JPH0688929B2 - ３ｓ―アミノ―２ｒ―ヒドロキシアルカン酸イソプロピル合成のための方法と中間体 - Google Patents
３ｓ―アミノ―２ｒ―ヒドロキシアルカン酸イソプロピル合成のための方法と中間体Info
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Description
本発明は、3S-アミノ‐2R-ヒドロキシ‐4-フェニルブタ
ン酸イソプロピルを含む後記の式Ｘの化合物に関する。
この特定化合物はまた後記の式ＩにおいてＲがフェニル
であるものを常法で水素化すると、式ＩにおいてＲがシ
クロヘキシルの場合として示される3S−アミノ−2R−ヒ
ドロキシ−４−シクロヘキシルブタン酸イソプロピルが
得られる。 本発明はまた、R-林檎酸から式Ｉの化合物の合成までの
多段反応の各段階にも関する。Ｒがイソプロピル又はシ
クロヘキシルである式Ｉの化合物は、各種レニン阻害物
質合成に有用だとされている。例えば、Johnson,J.Med.
Chem.,vol.25,pp.605-610,1982、Richら,J.Org.Chem.,v
ol.45,pp.2288-2290,1980、Tobeら,Agric.Biol.Chem.,v
ol.43,pp.591-596,1979、ニシザワら,J.Med.Chem.,vol.
20,pp.510−515,1977、イイズカら，米国特許第4,711,9
58号、及びHooverら，欧州特許公開第266,950号参照。 従来、3S-アミノ‐4-シクロヘキシル‐2R-ヒドロキシブ
タン酸エステル及び3S-アミノ‐2R-ヒドロキシ‐5-メチ
ルヘキサン酸エステルは、それぞれL-フェニルアラニン
及びL-ロイシンから、多段階で低収率の合成法で得られ
ていた。該方法は、所望でない2S,3S-ジアステレオマー
が相当量副生して無駄となるばかりか、猛毒のシアノヒ
ドリンを使う工程を含んでいる。イイズカら、Richら、
Hooverら、ニシザワらの前出文献、さらにHooverら、米
国特許第4,599,198号参照。 これとは全く対照的に、本発明の工程は入手容易なL-林
檎酸（即ち、R-林檎酸）から出発するものであり、高度
に立体特異性であり、シアノヒドリンを使うこともな
く、所望製品が比較的高収率で得られる。 式IIでＲがフェニルである、2R-ヒドロキシ‐3S-（フェ
ニルメチル）ブタン二酸のジエチルエステルは、R-林檎
酸からR-林檎酸ジエチルのアルキル化を経て、かつて合
成されたことがある（Seebachら,Helv.Chim.Acta,vol.6
3,pp.197-200,1980）。Seebachら,Org.Synth.,vol.63,p
p.109-120,1984も参照。本発明においてはジイソプロピ
ルエステルを使用しており、これにより殆ど同程度の立
体特異性（即ち、所望の2R,3Sと非所望の2R,3Sジアステ
レオマーとの比率にして、約10:1）を維持しながら、高
い総合収率を得るという、予期しない成果が得られた。 本発明が完成した後のものであるが、Gao及びSharpless
は、（＋）‐2R,3S-酒石酸ジイソプロピルから後記式IX
の2R-ヒドロキシ‐3-（フェニルメチル）ブタン二酸ジ
イソプロピルを合成したかのようである（J.Am.Chem.So
c.,vol.110,pp.7378-9（Nov.,1988）の本文による推察
であって、明らかに誤記である立体図には基づいていな
い）。 本願発明は、特に次式：
ン酸イソプロピルを含む後記の式Ｘの化合物に関する。
この特定化合物はまた後記の式ＩにおいてＲがフェニル
であるものを常法で水素化すると、式ＩにおいてＲがシ
クロヘキシルの場合として示される3S−アミノ−2R−ヒ
ドロキシ−４−シクロヘキシルブタン酸イソプロピルが
得られる。 本発明はまた、R-林檎酸から式Ｉの化合物の合成までの
多段反応の各段階にも関する。Ｒがイソプロピル又はシ
クロヘキシルである式Ｉの化合物は、各種レニン阻害物
質合成に有用だとされている。例えば、Johnson,J.Med.
Chem.,vol.25,pp.605-610,1982、Richら,J.Org.Chem.,v
ol.45,pp.2288-2290,1980、Tobeら,Agric.Biol.Chem.,v
ol.43,pp.591-596,1979、ニシザワら,J.Med.Chem.,vol.
