PT92879A - Processo para a preparacao de 3s-amino-2r-hidroxi-alcanoatos de isopropilo e de intermediarios para esse fim - Google Patents

Description

-4- taaâ

0 presente invento refere-se a compostos definidos pela formula (X) que adiante se apresenta, incluindo 3S-amino-2R-hidroxi-4-fenilbutirato de isopropilo que também e particularmente representado pela formula (I) adiante apresentada quando R e CgH,.. O último e convertido por um processo de hidrogenação convencrional em 3£-amino-4--ciclo-hexil-2R-hidroxibutirato de isopropilo (da formula (I) seguinte quando R for ciclo-hexilo).

Este invento também se dirige a vários passos do processo em muitos passos utilizados na preparação de compostos de formula (I) a partir do acido R-malico. Os compostos de formula (I) em que R e ou ciclo-hexilo são de utilidade conhecida na síntese de vários compostos inbidores de renina (ver, por exemplo, Johnson, J. Med. Chem., vol 25, pp- 605-610. 1982; Rich et al,. J. Org. Chem., vol. 45, pp. 2288-2290, 1980; Tobe et al,, Agric, Biol, Chem,, vol 43, pp. 591-596, 1979; Hishizawa et al., J. Med. Chem., vol. 20, pp- 510-515, 1977; Iizuka et al., U,S, Patent 4,711. 958; and Hoover et al.. EP pedido de patente 266,950).

Ate esta data. o 3£-amino-4-ciclo-he-xil-2R-hidroxi-butirato e 3S-amino-2R-hidroxi-5-metil-hexa-noato. têm sido preparados por processos com muitos passos, sínteses de baixo rendimento a partir de L-fenilalamina e L-leucina. respectivamente,.envolvendo a imitil co-produção de grandes quantidades de não desejados, 2S-.3S_-diastereoiso meros e a utilização de processos de ciano-hidrina altamente toxicos (Iizuka et al.. loc, cit.; Rich et al., loc. cit.; Hoover et al., loc. cit.;.Hoover, U.S. Patent 4,599,198;

Nashizawa et al.. loc. cit.).

Em contraste acentuado, este processo aqui apresentado. que se inicia com .acido L-mãlico facilmente disponível (i„e. , acido (R)-malic) e altamente estereos-selectivo, evita a utilização de ciano-hidrina e produz rendimentos relativamente elevados dos produtos diesejados. 0 ester dietílico do ácido 2R-hidroxi--3j3(fenilmetil )butanodioico da formula (II) que a seguir se apresenta, quando R e. C^Hj., foi previamente preparado a partir do acido (R)-malico por meio da alquilação do (R)-malato de dietilo (Seebach et al.. Helv. Chim. Acta. vol„ 63, pp. 197-200, 1980; c£, também Seebach et al., Org, Synth., vol. 63. pp, 109-120. 1984). A actual utilização do éster diisopro-pilico conduz inesperadamente a rendimentos globais mais elevados enquanto mantém essencialmente as mesmas estereos-selectividades (i.e. uma relação de cerca de 10:1 do diaste-reoisomero desejado 2R. 3R: diastereomero não desejado. 2R. 3R) ,

Desde a finalização deste invento, Gao e Sharpless Γ com base notexto de J. Am. Chem. Soc,. vol. 110. pp. 7378-9 (Novembro. 1988), não nos estereodiagramas evidentemente erroneosjf parecem terem descrito a síntese de 2R-hidroxi~3S-(fenilmetil)-butanodiato,de diisopropilo, da formula (IX) seguinte, a partir de (+)-2R, 3R-tartrato de diisopropilo, 0 presente invento é especificamente dirigido a um processo por passos para a preparação de um 3S-amino~2R-hidroxi-alcanoato de isopropilo da formula

RCH. H2N

OH

c-o-cH,ch3,2 o (I) em que R e ciclo-hexil, fenil ou isopropilo, que compreende os passos a) a reacçâo de um derivado do acido 2R. 3S-malico

HOOC RCH λ

OH

COOH (II) com um excesso de cloreto acido de formula R^COCl ou um ani-drido de formula (R^CO)20, em que e alquilo (C1-C4) ou fenilo. para formar um anidrido cíclico de formula

ο

(III) b) a reacção d© referido anidrido cic|ico de formula III com isopropanol em excesso para formar um hemi-ester de formula RCH- HO-CIIo oII 1 O-C-R C-O-CH(CH,),II 3 2 (IV) c) activação do grupo acido carboxilico do referido hemi-ester de formula (IV), de preferência como um anidrido misto da formula

-8- R20-C RCH λ IIο

ol* κ C-0-CH(CH3)2 ÍV) ο 2 em que R e alcoxicarbonilo (C2-C^) fenoxicarbonilo ou ben-ziloxicarbonilo: e reacção da forma activada do acido resultante com ΝΗ^ para formar uma amida-ester de fórmula 0

H-N-C2 II RCHj 0 O-C-R f C-O-CH(CH_)nII 3 2o (VI) d) rearranjo a referida amida-ester da fórmula (VI) pela acção de Pb (OCOCH^)^ em t-butanol para formar um éster t-butiloxicarbonilamino de formula

β e) solvatação do referido ester t-butiloxi-carbonila-mino de formula (VII) com isopropanol. na presença de um catalisador acido para formar o referido 3S-amino-2R-hidroxi-alcanoato de isopropilo de formula (I). 1 A forma preferida para-R e metilo e 2 a forma preferida para R , quando o grupo ácido de (IV) e activado como mistura de anidrido, e etoxicarbonilo,

Quando R e fenilo. este invento abran ge também a hidrogenação do referido 3S~amino-2R-hidroxi-4--fenil-butirato de isopropilo de formula (I) em que R e fenilo. sobre um catalisador de sodio para formar 3S-amino-4--ciclo-hexil-2R-hidroxibutirato de isopropilo de formula (I) em que R e ciclo-hexilo. -10- \

