〜４のアルコキシ力ルホニ
ル、フェノギシ力ルポニル又はベンジロキシカルボニル
］、Ｈ２Ｎ−ｃｏ−又は（ＣＨ３）３Ｃ−〇−Ｃｏ−Ｎ
Ｈ−であるか：又は 第２の場合にあっては、 Ｚは水素であり： Ｘが−ＯＨて、ＹがＨＯ−ＣＯ−であるか、或いは、Ｘ
か一〇−ＣＨ（ＣＨ３）２であって、Ｙが（ＣＨ３）２
ＣＨ−〇−Ｃ〇−又はＮＦ２−であり： 但し〜ＹがＮＦ２−であるときには、Ｒはフェニルであ
る。〕 で表わされるものでもある。 本発明でいう「反応不活性溶媒１なる話は、所望製品の
収率に悪影響を及ぼすような態様で、出発物質、試薬、
中間体又は製品に相互作用するようなことのない溶媒を
意味する。またここで使用する慣用の命名法によれば、
ｒ酪酸」と「ブタン酸」とは相互に同義である。 既述のように番号を付は図示した各一般式を参照すれば
、本発明の各段階は次のようにして容易に実施できる。 即ち、Ｒ−林檎酸→Ｒ−林檎酸ジイソプロピル→ＩＸ→
■→■→■→Ｖ→■→■■→■。この手順によれば、ま
ず市販のＲ−林檎酸を常法によりそのジイソプロピルエ
ステルに変換する。この反応は、下記に例示する無水塩
化水素、硫酸、ｐ）ヘルエンスルホン酸等の強酸、又は
塩化スルホニル（触媒量の場合、まず酸塩化物及び／又
は環状無水物を経てエステルを形成するか、塩化水素を
副生ずる関係で結局は酸触媒と同等に機能する）の存在
下、好ましくは無水ないし無水に近い状態で、二塩基酸
を過剰のインプロパツールと反応させることから成る。 無水塩化水素を触媒とするときには、室温ないしそれ以
下の温度で、林檎酸のイソプロパノール溶液を無水塩化
水素でほぼ飽和させ、これを加熱（即ち、イソプロパノ
ール溶媒の還流温度にして）して、エステル化を完結さ
せる。無水塩化水素が触媒としてよいのは、エステ１フ ル化の過程でラセミ化の徴候がないことによる。 得られたＲ＝林林檎レジインプロピル立体特異的に３Ｓ
−アルキル化するには、まず林檎酸エステルを非可逆的
にアニオンに変換する。当該目的に好ましい塩基性試薬
は、リチウムジイソプロピルイミドである。これは通常
テトラヒドロフランのような極性エーテル中で、モル等
量のジイソプロピルアミンと（ヘキサン中の）ブヂルリ
ヂウムとから、低温、即ち一５０°Ｃないし一９０°Ｃ
（ドライアイス−アセトン浴で得られる約−７８°Ｃが
便利）にてその場で生成せしめる。この変換が完了（−
７８°Ｃでは０．５−１時間）したら、モルで半等量を
超えぬ量の林檎酸エステルを、便利には同じ低温で加え
る。ただ、所望のエノラートをできるだけ多く生成させ
るには、例えは約−２０’Ｃないし一１０°Ｃに約１時
間の間昇温する。次にアルキル化剤く臭化ベンジル又は
塩化メタリルを林檎酸エステルとモル等量加え、場合に
よっては沃化ナトリウムを入れるのが好都合である）を
添加し、反応混合物を昇温（例えば１５°Ｃないし３５
°Ｃ１便利には環境温度に）さぜ、反応を実質的に完了
させることにより、アルキル化が達成される。例えば２
０ないし２５℃で初期濃度をエノラート及び臭化ベンジ
ルの双方とも約０．５モルとすると、１８時間後の反応
率は９５％以上となる。イソプロペニル誘導体が得られ
たときには、常法で水素添加して、対応のイソプロピル
エステルとする。触媒としてはウィルキンソン触媒［（
Ｐｈ３Ｐ ） ３ＲｈＣ１］がよく、条件は温和（例え
ば３０ｐｓｉｇで室温）とし、メタノール等の反応不活
性溶媒中で行なう。 得られた前記式■の２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−（フェニ
ルメチル又はイソブチル）ブタン二酸ジイソプロピルを
次に塩基水溶液で常法により加水分解すると、所望の前
記式ＩＩの２トヒドロキシ−３Ｓ−（フェニルメチル又
はイソブチル）ブタン二酸が生成する。特に適する条件
としては、水酸化ナトリウム水溶液を、当該ジエステル
を加溶媒分解するテトラヒドロフラン等の水混和性の反
応不活性溶媒の存在下で、後記に例示するように２０な
いし５０°Ｃの温度で用いるのがよい。 これに代え、Ｒがイソプロピルの場合には、前駆体の３
−（２−メチル−２−プロペニル）エステルをまず対応
のニレに加水分解し、これを水素化すると、式■でＲが
イソプロピルの所望化合物が生成する。加水分解及び水
素化の各条件は、直前のパラグラフで詳説したものと変
わらない。 式■でＲがシクロヘキシルのものは、式■でＲがフェニ
ルであるものを水素化して得る。その際はＲｈ／八］へ
０３等の不拘−ロシウム触媒上で、通常はメタノール等
の反応不活性溶媒中で行なう。 温度及び圧力は特に問題ではない。従って水素化は１０
０ ｐｓｉｇ未満の環境圧力で実施でき、加熱冷却によ
るコスｌ〜や、高圧水添のための高価な装置を要しない
。 次の段階においては、式ＩＩの２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ
−置換ブタン二酸をアシル化すると同時に環状無水物に
環化し、式■の化合物とする。この変換は、酸■を過剰
の塩化若しくは無水アルカメイル（炭素数２〜５）又は
塩化若しくは無水ベンゾイルと反応させれば容易に実行
できる。Ｒ１として好ましいのはメチルであり、一方試
薬には塩化アセデルがよい。温度は特に問題でなく、普
通１０°Ｃないし５０℃がよい。塩化アセチルを試薬に
する場合には、環境温度が適しており、反応混合物を加
温冷却等するコストが不要である。製品の単離は、過剰
の酸塩化物及び／又は酸無水物並びに副生ずる酸く塩化
水素及び／又はＲＣＯＯＨ）を留去すればよい。塩化水
素及び／又は過剰のＲＣＯＣＩのすべてを徹底的に除く
ことが重要で、塩化水素（ないしは残存するＲＣＯＣＩ
から発生する塩化水素）が残っていると、次工程で他方
のカルボキシル基がイソプロパノールでエステル化され
るのを触媒してしまう。 所望の高度に位置選択性のあるアシル化環状無水物■が
得られたら、次にこれにインプロピルアルコールを作用
させて、式■のエステル酸とする。 この反応は、過剰のイソプロピルアルコール中で０−６
０ｒＣの温度範囲、便利には環境温度で容易に進行する
。 酸エステルの酸基は、次いで常法により例えば酸塩化物
に、好ましくは前示の式Ｖの混合無水物に活性化する。 典型的には、酸基の混合無水物生成による活性化は、ト
リエチルアミンの存在下、０−５°Ｃの温度範囲でテト
ラヒドロフランのような反応不活性溶媒中でクロロ蟻酸
エチルと反応させる。通常は単離することなく、活性化
形態の酸に過剰のアンモニア（便利には濃水酸化アンモ
ニウムの形で）を作用させ、前示の式■のエステルアミ
ドを得る。当該反応は、過剰の濃アンモニア水を混合無
水物の冷溶液に添加し、約０−５℃で反応を完結させる
だけで、容易に達成できる。別法として、Ｒ２がエトキ
シカルボニルである混合無水物Ｖを式ＩＶの酸とＮ−エ
トキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキ
ノリン（ＥＥＤＱ）とアセトニトリルのような反応不活
性溶媒中で反応させて作り、これを重炭酸アンモニウム
と便利に反応させて所望の式■のエステルアミドとする
こともできる。 次の段階では、エステルアミドＶ［を転位して前示の式
■のｔ−ブチロキシカルボニルアミノエステルとする。 これは１−１．１モル等量の四酢酸鉗の作用により過剰
のも一ブタノール（反応剤兼溶剤）中で容易に進行する
。反応は通常昇温状態（例えは約６５−１００″Ｃ）−
便利には反応混合物か還流する温度（約８０−８５°Ｃ
）にて行なわれる。 得られた式■の化合物は、次に前記式Ｔの３Ｓアミノ−
２Ｒ−ヒドロキシアルカン酸イソプロピルへと変換する
。この選択的“′加水分解“は、便利には無水塩化水素
又はメタンスルポン酸を用いた酸触媒の加溶媒分解で容
易に実施できる。この際、過剰のイソプロピルアルコー
ル中で環境温度ないし１００°Ｃ１好ましくは約８０−
８５°Ｃの反応混合物の還流温度にて行なうと、加圧容
器を使うことなく、そこそこの時間て加溶媒分解を完結
させることかできる。 最後に、式■の製品が３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ
−４−フェニルブタン酸イソプロピルである場合には、
これを水添して式ＴにおいてＲかシクロヘキシルの場合
として示される所望の３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ
−４−シクロヘキシルブタン酸イソブ０ピルに転換する
。この水素化は、Ｒｈ／ Ｃ等の不均一ロジウム触媒上
で、通常はインプロパツール等の反応不活性溶媒中で行
なう。温度及び圧力は特に問題ではない。水素化は、こ
のように環境温度及び１００ ｐｓｉｇ未溝の圧力で実
施できる。 ３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−シクロヘキシル
ブタン酸インプロピル及び ３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキサン酸イソプロピルは、レニン
阻害剤を、例えば上記した各文献のようにして、合成す
る際の中間体として用いられる。 本発明を、以下の実施例によりさらに説明する。 しかしながら、この発明はこれら実施例の具体的詳細条
件に限定されるものではない。プロトンＮＭＲの測定は
、特記ない限り重水素化クロロホルムを溶媒としてハリ
アン社のＸＬ−３００で行なった。旋光データは、原則
としてクロマトグラフィーないし再結晶で精製した物質
について得た。 次の略号を用いることがある。ｆ（ｅＯＨ−メタノール
、Ｐｒ０Ｈ＝イソプロパノール、ＥｔＯＡｃ−酢酸エチ
ル、１１１Ｆ−デトラハイドロフラン、ＤＨ３Ｏ−ジメ
チルレスルホキシド、ｔ−ＢｕＯＨ＝ｔ−ブタノール、
Ｐｂ（ＯＡｃ）４四酢酸銘。 づこ二ＩＬ汐Ｌｊ−： ｌ ゝ
゛ ン゛（Ｒ）リンゴＭ（２６，８ｙ 、 ０
．２０モル）をＰｒＯＨ３００ｍに溶解した。溶液を水
浴で冷却し、約１５７のＨＣｊ２が吸収されるまで塩化