20,pp.510−515,1977、イイズカら，米国特許第4,711,9
58号、及びHooverら，欧州特許公開第266,950号参照。 従来、3S-アミノ‐4-シクロヘキシル‐2R-ヒドロキシブ
タン酸エステル及び3S-アミノ‐2R-ヒドロキシ‐5-メチ
ルヘキサン酸エステルは、それぞれL-フェニルアラニン
及びL-ロイシンから、多段階で低収率の合成法で得られ
ていた。該方法は、所望でない2S,3S-ジアステレオマー
が相当量副生して無駄となるばかりか、猛毒のシアノヒ
ドリンを使う工程を含んでいる。イイズカら、Richら、
Hooverら、ニシザワらの前出文献、さらにHooverら、米
国特許第4,599,198号参照。 これとは全く対照的に、本発明の工程は入手容易なL-林
檎酸（即ち、R-林檎酸）から出発するものであり、高度
に立体特異性であり、シアノヒドリンを使うこともな
く、所望製品が比較的高収率で得られる。 式IIでＲがフェニルである、2R-ヒドロキシ‐3S-（フェ
ニルメチル）ブタン二酸のジエチルエステルは、R-林檎
酸からR-林檎酸ジエチルのアルキル化を経て、かつて合
成されたことがある（Seebachら,Helv.Chim.Acta,vol.6
3,pp.197-200,1980）。Seebachら,Org.Synth.,vol.63,p
p.109-120,1984も参照。本発明においてはジイソプロピ
ルエステルを使用しており、これにより殆ど同程度の立
体特異性（即ち、所望の2R,3Sと非所望の2R,3Sジアステ
レオマーとの比率にして、約10:1）を維持しながら、高
い総合収率を得るという、予期しない成果が得られた。 本発明が完成した後のものであるが、Gao及びSharpless
は、（＋）‐2R,3S-酒石酸ジイソプロピルから後記式IX
の2R-ヒドロキシ‐3-（フェニルメチル）ブタン二酸ジ
イソプロピルを合成したかのようである（J.Am.Chem.So
c.,vol.110,pp.7378-9（Nov.,1988）の本文による推察
であって、明らかに誤記である立体図には基づいていな
い）。 本願発明は、特に次式：
を有する3S-アミノ‐2R-ヒドロキシアルカン酸イソプロ
ピルを合成する多段階法に関するものであって、 （１）次式： を有する2R,3S-林檎酸誘導体を、式R1COClで表わされる
酸塩化物か、式（R1CO）2Oで表わされる酸無水物［R1は
炭素数１〜４のアルキル又はフェニル］の過剰量と反応
させて、式： で表わされる環状無水物を生成し、 （２）上記の式IIIの環状無水物を過剰のイソプロパノ
ールと反応させて、式： で表わされる半エステルを生成し、 （３）上記の式IVの半エステルのカルボン酸基を、好ま
しくは式： ［式中、R2は炭素数２〜４のアルコキシカルボニル、フ
ェノキシカルボニル又はベンジロキシカルボニル］ で表わされる混合無水物として活性化し、得られた活性
化状態にある酸をアンモニアと反応させて、式： で表わされるエステルアミドを生成し、 （４）上記の式VIのエステルアミドをt-ブタノール中の
pb（OAc）４の作用により転位して、式： で表わされるt-ブチロキシカルボニルアミノエステルを
生成し、次いで （５）上記の式VIIのt-ブチロキシカルボニルアミノエ
ステルを酸触媒の存在下にイソプロパノールと加溶媒分
解（ソルボリシス）して、上記の式Ｉの3S-アミノ‐2R-
ヒドロキシアルカン酸イソプロピルを生成する； 各段階から成ることを特徴とする多段階法に関する。 R1として好ましいのはメチルであり、IVの酸基が混合無
水物として活性化されるときのR2として好ましいのはエ
トキシカルボニルである。 Ｒがシクロヘキシルである場合には、本発明はＲがフェ
ニルの式Ｉの3S-アミノ‐2R-ヒドロキシブタン酸イソプ
ロピルを、ロジウム触媒上で水素化して、Ｒがシクロヘ
キシルである式Ｉの3S-アミノ‐2R-ヒドロキシブタン酸
イソプロピルを生成する段階からさらに成る多段階法に
も関する。 加えて、本発明は R-林檎酸を酸触媒の存在下に過剰のイソプロパノール
でエステル化して、R-林檎酸ジイソプロピルを生成し、 上記のR-林檎酸ジイソプロピルを強塩基の作用でエノ
ール性カルボアニオンに変換し、 Ｒがシクロヘキシルの場合には、 上記のカルボアニオンをベンジル化剤と反応させて、
式： でＲがフェニルであるものに相当する、2R-ヒドロキシ
‐3S-（フェニルメチル）ブタン二酸ジイソプロピルを
生成し、又は、 Ｒがイソプロピルの場合には、 上記のエノラートをメタリル化剤と反応させて、2R-
ヒドロキシ‐3S-（2-メチル‐2-プロペニル）ブタン二
酸ジイソプロピルを生成し、これを水素化して式IXでＲ
がイソプロピルであるものに相当する。、2R-ヒドロキ
シ‐3S-（イソブチル）ブタン二酸ジイソプロピルと
し、 上記のブタン二酸エステルを、水と塩基触媒の存在下
に加水分解して、上記の式IIの2R-ヒドロキシ‐3S-（フ
ェニルメチル又はイソブチル）ブタン二酸を生成し、加
えてＲがシクロヘキシルである場合にあっては、 Ｒがフェニルである上記の式IIの化合物をロジウム触
媒上で水素化してＲがシクロヘキシルである式IIの化合
物を生成する； 各段階に順次に実施して、上記した式IIの2R,3S-林檎酸
誘導体を得る工程をまず含む多段階法にも関する。 最後に、本発明は式ＩないしVIIで示した前記のある種
の化合物にも関するものであり、これらは単独の式： 【式中、Ｒはイソプロピル又はシクロヘキシルであり； 第１の場合にあっては、 Ｚは−CO−R1［R1は炭素数１〜４のアルキル又はフェニ