Adicionalmente. este invento também abrange a preparação dos referidos derivados 2R, 3S~ do ácido malico de formula (II) pelos passos sequenciais, i) esterificação do acido R-malico com isopropanol em excesso na presença de um catalisador acido para formar R-malato de diisopropilo; ii) conversão do referido malato de diisopropilo no carbanião enolico pela acção de uma base forte; quando R for fenilo. iii) reacção do referido carbanião com um agente de benzilação para formar 2R-hidroxi-3S-(fenilmetil)-butanodio-ato de diisopropilo de formula (IX) em que R e fenilo; ou RCH, V 2 OH V (ch,).ca-o-é 2 II 0 C-O-CH(CEL) , II 0 (IX) em que R foi isopropilo

iii) reacção do referido enolato com um agente metali-lante para formar 2R-hidroxi-3S-(2-metil-2-prefenil)butano-dioato de diisopropilo. seguido por hidrogenação para produzir 2R-hidroxi-3S-(isobutil)-butanodiato de diisopropilo de formula (IX) em que R e (CH^^CH; e iv) hidrólise do referido éster butanodioato na presença de agua e um catalisador básico para formar o referido acido 2R-hidroxi-3£[-(fenil-metil ou isobutiDbutanodióico de formula (II); ou quando R for ciclo-hexil, v) hidrogenação do composto de formula (II) em que R e fenilo sobre um catalisador de Rh para formar um composto de formula (II) em que R e ciclo-hexilo.

Finalmente, o presente invento dirige--se a alguns dos compostos anteriores das formulas (I)-(VII) que são alternativamente representados pela formula singular

(X) em que R e ciclo-hexilo, fenilo ou isopropilo; e numa primeira alternativa;

Z e -C-R Η 1 R e alquilo (C^-C^) ou fenilo; e X e Y são tomados em conjunto e são formando um anidrido ciclico; ou X e Y são tomados separadamente, X e -O-CHÍCHg^ e γ e HO-c-: r2o~c-, h2n-c- ou (ch3)3co~c-mh-; 0 0 0 onde R e (C2~C4) alcoxicarbonilo. fenoxicarbonilo ou benzi* loxicarbonilo; ou; em segunda alternativa. Z e hidrogénio; e X e -OH e Y e HO-C-; ou

O X e -0-CH(CH3)2 e Y e (CH3)2CH-0-C- ou NHg, desde que quando Y for NH2, R e CgHg -13-

ν ; ι ··· A expressão "solvente Inerte para a reacção" aqui utilizada refere-se a um solvente que não in-teractua com as substâncias de partida, reagentes, intermediários ou produtos numa forma que afecta de uma forma desfavorável o rendimento do produto desejado.. Sob os tipos de nomenclatura convencional aqui utilizada "butirico/butirato" e "butanoico/butanoato" são utilizados de uma forma intermu-tavel

Os diversos passos do processo deste invento são levados a cabo facilmente na sequência que adian te se apresenta, referindo-se as formulas numeradas e esboçadas anteriormente:

Acido (R)-malico i (R)-malato de diisopropilo J-‘ (IX)—II) —->( III)—> (IV)—^ (V) ^(VI)—^(VII) >(I)

Assim, no passo inicial o ácido R-má-lico comercial e convertido no seu ester diisopropilico por meios convencionais, p.e , por reacção do diacido em excesso de isopropanol na presença de um catalisador e acido forte, de preferência anidro ou quase anidro, como HC1 seco (como exemplificado a seguir). H2SC>4 ou acido p-tolueno-sulfónico, ou na presença de um cloreto de sulfonilo (que em quantidades catalíticas formara inicialmente um ester pela via de cloreto acido e/ou de anidrido cíclico mas, ao produzir em conjunto HC1. funciona, em ultima instância. do mesmo modo que um catalisador acido) -14-

Quando HC1 seco e utilizado como cata lisador, satura-se geralmente uma solução de ácido malico em isopropanol com HC1 seco a temperatura ambiente ou abaixo desta, com aquecimento posterior (p.e a temperatura de refluxo do solvente isopropanol) para obter uma esterificação completa. 0 HC1 seco e o catalisador escolhido por não exi£ tir racemização detectada durante o processo de esterificação. A alquilação 3S_- do R-malato de diiso-propilo resultante e levada a cabo pela conversão irreversível. em primeiro lugar, do ester malato no anião. 0 reagente básico preferido para este objectivo e a diisopropilaimida de litio. geralmente formada in situ. num éter polar como o t-etra-hidrofurano a partir de quantidades molares equivalentes de diisopropilamina e butil-litio (em hexano) a baixa temperatura, p.e. de -50° a -90°C, convenientemente a cerca de -78°C. sendo a temperatura obtida com um banho de neve carbónica e acetona

Logo que se atinga a conversão completa (apos 0,5-1 hora a cerca de -78°C). não se adiciona mais do que meio equivalente molar do ester malato, de uma forma adequada a mesma temperatura baixa. Contudo, para assegurar a formação maxima do enolato requerido, eleva-se a temperatura. p e.. para cerca de -20° a -10°C durante cerca de 1 hora. A alquilação e então levada a cabo pela adição de um agente alquilante (de uma forma adequada brometo de benzilo ou cloreto de metalilo, uma mole/mole de ester malato. facultativamente na presença de iodeto de sódio) e deixando a mistura reagente aquecer a temperaturas mais elevadas (p.e., 15°-35°C. praticamente a temperatura ambiente) e prosseguida praticamente ate estar completa.

Cs *· -'V .· Ν' V 4>I *.

Por exemplo, a reacção atinge um grau superior a 9556 apos 18 horas a 20-25°C a uma concentração inicial de cerca de 0,5 M quer em enolato e brometo de ben-zilo, Quando o produto e o derivado isoprofenilo, este é convenientemente hidrogenado para produzir o derivado isopro pilo correspondente, O catalisador preferido é o catalisador Wilkinson (PhgPjgRhCl, sob condições medias (p.e.. 30 psig e temperatura ambiente) num solvente inerte como o metanol O 2R-hidroxi-3S-(fenil-metil ou isobu til) butanodioato de diisopropilo. da formula (IX) anterior, e então convenientemente hidrolisado com uma base aquosa para formar o desejado acido 2R-hidroxi-3£-(fenilmetil)ou isobutil) butanodioico da formula (II) anterior.