水素ガスを通じた。混合液を７時間還流し、次いで（便
宜上）至温で１６時間攪拌した。回転蒸発器中で、Ｐｒ
ＯＨを減圧留去した。残渣を２５０雁の酢酸エチルに溶
解して、飽和Ｎ ａ ＨＣｏ３（２ｘ５０威）で洗浄し
た。酢酸エチル層をＮａ ＳＯ２で脱水し、濾過して
、揮発分を減圧留去すると３７９９の無色透明液を生じ
た。後者を蒸留して（０，０２５順、沸点８２〜８５°
Ｃ） 、３４．２９の表題製品を無色透明液として得た
（収率７８％）。 ”Ｈ−Ｎ）ＩＲδ １．１９７（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３
）１．２０２（３Ｈ，（１，Ｊ＝６．３） 、 １．２
２７（３ｊｌ、ｄ、Ｊ＝６．３） 。 す １．２７３（３）１．ｄ、Ｊ＝６．３＞ 。 ２．７３（２Ｈ，八ＢＸ、Ｊ＝５．１，５．１，１８．
０）３．２１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．２．−叶）、 ４．
３Ｓ（１Ｎ、ｑ、Ｊ＝５．１）。 ５．００（１１（，５ｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６．３）。 ５．０８（１Ｎ、５ｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６．３） 。 αｏ−＋１２．１’ （Ｃ＝２．６． Ｈｅ０Ｈ）。 このエステルは、Ｈｉ ｌ Ｉｅｒ等（Ｊ、Ｏｒｇ、
Ｃｈｅｍ、、ｖ、４７゜ｐｌ）、 ４９２８〜４９３Ｓ
．１９８２）により、その詳細や物性は伴っていないも
のの、過去に開示されている。 ２０ＭのＴＨＦに溶解したジイソプロピルアミン５１．
１ｇ（７０，７ｄ、 ０．５０５モル）に、−７８℃
で、１０Ｍブチルリチウム（ヘキサンに溶解）５０．０
ｄを加え、−７８°Ｃで４５分間攪拌した。次いで、５
０ｍ１のＴＨＦに溶解した前記実施例の表題製品５０ｇ
（０，２２９モル）の溶液を３０分間に亘って滴下添加
した。反応混合液を加温して一１５℃とし、その温度を
１時間保持した。臭化ベンジル（３９，２１０、２２９
モル）を加え、反応混合液を一１５℃で１５分間攪拌し
、次いで加温して室温にして１８時間攪拌した。水を加
え（５００ｍ）、混合液を酢酸エチル（３Ｘ ３００
ｍ ）で抽出した。抽出物を合せ、１００威の５％ＨＣ
ｌとｉｏｏ、ｃの５％Ｎａｐ）−ＩＴ”洗浄し、次いで
Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。溶媒を濾過し減圧留去する
と、本表題製品が橙色油（６３ｇ）として生成する。 １Ｈ−Ｎ）ＩＲδ １．１５（３１（、ｄ、Ｊ＝６）
、 １．１９（３１１，ｄ、Ｊ・６）。 １．２３（３Ｈ，（１，Ｊ＝６）、 １．２６（３Ｎ、
ｄ、Ｊ＝６）。 ２．９３（ＩＨ，ｄｄ Ｊ＝５．１２）、 ３．０６〜
３．２１ （２Ｎ、 ｍ）。 ３．２６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．−０Ｈ）、 ４．０３（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．７） 。 ４．９８（ＩＨ，５ｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６） 、 ５．０
６（ＩＨ，５ｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６） 。 ７１〜７．４（５Ｎ、ｍ）。副生ジアステレオマーは約
１０−１０比ネで６４０９でｖＡ察され得る。 ＩＲに−ト） ３５００．２９８０．１７２０ｃｍ’α
Ｄ＝−１１，９’ （Ｃ＝１．０． ＣＨＣｊ！３’）
。 Ｒｆ＝０．５０ （２５％酢酸エチル／ヘキザン）。 ■ＲＨ８，Ｃ１７Ｈ２４０５についての計算値： ３０
８．１６１７゜実測値： ３０８．１６２４゜ １１五１：２Ｒ−ヒドロキシ−３１（フェニルメチル）
ブタン二酸（Ｉ、Ｒ＝Ｃ６１−（５）前記実施例の全量
を２００ｄのＴＩ−ＩＦに溶解した。 １５Ｍ Ｎ ａ ＯＨ７１，９ｄを加え、その復水５
０ｄを加えた。反応混合液の温度は約４５°Ｃに上昇し
た。これを１８時間激しく攪拌し、次いで水（４００ｍ
）で希釈し、２００ｄのＥｔＱＡ＃キ洗浄して中性不
純物を除去した。水溶液を６ＮＨＣｊ２で酸性化してｐ
Ｈ１とし、Ｅ ｔ ＯＡ Ｃ（３Ｘ２００威）で抽出し
た。 結合ＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し
て、回転蒸発器上で蒸発させて４１．８ｇの橙色油を生
成したく（Ｒ）リンゴ酸ジイソプロピルからの全粗製物
収率約８０％）。その油を最小量の熱ＣＨＣ４！ ３中
に溶解し、徐々に室温に冷却し、次いで水浴で冷却して
、表題製品の一次収穫物を濾過により回収した。該濾液
を減量し、再冷却して二次収穫物を生成し、総計１６．
７！７の本表題製品を白色固体（＠点１３Ｓ〜１３Ｓ．
５℃）として生成した。 １Ｈ−ＮＨＲδ ２．７８（ＩＨ，ｍ） 、 ２．９５
（２）１．ｍ）。 ３．９８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５）、 ７．２５（５Ｈ，ｍ
）。より小さいジアステレオマーは６４．４（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝５）として粗製物質中に認められる。Ｉ Ｒ（Ｄ
Ｈ３Ｏ）３２５０〜２６００．１７２０ｃｍ−’αＤ−
＋２．９°（Ｃ＝５．０． Ｈ，、Ｏ）。 Ｃ１１Ｈ１２０５についての）−ＩＲＭｓ計算値：２２
４、０６８１゜実測値： ２２４．０８６５゜８０威（
７２，７ｇ、 ０．９３モル）の塩化アセチルに前記実
施例の表題製品３Ｓ．４ｇを加えた。その反応混合物を
室温で６時間攪拌した。過剰量の塩化アセチル及びａ１
生した酢酸を、先ず１気圧で、次いで真空下で蒸留して
除去し、本表題製品を実質的定量的収率で生成した。 煽−ＮＨＲδ ２．０７（３Ｈ，ｓ） 、 ２．９８（
Ｈｌｄｄ、Ｊ＝８．１６）。 ３．１４（１１−１，５，１６） 、 ３．６６（ＩＨ
，ｍ）、 ５．７８（１１Ｌｄ、Ｉ＝８）。 ７．２（５Ｈ，ｍ）。 ２．１４（３１１，ｓ）、 ２．７９（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ＝７．１４）。 ３．１４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．１４）、３．３４（Ｉ
Ｈ，ｍ）。 ５．０１（ＩＨ，５ｅｐｔｃｔ、Ｊ＝６）、５．１０（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４）。 ７．２（５Ｈ，ｍ） 。 ＩＲに−ト） ３Ｓ００〜２６００．１７６０〜１７０
０゜αＤ＝＋９．１° （Ｃ＝１．５． ＣＨＣｆ３）
。 Ｒ、＝０．Ｉ３ｏ （７５％酢酸エチル／ヘキサン）。 ＨＲＨ３，Ｃ１６Ｈ２００６についての計算値： ３０
ｇ、１２５４゜実測値： ３０８．１３Ｓ８゜ 前記実施例の全量に１−Ｐｒ０Ｈ１００威を添加し、混
合物を室温で３時間攪拌した。過剰ＰｒＯＨを真空下で
除去した。残渣する微量ｐｒＯＨもトルエンで共沸除去
し、本表題製品を３５２９を無色透明液体（実施例３の
表題製品からの通算収率６７％）として生成した。 ’１＋−ｉ＋Ｒδ １．１８（３）１．ｄ、Ｊ＝６）
、 １．２０（３Ｎ、ｄＩ、Ｊ＝６１１）。 方法 Ａ １００ｍ１のＴＨＥに溶解した前記実施例の表題製品（
２１，３７９，０，０６９４モル）の水冷溶液に、９６
８威＜７．３５９．０．０７２８モル）のＥｔ３ＮをＤ
口え、その後６．９３誦（７，８６９、０，０７２８モ
ル）のＣｌ２ＣＯＯＥｔを加えた。混合物を０℃で１．
５時間攪拌して式（Ｖ）（式中、ＲはＣ６Ｈ５，ＲはＣ
Ｈ３，及びＲ２はエトキシカルボニルである）の混合無
水物に完全に転換した。濃ＮＨ４ＯＨ（９，！ｓ）を力
ａえ、混合物をさらに１．２５時間、０〜５°Ｃで攪拌
し、次いで水（２００ｙｆ＞で希釈し、酢酸エチル（２
Ｘ２００ｄ）で抽出した。抽出物を合せ、５％ＨＣ１（
ｉｏｏｍｆ！＞で洗浄し、Ｎａ Ｓ０４上で脱水し、濾
過して、真空下で蒸発させ、１６．６９の表題製品を固
体として生成した（７８％）。 ’Ｈ−ＮＨＲδ １．２５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６） 、
１．２７（３日、ｄ、Ｊ＝６）。 ２．１５（３Ｈ，ｓ）、 ２．８（１）１．ｍ＞ 、
３．０７（２Ｈ，ｍ）。 ５．０１（１）１．ｄ、Ｊ＝４）、 ５．０６（１Ｍ、
５ｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６） 。 ５．６−６．０（２ｔｌ、ｂｒｏａｄ ｂｌｏｂ）、
７．２（５Ｈ，ｍ）。 １ Ｒ（ＣＨＣｅ３） ３４００．３０１０．１７４０
．１７００ｃｍαＤ−−１５６″’ （Ｃ＝１．１．
ＣＨＣｌ２３）。 Ｒｔ ＝０．５０ （７５％酢酸エチル／ヘキサン）。 元素分析；Ｃ１６Ｈ２、ＮＯ５についての計算値：Ｃ：
６２．３４．Ｈ： ６．７９．Ｎ ； ４．７０
゜実測値： Ｃ： ６２．５３． Ｈ； ６．８９．
Ｎ ； ４．５６゜方法 Ｂ 前記実施例の表題製品（６，１７９，０，０２０モル）
を４０戒のアセトニトリルに溶解した。Ｎ−エトキシカ
ルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（
５，４４ｇ、 ０．０２２モル）を添加し、その後（
ＮＨ） ＨＣＯ３（４，７５９，６０ミリモル）を加え
た。１６時間ＰＩｉ拌後、混合液を１００威の酢酸エチ
ルで希釈し、ｌＸ５０ｍの水で、次いで２Ｘ ２５７の
５％ＨＣ１で洗浄し、Ｎａ ＳＯ２上で脱水し脱溶媒
して、方法への物質と同様１Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒで同定され
る表題製品を生成した。 ５０ｄの ｔ−ＢｕＯＨに溶解した８、２６９の前記実