ル］であり； ＸとＹは一緒になって、環状無水物を形成する−CO−Ｏ
−であるか、又はＸとＹが分かれていて、うちＸが−Ｏ
−CH（CH3）２であり、ＹがHO−CO−、R2O−CO−［R2は
炭素数２〜４のアルコキシカルボニル、フェノキシカル
ボニル又はベンジロキシカルボニル］、H2N−CO−又は
（CH3）3C−Ｏ−CO−NH−であるか；又は 第２の場合にあっては、 Ｚは水素であり； Ｘが−OHで、ＹがHO−CO−であるか、或いは、Ｘが−Ｏ
−CH（CH3）２であって、Ｙが（CH3）2CH−Ｏ−CO−で
ある。〕 で表わされるものでもある。 本発明でいう『反応不活性溶媒』なる語は、所望製品の
収率に悪影響を及ぼすような態様で、出発物質、試薬、
中間体又は製品の相互作用するようなことのない溶媒を
意味する。またここで使用する慣用の命名法によれば、
『酪酸』『ブタン酸』とは相互に同義である。 既述のように番号を付け図示した各一般式を参照すれ
ば、本発明の各段階は次のようにして容易に実施でき
る。即ち、R-林檎酸→R-林檎酸ジイソプロピル→IX→II
→III→IV→Ｖ→VI→VII→Ｉ。この手順によれば、まず
市販のR-林檎酸を常法によりこのジイソプロピルエステ
ルに変換する。この反応は、下記に例示する無水塩化水
素、硫酸、p-トルエンスルホン酸等の強酸、又は塩化ス
ルホニル（触媒量の場合、まず酸塩化物及び／又は環状
無水物を経てエステルを形成するが、塩化水素を副生す
る関係で結局は酸触媒と同等に機能する）の存在下、好
ましくは無水ないし無水に近い状態で、二塩基酸を過剰
のイソプロパノールと反応させることから成る。無水塩
化水素を触媒とするときには、室温ないしそれ以下の温
度で、林檎酸のイソプロパノール溶液を無水塩化水素で
ほぼ飽和させ、これを加熱（即ち、イソプロパノール溶
媒の還流温度にして）して、エステル化を完結させる。
無水塩化水素が触媒としてよいのは、エステル化の過程
でラセミ化の微候がないことによる。 得られたR-林檎酸ジイソプロピルを立体特異的に3S-ア
ルキル化するには、まず林檎酸エステルを非可逆的にア
ニオンに変換する。当該目的に好ましい塩基性試薬は、
リチウムジイソプロピルイミドである。これは通常テト
ラヒドロフランのような極性エーテル中で、モル等量の
ジイソプロピルアミンと（ヘキサン中の）ブチルリチウ
ムとから、低温、即ち、‐50℃ないし、‐90℃（ドライ
アイス‐アセトン浴で得られる約‐78℃が便利）にてそ
の場で生成せしめる。この変換が完了（‐78℃では0.5-
1時間）したら、モルで半等量を超えぬ量の林檎酸エス
テルを、便利には同じ低温で加える。たた、所望のエノ
ラートをできるだけ多く生成させるには、例えば約‐20
℃ないし‐10℃に約１時間の間昇温する。次にアルキル
化剤（臭化ベンジル又は塩化メタリルを林檎酸エステル
とモル等量加え、場合によっては沃化ナトリウムを入れ
るのが好都合である）を添加し、反応混合物を昇温（例
えば15℃ないし35℃、便利には環境温度に）させ、反応
を実質的に完了させることにより、アルキル化が達成さ
れる。例えば20ないし25℃で初期濃度をエノラート及び
臭化ベンジルの双方とも約0.5モルとすると、18時間後
の反応率は95％以上となる。イソプロペニル誘導体が得
られたときには、常法で水素添加して、対応のイソプロ
ピルエステルとする。触媒としてはウイルキンソン触媒
［（ph3P）3RhCl］がよく、条件は温和（例えば30psig
で室温）とし、メタノール等の反応不活性溶媒中で行な
う。 得られた前記式IXの2R-ヒドロキシ‐3S-（フェニルメチ
ル又はイソブチル）ブタン二酸ジイソプロピルを次に塩
基水溶液で常法により加水分解すると、所望の前記式II
の2R-ヒドロキシ‐3S-（フェニルメチル又はイソブチ
ル）ブタン二酸が生成する。特に適する条件としては、
水酸化ナトリウム水溶液を、当該ジエステルを加溶媒分
解するテトラヒドロフラン等の水混和性の反応不活性溶
媒の存在下で、後記に例示するように20ないし50℃の温
度で用いるのがよい。 これに代え、Ｒがイソプロピルの場合には、前駆体の3-
（2-メチル‐2-プロペニル）エステルをまず対応の二酸
に加水分解し、これを水素化すると、式IIでＲがイソプ
ロピルの所望化合物が生成する。加水分解及び水素化の
各条件は、直前のパラグラフで詳説したものと変わらな
い。 式IIでＲがシクロヘキシルのものは、式IIでＲがフェニ
ルであるものを水素化して得る。その際はRh/Al2O3等の
不均一ロジウム触媒上で、通常はメタノール等の反応不
活性溶媒中で行なう。温度及び圧力は特に問題ではな
い。従って水素化は100psig未満の環境圧力で実施で
き、加熱冷却によるコストや、高圧水添のための高価な
装置を要しない。 次の段階においては、式IIの2R-ヒドロキシ‐3S-置換ブ
タン二酸をアシル化すると同時に環状無水物に環化し、
式IIIの化合物とする。この変換は、酸IIを過剰に塩化
若しくは無水アルカノイル（炭素数２〜５）又は塩化若
しくは無水ベンゾイルと反応させれば容易に実行でき
る。R1として好ましいのはメチルであり、一方試薬には
塩化アセチルがよい。温度は特に問題でなく、普通10℃
ないし50℃がよい。塩化アセチルを試薬にする場合に
は、環境温度が適しており、反応混合物を加温冷却等す
るコストが不要である。製品の単離は、過剰の酸塩化物
及び／又は酸無水物並びに副生する酸（塩化水素及び／