Uma solução aquosa de NaOH, na presen ça de um solvente inerte miscivel com a agua como o tetra--hidrofurano para solubilizar o diester a uma temperatura no intervalo 20-50°C como se exemplifica a seguir, são condições especialmente adequadas.

Em alternativa, quando R for isopropi-lo, o ester 3-(2-metil-2-profenil) diisopropilico. percursor e em primeiro lugar, hidrolisado para o diacido correspondente e então hidrogenado para formar o composto desejado da formula (II) em que R e (CH^^CH. As condições de hidrólise e de hidrogenação mantem-se como se detalhou .nos parágrafos imediatamente anteriores, 0 composto de formula (II) em que R e ciclohexilo obtem-se por hidrogenação do composto de formu la (II) em que R e fenilo sobre um catalisador heterogeneo de rodio como Rh/A^O^. geralmente num solvente inerte como o metanol 16-

A temperatura e a pressão não são cri^ ticas. A hidrogenação e convenientemente conseguida a pressões ambiente inferiores a 100 psig, evitando assim cu.stos de aquecimento e arrefecimento e a necessidade de equipamento caro para hidrogenação a alta pressão.

No pas so seguinte, o derivado ácido 2R-hidroxi-3S-butanodioico (II) e, de uma forma concorrente, acilado e ciclizado em anidrido ciclico. formando assim um composto de formula (III)- Esta conversão e facilmente leva da a cabo pela reacção do acido (II) com um excesso de cloreto ou anidrido de benzoilo- 0 valor de R preferido é metilo e o reagente preferido e cloreto de acetilo. A temperatura não e critica, com temperaturas no intervalo de 10°C a 50°C sendo geralmente satisfatórias Quando o reagente e cloreto de acetilo, a temperatura ambiente e adequada, evitando assim o custo de aque cimento ou arrefecimento da mistura reagente.

No isolamento do produto pela simples separação do excesso de cloreto acido/anidrido e do acido coproduzido (HC1 e/ou RCOOH). e impottante que todo o HCl e/ou RC0C1. em excesso sejam radicalmente separados, visto que o HCl residual (ou HCl formado a partir do RCOC1), catalisara a esterificação dp outro grupo carboxi com isopropa-nol no passo seguinte..

Com um elevado grau de régiosselecti-vida de.desejada, o anidrido ciclico acilado (III) e então levado a reagir com álcool isopropilico para originar o aci-do-ester de formula (IV). -17-

Esta reacção e levada a cabo com facilidade num excesso de álcool isopropilico a uma temperatura no intervalo de 0-60°C. e de uma forma adequada a temperatura ambiente,, 0 grupo acido do ester-acido e então activado de uma forma convencional, p.e., como occloreto de acido ou de preferência como o anidrido misto de fórmula (V) anterior. Em regra o grupo acido e activado por formação do anidrido de mistura por.reacção do cloroformato de etilo na presença de trietilamina a cerca de Ô-5°C num solvente inerte a reacção como o tetra-hidrofurano.

Habitualmente, faz-se reagir a forma activada do acido, sem separação, com amónia em excesso (a forma de solução concentrada de hidroxido de amonio é muito adequada) para formar a amida-ester da formula (VI) anterior.

Por exemplo, esta reacção é facilmente levada a cabo adicionando simplesmente NH^OH concentrado em excesso a uma solução fria de anidrido misto e deixando que a reacção se processe ate ao fim de 0°C - 5°C, Em alterna-tiva. o anidrido misto (V) em que R e etoxicarbonilo forma--se por interacção do acido de formula IV com N-etoxicarbo-nil-2-etoxi-l,2-di-hidroquinolina (EEDQ) num solvente inerte como o acetonitrilo. que neste caso se faz reagir convenientemente com bicarbonato de amonio, para formar a desejada amidaester de formula (VI).

No passo seguinte, a amida-ester (VI) e rearranjada para produzir o ester t-butiloxicarbonilamino da formula (VII) anterior, facilmente conseguida pela acção de 1-1.1 equivalentes molar de tetracetato de chumbo num exce so de t-butanol tanto como reagente como solvente. •18

Esta reacção e habitualmente tóvada a cabo a temperatura elevada (p.e. a cerca de 65-100 C), de uma forma adequada a temperatura de refluxo da mistura reagente (cerca de 80-85°C). 0 composto de formula VII resultante e então convertido em 3S-amino-2R-hidroxi-alcanoato de iso-propilo de formula (I) anterior.. Esta hidrólise selectiva e facilmente conseguida pela solvolise catalisada por ácido, com utilização conveniente de HC1 seco ou CH^SO^H em álcool isopropilico, em excesso, a uma temperatura compreendida no intervalo que vai do ambiente a 100°C, de preferência a cerca de 80-85°C, a temperatura de refluxo da mistura reagente, com o objectivo de alcançar uma solvolise completa num intervalo de tempo razoavel sem a utilização de um recipiente pressurizado.

Finalmente. quando o produto de for- mul (I) for 3S-amino~2R-hidroxi-4-fenilbutanoato de isopropi- lo, este e hidrogenado para formar o requerido 3S-amino-4- -ciclo-hexil-2R-hidroxibutirato de formula (I) em que R é ciclo-hexil. Esta hidrogenação e convenientemente levada a cabo com a utilização de um catalisador heterogeneo de ró- dio (p.e. Rh/C). habitualmente num solvente inerte como iso- % propanol A temperatura e a pressão não são cr_i ticas; como anteriormente a hidrogenação e convenientemente levada a cabo a temperatura ambiente e a pressões inferiores a 100 psig. 0 3S-amino-4-ciclo-hexil-2R-hidroxi-butirato e o 3S-amino-2R-hidroxi-5~metil-hexanoato de isopro-pilo são utilizados como intermediários, na sintese suplemen tar de inibidores de renina, por exemplo, de acordo com as -19-

referências citadas anteriormente,

Este invento e ilustrado pelos exemplos que se seguem. Contudo, deve ter-se presente que este invento não esta limitado aos detalhes específicos destes exemplos Todos os valores de^H-RMN foram obtidos num Varian XL-300 com CDClg como solvente, a não ser que se forneça outra indicação.