施例の表題製品（０，０２６８モル）に、１２．４９９
（０，０２８２モル）のＰｂ（○ＡＣ）４を加えた。そ
の反応混合液を１時間還流し、冷却して室温にした。１
００ｄの酢酸エチルを添加した。混合液を濾過し、次い
で濃縮して９．６Ｊ／ （収率９４％）の表題製品を暗
黄色粘性油として生成した。 ’Ｈ−Ｎ）ＩＲδ１．２１（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６） 、
１．２２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６）。 １．３Ｓ（９Ｈ，ｓ）、 ２．２３（３Ｈ，ｓ）、 ２
．７９（１Ｎ、ｄｄ、Ｊ＝６．１４）。 ２．９３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．１４）、 ４．５０（
ＩＮ、ｂｒ、ｑ、Ｊ＝７） 。 ４．８９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７）、 ５．９２（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝２）。 Ｒｆ＝ｏ、３Ｓ（２５％酢酸エチル／ヘキサン）。 ＋（ＲＨ３，Ｇ ２ｏＨ３ｏＮ ０６についての計算値
（Ｈ＋１） ；３Ｂ０．２０６５゜実測値： ３Ｓ０．
２０７３゜実施例８：３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ
−４−フ無水塩化水素を、５０ｄの１−ＰｒＯＨに溶解
した前記実施例の表題製品５．８４Ｓｉ （０，０１５
４モル）の０°Ｃ溶液に３０分間通じた。反応混合液を
室温で１６時間攪拌し、次いで４０°Ｃで２４時間攪拌
して、最後に８時間還流した。１−ＰｒＯＨを減圧留去
し、残渣を５０ｄの水に溶解した。溶液をＥｔＯＡＣ（
５０ｄ）で抽出し、その抽出物を捨てた。水性層をＩＨ
ＮａＯ）−ＩＴ−ｍＷ性にし、次いｒＥｔＯＡｃ（３Ｘ
５０ｍ ＞で抽出した。結合ＥｔＯＡＣ抽出物をＮａ
ＳＯ４上で脱水し、真空中で濾過、蒸発しま た。得られた白色固体をジイソプロピルエーテルで再結
晶させて、１．９８ｇ（５４％）の本表題製品を白色固
体として生成した。 融点１０９．９〜ｉｉｏ、ａ℃。 １Ｈ−ＮＨＲδ １．２７（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６） 、
１．２８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６）。 ２．１５（３Ｈ，ｂｒ ｓ、ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌ
ｅ）。 ２．７５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．１４）、 ２．９４
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．１４）。 ３．３６（ＩＨ，ｂｒ ｍ）、４．０３（ＩＨ，ｂｒ
ｓ）。 ５．１２（ＩＨ，５ｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６） ’、 ７．
２（５Ｎ、ｍ）。 １ Ｒ（ＣＨ２ＣＪ！２ ） ３５００．３０００．１
７２０ｃｍαｏ＝−２９．６°（Ｃ＝１．０． ＣＨＣ
す）ｏｒ−２６，５’ （Ｃ＝１．４． Ｈｅ叶）Ｒｒ
’ ７ｏ、 ｉｏ （７５％酢酸エチル／ヘキサン）。 凍上上での濾過により該触媒を回収し、２Ｘ ５０フイ
ンプロパツールで洗浄した。濾液及び洗液を合せて留去
して油状物とし、これを５０Ｉ１１１！の水と合せて０
〜５°Ｃに冷却し、５０％Ｎａ０）−１約１，２ｍｌで
ｐＨを１，５から１１．７まで調節した。得られた濃ス
ラリーを５０＠Ｉ２の水で希釈し、１，５時間粒状化し
て、濾過により表題製品３．１ｇ（６１％）を回収した
；融点８０〜８３℃；α −２３，５°（Ｃ＝１．’
ＣＨ３叶）；この物質は、前記ｌ１ｚｕｋａ等、及び前
記ｔｌ ｏ ｏ ｖ ｅ ｒ等により、塩酸塩の形態で
過去に報告されている。 パールＰａａｒの水素添加装置の振盪フラスコに５７の
５％Ｒｈ／Ｃ，３５０ｍのイソプロパノール。 ４．９８ｇの前記実施例表題製品、及び１０威のＩ ｌ
−Ｉ Ｃｊ！を入れた。その装置を水素で５０ｐｓ１ｇ
に加圧し、水素化を９時間行なうと水素の吸収が止んだ
。ケイくル ３００〆のＴ）−ＩＦに溶解した実施例１０表題製品５
５．９１ｇ（０，２５６モル）に、−７８°Ｃで、３７
９威（０，５３Ｓモル）の１４２Ｍリチウムジインプロ
ピルアミン（ヘキサンに溶解）を３０分に亘って添加し
た。 反応混合液を一７８°Ｃで４５分間攪拌し、加温して１
５°Ｃとし、その温度を１時間保持した。塩化メタリル
（２５，５ｇ 、 ０．２８２モル）を添力ｔｔし、
その後３．８５ｃｊ（０，０２５６モル）のＮａＩを加
えた。反応混合物を一１５°Ｃで１５分間攪拌し、次い
で室温に加温して１８時間攪拌し、その時点で５００蛇
の水をｈ口え、混合液をＥ ｔ ＯＡ ｃ （３ｘ３０
０威）で抽出した。結合有機層を５％ト１ｃｊ２１００
ｄｒ次イテ５％Ｎ ａＯＨｌｏｏｄ ｒ洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４上で脱水した。真空下での該溶媒の濾過及び除去
後、本表題製品６３Ｓを橙色油として生成した。 １）１−ＮＨＲδ １．２０（６Ｈ，ｄｌ＝６） 、
１．２８（３）１．ｄ、Ｊ＝６）。 １．３０（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６）、 １．７８（３Ｈ，ｓ
）。 ２．３９（ＩＮ、ｄｄ、Ｊ＝９．１６）、 ２．５４（
１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝５．１６）。 ３．０４（廿、ｍ）、 ３．１９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．
−叶）。 ４．１７（ＩＮ、ｄｄ、Ｊ＝５．９＞ 、 ４．８１（
２１１，ｍ）。 ４．９８（ＩＨ，５ｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６） 、 ５．０
９（１Ｈ，５ｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６）。 約１０％の副生ジアステレオマーが６４，３６で観察さ
れ得た。 前記実施例の全量を実施例３の方法で加水分解し、本表
題製品１９．９５ ｇを二次橙色油として単離した。 １Ｈ−ＮＨＲδ １．５Ｂ（３Ｈ，ｓ） 、 ２．５１
（２Ｈ，ｍ）。 ３．２５（１Ｈ，ｍ）、 ４．３１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４
）、 ４．８５（１Ｎ、ｂｒ ｓ） 。 ４．８９（ＩＨ，ｂｒ ｓ）。 副生ジアステレオマーが６４．５１（ＤＩ、ｄ、Ｊ＝５
）で該物α ＝−５，１６″（Ｃ＝１．８． Ｃｌ−１
ｃｆ３）Ｈｉｓ、Ｃ７Ｈｇ ０５についての計算値（Ｐ
−Ｈｅ） ：１７３．０４４７．実測値：１７３．０４
６８゜実施例１２ ： ２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−（２
−メヂルプロ実施例１３：２Ｒ−アセトキシ−３−カル
ボキシ（Ｉｌ、Ｒ−（ＣＨ３）２ＣＨ） 前記実施例の表題製品１８．２０９ （０，０９６８モ
ル）を２００ｄのＭｅＯＨに溶解した。次いで（Ｐｈ
Ｐ）３ＲｈＣｆ２．６８９（０，００２９モル）を添
加した。３０ｐｓｉｇで２４時間、水素化を実行した。 真空下でＭ’ｅＯＨを除去した。その残漬をＥｔＯＡＣ
に溶解し、１００９のシリカゲルを通して濾過した。溶
媒蒸発後、本表題製品１５．５３９を油として生成した
（収率８３％）。 １Ｈ−ＮＨＲ７０，９３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６） 、 ０
．９５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６）。 １．５５〜１．８５（３Ｈ，ｍ）、 ３．０９（１Ｎ、
ｍ）、 ４．２９（廿、ｄ、Ｊ＝５）。 Ｉ Ｒｍ） ３ａ５ｏ−２６００，１７５０ｃｍ−１α
−＋ ８．７６（Ｃ＝１．４． ＣｌＩＣρ３））Ｉ
ＲＨ３，Ｃｓ Ｈｉ５０ ｓについての計算値（Ｐ＋１
） ：１９１．０９１５゜実測値１９１．０９２０゜塩
化アセチル１００成に前記実施例の表題製品１５．３Ｓ
＊えた。その反応混合液を室温で１６時間攪拌した。過
剰量の塩化アセチル及び酢酸を先ず１気圧で、次いで減
圧蒸留により除去した。 得られた環状無水物に１００ｄの１−ＰｒＯＨを加え、
混合液を室温で５時間攪拌した。過剰ＰｒＯＨを真空下
で除去した。残存する微量ＰｒＯＨをトルエンと共沸除
去した。１４．１４９（収率６４％）の無色透明液を生
成した。 １）１−ＮＨＲδ ０．９０（６ｔ（、ｍ） 、 １．
１９（３Ｈ，ｄ１Ｊ＝６）。 １．２１（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６）、 １．４（ＩＨ，ｍ）
、 １．５−１．８（２Ｈ，ｍ） 。 ２．１５（３Ｈ，ｓ）、 ３．０６（１Ｈ，ｍ）、 ５
．０７（１Ｎ、５ｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６） 。 α ＝＋８．７″’ （Ｃ＝１．４． ＣＨＣｊ！３
）。 Ｄ ＨＲＨ３，ＣＩ３Ｓ２３０６についての計算値（Ｐ＋１
） ：２７５．１４８８゜実測値：２７５．１４５２゜
ｄ ： ２ Ｒ−アセトキシ−３Ｓ−ｔ−ブトキシカ実
施例６の方法Ａにより、前記実施例の表題製品（ｓ、ｅ
ｏｇ、 ０．０２０４モル〉を暗色油状の本表題製品３
．９０ｇ（収率７０％）に転換した。 １１（−ＮＨＲδ０．９０（３１（、ｄ、Ｊ＝６） 、