又はRCOOH）を留去すればよい。塩化水素及び／又は過
剰のRCOClのすべてを徹底的に除くことが重要で、塩化
水素（ないしは残存するRCOClから発生する塩化水素）
が残っていると、次工程で他方のカルボキシル基がイソ
プロパノールでエステル化されるのを触媒してしまう。 所望の高度に位置選択性のあるアシル化環状無水物III
が得られたら、次にこれにイソプロピルアルコールを作
用させて、式IVのエステル酸とする。この反応は、過剰
のイソプロピルアルコール中で0-60℃の温度範囲、便利
には環境温度で容易に進行する。 酸エステルの酸基は、次いで常法により例えば酸塩化物
に、好ましくは前示の式Ｖの混合無水物に活性化する。
典型的には、酸基の混合無水物生成による活性化は、ト
リエチルアミンの存在下、0-5℃の温度範囲でテトラヒ
ドロフランのような反応不活性溶媒中でクロロ蟻酸エチ
ルと反応させる。通常は単離することなく、活性化形態
の酸に過剰のアンモニア（便利いは濃水酸化アンモニウ
ムの形で）を作用させ、前示の式VIのエステルアミドを
得る。当該反応は、過剰の濃アンモニア水を混合無水物
の冷溶液に添加し、約0-5℃で反応を完結させるだけ
で、容易に達成できる。別法として、R2がエトキシカル
ボニルである混合無水物Ｖを式IVの酸とＮ−エトキシカ
ルボニル‐2-エトキシ‐1,2-ジヒドロキノリン（EEDQ）
とアセトニトリルのような反応不活性溶媒中で反応させ
て作り、これを重炭酸アンモニウムと便利に反応させて
所望の式VIのエステルアミドとすることもできる。 次の段階では、エステルアミドVIを転位して前示の式VI
Iのt-ブチロキシカルボニルアミノエステルとする。こ
れは1-1.1モル等量の四酢酸鉛の作用により過剰のt-ブ
タノール（反応剤兼溶剤）中で容易に進行する。反応は
通常昇温状態（例えば約65-100℃）、便利には反応混合
物が還流する温度（約80-85℃）にて行なわれる。 得られた式VIIの化合物は、次の前記式Ｉの3S-アミノ‐
2R-ヒドロキシアルカン酸イソプロピルへと変換する。
この選択的“加水分解”は便利には無水塩化水素又はメ
タンスルホン酸を用いた酸触媒の加溶媒分解で容易に実
施できる。この際、過剰のイソプロピルアルコール中で
環境温度ないし100℃、好ましくは約80-85℃の反応混合
物の還流温度にて行なうと、加圧容器を使うことなく、
そこそこの時間で加溶媒分解を完結させることができ
る。 最後に、式Ｉの製品が3S-アミノ‐2R-ヒドロキシ‐4-フ
ェニルブタン酸イソプロピルである場合には、これを水
添して式ＩにおいてＲがシクロヘキシルの場合として示
される所望の3S-アミノ‐2R-ヒドロキシ‐4-シクロヘキ
シルブタン酸イソプロピルに転換する。この水素化は、
Rh/C等の不均一ロジウム触媒上で、通常はイソプロパノ
ール等の反応不活性溶媒中で行なう。温度及び圧力は特
に問題ではない。水素化は、このように環境温度及び10
0psig未満の圧力で実施できる。 3S-アミノ‐2R-ヒドロキシ‐4-シクロヘキシルブタン酸
イソプロピル及び3S-アミノ‐2R-ヒドロキシ‐5-メチル
ヘキサン酸イソプロピルは、レニン阻害剤を、例えば上
記した各文献のようにして、合成する際の中間体として
用いられる。 本発明を、以下の実施例によりさらに説明する。 しかしながら、この発明はこれら実施例の具体的詳細条
件に限定されるものではない。プロトンNMRの測定は、
特記ない限り重水素化クロロホルムを溶媒としてバリア
ン社のXL−300で行なった。施光データは、原則として
クロマトグラフィーないし再結晶で精製した物質につい
て得た。次の略号を用いることがある。MeOH＝メタノー
ル、ｉ−PrOH＝イソプロパノール、EtOAc＝酢酸エチ
ル、THF＝テトラハイドロフラン、DMSO＝ジメチルスル
ホキシド、t-BuOH＝t-ブタノール、Pb（OAc）４＝四酢
酸鉛。 実施例1:（Ｒ）リンゴ酸ジイソプロピル （Ｒ）リンゴ酸（26.8g,0.20モル）をｉ−PrOH300mlに
溶解した。溶液を氷浴で冷却し、約15gHClが吸収される
まで塩化水素ガスを通じた。混合液を７時間還流し、次
いで（便宜上）室温で16時間撹拌した。回転蒸発器中
で、ｉ−PrOHを減圧留去した。残渣を250mlの酢酸エチ
ルに溶解して、飽和NaHCO3（２×50ml）で洗浄した。酢
酸エチル層をNa2SO4で脱水し、濾過して、揮発分を減圧
留去すると37.9gの無色透明液を生じた。後者を蒸留し
て（0.025mm,沸点82〜85℃）、34.2gの表題製品を無色
透明液として得た（収率78％）。1 H−NMR δ 1.197（3H,d,J＝6.3）， 1.202（3H,d,J＝6.3）,1.227（3H,d,J＝6.3）， 1.233（3H,d,J＝6.3）， 2.73（2H,ABX,J＝5.1,5.1,18.0）， 3.21（1H,d,J＝5.2,-OH）,4.38（1H,q,J＝5.1）， 5.00（1H,septet,J＝6.3）， 5.08（1H,septet,J＝6.3）。 Rf＝0.36（25％EtOAc/ヘキサン）。 αＤ＝＋12.1゜（Ｃ＝2.6,MeOH）。 このエステルは、Miller等（J.Org.Chem.,v.47,pp.4928
〜4933,1982）により、その詳細や物性は伴っていない
ものの、過去に開示されている。 実施例2:2R−ヒドロキシ−3S−（フェニルメチル）−ブ
タン二酸ジイソプロピル 200mlのTHFに溶解したジイソプロピルアミン51.1g（70.