As rotações foram em regra obtidas em substância cromatografada ou recristalizada. No que se refere a abreviações: MeOH = metanol; i-PrOH = isopropanol; EtOAC = acetato de etilo; THF = tetrahidrofurano; DMSO = di-metilsulfoxido; t-BuOH = t-butanol; e Pb(OAC)4 * tetraace-tato de chumbo

EXEMPLO 1 (R)-Malato de Diisopropilo

Dissolveu-se acido (R)-malico (26,8 g! 0.20 mol) em 300 ml de i-PrOH, Arrefeceu-se a solução num banho de gelo e borbulhou-se HC1 na solução até terem sido absorvidos cerca de 15 g de HC1. A mistura reagente foi man tida em refluxo durante 7 horas e, em seguida, (por razões de conveniência), agitada a temperatura ambiente durante 16 horas

Removeu-se o i-PrOH sob vácuo num eva porador rotativo O residuo foi dissolvido em 250 ml de EtOAC e lavado com uma solução saturada de NaHCOj (2 x 50 ml). A camada de acetato de etilo foi seca com NaS04, filtrada e os voláteis removidos sob vacuo dando 37.9 g de um liquido, incolor, transparente. Este ulti.mo foi destilado (0,025 mm, p e 82 - 85°C) dando 34.2 g do composto em titulo como um liquido incolor e transparente (78¾ de rendimento). 1H -RMN delta 1.197 (3H, d, J=6,3), 1.202 (3H, d, J=6,3), 1 227 (3H, d. J=6.3). 1.233 (3H. d. J=6.3); 2.73 (2H, ABX. J=5.1 5.1. 18,0). 3,21 (1H. d. J=5.2. -OH). 4,38 (1H. q, J=5 1), 5.00 (1H. septet. J=6.3). 5.08 (1H. septet, J=6,3).

Rf=0.36 (25¾ EtOAC/hexano falfaJD = +12.1° (c=2,6, MeOH).

Este ester foi anteriormente revelado, sem detalhes ou caracterização de propriedades fisicas por Miller et al., J, Org. Chem,. v„ 47, pp. 4928-4933, 1982, -21- «a

EXEMPLO 2 2R-Hidroxi-3S-(fenilmetil)butanodioato de diisopropilo

Adicionaram-se 50,5 ml (0,505 mole) de butil-litio 10M (em hexanos) a 51, lg (70,7 ml, 0,505 mol) de diisopropil-amina em 200 ml de THF a -78°C e agitou-se a ~78°C durante 45 minutos. Então adicionou-se gota a gota durante um periodo de 30 minutos uma solução de 50 g (0,229 mo le) do produto em titulo no Exemplo, precedente em 50 ml de THF, Ã mistura reagente foi deixada aquecer a -15 e mantida a essa temperatura durante 1 hora. Adicionou-se brometo de benzilo (39,2 g, 0,229 mole), a mistura reagente agitada a -15°C durante 15 minutos, então foi deixa da aquecer ate a temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. Adicionou-se agua (500 ml) e a mistura foi extraída com EtOAC combinados foram lavados com 100 ml de HC1 5% e 100 ml de NaOH 5% e estão secas sobre NaSO^.

Apos a filtragem e remoção dos solven tes sob vacuo, obteve-se o produto em titulo foi obtido como um oleo cor de laranja (63 g). 1H-RMN delta 1.15 (3H, d, J=6), 1,19 (3H, d, J=6), 1,23 (3H, d, J=6), 1,26 (3H. d. J=6), 2.93 (1H, dd, J=5,12), 3,06-3,21 (2H„ m), 3.26 (1H, d. J=7, -OH). 4,03 (1H, dd, J=3,7), 4,98 (1H, septet, J=6), 5,06 (1H, septet, J=6), 7,1-7,4 (5H,m). O diastereomero secundário pode ser observado a delta 4.09 numa razão de aproximadamente 10:1. IV (puro) 3500. 2980. 1720 cm-1. -22-

[ alpha_7 D /hexanos), Observado: -11,9° (c-1.0 CHC13)« Rf=0,50 (25% EtOAc/ HRMS Cale- para 7H24°5í 308,1617. 308.1524. EXEMPLO 3

Acido 2R-Hidroxi-3S-(fenilmetil)butanodióico (ii, r=c6h5)

Dissolveu-se a totalidade de produto do Exemplo anterior em 200 ml de THF, Adicionaram-se 50 ml de agua.. A temperatura da mistura reagente subiu aproxima-damente a 45°C„ A mistura foi vigorosamente agitada durante 18 horas, em seguida diluída com agua (400 ml) e lavada com 200 ml de EtOAc para remover qualquer impureza neutra. A solução aquosa foi acidificada a pH 1 com HC1 6N e extraída com EtOAc (3x200 ml). Os extractos EtOAc oombinados foram secos com NaSO^, filtrados, evaporados num evaporador rotativo para dar 41.8 g de um óleo alaranjado (approx. 80% de rendimento global bruto do R-malato de diisopropilo- 0 oleo foi dissolvido numa quantidade minima de CHCl^ quente e deixado arrefecer lentamente a temperatura ambiente, em seguida arrefecido num banho degelo e a primeira colheita do produto em titulo foi feita por filtração. O filtrado foi reduzido em volume e arrefecido de novo para dar uma segunda colheita com um rendimento de um total de 16.7 g do actual composto em título como um solido branco, pf. 138 - 138.5°C. 1H-RMN delta 2.78 (1H, m), 2.95 (2H, m), 3,98 (1H, d, J=5), 7.25 (5H. m). -23-

0 menor diastereomero aparece no pro , IR (DMSO) 3250-2600 h20>. Observado : 224,0865, duto bruto 1720 cm"1. HRMS calc„ como delta 4,4 (1H, d, J=6) Γ alf-â_7 D =2.9° (c=5,0, para cnH22°5 ” 224,0681. EXEMPLO 4