（１，９２（３１（、ｄ、Ｊ＝６）。 １．８（６Ｈ，ｍ） 、 １．５−１．９（３Ｍ、ｍ
） 、 ２．１５（３Ｈ，ｓ）。 ２．８６（ＩＨ，ｍ）、 ５．０２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６
）。 ５．０７（ＩＨ，５ｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６） 、 ５．５
８（ＩＨ，ｂｒ ｓ） 。 ５．８２（ＩＨ，ｂｒ ｓ）。 Ｔ Ｒ准契ｋ＞ ３４００．３０１０．１７４０．１６
９０ｃｍ−１α −＋４．３１” （Ｃ＝１．２． Ｃ
ＨＣｊ！３）。 ＨＲＨ３，Ｃ１３Ｈ２４ＮＯ５についての計算値（Ｐ＋
１） ：２７４、１６４８゜実測値：２７４．１５９９
゜実施例７の方法により、前記実施例の表題製品（３，
０’０９ 、０．０１０９モル）を暗黄色粘性油として
本表題製品２．４３ｇ＜６７％）に転換した。 ’Ｈ−ＮＨＲδ ０．９２（３Ｂ、ｄ、Ｊ＝６） 、
０．９６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６）。 １．２８（３Ｈｄ、Ｊ＝６）、 １．３０（３）１．ｄ
、Ｊ＝６）、 １．４２（叶、Ｓ）。 ２．１９（３Ｈｓ）、 ４．３２（ＩＨ，ｂｒ ｑ、Ｊ
＝５） 。 ４．６９（１Ｈ，ｂｒ ｄ、Ｊ＝７＞ 、 ５．００（
１Ｎ、ｄ、Ｊ＝２）。 αＤ ＝２５．８’ （Ｃ＝０．９７． ＣＨＣす）、
。 ＨＲＨ３，ＣＩ７Ｈ３２Ｎ○６についての計算値（Ｐ＋
ｊ） ：３４６．２２２１゜実測値３４６．２２４２゜
実施例１６：塩酸３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ前記
実施例の表題製品（１，０７ｇ、 ０．００３１モル）
を５０Ｉｄ、の１−Ｐｒｏ）ｌに加えた。塩化水素ガス
を５ｇが吸収されるまでその溶液に通じた。混合液を１
８時間還流した。真空下で１−ＰｒＯＨを除去し、本表
題物質０．７４９ （１００％）を白色粉末として得た
。スペクトル特性は従来報告のもの（米国特許第４．’
６５６，２６９号）と同じであった。 ５．１ｇの粗製製品を回収した。ＣＨ２Ｃｌ２からの再
結晶により精製表題製品（４，０ｙ）を生成した。 融点：１２５〜１２８℃； ’）ｌ−Ｎ）ＩＲ（ＣＩ）３ＧＯＯＤ）δ（ｐｐｍ） ３．１１（ｄｔ、Ｊ＝４．３，７．４．ＩＨ） 、 ４
．４１（ｄ、Ｊ＝４．３，１ｔ（）。 １１．５（ｂｒｏａｄ ｓ） 。 実施例４の方法により、前記実施例の表題製品（５，７
６ｇ）を本表題製品に転換した。その全量を次の段階に
直接使用した。 ５０戒のＣＨ３０Ｈに溶解した実施例３０表題製品（５
，０ｇ、 ２２．３ミリモル）を５０ｐｓｉ（＋で１６
時間、５％Ｒｈ／Ｍ２Ｏ５（２，Ｏｇ）上で水素化した
。実施例９に従って触媒を回収し、母液を除き脱水して
、Ａ へ 実施例５の方法により、前記実施例の全量を本表題製品
８．９ｇに無色透明油（少量のトルエンが混入）として
転換した； 支１致ム：２Ｒ−アセトキシ−３Ｓ ブトキシ力 ’）Ｉ−ＮＨＲδ １．２３（ｄ、Ｊ＝６．６．３Ｈ）
。 １．２５（ｄ、Ｊ＝６．５．３日）、 ２．１４（ｓ
、３Ｍ）、 ３．１１（ｍ、１日）。 ５．０６（ｓｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６．６，１Ｈ） 、 ５
．１８（ｄ、Ｊ＝５．４４．廿）実施例６の方法Ｂによ
り、前記実施例の全量（０，０２５モル）を７７８９の
粘性油としての本表題製品に転換した； ’）ｌ−ＮＨＲδ １．２４（ｄ、Ｊ＝６．５．３Ｈ）
。 １．２６（ｄ、Ｊ＝６．５．３ｔｌ） ２．１３（ｓ
、３Ｈ）、 ２．９０（ｍ、ＩＨ）。 ５．０（ｄ、Ｊ＝６．７、ＩＨ） 、 ５．０６（ｓｅ
ｐｔｅｔ、Ｊ＝６．５．ＩＨ） 。 ５．４（ｂｒ ｓ、ＩＨ）、 ５．６（ｂｒ ｓ、ＩＨ
）。 同一物質は、実施例６の方法△により混合無水物（Ｖ、
Ｒ＝ＣＨ、Ｒ＝ＣＨ３，Ｒ＝工トキシカルボニル）を
経て生成される。 実施例７の方法により、前記実施例の表題製品（３，１
３す、 ０．０１０モル）を３．０６５ｉの粘性油と
して、本表題製品に転換した： １Ｈ−ＮＨＲδ １．２３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈ） 、
１．２５（ｄ、Ｊ＝６，３Ｈ）。 １．３Ｓ（ｓ ９１４）、 ２．１７（ｓ、３ｔｌ）、
４．３５（ＩＩ＋、１日）。 ４．６８（ｄ、’Ｊ＝７，１１１）、 ４．９７（ｄ、
Ｊ＝２．ＩＮ）。 ５．０１（Ｓｅｐｔｆ！ｔ、Ｊ＝６．１旧。 前記実施例の表題製品（３，００９、０，００７８モル
）を７５ｄのイソプロパノールに溶解した。メタンスル
ホン酸（２ｄ ）を加え、その混合液を４８時間還流し
た。溶剤を減圧留去し、残渣を５０．ｄの水に溶解し、
激しく攪拌しながら１５％ＮａＯＨで徐々に塩基性にし
た。濾過により回収した表題製品０．７９９は、実茄例
９の製品と同一であった。 コニ１づ（／＼ ７フイ１ インク イレイテンド
イソプロピルを合成する多段階法に関するものであって
、 （１）次式： を有する２Ｉｔ、３Ｓ−林檎酸誘導体を、式Ｒ１ＣＯＣ
ｌでわされる酸無水物［Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル
又はフェニル］の過剰量と反応させて、式：ルボニル］ で表わされる混合無水物として活性化し、得られた活性
化状態にある酸をアンモニアと反応させて、で表わされ
る環状無水物を生成し、 （２）上記の式■の環状無水物を過剰のイソプロパノー
ルと反応させて、式： で表わされる半エステルを生成し、 （３）上記の式■の半エステルのカルボン酸基を、好ま
しくは式： ［式中、Ｒは炭素数２〜４のアルコキシカルボニル、フ
ェノキシカルボニル又はペンジロキシカで表わされるエ
ステルアミドを生成し、（４）上記の式■のエステルア
ミドをｔ−ブタノール中のＰｂ（ＯＡｃ）４の作用によ
り転位して、式：で表わされる（−ブチロキシカルボニ
ルアミノエステルを生成し、次いで （５）上記の式■の℃−ブチｃｙＪジカルボニルアミノ
エステルを酸触媒の存在下にイソプロパノールと加溶媒
分解（ソルボリシス）して、上記の式■の３Ｓ−アミノ
−２Ｒ−ヒドロキシアルカン酸イソプロピルを生成する
： 各段階から成ることを特徴とする多段階法に関する。 Ｒ１として好ましいのはメチルであり、■の酸基が混合
無水物として活性化されるときのＲ２として好ましいの
はエトキシカルボニルである。 Ｒがフェニルである場合には、本発明はＲがフェニルの
式Ｉの３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシブタン酸イソプ
ロピルを、ロジウム触媒上で水素化して、Ｒがシクロヘ
キシルである式■の３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシブ
タン酸イソプロピルを生成する段階からさらに成る多段
階法にも関する。 加えて、本発明は ［１］Ｒ−林檎酸を酸触媒の存在下に過剰のイソプロパ
ノールでエステル化して、ト林檎酸ジイソプロピルを生
成し、 ■上記のト林檎酸ジイソプロピルを強塩基の作用でエノ
ール性カルボアニオンに変換し、Ｒがフェニルの場合に
は、 ■上記のカルボアニオンをベンジル化剤と反応させて、
式： でＲがフェニルであるものに相当する、２Ｒ−１＝ドロ
キシ−３Ｓ−（フェニルメチル）ブタン二酸ジイソプロ
ピルを生成し、又は、 Ｒがイソプロピルの場合には、 ■上記のエノラートをメタリル化剤と反応させて、２Ｒ
−ヒドロキシ−３Ｓ−（２−メチル−２−プロペニル）
ブタン二酸ジイソプロピルを生成し、これを水素化して
式■でＲがイソプロピルであるものに相当する、２Ｒ−
ヒドロキシ−３Ｓ−（イソブチル）ブ′タン二酸ジイソ
プロピルとし、 ■上記のブタン二酸エステルを、水と塩基触媒の存在下
に加水分解して、上記の式ＩＩの２トヒドロキシー３Ｓ
−（フェニルメチル又はイソブチル）ブタン二酸を生成
し、加えてＲがシクロヘキシルである場合にあっては、 ［５］Ｒがフェニルである上記の式ＩＩの化合物をロジ
ウム触媒」二で水素化して、Ｒがシクロヘキシルである
式ＩＩの化合物を生成する：各段階を順次に実施して、
上記した式ＩＩの２Ｒ，３Ｓ林檎酸誘導体を得る工程を
まず含む多段階法にも関する。 最後に、本発明は式工ないしＶｌで示した前記のある種
の化合物にも関するものであり、これらは単独の式。 ［式中、Ｒはフェニル、イソプロピル又はシクロヘキシ
ルであり： 第１の場合にあっては、 ｚは−ＣＯ−Ｒ１［Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル又は
フェニル］であり： ＸとＹは一緒になって、環状無水物を形成するＣ０−０
−であるか、又はＸとＹが分かれていて、うちＸか一〇
−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、ＹかＨＯ−Ｃｏ−１Ｒ２０
−ＣＯ−［Ｒ” ハ炭素！２〜４のアルコキシ力ルホニ
ル、フェノギシ力ルポニル又はベンジロキシカルボニル
］、Ｈ２Ｎ−ｃｏ−又は（ＣＨ３）３Ｃ−〇−Ｃｏ−Ｎ
Ｈ−であるか：又は 第２の場合にあっては、 Ｚは水素であり： Ｘが−ＯＨて、ＹがＨＯ−ＣＯ−であるか、或いは、Ｘ
か一〇−ＣＨ（ＣＨ３）２であって、Ｙが（ＣＨ３）２
ＣＨ−〇−Ｃ〇−又はＮＦ２−であり： 但し〜ＹがＮＦ２−であるときには、Ｒはフェニルであ
る。〕 で表わされるものでもある。 本発明でいう「反応不活性溶媒１なる話は、所望製品の
収率に悪影響を及ぼすような態様で、出発物質、試薬、
中間体又は製品に相互作用するようなことのない溶媒を
意味する。またここで使用する慣用の命名法によれば、
ｒ酪酸」と「ブタン酸」とは相互に同義である。 既述のように番号を付は図示した各一般式を参照すれば
、本発明の各段階は次のようにして容易に実施できる。 即ち、Ｒ−林檎酸→Ｒ−林檎酸ジイソプロピル→ＩＸ→
■→■→■→Ｖ→■→■■→■。この手順によれば、ま