7ml,0505モル）に、−78℃で、10Mブチルリチウム（ヘ
キサンに溶解）50.0mlを加え、−78℃で45分間撹拌し
た。次いで、50mlのTHFに溶解した前記実施例の表題製
品50g（0.229モル）の溶液を30分間に亘って滴下添加し
た。反応混合液を加温して−15℃とし、その温度を１時
間保持した。臭化ベンジル（39.2g,0229モル）を加え、
反応混合液を−15℃で15分間撹拌し、次いで加温して室
温にして18時間撹拌した。水に加え（500ml）、混合液
を酢酸エチル（３×300ml）で抽出した。抽出物を合
せ、100mlの５％HClと100mlの５％NaOHで洗浄し、次い
でNa2SO4上で脱水した。溶媒を濾過し減圧留去すると、
本表題製品が橙色油（63g）として生成する。1 H-NMR δ 1.15（3H,d,J＝６）,1.19（3H,d,J＝６）， 1.23（3H,d,J＝６）,1.26（3H,d,J＝６）， 2.93（1H,dd,J＝5.12）,3.06〜3.21（2H,m）， 3.26（1H,d,J＝7,-OH）,4.03（1H,dd,J＝3.7）， 4.98（1H,septet,J＝６）,5.06（1H,septet,J＝６）， 7.1〜7.4（5H,m）。副生ジアステレオマーは約10:1の比
でδ4.09で観察され得る。 IR（ニート）3500,2980,1720cm-1。 αＤ＝−11.9゜（ｃ＝1.0,CHCl3）。 Rf＝0.50（25％酢酸エチル／ヘキサン）。 HRMS.C17H24O5についての計算値:308.1617。 実測値:308.1624。 実施例3:2R−ヒドロキシ−3S−（フェニルメチル）ブタ
ン二酸（II,R＝C6H5） 前記実施例の全量を200mlのTHFに溶解した。15M NaOH7
1.9mlを加え、その後水50mlを加えた。反応混合液の温
度は約45℃に上昇した。これを18時間激しく撹拌し、次
いで水（400ml）で希釈し、200mlのEtOAcで洗浄して中
性不純物を除去した。水溶液を6N HClで酸性化してpH1
とし、EtOAc（３×200ml）で抽出した。結合EtOAc抽出
物をNa2SO4で脱水し、濾過して、回転蒸発器上で蒸発さ
せて41.8gの橙色油を生成した（Ｒ）リンゴ酸ジイソプ
ロピルからの全粗製物収率約80％）。その油を最小量の
熱CHCl3中に溶解し、徐々に室温に冷却し、次いで氷浴
で冷却して、表題製品の一次収穫物を濾過により回収し
た。該濾液を減量し、再冷却して二次収穫物を生成し、
総計16.7gの本表題製品を白色固体（融点138〜138.5
℃）として生成した。1 H−NMR δ 2.78（1H,m）,2.95（2H,m）， 3.98（1H,d,J＝５）,7.25（5H,m）。より小さいジアス
テレオマーはδ 4.4（1H,d,J＝５）として粗製物質中に
認められる。IR（DMSO）3250〜2600,1720cm-1。 αＤ＝＋2.9゜（Ｃ＝5.0,H2O）。 C11H12O5についてのHRMS計算値： 224.0681。実測値:224.0865。 実施例4:無水2R−アセトキシ−3S−（フェニルメチル）
ブタン二酸 （III,R＝C6H5,R1＝CH3） 80ml（72.7g,0.93モル）の塩化アセチルに前記実施例の
表題製品38.4gを加えた。その反応混合物を室温で６時
間撹拌した。過剰量の塩化アセチル及び副生した酢酸
を、先ず１気圧で、次いで真空下で蒸留して除去し、本
表題製品を実質的定量収率で生成した。1 H−NMR δ 2.07（3H,s）,2.98（1H,dd,J＝8.16）， 3.14（1H,5.16）,3.66（1H,m）,5.78（1H,d,J＝８）， 7.2（5H,m）。 実施例5:2R−アセトキシ−3S−カルボキシ−４−フェニ
ル−ブタン酸イソプロピル（IV,R＝C6H5,R1＝CH3） 前記実施例の全量にｉ−PrOH100mlを添加し、混合物を
室温で３時間撹拌した。過剰ｉ−PrOHを真空下で除去し
た。残渣する微量ｉ−PrOHもトルエンで共沸除去し、本
表題製品を35.2gを無色透明液体（実施例３の表題製品
からの通算収率67％）として生成した。1 H−NMR δ 1.18（3H,d,J＝６）,1.20（3H,d,J＝6H）， 2.14（3H,s）,2.79（1H,dd,J＝7.14）， 3.14（1H,dd,J＝7.14）,3.34（1H,m）， 5.01（1H,Septet,J＝６）,5.10（1H,d,J＝４）， 7.2（5H,m）。 IR（ニート）3300〜2600,1760〜1700。 αＤ＝＋9.1゜（Ｃ＝1.5,CHCl3）。 Rf＝0.60（75％酢酸エチル／ヘキサン）。 HRMS.C16H20O6についての計算値:308.1254。 実測値:308.1338。 実施例6:2R−アセトキシ−3S−カルバモイル−４−フェ
ニル−ブタン酸イソプロピル（VI,R＝C6H5,R1＝CH3） 方法 Ａ 100mlのTHFに溶解した前記実施例の表題製品（21.37g,
0.0694モル）の氷冷溶液に、9.68ml（7.35g,0.0728モ
ル）のEt3Nを加え、その後6.93ml（7.86g,0.0728モル）
のClCOOEtを加えた。混合物を０℃で1.5時間撹拌して式
（Ｖ）（式中、ＲはC6H5,R1はCH3,及びR2はエトキシカ
ルボニルである）の混合無水物に完全に転換した。濃NH
4OH（9.72g）を加え、混合物をさらに1.25時間、０〜５
℃で撹拌し、次いで水（200ml）で希釈し、酢酸エチル
（２×200ml）で抽出した。抽出物を合せ、５％HCl（10
0ml）で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濾過して、真空下