Anidrido 2R-Aeetoxi-3£l·-(fenilmetil Jbutanodióico (iii, r=c6h5, r2 1=ch3) 1 H-RMN delta 2.07 (3H, s). 2,98 (1H. dd. J=8, 16). 3.14 (1H. 5.16). 3.66 (1H. m), 5.78 (1H. d. J=8), 7.2 (5H, m). EXEMPLO 5 2R-Acetoxi~3S-carboxi-4-fenil-butanoato de iso-propilo (IV, R=C6H5. R^C^) 2

Adicionaram-se 38,4 g do produto em titulo no exemplo anterior a 80 ml (72,7 g, 0.93 mol) de cloreto de acetilo. A mistura de reacção foi agitada a tem peratura ambiente durante 6 hofcas. O excesso de cloreto de acetilo e o acido acético co-produzido foram removidos por destilação, em primeiro lugar a 1 atm e em seguida .sob vácuo para produzir o produto em titulo neste exemplo com um rendimento significativo. -24-

A totalidade do produto do exemplo anterior foram adicionados 100 ml de i-PrOH e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. 0 i-PrOH em excesso foi removido sob vacuo. Os últimos traços de i-PrOH foram removidos por acção azeotropica, com tolueno para produzir o produto no titulo deste exemplo como 35,2 g de um liquido transparente e incolor (67% global a partir do produto em titulo do Exemplo 3). XH-RMN delta 1.18 (3H, d, J=6), 1,20 (3H, d. J=6H). 2,14 (3H, s), 2,79 (1H. dd, J=7,14), 3.14 (1H, dd, J=7,14), 3,34 (1H, m), 5.01 (1H, septet, J=6). 5,10 (1H. d. J=4) , 7,2 (5H. m) ο IV (puro) 3300-2600, 1760-1700. /falf a_7 =+9,1o (c=l,5. CHClg)- R^=0,60 (75% EtOAc/hexanos), HRMS Cale. para ci6H20°6 :308 ,1254 . Observado: 308,1338, EXEMPLO 6 2R-Acetoxi-3S-carbamoil-4-fenil-butanoato de isopropilo (VI. R=CgH5. R1=CH3)

Método A A uma solução do produto em titulo no exemplo anterior, arrefecida em gelo. (21,37 g, 0.0694 mol) em 100 ml de THF foram adicionados 9.68 ml (7,35 g, 0,0728 mol) de Et^N e em seguida. 6.93 ml (7,86 g, 0,0728 ml) de CICOOEt. -25-

A mistura foi agitada a 0°C durante 1,5 horas para assegurar a conversão completa no anidrido 1 2 misto da formula (V) em que R e . R é CH^ e R é etoxi-carbonilo. Adicionou-se NH^OH conc, e a mistura foi agitada durante mais 1,25 horas a 0-5°C, em seguida, diluida com HgO (200 ml) e então extraída com EtOAc (2 x 200 ml).

Os extractos EtOAc combinados foram lavados com HC1 5% (100 ml), secos sobre Na2S04, filtrados e evaporados sob vacuo e produziram 16,6 g do produto no titulo deste exemplo no estado solido. (7856) 1H-RMN delta 1.25 (3H, d. J=6) , 1.27 (3H, d. J=6) , 2,15a (3H, s). 2.8 (1H, m). 3,07 (2H, m), (,01 (1H, d, J=4), 5,06 (1H, septet, J=6) . 5.6-6.0 (2H, broad blob), 7,2 (5H, m). IR (CHC13) 3400, 3010, 1740, 1700 cm-1, /"alfa 7$ = -15,6° (c=l, 1, CHC13). Rf = 0,50 (75/6) EtOAc/hexanos).

Analise elementar, Cale. para ci6H21N05: C, 62,34; H, 6,79; N, 4,70, Encontrado: C, 62,53;; H, 6,89; N, 4,56.

Método B

Dissolveu-se o produto no titulo do exemplo anterior (6.17 g. 0.020 mol) em 40 ml de acetonitri-1 o.. Adicionou-se N-etoxicarbonil-2-etoxi-l,2-di-hidroquino-lina (5,44g. 0.022 mol) e em seguida',' (NH4)HC03 (4,75 g, 60 mmol) Após 16 horas, de agitação a mistura reagente foi didluida com 100 ml de acetato de etilo, lavada,com água 1 x 50 ml, e em seguida com 2 x 25 ml de HC1 5%, seca sobre NaSO. e retirada para dar o produto no titulo deste exemplo, identificado por H-RMN do mesmo modo que o produto obtido pelo Método A. -26-

EXEMPLO 7 2R-Acetoxi-3S-(t-butoxicarbonilamino)-4-fenilbuta-noato de isopropilo (VII. R=CgH,-, R^CH^) A 8.26 g do produto em titulo no Exem pio anterior (0.0268 mol) em 50 ml de t-BuOH. adicionaram-se 12 49 g (0.0282 mol) de Pb(OAc)^. A mistura de reacção foi mantida em refluxo durante 1 hora e em seguida deixada arrefecer ate a temperatura ambiente

Adicionaram-se 100 ml de EtOAc. A miis tura foi filtrada e em seguida concentrada para dar 9,60 g (rendimento de 94%) do produto em titulo, sob a forma de um oleo viscoso amarelo, escuro. 1H-RMN delta 1,21 (3H, d, J=6), 1,22 (3H, d. J=6). 1,38 (9H. s). 2.23 (3H. s). 2.79 (1H. dd. J=6, 14), 2,93 (1H. dd, J=6, 14) 4.50 (1H. br. q. J=7), 4.89 (1H, d, J=7). 5.92 (lH.d, J=2). 5.01 (1H. septeto, J=6) . 7.2 (5H. m) IR (puro) 3400. 3000. 1760-1700. /~alf a_7 D = -44.0° (c=l.l. CHC13), Rf = 0,38 (25¾ EtOAc/ /hexanos). HRMS Cale. para C2()H3()NOg (M+£): 360,2065,