ず市販のＲ−林檎酸を常法によりそのジイソプロピルエ
ステルに変換する。この反応は、下記に例示する無水塩
化水素、硫酸、ｐ）ヘルエンスルホン酸等の強酸、又は
塩化スルホニル（触媒量の場合、まず酸塩化物及び／又
は環状無水物を経てエステルを形成するか、塩化水素を
副生ずる関係で結局は酸触媒と同等に機能する）の存在
下、好ましくは無水ないし無水に近い状態で、二塩基酸
を過剰のインプロパツールと反応させることから成る。 無水塩化水素を触媒とするときには、室温ないしそれ以
下の温度で、林檎酸のイソプロパノール溶液を無水塩化
水素でほぼ飽和させ、これを加熱（即ち、イソプロパノ
ール溶媒の還流温度にして）して、エステル化を完結さ
せる。無水塩化水素が触媒としてよいのは、エステ１フ ル化の過程でラセミ化の徴候がないことによる。 得られたＲ＝林林檎レジインプロピル立体特異的に３Ｓ
−アルキル化するには、まず林檎酸エステルを非可逆的
にアニオンに変換する。当該目的に好ましい塩基性試薬
は、リチウムジイソプロピルイミドである。これは通常
テトラヒドロフランのような極性エーテル中で、モル等
量のジイソプロピルアミンと（ヘキサン中の）ブヂルリ
ヂウムとから、低温、即ち一５０°Ｃないし一９０°Ｃ
（ドライアイス−アセトン浴で得られる約−７８°Ｃが
便利）にてその場で生成せしめる。この変換が完了（−
７８°Ｃでは０．５−１時間）したら、モルで半等量を
超えぬ量の林檎酸エステルを、便利には同じ低温で加え
る。ただ、所望のエノラートをできるだけ多く生成させ
るには、例えは約−２０’Ｃないし一１０°Ｃに約１時
間の間昇温する。次にアルキル化剤く臭化ベンジル又は
塩化メタリルを林檎酸エステルとモル等量加え、場合に
よっては沃化ナトリウムを入れるのが好都合である）を
添加し、反応混合物を昇温（例えば１５°Ｃないし３５
°Ｃ１便利には環境温度に）さぜ、反応を実質的に完了
させることにより、アルキル化が達成される。例えば２
０ないし２５℃で初期濃度をエノラート及び臭化ベンジ
ルの双方とも約０．５モルとすると、１８時間後の反応
率は９５％以上となる。イソプロペニル誘導体が得られ
たときには、常法で水素添加して、対応のイソプロピル
エステルとする。触媒としてはウィルキンソン触媒［（
Ｐｈ３Ｐ ） ３ＲｈＣ１］がよく、条件は温和（例え
ば３０ｐｓｉｇで室温）とし、メタノール等の反応不活
性溶媒中で行なう。 得られた前記式■の２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−（フェニ
ルメチル又はイソブチル）ブタン二酸ジイソプロピルを
次に塩基水溶液で常法により加水分解すると、所望の前
記式ＩＩの２トヒドロキシ−３Ｓ−（フェニルメチル又
はイソブチル）ブタン二酸が生成する。特に適する条件
としては、水酸化ナトリウム水溶液を、当該ジエステル
を加溶媒分解するテトラヒドロフラン等の水混和性の反
応不活性溶媒の存在下で、後記に例示するように２０な
いし５０°Ｃの温度で用いるのがよい。 これに代え、Ｒがイソプロピルの場合には、前駆体の３
−（２−メチル−２−プロペニル）エステルをまず対応
のニレに加水分解し、これを水素化すると、式■でＲが
イソプロピルの所望化合物が生成する。加水分解及び水
素化の各条件は、直前のパラグラフで詳説したものと変
わらない。 式■でＲがシクロヘキシルのものは、式■でＲがフェニ
ルであるものを水素化して得る。その際はＲｈ／八］へ
０３等の不拘−ロシウム触媒上で、通常はメタノール等
の反応不活性溶媒中で行なう。 温度及び圧力は特に問題ではない。従って水素化は１０
０ ｐｓｉｇ未満の環境圧力で実施でき、加熱冷却によ
るコスｌ〜や、高圧水添のための高価な装置を要しない
。 次の段階においては、式ＩＩの２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ
−置換ブタン二酸をアシル化すると同時に環状無水物に
環化し、式■の化合物とする。この変換は、酸■を過剰
の塩化若しくは無水アルカメイル（炭素数２〜５）又は
塩化若しくは無水ベンゾイルと反応させれば容易に実行
できる。Ｒ１として好ましいのはメチルであり、一方試
薬には塩化アセデルがよい。温度は特に問題でなく、普
通１０°Ｃないし５０℃がよい。塩化アセチルを試薬に
する場合には、環境温度が適しており、反応混合物を加
温冷却等するコストが不要である。製品の単離は、過剰
の酸塩化物及び／又は酸無水物並びに副生ずる酸く塩化
水素及び／又はＲＣＯＯＨ）を留去すればよい。塩化水
素及び／又は過剰のＲＣＯＣＩのすべてを徹底的に除く
ことが重要で、塩化水素（ないしは残存するＲＣＯＣＩ
から発生する塩化水素）が残っていると、次工程で他方
のカルボキシル基がイソプロパノールでエステル化され
るのを触媒してしまう。 所望の高度に位置選択性のあるアシル化環状無水物■が
得られたら、次にこれにインプロピルアルコールを作用
させて、式■のエステル酸とする。 この反応は、過剰のイソプロピルアルコール中で０−６
０ｒＣの温度範囲、便利には環境温度で容易に進行する
。 酸エステルの酸基は、次いで常法により例えば酸塩化物
に、好ましくは前示の式Ｖの混合無水物に活性化する。 典型的には、酸基の混合無水物生成による活性化は、ト
リエチルアミンの存在下、０−５°Ｃの温度範囲でテト
ラヒドロフランのような反応不活性溶媒中でクロロ蟻酸
エチルと反応させる。通常は単離することなく、活性化
形態の酸に過剰のアンモニア（便利には濃水酸化アンモ
ニウムの形で）を作用させ、前示の式■のエステルアミ
ドを得る。当該反応は、過剰の濃アンモニア水を混合無
水物の冷溶液に添加し、約０−５℃で反応を完結させる
だけで、容易に達成できる。別法として、Ｒ２がエトキ
シカルボニルである混合無水物Ｖを式ＩＶの酸とＮ−エ
トキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキ
ノリン（ＥＥＤＱ）とアセトニトリルのような反応不活
性溶媒中で反応させて作り、これを重炭酸アンモニウム
と便利に反応させて所望の式■のエステルアミドとする
こともできる。 次の段階では、エステルアミドＶ［を転位して前示の式
■のｔ−ブチロキシカルボニルアミノエステルとする。 これは１−１．１モル等量の四酢酸鉗の作用により過剰
のも一ブタノール（反応剤兼溶剤）中で容易に進行する
。反応は通常昇温状態（例えは約６５−１００″Ｃ）−
便利には反応混合物か還流する温度（約８０−８５°Ｃ
）にて行なわれる。 得られた式■の化合物は、次に前記式Ｔの３Ｓアミノ−
２Ｒ−ヒドロキシアルカン酸イソプロピルへと変換する
。この選択的“′加水分解“は、便利には無水塩化水素
又はメタンスルポン酸を用いた酸触媒の加溶媒分解で容
易に実施できる。この際、過剰のイソプロピルアルコー
ル中で環境温度ないし１００°Ｃ１好ましくは約８０−
８５°Ｃの反応混合物の還流温度にて行なうと、加圧容
器を使うことなく、そこそこの時間て加溶媒分解を完結
させることかできる。 最後に、式■の製品が３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ
−４−フェニルブタン酸イソプロピルである場合には、
これを水添して式ＴにおいてＲかシクロヘキシルの場合
として示される所望の３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ
−４−シクロヘキシルブタン酸イソブ０ピルに転換する
。この水素化は、Ｒｈ／ Ｃ等の不均一ロジウム触媒上
で、通常はインプロパツール等の反応不活性溶媒中で行
なう。温度及び圧力は特に問題ではない。水素化は、こ
のように環境温度及び１００ ｐｓｉｇ未溝の圧力で実
施できる。 ３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−シクロヘキシル
ブタン酸インプロピル及び ３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキサン酸イソプロピルは、レニン
阻害剤を、例えば上記した各文献のようにして、合成す
る際の中間体として用いられる。 本発明を、以下の実施例によりさらに説明する。 しかしながら、この発明はこれら実施例の具体的詳細条
件に限定されるものではない。プロトンＮＭＲの測定は
、特記ない限り重水素化クロロホルムを溶媒としてハリ
アン社のＸＬ−３００で行なった。旋光データは、原則
としてクロマトグラフィーないし再結晶で精製した物質
について得た。 次の略号を用いることがある。ｆ（ｅＯＨ−メタノール
、Ｐｒ０Ｈ＝イソプロパノール、ＥｔＯＡｃ−酢酸エチ
ル、１１１Ｆ−デトラハイドロフラン、ＤＨ３Ｏ−ジメ
チルレスルホキシド、ｔ−ＢｕＯＨ＝ｔ−ブタノール、
Ｐｂ（ＯＡｃ）４四酢酸銘。 づこ二ＩＬ汐Ｌｊ−： ｌ ゝ
゛ ン゛（Ｒ）リンゴＭ（２６，８ｙ 、 ０
．２０モル）をＰｒＯＨ３００ｍに溶解した。溶液を水
浴で冷却し、約１５７のＨＣｊ２が吸収されるまで塩化
水素ガスを通じた。混合液を７時間還流し、次いで（便
宜上）至温で１６時間攪拌した。回転蒸発器中で、Ｐｒ
ＯＨを減圧留去した。残渣を２５０雁の酢酸エチルに溶
解して、飽和Ｎ ａ ＨＣｏ３（２ｘ５０威）で洗浄し
た。酢酸エチル層をＮａ ＳＯ２で脱水し、濾過して
、揮発分を減圧留去すると３７９９の無色透明液を生じ
た。後者を蒸留して（０，０２５順、沸点８２〜８５°
Ｃ） 、３４．２９の表題製品を無色透明液として得た
（収率７８％）。 ”Ｈ−Ｎ）ＩＲδ １．１９７（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３
）１．２０２（３Ｈ，（１，Ｊ＝６．３） 、 １．２
２７（３ｊｌ、ｄ、Ｊ＝６．３） 。 す １．２７３（３）１．ｄ、Ｊ＝６．３＞ 。 ２．７３（２Ｈ，八ＢＸ、Ｊ＝５．１，５．１，１８．
０）３．２１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．２．−叶）、 ４．