で蒸発させ、16.6gの表題製品を固体として生成した（7
8％）。1 H−NMR δ 1.25（3H,d,J＝６）,1.27（3H,d,J＝６）， 2.15（3H,s）,2.8（1H,m）,3.07（2H,m）， 5.01（1H,d,J＝４）,5.06（1H,septet,J＝６）， 5.6-6.0（2H,broad blob）,7.2（5H,m）。 IR（CHCl3）3400,3010,1740,1700cm-1。 αＤ＝−15.6゜（Ｃ＝1.1,CHCl3）。 Rf＝0.50（75％酢酸エチル／ヘキサン）。 元素分析:C16H21NO5についての計算値:C;62.34,H;6.79,
N;4.70。 実測値:C;62.53,H;6.89,N;4.56。 方法 Ｂ 前記実施例の表題製品（6.17g,0.020モル）を40mlのア
セトニトリルに溶解した。Ｎ−エトキシカルボニル−２
−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン（5.44g,0.022モ
ル）を添加し、その後（NH4）HCO3（4.75g,60ミリモ
ル）を加えた。16時間撹拌後、混合液を100mlの酢酸エ
チルで希釈し、１×50mlの水で、次いで２×25mlの５％
HClで洗浄し、Na2SO4上で脱水し脱溶媒して、方法Ａの
物質と同様1H−NMRで同定される表題製品を生成した。 実施例7:2R−アセトキシ−3S−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−４−フェニルブタン酸イソプロピル （VII,R＝C6H5,R1＝CH3） 50mlのｔ−BuOHに溶解した8.26gの前記実施例の表題製
品（0.0268モル）に、12.49g（0.0282モル）のPb（OA
c）４を加えた。その反応混合液を１時間還流し、冷却
して室温にした。100mlの酢酸エチルを添加した。混合
液を濾過し、次いで濃縮して9.60g（収率94％）の表題
製品を暗黄色粘性油として生成した。1 H−NMR δ 1.21（3H,d,J＝６）,1.22（3H,d,J＝６）， 1.38（9H,s）,2.23（3H,s）,2.79（1H,dd,J＝6,14）， 2.93（1H,dd,J＝6,14）,4.50（1H,br,q,J＝７）， 4.89（1H,d,J＝７）,5.92（1H,d,J＝２）， 5.01（1H,septet,J＝６）,7.2（5H,m）。 IR（neat）3400,3000,1760〜1700。 〔alpha〕Ｄ＝−44.0゜（Ｃ＝1.1,CHCl3）。 Rf＝0.38（25％酢酸エチル／ヘキサン）。 HRMS.C20H30NO6についての計算値（Ｍ＋１）:380.206
5。実測値:380.2073。 実施例8:3S−アミノ−2R−ヒドロキシ−４−フェニルブ
タン酸イソプロピル（I,R＝C6H5） 無水塩化水素を、50mlのｉ−PrOHに溶解した前記実施例
の表題製品5.84g（0.0154モル）の０℃溶液に30分間通
じた。反応混合液を室温で16時間撹拌し、次いで40℃で
24時間撹拌して、最後に８時間還流した。ｉ−PrOHを減
圧留去し、残渣を50mlの水に溶解した。溶液をEtOAc（5
00ml）で抽出し、その抽出物を捨てた。水性層を1N NaO
Hで塩基性にし、次いでEtOAc（３×50ml）で抽出した。
結合EtOAc抽出物をNa2SO4上で脱水し、真空中で濾過、
蒸発した。得られた白色固体のジイソプロピルエーテル
で再結晶させて、1.98g（54％）の本表題製品を白色固
体として生成した。 融点109.9〜110.8℃。1 H−NMR δ 1.27（3H,d,J＝６）,1.28（3H,d,J＝６）， 2.15（3H,br s,exchangeable）， 2.75（1H,dd,J＝8,14）,2.94（1H,dd,J＝5,14）， 3.36（1H,br m）,4.03（1H,br s）， 5.12（1H,septet,J＝６）,7.2（5H,m）。 IR（CH2Cl2）3500,3000,1720cm-1。 αＤ＝−29.6゜（Ｃ＝1.0,CHCl3） or−26.5゜（Ｃ−1.4,MeOH） Rf＝0.10（75％酢酸エチル／ヘキサン）。 実施例9:3S−アミノ−４−シクロヘキシル−2R−ヒドロ
キシブタン酸イソプロピル（I,R＝C6H11） パールPaarの水素添加装置の振盪フラスコに5gの５％Rh
/C、350mlのイソプロパノール,4.98gの前記実施例表題
製品、及び10mlの濃HClを入れた。その装置を水素で50p
sigに加圧し、水素化を９時間行なうと水素の吸収が止
んだ。ケイ藻土上での濾過により該触媒を回収し、２×
50mlイソプロパノールで洗浄した。濾液及び洗液を合せ
て留去して油状物とし、これを50mlの水と合せて０〜５
℃に冷却し、50％HaOH約1.2mlでpHを1.5から11.7まで調
節した。得られた濃スラリーを50mlの水で希釈し、1.5
時間粒状化して、濾過により表題製品3.1g（61％）を回
収した；融点80〜83℃；αＤ−23.5゜（Ｃ−1,CH3O
H）；この物質は、前記Iizuka等、及び前記Hoover等に
より、塩酸塩の形態で過去に報告されている。 実施例10:2R−ヒドロキシ−3S−（２−メチル−２−プ
ロペニル）ブタン二酸ジイソプロピル 300mlのTHFに溶解した実施例１の表題製品55.91g（0.25
6モル）に、−78℃で、379ml（0.538モル）の1.42Mリチ
ウムジイソプロピルアミン（ヘキサンに溶解）を30分に
亘って添加した。反応混合液を−78℃で45分間撹拌し、
加温して−15℃とし、その温度を１時間保持した。塩化