Observado: 380.2073, EXEMPLO 8 3S-Amino-2R-Hidroxi-4-fenilbutanoato de isopropilo (I. r.c6h5) -27-

Borbolhou-se HC1 anidro através de uma solução a 0°C do composto em titulo no Exemplo anterior (0.0154 mol) em 50 ml de i-PrOH durante 30 minutos A mistura reagente foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida a 40°c durante 24 horas, e finalmente em refluxo durante 8 horas. O i-PrOH foi removido sob vácuo e o resíduo dissolvido em 50 ml de H20. Esta solução foi extrajL da com EtOAc (50 ml) e os extractos rejeitados A camada aquosa foi tornada basica com NaOH IN. em seguida extraída com EtOAc (3 x 50 ml). Os extractos EtOAc combinados foram secos sobre NaSO^. filtrados e evaporados em vácuo. Obteve-se um solido branco que foi recristalizado em eter diísopro-pilico para dar 1,98 g (54%) do composto em titulo sob a for ma de um solido branco. Pf 109,9 - 110,8°C. 1H-RMN delta 1.27 (3H. d. J=6), 1,28 (3H„ d. J=6), 2,15 (3H, br s. exchangeable), 2.75 (1H. dd, J=8,14). 2,94 (1H. dd, J=5.14). 3,36 (1H, br m). 4.03 (1H. br s) , 5.12 (1H, sepieto, J=6), 7,2 (5H m). IR (CH2C12). 3500. 3000. 1720 cm-1. Γ alf a_7 D = -29.6° (c=l,0. CHC13) ou -26.5 ° (c=l,4. MeOH). Rf = 0,10 (75%

EtOAc/hexanos). EXEMPLO 9 3S-Amino-4-ciclo-hexil-2R-hidroxibutanoato de isopro- pilo (I. R=C6H1:l) -28-

ν'

Carregou-se ο balão de agitação do dispositivo de hidrogenação de Paar com 5 g de Rh/C 5%. 350 ml de isopropanol, 4.98 g do produto em titulo no exemplo anterior e 10 ml de HC1 concentrado. 0 dispositivo foi pressurizado a 50 psig com e a hidrogenação levada a cabo durante 9 horas, ao fim das quais a tomada de hidrogénio foi terminada O catalisador foi recuperado por filtração sobre terra de diatomacias e lavado com 2 x 50 ml de isopropanol. O filtrado combinado e o licor de lavagem foram retirados para um oleo, arrefecido a 0 - 5°C e o pH ajustado para um valor de 1.5 a 11,7 com cerca de 1.2 ml de NaOH 50%. A pasta espessa resultante foi fluidificada por diluição com 50 ml de agua, granulada durante 1.5 horas e o produto em ti^ilo recuperado por filtração, 3.1 g (61%); pf 80 - 83°C; Γ alfa_7 D~23,5 (c=l, CH^OH); este produto foi anteriormente referido por Iizuka et al,, loc, cit„ e Hoover et al-, loc cit, na forma do sal hidrocloreto. EXEMPLO 10 2R-Hidroxi-3S-(2-metil-2-profenil)butanodioato de diisopropilo A 55.91 g (0,256 mol) do produto em titulo no Exemplo 1. em 300 ml de THF a -78°C, adicionaram--se 379 ml (0 538 mol) diisopropilamina de litio 1,42 m (em hexanos) ao longo de um periodo de 30 minutos. A mistura reagente foi agitada a -78°C durante 45 minutos, deixada aquecer a -15°C e mantida a esta temperatura durante 1 hora. -29-

Adicionou-se cloreto de metalmlo (25,5 g, 0,282 mol) e em seguida 3.85 g (0,0256 mole) de Nal. A mistura reagente foi agitada a -15°C durante 15 minutos, em seguida deixada aquecer atê a temperatura ambiente e agitada durante 18 horas ao fim das quais se adicionaram 500 ml de agua e a mistura foi extraida com EtOAc (3 x 300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas, com 100 ml de HC1 5/6 e em seguida com 100 ml de NaOH 5/6 e secos sobre

NaSO.. 4

Apos a filtração e a remoção dos solventes sob vacuo, obtiveram-se 63 g do produto em titulo neste Exemplo sob a forma de um oleo alaranjado, 1H-RMN delta 1,20 (6H, d. J=6), 1.28 (3H. d, J=6), 1,30 (3H, d, J=6). 1,78 (3H. s). 2.39 (1H, dd, J=9,16), 2,54 (1H. dd. J=5.16), 3,04 (1H, m), 3,19 (1H, d, J=7, -OH), 4,17 (1H, dd. J-5,9), 4.81 (2H, m). 4,98 (1H, septeto, J-6). 5,09 (1H, septeto, J=6). Podem observar-se cerca de 1096 do dias-tereomero secundário a delta 4,36, EXEMPLO 16

Acido 2R-Hidroxi-3£-(2-metil~2-profenil) butanodioico

Hidrolisou-se a totalidade do produto do Exemplo anterior pelo método do Exemplo 3 e isolaram--se 19.95 g do produto em titulo neste Exemplo sob a forma de um segundo oleo cor de laranja. '•c- -30-

\ * 1H-RMN delta 1,58 (3Η, s). 2,51 (2H. m), 3,25 (1H, m), 4.31 (1H, d. J=4) . 4.85 (1H, br s) . 4.89 (1H. br s). 0 diastereomero menor surge no produto a delta 4,51 (1H, d, J=5) , IR (puro) 3450T2600, 1750 cm~ , Γ alfa 7d = -5,16° (c=l,8, CHClg). HRMS Calculado para C?H905 (P-Me): 173.0447. Observado: 173,0468. EXEMPLO 12 2Acido 2R-Hidroxi-3S-(2-metilpropil)butano-dioico (II, R=(CH3)2CH)

Dissolveram-se 18,20 g (0,0968 mol) do produto em titulo no Exemplo anterior em 200 ml de MeOH.

Em seguida adicionaram-se 2.68 g (0,0029 mol) de (PhgPj^RhCl. A hidrogenação foi levada a cabo durante 24 horas a 30 psig. O MeOH foi removido sob vacuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e filtrado através de 100 g de silica gel.