３Ｓ（１Ｎ、ｑ、Ｊ＝５．１）。 ５．００（１１（，５ｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６．３）。 ５．０８（１Ｎ、５ｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６．３） 。 αｏ−＋１２．１’ （Ｃ＝２．６． Ｈｅ０Ｈ）。 このエステルは、Ｈｉ ｌ Ｉｅｒ等（Ｊ、Ｏｒｇ、
Ｃｈｅｍ、、ｖ、４７゜ｐｌ）、 ４９２８〜４９３Ｓ
．１９８２）により、その詳細や物性は伴っていないも
のの、過去に開示されている。 ２０ＭのＴＨＦに溶解したジイソプロピルアミン５１．
１ｇ（７０，７ｄ、 ０．５０５モル）に、−７８℃
で、１０Ｍブチルリチウム（ヘキサンに溶解）５０．０
ｄを加え、−７８°Ｃで４５分間攪拌した。次いで、５
０ｍ１のＴＨＦに溶解した前記実施例の表題製品５０ｇ
（０，２２９モル）の溶液を３０分間に亘って滴下添加
した。反応混合液を加温して一１５℃とし、その温度を
１時間保持した。臭化ベンジル（３９，２１０、２２９
モル）を加え、反応混合液を一１５℃で１５分間攪拌し
、次いで加温して室温にして１８時間攪拌した。水を加
え（５００ｍ）、混合液を酢酸エチル（３Ｘ ３００
ｍ ）で抽出した。抽出物を合せ、１００威の５％ＨＣ
ｌとｉｏｏ、ｃの５％Ｎａｐ）−ＩＴ”洗浄し、次いで
Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。溶媒を濾過し減圧留去する
と、本表題製品が橙色油（６３ｇ）として生成する。 １Ｈ−Ｎ）ＩＲδ １．１５（３１（、ｄ、Ｊ＝６）
、 １．１９（３１１，ｄ、Ｊ・６）。 １．２３（３Ｈ，（１，Ｊ＝６）、 １．２６（３Ｎ、
ｄ、Ｊ＝６）。 ２．９３（ＩＨ，ｄｄ Ｊ＝５．１２）、 ３．０６〜
３．２１ （２Ｎ、 ｍ）。 ３．２６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．−０Ｈ）、 ４．０３（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．７） 。 ４．９８（ＩＨ，５ｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６） 、 ５．０
６（ＩＨ，５ｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６） 。 ７１〜７．４（５Ｎ、ｍ）。副生ジアステレオマーは約
１０−１０比ネで６４０９でｖＡ察され得る。 ＩＲに−ト） ３５００．２９８０．１７２０ｃｍ’α
Ｄ＝−１１，９’ （Ｃ＝１．０． ＣＨＣｊ！３’）
。 Ｒｆ＝０．５０ （２５％酢酸エチル／ヘキザン）。 ■ＲＨ８，Ｃ１７Ｈ２４０５についての計算値： ３０
８．１６１７゜実測値： ３０８．１６２４゜ １１五１：２Ｒ−ヒドロキシ−３１（フェニルメチル）
ブタン二酸（Ｉ、Ｒ＝Ｃ６１−（５）前記実施例の全量
を２００ｄのＴＩ−ＩＦに溶解した。 １５Ｍ Ｎ ａ ＯＨ７１，９ｄを加え、その復水５
０ｄを加えた。反応混合液の温度は約４５°Ｃに上昇し
た。これを１８時間激しく攪拌し、次いで水（４００ｍ
）で希釈し、２００ｄのＥｔＱＡ＃キ洗浄して中性不
純物を除去した。水溶液を６ＮＨＣｊ２で酸性化してｐ
Ｈ１とし、Ｅ ｔ ＯＡ Ｃ（３Ｘ２００威）で抽出し
た。 結合ＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し
て、回転蒸発器上で蒸発させて４１．８ｇの橙色油を生
成したく（Ｒ）リンゴ酸ジイソプロピルからの全粗製物
収率約８０％）。その油を最小量の熱ＣＨＣ４！ ３中
に溶解し、徐々に室温に冷却し、次いで水浴で冷却して
、表題製品の一次収穫物を濾過により回収した。該濾液
を減量し、再冷却して二次収穫物を生成し、総計１６．
７！７の本表題製品を白色固体（＠点１３Ｓ〜１３Ｓ．
５℃）として生成した。 １Ｈ−ＮＨＲδ ２．７８（ＩＨ，ｍ） 、 ２．９５
（２）１．ｍ）。 ３．９８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５）、 ７．２５（５Ｈ，ｍ
）。より小さいジアステレオマーは６４．４（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝５）として粗製物質中に認められる。Ｉ Ｒ（Ｄ
Ｈ３Ｏ）３２５０〜２６００．１７２０ｃｍ−’αＤ−
＋２．９°（Ｃ＝５．０． Ｈ，、Ｏ）。 Ｃ１１Ｈ１２０５についての）−ＩＲＭｓ計算値：２２
４、０６８１゜実測値： ２２４．０８６５゜８０威（
７２，７ｇ、 ０．９３モル）の塩化アセチルに前記実
施例の表題製品３Ｓ．４ｇを加えた。その反応混合物を
室温で６時間攪拌した。過剰量の塩化アセチル及びａ１
生した酢酸を、先ず１気圧で、次いで真空下で蒸留して
除去し、本表題製品を実質的定量的収率で生成した。 煽−ＮＨＲδ ２．０７（３Ｈ，ｓ） 、 ２．９８（
Ｈｌｄｄ、Ｊ＝８．１６）。 ３．１４（１１−１，５，１６） 、 ３．６６（ＩＨ
，ｍ）、 ５．７８（１１Ｌｄ、Ｉ＝８）。 ７．２（５Ｈ，ｍ）。 ２．１４（３１１，ｓ）、 ２．７９（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ＝７．１４）。 ３．１４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．１４）、３．３４（Ｉ
Ｈ，ｍ）。 ５．０１（ＩＨ，５ｅｐｔｃｔ、Ｊ＝６）、５．１０（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４）。 ７．２（５Ｈ，ｍ） 。 ＩＲに−ト） ３Ｓ００〜２６００．１７６０〜１７０
０゜αＤ＝＋９．１° （Ｃ＝１．５． ＣＨＣｆ３）
。 Ｒ、＝０．Ｉ３ｏ （７５％酢酸エチル／ヘキサン）。 ＨＲＨ３，Ｃ１６Ｈ２００６についての計算値： ３０
ｇ、１２５４゜実測値： ３０８．１３Ｓ８゜ 前記実施例の全量に１−Ｐｒ０Ｈ１００威を添加し、混
合物を室温で３時間攪拌した。過剰ＰｒＯＨを真空下で
除去した。残渣する微量ｐｒＯＨもトルエンで共沸除去
し、本表題製品を３５２９を無色透明液体（実施例３の
表題製品からの通算収率６７％）として生成した。 ’１＋−ｉ＋Ｒδ １．１８（３）１．ｄ、Ｊ＝６）
、 １．２０（３Ｎ、ｄＩ、Ｊ＝６１１）。 方法 Ａ １００ｍ１のＴＨＥに溶解した前記実施例の表題製品（
２１，３７９，０，０６９４モル）の水冷溶液に、９６
８威＜７．３５９．０．０７２８モル）のＥｔ３ＮをＤ
口え、その後６．９３誦（７，８６９、０，０７２８モ
ル）のＣｌ２ＣＯＯＥｔを加えた。混合物を０℃で１．
５時間攪拌して式（Ｖ）（式中、ＲはＣ６Ｈ５，ＲはＣ
Ｈ３，及びＲ２はエトキシカルボニルである）の混合無
水物に完全に転換した。濃ＮＨ４ＯＨ（９，！ｓ）を力
ａえ、混合物をさらに１．２５時間、０〜５°Ｃで攪拌
し、次いで水（２００ｙｆ＞で希釈し、酢酸エチル（２
Ｘ２００ｄ）で抽出した。抽出物を合せ、５％ＨＣ１（
ｉｏｏｍｆ！＞で洗浄し、Ｎａ Ｓ０４上で脱水し、濾
過して、真空下で蒸発させ、１６．６９の表題製品を固
体として生成した（７８％）。 ’Ｈ−ＮＨＲδ １．２５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６） 、
１．２７（３日、ｄ、Ｊ＝６）。 ２．１５（３Ｈ，ｓ）、 ２．８（１）１．ｍ＞ 、
３．０７（２Ｈ，ｍ）。 ５．０１（１）１．ｄ、Ｊ＝４）、 ５．０６（１Ｍ、
５ｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６） 。 ５．６−６．０（２ｔｌ、ｂｒｏａｄ ｂｌｏｂ）、
７．２（５Ｈ，ｍ）。 １ Ｒ（ＣＨＣｅ３） ３４００．３０１０．１７４０
．１７００ｃｍαＤ−−１５６″’ （Ｃ＝１．１．
ＣＨＣｌ２３）。 Ｒｔ ＝０．５０ （７５％酢酸エチル／ヘキサン）。 元素分析；Ｃ１６Ｈ２、ＮＯ５についての計算値：Ｃ：
６２．３４．Ｈ： ６．７９．Ｎ ； ４．７０
゜実測値： Ｃ： ６２．５３． Ｈ； ６．８９．
Ｎ ； ４．５６゜方法 Ｂ 前記実施例の表題製品（６，１７９，０，０２０モル）
を４０戒のアセトニトリルに溶解した。Ｎ−エトキシカ
ルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（
５，４４ｇ、 ０．０２２モル）を添加し、その後（
ＮＨ） ＨＣＯ３（４，７５９，６０ミリモル）を加え
た。１６時間ＰＩｉ拌後、混合液を１００威の酢酸エチ
ルで希釈し、ｌＸ５０ｍの水で、次いで２Ｘ ２５７の
５％ＨＣ１で洗浄し、Ｎａ ＳＯ２上で脱水し脱溶媒
して、方法への物質と同様１Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒで同定され
る表題製品を生成した。 ５０ｄの ｔ−ＢｕＯＨに溶解した８、２６９の前記実
施例の表題製品（０，０２６８モル）に、１２．４９９
（０，０２８２モル）のＰｂ（○ＡＣ）４を加えた。そ
の反応混合液を１時間還流し、冷却して室温にした。１
００ｄの酢酸エチルを添加した。混合液を濾過し、次い
で濃縮して９．６Ｊ／ （収率９４％）の表題製品を暗
黄色粘性油として生成した。 ’Ｈ−Ｎ）ＩＲδ１．２１（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６） 、
１．２２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６）。 １．３Ｓ（９Ｈ，ｓ）、 ２．２３（３Ｈ，ｓ）、 ２
．７９（１Ｎ、ｄｄ、Ｊ＝６．１４）。 ２．９３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．１４）、 ４．５０（