メタリル（25.5g,0.282モル）を添加し、その後3.85g
（0.0256モル）のNaIを加えた。反応混合物を−15℃で1
5分間撹拌し、次いで室温に加温して18時間撹拌し、そ
の時点で500mlの水を加え、混合液をEtOAc（３×300m
l）で抽出した。結合有機層を５％HCl 100mlで次いで５
％NaOH100mlで洗浄し、Na2SO4上で脱水した。真空下で
の該溶媒の濾過及び除去後、本表題製品63gを橙色油と
して生成した。1 H−NMR δ 1.20（6H,d,J＝６）,1.28（3H,d,J＝６）， 1.30（3H,d,J＝６）,1.78（3H,s）， 2.39（1H,dd,J＝9,16）,2.54（1H,dd,J＝5,16）， 3.04（1H,m）,3.19（1H,d,J＝7,−OH）， 4.17（1H,dd,J＝5,9）,4.81（2H,m）， 4.98（1H,septet,J＝６）,5.09（1H,septet,J＝６）。 約10％の副生ジアステレオマーがδ4.36で観察され得
た。 実施例11:2R−ヒドロキシ−3S−（２−メチル−２−プ
ロペニル）ブタン二酸 前記実施例の全量を実施例３の方法で加水分解し、本表
題製品19.95gを二次橙色油として単離した。1 H−NMR δ 1.58（3H,s）,2.51（2H,m）， 3.25（1H,m）,4.31（1H,d,J＝４）,4.85（1H,br s）， 4.89（1H,br s）。 副生ジアステレオマーがδ4.51（1H,d,J＝５）で該物質
中に現われる。 IR（neat）3450−2600,1750cm-1。 αＤ＝−5.16゜（Ｃ＝1.8,CHCl3） HRMS.C7H9O5についての計算値（P-Me）:173.0447。実測
値:173.0468。 実施例12:2R−ヒドロキシ−3S−（２−メチルプロピ
ル）ブタン二酸（II,R＝（CH3）2CH） 前記実施例の表題製品18.20g（0.0968モル）を200mlのM
eOHに溶解した。次いで（Ph3P）3RhCl2.68g（0.0029モ
ル）を添加した。30psigで24時間、水素化を実行した。
真空下でMeOHを除去した。その残渣をEtOAcに溶解し、1
00gのシリカゲルを通して濾過した。溶媒蒸発後、本表
題製品15.53gを油として生成した（収率83％）。1 H−NMR 0.93（3H,d,J＝６）,0.95（3H,d,J＝６）， 1.55〜1.85（3H,m）,3.09（1H,m）,4.29（1H,d,J＝
５）。 IR（neat）3450−2600,1750cm-1。 αＤ＝＋8.7゜（Ｃ＝1.4,CHCl3） HRMS.C8H15O5についての計算値（Ｐ＋１）:191.0915。
実測値:191.0920。 実施例13:2R−アセトキシ−３−カルボキシ−５−メチ
ルヘキサン酸イソプロピル（IV,R＝（CH3）2CH,R1＝C
H3） 塩化アセチル100mlに前記実施例の表題製品15.33gを加
えた。その反応混合液を室温で16時間撹拌した。過剰量
の塩化アセチル及び酢酸を先ず１気圧で、次いで減圧蒸
留により除去した。得られた環状無水物に100mlのｉ−P
rOHを加え、混合液を室温で５時間撹拌した。過剰ｉ−P
rOHを真空下で除去した。残存する微量ｉ−PrOHをトル
エンと共沸除去した。14.14g（収率64％）の無色透明液
を生成した。1 H−NMR δ 0.90（6H,m）1.19（3H,d,J＝６）， 1.21（3H,d,J＝６）,1.4（1H,m）,1.5−1.8（2H,m）， 2.15（3H,s）,3.06（1H,m）,5.07（1H,septet,J＝
６）， 5.11（1H,d,J＝５）。 IR（neat）3300−2600,1760−1700。 αＤ＝＋8.7゜（Ｃ＝1.4,CHCl3）。 HRMS.C13H23O6についての計算値（Ｐ＋１）:275.1488。
実測値:275.1452。 実施例14:2R−アセトキシ−3S−カルバモイル−５−メ
チルヘキサン酸イソプロピル（VI,R＝（CH3）2CH,R1＝C
H3） 実施例６の方法Ａにより、前記実施例の表題製品（5.60
g,0.0204モル）を暗色油状の本表題製品3.90g（収率70
％）に転換した。1 H−NMR δ 0.90（3H,d,J＝６）,0.92（3H,d,J＝６）， 1.8（6H,m）,1.5−1.9（3H,m）,2.15（3H,s）， 2.86（1H,m）,5.02（1H,d,J＝６）， 5.07（1H,septet,J＝６）,5.58（1H,br s）， 5.82（1H,br s）。 IR（neat）3400,3010,1740,1690cm-1。 αＤ＝＋4.31゜（Ｃ＝1.2,CHCl3）。 HRMS.C13H24NO5についての計算値（Ｐ＋１）:274.164
8。実測値:274.1599。 実施例15:2R−アセトキシ−3S−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−５−メチルヘキサン酸イソプロピル（VI
I,R＝（CH3）2CH,R1＝CH3） 実施例７の方法により、前記実施例の表題製品（3.00g,
0.0109モル）を暗黄色粘性油として本表題製品2.43g（6
7％）に転換した。1 H−NMR δ 0.92（3H,d,J＝６）,0.96（3H,d,J＝６）， 1.28（3H,d,J＝６）,1.30（3H,d,J＝６）,1.42（9H,
s）， 2.19（3H,s）,4.32（1H,br q,J＝５）， 4.69（1H,br d,J＝７）,5.00（1H,d,J＝２）， 5.01（1H,septet,J＝６）。 IR（neat）3400,3000,1750,1720。 αＤ＝−25.8゜（Ｃ＝0.97,CHCl3）。 HRMS.C17H32NO6についての計算値（Ｐ＋１）:346.222