Apos evaporação do solvente obtiveram--se 15.53 g do composto em titulo deste Exemplo sob a forma de um oleo (rendimento de 83%). 1H-RMN 0,93 (3H, d. J=6) . 0,95 (3H. d. J=6), 1,55-1,85 (3H, m), 3,09 (1H, m). 4.29 (1H, d. J=5). IR (puro) 3450-2600 . 1750 cm-1. />lfa_7D = +8,7° (c=1.4, CHC13), HRMS Calculado para CgH^Og (P+l) : 191,0915. Observado: 191,0920, v EXEMPLO 13 2R-Acetoxi-3-earboxi-5-metil-hexanoato de Isopropilo (IV. R=(CH3)2CH, r-^CH ) 32-

Converteu-se, pelo Método A do Exemplo 6, o produto em titulo no Exemplo anterior (5.60 g, 0,0 0.0204 mol) em 3,90 g (70%) do peoduto em titulo neste exemplo sob a forma de um oleo escuro. 1H-RMN delta 0,90 (3H, d, J=6) . 0,92 (3H, d. J=6), 1,8 (6H, m), 1,5-1.9 (3H, m), 2,15 (3H, s), 2,86 (1H, m), 5,02 (1H, d, J=6), 5,07 (1H. septeto, J=6). 5.58 (1H. br s) , 5.82 (1H, br s), IR (puro) 3400, 3 010. 1740, 1690 cm"1, /falfa_7D = +4,31° (c=l,2, CHCLg). HRMS Calculado para C13H24N05 (P+l): 274.1648,

Encontrado: 274,1599. EXEMPLO 15 2R-Acetoxi-3S-(t-butoxicarfoonilamino)-5-metil-hexanoato de isopropilo (VII, R=(CH3)2CH. R1=CH3) 0 produto em titulo no Exemplo anterior (3.00 g . 0.0109 mol) foi convertido, pelo método do Exemplo 7. em 2.43 g (67%) do produto em titulo neste Exemplos sob a forma de um oleo viscoso amarelo escuro. hi-RMN delta 0.92 (3H. d. J=6) . 0,96 (3H, d, J=6), 1,28 (3H, d. J=6). 1,30 (3H, d. J=6), 1,42 (9H. s), 2,19 (3H, s), 4.32 (1H. br q. J=5). 4.69 (1H. br d. J=70. 5.00 (1H. d, J=2). 5.01 (1H. septeto, J=6). IR (puro) 3400, 3000. 1750. 1720. /"alfa] = -25,8° (c=0.97. CHC13). HRMS Claculado para ci7H32N06 (p+Dí 346.2221. Observado 346.2242, 33-

* / :-ι · EXEMPLO 16

Hidrocloreto 3S-Amino~2R~Hidroxi-5-metil-hexanoa-to de Isopropilo (I, R=(CH3)2CH, Sal HC1) O produto em titulo no Exemplo anterior (1.07 g , 0,0031 mol) foi adicionado a 50 ml de i-PrOH„ Paêsou-se HC1 gasosa através da solução ate serem absorvidas 5 g. A mistura reagente foi mantida em refluxo durante 18 horas -

Removeu-se o i-PrOH sob vacuo dando 0 74 g (100%) do produto em titulo neste exemplo, sob a forma de um po branco. As caracteristicas do espectro foram idênticas as anteriormente referidas (U.S. Patent 4,656,269), EXEMPLO 17

Acido 3S-(ciclo-hexil-metil)-2R-hidroxi-butano-dioico (II. R=CgH.^) O produto e.m titulo no Exemplo 3 (5,0 g 22.3 mol) em 50 ml de CH^OH foi hidrogenado; sobre Rh/Al203 5% (2.0 g) a 50 psig durante 16 horas. O catalisador foi recolhido do mesmo modo que no Exemplo 9. e recuperaram-se 5.1 g do produto bruto por extracção dos licores mãe até a secura. O produto em titulo purificado (4.0 g) foi obtido por recristalização em CH2C12; pf 125-128°C; -34-

C**. \

V 1H-RMN (CDjCOOD) delta (ppm) 3,11 ( dt, J=4,3, ”1,4, 1H), 4.41 (d, J=4.. 3. 1H), 11.5 (s largo). EXEMPLO 18

Anidrido 2R-Acetoxi-3£3-(ciclo-hexilmetil)bu-tanodioico (III, R-CgH^. R1 2*®^) O produto em titulo no Exemplo anterior (5.76 g) foi convertido no produto em titulo neste Exemplo pelo método do Exemplo 4. A totalidade do produto foi utilizada directamente no passo seguinte. EXEMPLO 19 2R-Acetoxi-3S-Carboxi-4-ciclo-hexil-butanoato de isopropilo (IV. R-CgH^, R2=CH3) 1

Com a utilização do método do Exemplo 5. converteu-se a totalidade do produto do Exemplo anterior, no produto em titulo neste Exemplo, 8.90 g, que foi obtido como um oleo incolor e transparente (contaminado com algum tolueno); 2 H-RMN delta 1,23 (d, J=6,6. 3H ), 1,25 (d. J=6.5, 3H). 2,14 (s, 3H). 3.11 (m. 18), 5.06 (septeto. J=6,6. 1H), 5.18 (d. J=5.44. 1H) -35-

EMEMPLO 20 2R-Acetoxi-3£~carbamoil-4-ciclo-hexil-butanoato de isopropilo (VI, R=C5H1;L. R1 2=CH3)

Com a utilização do Método B do Exemplo 6. converteu-se a totalidade do produto do Exemplo anterior (0,025 mol) no produto em titulo neste Exemplo, 7,78 g, sob a forma de um oleo viscoso; 1H-RMN delta 1.24 (d, J=6,5, 3H), 1,26 (d, J=6,5. 3H), 2,13 (s. 3H). 2,90 (m. 1H). 5.0 (d. J=6.7, 1H), 5,06 (septeto, J=6,5. 1H), 5.4 (br s, 1H), 5.6 (br s, 1H),