ＩＮ、ｂｒ、ｑ、Ｊ＝７） 。 ４．８９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７）、 ５．９２（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝２）。 Ｒｆ＝ｏ、３Ｓ（２５％酢酸エチル／ヘキサン）。 ＋（ＲＨ３，Ｇ ２ｏＨ３ｏＮ ０６についての計算値
（Ｈ＋１） ；３Ｂ０．２０６５゜実測値： ３Ｓ０．
２０７３゜実施例８：３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ
−４−フ無水塩化水素を、５０ｄの１−ＰｒＯＨに溶解
した前記実施例の表題製品５．８４Ｓｉ （０，０１５
４モル）の０°Ｃ溶液に３０分間通じた。反応混合液を
室温で１６時間攪拌し、次いで４０°Ｃで２４時間攪拌
して、最後に８時間還流した。１−ＰｒＯＨを減圧留去
し、残渣を５０ｄの水に溶解した。溶液をＥｔＯＡＣ（
５０ｄ）で抽出し、その抽出物を捨てた。水性層をＩＨ
ＮａＯ）−ＩＴ−ｍＷ性にし、次いｒＥｔＯＡｃ（３Ｘ
５０ｍ ＞で抽出した。結合ＥｔＯＡＣ抽出物をＮａ
ＳＯ４上で脱水し、真空中で濾過、蒸発しま た。得られた白色固体をジイソプロピルエーテルで再結
晶させて、１．９８ｇ（５４％）の本表題製品を白色固
体として生成した。 融点１０９．９〜ｉｉｏ、ａ℃。 １Ｈ−ＮＨＲδ １．２７（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６） 、
１．２８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６）。 ２．１５（３Ｈ，ｂｒ ｓ、ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌ
ｅ）。 ２．７５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．１４）、 ２．９４
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．１４）。 ３．３６（ＩＨ，ｂｒ ｍ）、４．０３（ＩＨ，ｂｒ
ｓ）。 ５．１２（ＩＨ，５ｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６） ’、 ７．
２（５Ｎ、ｍ）。 １ Ｒ（ＣＨ２ＣＪ！２ ） ３５００．３０００．１
７２０ｃｍαｏ＝−２９．６°（Ｃ＝１．０． ＣＨＣ
す）ｏｒ−２６，５’ （Ｃ＝１．４． Ｈｅ叶）Ｒｒ
’ ７ｏ、 ｉｏ （７５％酢酸エチル／ヘキサン）。 凍上上での濾過により該触媒を回収し、２Ｘ ５０フイ
ンプロパツールで洗浄した。濾液及び洗液を合せて留去
して油状物とし、これを５０Ｉ１１１！の水と合せて０
〜５°Ｃに冷却し、５０％Ｎａ０）−１約１，２ｍｌで
ｐＨを１，５から１１．７まで調節した。得られた濃ス
ラリーを５０＠Ｉ２の水で希釈し、１，５時間粒状化し
て、濾過により表題製品３．１ｇ（６１％）を回収した
；融点８０〜８３℃；α −２３，５°（Ｃ＝１．’
ＣＨ３叶）；この物質は、前記ｌ１ｚｕｋａ等、及び前
記ｔｌ ｏ ｏ ｖ ｅ ｒ等により、塩酸塩の形態で
過去に報告されている。 パールＰａａｒの水素添加装置の振盪フラスコに５７の
５％Ｒｈ／Ｃ，３５０ｍのイソプロパノール。 ４．９８ｇの前記実施例表題製品、及び１０威のＩ ｌ
−Ｉ Ｃｊ！を入れた。その装置を水素で５０ｐｓ１ｇ
に加圧し、水素化を９時間行なうと水素の吸収が止んだ
。ケイくル ３００〆のＴ）−ＩＦに溶解した実施例１０表題製品５
５．９１ｇ（０，２５６モル）に、−７８°Ｃで、３７
９威（０，５３Ｓモル）の１４２Ｍリチウムジインプロ
ピルアミン（ヘキサンに溶解）を３０分に亘って添加し
た。 反応混合液を一７８°Ｃで４５分間攪拌し、加温して１
５°Ｃとし、その温度を１時間保持した。塩化メタリル
（２５，５ｇ 、 ０．２８２モル）を添力ｔｔし、
その後３．８５ｃｊ（０，０２５６モル）のＮａＩを加
えた。反応混合物を一１５°Ｃで１５分間攪拌し、次い
で室温に加温して１８時間攪拌し、その時点で５００蛇
の水をｈ口え、混合液をＥ ｔ ＯＡ ｃ （３ｘ３０
０威）で抽出した。結合有機層を５％ト１ｃｊ２１００
ｄｒ次イテ５％Ｎ ａＯＨｌｏｏｄ ｒ洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４上で脱水した。真空下での該溶媒の濾過及び除去
後、本表題製品６３Ｓを橙色油として生成した。 １）１−ＮＨＲδ １．２０（６Ｈ，ｄｌ＝６） 、
１．２８（３）１．ｄ、Ｊ＝６）。 １．３０（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６）、 １．７８（３Ｈ，ｓ
）。 ２．３９（ＩＮ、ｄｄ、Ｊ＝９．１６）、 ２．５４（
１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝５．１６）。 ３．０４（廿、ｍ）、 ３．１９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．
−叶）。 ４．１７（ＩＮ、ｄｄ、Ｊ＝５．９＞ 、 ４．８１（
２１１，ｍ）。 ４．９８（ＩＨ，５ｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６） 、 ５．０
９（１Ｈ，５ｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６）。 約１０％の副生ジアステレオマーが６４，３６で観察さ
れ得た。 前記実施例の全量を実施例３の方法で加水分解し、本表
題製品１９．９５ ｇを二次橙色油として単離した。 １Ｈ−ＮＨＲδ １．５Ｂ（３Ｈ，ｓ） 、 ２．５１
（２Ｈ，ｍ）。 ３．２５（１Ｈ，ｍ）、 ４．３１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４
）、 ４．８５（１Ｎ、ｂｒ ｓ） 。 ４．８９（ＩＨ，ｂｒ ｓ）。 副生ジアステレオマーが６４．５１（ＤＩ、ｄ、Ｊ＝５
）で該物α ＝−５，１６″（Ｃ＝１．８． Ｃｌ−１
ｃｆ３）Ｈｉｓ、Ｃ７Ｈｇ ０５についての計算値（Ｐ
−Ｈｅ） ：１７３．０４４７．実測値：１７３．０４
６８゜実施例１２ ： ２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−（２
−メヂルプロ実施例１３：２Ｒ−アセトキシ−３−カル
ボキシ（Ｉｌ、Ｒ−（ＣＨ３）２ＣＨ） 前記実施例の表題製品１８．２０９ （０，０９６８モ
ル）を２００ｄのＭｅＯＨに溶解した。次いで（Ｐｈ
Ｐ）３ＲｈＣｆ２．６８９（０，００２９モル）を添
加した。３０ｐｓｉｇで２４時間、水素化を実行した。 真空下でＭ’ｅＯＨを除去した。その残漬をＥｔＯＡＣ
に溶解し、１００９のシリカゲルを通して濾過した。溶
媒蒸発後、本表題製品１５．５３９を油として生成した
（収率８３％）。 １Ｈ−ＮＨＲ７０，９３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６） 、 ０
．９５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６）。 １．５５〜１．８５（３Ｈ，ｍ）、 ３．０９（１Ｎ、
ｍ）、 ４．２９（廿、ｄ、Ｊ＝５）。 Ｉ Ｒｍ） ３ａ５ｏ−２６００，１７５０ｃｍ−１α
−＋ ８．７６（Ｃ＝１．４． ＣｌＩＣρ３））Ｉ
ＲＨ３，Ｃｓ Ｈｉ５０ ｓについての計算値（Ｐ＋１
） ：１９１．０９１５゜実測値１９１．０９２０゜塩
化アセチル１００成に前記実施例の表題製品１５．３Ｓ
＊えた。その反応混合液を室温で１６時間攪拌した。過
剰量の塩化アセチル及び酢酸を先ず１気圧で、次いで減
圧蒸留により除去した。 得られた環状無水物に１００ｄの１−ＰｒＯＨを加え、
混合液を室温で５時間攪拌した。過剰ＰｒＯＨを真空下
で除去した。残存する微量ＰｒＯＨをトルエンと共沸除
去した。１４．１４９（収率６４％）の無色透明液を生
成した。 １）１−ＮＨＲδ ０．９０（６ｔ（、ｍ） 、 １．
１９（３Ｈ，ｄ１Ｊ＝６）。 １．２１（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６）、 １．４（ＩＨ，ｍ）
、 １．５−１．８（２Ｈ，ｍ） 。 ２．１５（３Ｈ，ｓ）、 ３．０６（１Ｈ，ｍ）、 ５
．０７（１Ｎ、５ｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６） 。 α ＝＋８．７″’ （Ｃ＝１．４． ＣＨＣｊ！３
）。 Ｄ ＨＲＨ３，ＣＩ３Ｓ２３０６についての計算値（Ｐ＋１
） ：２７５．１４８８゜実測値：２７５．１４５２゜
ｄ ： ２ Ｒ−アセトキシ−３Ｓ−ｔ−ブトキシカ実
施例６の方法Ａにより、前記実施例の表題製品（ｓ、ｅ
ｏｇ、 ０．０２０４モル〉を暗色油状の本表題製品３
．９０ｇ（収率７０％）に転換した。 １１（−ＮＨＲδ０．９０（３１（、ｄ、Ｊ＝６） 、
（１，９２（３１（、ｄ、Ｊ＝６）。 １．８（６Ｈ，ｍ） 、 １．５−１．９（３Ｍ、ｍ
） 、 ２．１５（３Ｈ，ｓ）。 ２．８６（ＩＨ，ｍ）、 ５．０２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６
）。 ５．０７（ＩＨ，５ｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６） 、 ５．５
８（ＩＨ，ｂｒ ｓ） 。 ５．８２（ＩＨ，ｂｒ ｓ）。 Ｔ Ｒ准契ｋ＞ ３４００．３０１０．１７４０．１６
９０ｃｍ−１α −＋４．３１” （Ｃ＝１．２． Ｃ
ＨＣｊ！３）。 ＨＲＨ３，Ｃ１３Ｈ２４ＮＯ５についての計算値（Ｐ＋
１） ：２７４、１６４８゜実測値：２７４．１５９９
゜実施例７の方法により、前記実施例の表題製品（３，
０’０９ 、０．０１０９モル）を暗黄色粘性油として
本表題製品２．４３ｇ＜６７％）に転換した。 ’Ｈ−ＮＨＲδ ０．９２（３Ｂ、ｄ、Ｊ＝６） 、