De acordo com o Método A do Exemplo 6, obtem-se o mesmo produto através do anidrido misto (V, l 2 R=CgHj^, R =CH3. R =etoxicarbonilo). EXEMPLO 21 2R-Acetoxi-3S-(t-butoxicarbonilamino)-4-ciclo-he-xilbutanoato (VII, R=CgHl;L, R2=CH3) 1

Com a utilização do método do Exemplo 7. o produto em titulo no Exemplo anterior (3,13 g, 0,010 mol) foi convertido no produto em titulo neste Exemplo, 3,06 g que foram obtidas sob a forma de um oleo viscoso; 2 H-RMN delta 1.23 (d. J=6. 3H), 1.25 (d, J=6, 3H), 1,38 (s, 9H). 2.17 (s. 3H). 4,35 (m, 1H). 4,68 (d. J=7, 1H), 4,97 (d, J=2. 1H), 5.01 (septeto, J=6, 1H), EXEMPLO 22 3£-Amino-4-ciclo-hexil-2R-hidroxi-butaflQato de isopropilo íI' R*C6H11)

Dissolveu-se em 75 ml de isopropanol o produto em titulo no Exemplo anterior (3,00 g, 0,0078 rnolK Adicionou-se acido metanossulfonico e a mistura foi mantida em refluxo durante 48 horas. 0 solvente foi retirado in vácuo e o residuo tomado em 50 ml de agua e, com agitação vigorosa, foi tornado lentamente básico com NaOH 15%. O produto em titulo, 0.79 g que foi recuperado por filtração, era idêntico ao produto do Exemplo 9.

Claims (1)

1. -37-

   \·'' REIVINDICAÇÕES li, - Processo, para passos, para a preparação de um 3S-amino~2R-hidroxi-alcanoato de isopropilo de formula rch9 !_ OH / \ c- h2n 11 0 (I) em que R e fenilo. isopropilo ou ciclo-hexilo, caracteriza-do por compreender os seguintes passos: a) reacção de um derivado do acido 2R.3S-malico de formula HOOC RCH Λ OH

   COOH (II) -38- I 4* ν;

   \ com um excesso de cloreto de ácido de formula R^-COCl ou um 1 1 anidrido de formula (R OCO)20, em que R é alquilo (C^-C^) ou fenilo. para formar um anidrido cíclico de formula O

   (III) b) a reacção do referido anidrido ciclico da fórmula (III) com um excesso de isopropanol para formar um hemi-és-ter da formula HO-C 0 RCH, O-C-R I\ C-O-CH(CH-),II (IV) 0 -39-

   V c) activação do grupo acido carboxilico do referido hemi-ester de formula IV e, reacção da forma activada do ácido resultante com NH^ para formar uma ester-amida da fórmula RCH, O-C-R \ (VI) H-N-C2 II C-O-CH (CH-κ) - II 3 2 0 d) rearranjo da referida ester-amida da fórmula (VI) pela acção de PbíOCOCH^)^ em t-butanol para formar um éster t-butiloxicarbonilamino da formula 0 RCH-li II i O-C-RI (CH. .CO-C-NH 3 II C-O-CH(CH J-II 0 ; (VII) e e) a solvolise do referido éster t-butiloxicarbonila-mino de formula (VII) com isopropanol na presença de um catalisador acido para formar o referido 3S-amino-2R-hidroxi--alcanoato de isopropilo de formula (I) 2§, - Processo de acordo, com a reivindicação 1. caracterizado por R ser metilo. 3ã. - Processo de acordo com a reivin dicação 1. caracterizado por o grupo ácido carboxílico do referido hemi-ester de formula (IV) ser activado na forma de um anidrido misto de fDrmula (V) RCH. r2o-c / O-C-R i C-0-CH(CH3)2 (V) o em que R e alcoxicarbonilo (C2-C2), fenoxicarbonilo ou ben-ziloxicarbonilo. -41- V

   4â, - Processo de acordo com a reivin-1 dicação 3. caracterizado por R ser metilo. 5ã, Processo de acordo com a reivin dicação 3, caracterizado por κ ser etoxicarbonilo. 6ã. - Processo de acordo com a reivin dicação 1, em que R e fenilo, caracterizado por compreender também, a hidrogenação de 3£-amino-2R-hidroxi-4-fenilbutira-to de isopropilo de formula (I) em que R é fenilo, sobre um catalisador de sodio, para formar 3S-amino-4-ciclo-hexil-2R--hidroxi-butirato de isopropilo da formula (I) em que R é ciclo-hexilo 7§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender também a preparação do referido derivado do acido 2R,3S-malico de formula (II) pelos passos sequenciais de: i) esterificação do acido R-malico com um excesso de isopropanol na presença de um catalisador acido para formar R-malato de di-isopropilo- ii) conversão do referido malato de di-isopropilo em etanolato pela acção de uma base forte; quando R for fe-nilo; iii) teacção do referido enolato com agente de benzi-lação para formar 2R-hidroxi-3S-(2-metil-2-propenil)butano-diato de di-isopropilo; ou quando R for isopropilo: -42- iii) reacção do referido enolato com agente de metali-lação para formar 2R-hidroxi-3S-(2-metil-2-propenil)butano-dioato de di-isopropilo, seguido pela hidrogenação para produzir 2R-hidroxi-3S~(isobutil)butanodioato de di-isopropilo; iv) hidrólise do referido ester butanodioato de fenil-metilo ou isobutilo na presença de agua e de um catalisador Básico para formar o referido derivado do acido 2R. 3S malico de formula (II) em que R e fenilo ou isopropilo; e, para alem disso, quando R for ciclo-hexilo; v) hidrogenação do referido derivado do acido 2R,3S malico de formula (II) em que R e fenilo sobre um catalisador de sodio para formar o referido derivado do acido 2Rf3S malico de formula (II) em que R e ciclo-hexilo. Lisboa. 17 de Janeiro de 1990

   í. PEREIRA DA CRUZ Ageniss 98c!d da Fr^rissisds Industrial RUA ViCTCFi COaD®N, 10-A, 1.· 1200 LISBOA