０．９６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６）。 １．２８（３Ｈｄ、Ｊ＝６）、 １．３０（３）１．ｄ
、Ｊ＝６）、 １．４２（叶、Ｓ）。 ２．１９（３Ｈｓ）、 ４．３２（ＩＨ，ｂｒ ｑ、Ｊ
＝５） 。 ４．６９（１Ｈ，ｂｒ ｄ、Ｊ＝７＞ 、 ５．００（
１Ｎ、ｄ、Ｊ＝２）。 αＤ ＝２５．８’ （Ｃ＝０．９７． ＣＨＣす）、
。 ＨＲＨ３，ＣＩ７Ｈ３２Ｎ○６についての計算値（Ｐ＋
ｊ） ：３４６．２２２１゜実測値３４６．２２４２゜
実施例１６：塩酸３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ前記
実施例の表題製品（１，０７ｇ、 ０．００３１モル）
を５０Ｉｄ、の１−Ｐｒｏ）ｌに加えた。塩化水素ガス
を５ｇが吸収されるまでその溶液に通じた。混合液を１
８時間還流した。真空下で１−ＰｒＯＨを除去し、本表
題物質０．７４９ （１００％）を白色粉末として得た
。スペクトル特性は従来報告のもの（米国特許第４．’
６５６，２６９号）と同じであった。 ５．１ｇの粗製製品を回収した。ＣＨ２Ｃｌ２からの再
結晶により精製表題製品（４，０ｙ）を生成した。 融点：１２５〜１２８℃； ’）ｌ−Ｎ）ＩＲ（ＣＩ）３ＧＯＯＤ）δ（ｐｐｍ） ３．１１（ｄｔ、Ｊ＝４．３，７．４．ＩＨ） 、 ４
．４１（ｄ、Ｊ＝４．３，１ｔ（）。 １１．５（ｂｒｏａｄ ｓ） 。 実施例４の方法により、前記実施例の表題製品（５，７
６ｇ）を本表題製品に転換した。その全量を次の段階に
直接使用した。 ５０戒のＣＨ３０Ｈに溶解した実施例３０表題製品（５
，０ｇ、 ２２．３ミリモル）を５０ｐｓｉ（＋で１６
時間、５％Ｒｈ／Ｍ２Ｏ５（２，Ｏｇ）上で水素化した
。実施例９に従って触媒を回収し、母液を除き脱水して
、Ａ へ 実施例５の方法により、前記実施例の全量を本表題製品
８．９ｇに無色透明油（少量のトルエンが混入）として
転換した； 支１致ム：２Ｒ−アセトキシ−３Ｓ ブトキシ力 ’）Ｉ−ＮＨＲδ １．２３（ｄ、Ｊ＝６．６．３Ｈ）
。 １．２５（ｄ、Ｊ＝６．５．３日）、 ２．１４（ｓ
、３Ｍ）、 ３．１１（ｍ、１日）。 ５．０６（ｓｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６．６，１Ｈ） 、 ５
．１８（ｄ、Ｊ＝５．４４．廿）実施例６の方法Ｂによ
り、前記実施例の全量（０，０２５モル）を７７８９の
粘性油としての本表題製品に転換した； ’）ｌ−ＮＨＲδ １．２４（ｄ、Ｊ＝６．５．３Ｈ）
。 １．２６（ｄ、Ｊ＝６．５．３ｔｌ） ２．１３（ｓ
、３Ｈ）、 ２．９０（ｍ、ＩＨ）。 ５．０（ｄ、Ｊ＝６．７、ＩＨ） 、 ５．０６（ｓｅ
ｐｔｅｔ、Ｊ＝６．５．ＩＨ） 。 ５．４（ｂｒ ｓ、ＩＨ）、 ５．６（ｂｒ ｓ、ＩＨ
）。 同一物質は、実施例６の方法△により混合無水物（Ｖ、
Ｒ＝ＣＨ、Ｒ＝ＣＨ３，Ｒ＝工トキシカルボニル）を
経て生成される。 実施例７の方法により、前記実施例の表題製品（３，１
３す、 ０．０１０モル）を３．０６５ｉの粘性油と
して、本表題製品に転換した： １Ｈ−ＮＨＲδ １．２３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈ） 、
１．２５（ｄ、Ｊ＝６，３Ｈ）。 １．３Ｓ（ｓ ９１４）、 ２．１７（ｓ、３ｔｌ）、
４．３５（ＩＩ＋、１日）。 ４．６８（ｄ、’Ｊ＝７，１１１）、 ４．９７（ｄ、
Ｊ＝２．ＩＮ）。 ５．０１（Ｓｅｐｔｆ！ｔ、Ｊ＝６．１旧。 前記実施例の表題製品（３，００９、０，００７８モル
）を７５ｄのイソプロパノールに溶解した。メタンスル
ホン酸（２ｄ ）を加え、その混合液を４８時間還流し
た。溶剤を減圧留去し、残渣を５０．ｄの水に溶解し、
激しく攪拌しながら１５％ＮａＯＨで徐々に塩基性にし
た。濾過により回収した表題製品０．７９９は、実茄例
９の製品と同一であった。 コニ１づ（／＼ ７フイ１ インク イレイテンド
Claims (12)
- （１）下記の絶対立体化学式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） 【式中、Ｒはフェニル、イソプロピル又はシクロヘキシ
ルであり； 第１の場合にあっては、 Ｚは−ＣＯ−Ｒ＾１［Ｒ＾１は炭素数１〜４のアルキル
又はフェニル］であり； ＸとＹは一緒になって、環状無水物を形成する−ＣＯ−
Ｏ−であるか、又はＸとＹが分かれていて、うちＸが−
Ｏ−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２であり、ＹがＨＯ−ＣＯ−Ｒ
＾２Ｏ−ＣＯ−［Ｒ＾２は炭素数２〜４のアルコキシカ
ルボニル、フェノキシカルボニル又はベンジロキシカル
ボニル］、Ｈ＿２Ｎ−ＣＯ−又は（ＣＨ＿３）＿３Ｃ−
Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−であるか；又は 第２の場合にあっては、 Ｚは水素であり； Ｘが−ＯＨで、ＹがＨＯ−ＣＯ−であるか、或いは、Ｘ
が−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２であって、Ｙが（ＣＨ＿
３）＿２ＣＨ−Ｏ−ＣＯ−又はＮＨ＿２−であり； 但し、ＹがＮＨ＿２−であるときには、Ｒはフェニルで
ある。】 で表わされる化合物。 - （２）Ｒ＾１がメチルである、請求項１の第１の場合の
化合物。 - （３）Ｒがフェニルである請求項２記載の化合物。
- （４）Ｒがイソプロピルである請求項２記載の化合物。
- （５）Ｒがシクロヘキシルである請求項２記載の化合物
。 - （６）請求項１の第２の場合の化合物。
- （７）Ｒがフェニルである請求項６記載の化合物。
- （８）Ｒがイソプロピルである請求項６記載の化合物。
- （９）Ｒがシクロヘキシルである請求項６記載の化合物
。 - （１０）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 【式中、Ｒはフェニル、イソプロピル又はシクロヘキシ
ルである】 を有する３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシアルカン酸イ
ソプロピルを合成する多段階法であつて、 〔１〕次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） を有する２Ｒ，３Ｓ−林檎酸誘導体を、式Ｒ＾１ＣＯＣ
｜で表わされる酸塩化物か、式（Ｒ＾１ＣＯ）＿２Ｏで
表わされる酸無水物［Ｒ＾１は炭素数１〜４のアルキル
又はフェニル］の過剰量と反応させて、式：▲数式、化
学式、表等があります▼（III） で表わされる環状無水物を生成し、 〔２〕上記の式IIIの環状無水物を過剰のイソプロパノ
ールと反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で表わされる半エステルを生成し、 〔３〕上記の式IVの半エステルのカルボン酸基を活性化
し、得られた活性化状態にある酸をアンモニアと反応さ
せて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） で表わされるエステルアミドを生成し、 〔４〕上記の式VIのエステルアミドをｔ−ブタノール中
のＰｂ（ＯＡｃ）＿４の作用により転位して、式：▲数
式、化学式、表等があります▼（VII） で表わされるｔ−ブチロキシカルボニルアミノエステル
を生成し、次いで 〔５〕上記の式VIIのｔ−ブチロキシカルボニルアミノ
エステルを酸触媒の存在下にイソプロパノールと加溶媒
分解（ソルボリシス）して、上記の式 I の３Ｓ−アミ
ノ−２Ｒ−ヒドロキシアルカン酸イソプロピルを生成す
る； 各段階から成ることを特徴とする多段階法。 - （１１）Ｒがフェニルである請求項１０記載の多段階法
であって、かつＲがフェニルの式 I の３Ｓ−アミノ−
２Ｒ−ヒドロキシブタン酸イソプロピルを、ロジウム触
媒上で水素化して、Ｒがシクロヘキシルである式 I の
３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシブタン酸イソプロピル
を生成する段階からさらに成る多段階法。 - （１２）請求項１０記載の多段階法であって、［１］Ｒ
−林檎酸を酸触媒の存在下に過剰のイソプロパノールで
エステル化して、Ｒ−林檎酸ジイソプロピルを生成し、 ［２］上記のＲ−林檎酸ジイソプロピルを強塩基の作用
でエノラートに変換し、 Ｒがフェニルの場合には、 ［３］上記のエノラートをベンジル化剤と反応させて、
２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−（フェニルメチル）ブタン二
酸ジイソプロピルを生成し、又は、 Ｒがイソプロピルの場合には、 ［３］上記のエノラートをメタリル化剤と反応させて、
２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−（２−メチル−２−プロペニ
ル）ブタン二酸ジイソプロピルを生成し、これを水素化
して２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−（イソブチル）ブタン二
酸ジイソプロピルとし、 ［４］上記のフェニルメチル又はイソブチルブタン二酸
エステルを、水と塩基触媒の存在下に加水分解して、Ｒ
がフェニル又はイソプロピルである上記の式IIの２Ｒ，
３Ｓ−林檎酸誘導体を生成し、加えてＲがシクロヘキシ
ルである場合にあっては、［５］Ｒがフェニルである上
記の式IIの２Ｒ，３Ｓ−林檎酸誘導体をロジウム触媒上
で水素化して、Ｒがシクロヘキシルである式IIの２Ｒ，
３Ｓ−林檎酸誘導体を生成する； 各段階を順次に実施して、上記した式IIの２Ｒ，３Ｓ−
林檎酸誘導体を得る工程をまず含む多段階法。
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