1。実測値:346.2242。 実施例16:塩酸3S−アミノ−2R−ヒドロキシ−５−メチ
ルヘキサン酸イソプロピル （I,R＝（CH3）2CH,塩酸塩） 前記実施例の表題製品（1.07g,0.0031モル）を50mlのｉ
−PrOHに加えた。塩化水素ガスを5gが吸収されるまでそ
の溶液に通じた。混合液を18時間還流した。真空下でｉ
−PrOHを除去し、本表題物質0.74g（100％）を白色粉末
として得た。スペクトル特性は従来報告のもの（米国特
許第4,656,269号）と同じであった。 実施例17:3S−（シクロヘキシルメチル）−2R−ヒドロ
キシブタン二酸（II,R＝C6H11） 50mlのCH3OHに溶解した実施例３の表題製品（5.0g,22.3
ミリモル）を50psigで16時間、５％Rh/Al2O3（2.0g）上
で水素化した。実施例９に従って触媒を回収し、母液を
除き脱水して、5.1gの粗製製品を回収した。CH2Cl2から
の再結晶により精製表題製品（4.0g）を生成した。融
点:125〜128℃；1 H−NMR（CD3COOD） δ （ppm） 3.11（dt,J＝4.3,7.4,1H）,4.41（d,J＝4.3,1H）， 11.5（broad s）。 実施例18:無水2R−アセトキシ−3S−（シクロヘキシル
メチル）ブタン二酸（III,R＝C6H11,R1＝CH3） 実施例４の方法により、前記実施例の表題製品（5.76
g）を本表題製品に転換した。その全量を次の段階に直
接使用した。 実施例19:2R−アセトキシ−3S−カルボキシ−４−シク
ロヘキシルブタン酸イソプロピル（IV,R＝C6H11,R1＝CH
3） 実施例５の方法により、前記実施例の全量を本表題製品
8.9gに無色透明油（少量のトルエンが混入）として転換
した；1 H−NMR δ 1.23（d,J＝6.6,3H）， 1.25（d,J＝6.5,3H）,2.14（s,3H）,3.11（m,1H）， 5.06（septet,J＝6.6,1H）,5.18（d,J＝5.44,1H）。 実施例20:2R−アセトキシ−3S−カルバモイル−４−シ
クロヘキシルブタン酸イソプロピル（VI,R＝C6H11,R1＝
CH3） 実施例６の方法Ｂにより、前記実施例の全量（0.025モ
ル）を7.78gの粘性油としての本表題製品に転換した；1 H−NMR δ 1.24（d,J＝6.5,3H）， 1.26（d,J＝6.5,3H）,2.13（s,3H）,2.90（m,1H）， 5.0（d,J＝6.7,1H）,5.06（septet,J＝6.5,1H）， 5.4（br s,1H）,5.6（br s,1H）。 同一物質は、実施例６の方法Ａにより混合無水物（V,R
＝C6H11,R1＝CH3,R2＝エトキシカルボニル）を経て生成
される。 実施例21:2R−アセトキシ−3S−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−４−シクロヘキシルブタン酸イソプロピ
ル（VII,R＝C6H11,R1＝CH3） 実施例７の方法により、前記実施例の表題製品（3.13g,
0.010モル）を3.06gの粘性油として、本表題製品に転換
した；1 H−NMR δ 1.23（d,J＝6,3H）,1.25（d,J＝6,3H）， 1.38（s,9H）,2.17（s,3H）,4.35（m,1H）， 4.68（d,J＝7,1H）,4.97（d,J＝2,1H）， 5.01（septet,J＝6,1H）。 実施例22:3S−アミノ−４−シクロヘキシル−2R−ヒド
ロキシブタン酸イソプロピル（I,R＝C6H11） 前記実施例の表題製品（3.00g,0.0078モル）を75mlのイ
ソプロパノールに溶解した。メタンスルホン酸（2ml）
を加え、その混合液を48時間還流した。溶剤を減圧留去
し、残渣を50mlの水に溶解し、激しく撹拌しながら15％
NaOHで徐々に塩基性にした。濾過により回収した表題製
品0.79gは、実施例９の製品と同一であった。
ピルを合成する多段階法に関するものであって、 （１）次式： を有する2R,3S-林檎酸誘導体を、式R1COClで表わされる
酸塩化物か、式（R1CO）2Oで表わされる酸無水物［R1は
炭素数１〜４のアルキル又はフェニル］の過剰量と反応
させて、式： で表わされる環状無水物を生成し、 （２）上記の式IIIの環状無水物を過剰のイソプロパノ
ールと反応させて、式： で表わされる半エステルを生成し、 （３）上記の式IVの半エステルのカルボン酸基を、好ま
しくは式： ［式中、R2は炭素数２〜４のアルコキシカルボニル、フ
ェノキシカルボニル又はベンジロキシカルボニル］ で表わされる混合無水物として活性化し、得られた活性
化状態にある酸をアンモニアと反応させて、式： で表わされるエステルアミドを生成し、 （４）上記の式VIのエステルアミドをt-ブタノール中の
pb（OAc）４の作用により転位して、式： で表わされるt-ブチロキシカルボニルアミノエステルを
生成し、次いで （５）上記の式VIIのt-ブチロキシカルボニルアミノエ
ステルを酸触媒の存在下にイソプロパノールと加溶媒分
解（ソルボリシス）して、上記の式Ｉの3S-アミノ‐2R-
ヒドロキシアルカン酸イソプロピルを生成する； 各段階から成ることを特徴とする多段階法に関する。 R1として好ましいのはメチルであり、IVの酸基が混合無
水物として活性化されるときのR2として好ましいのはエ
トキシカルボニルである。 Ｒがシクロヘキシルである場合には、本発明はＲがフェ
ニルの式Ｉの3S-アミノ‐2R-ヒドロキシブタン酸イソプ
ロピルを、ロジウム触媒上で水素化して、Ｒがシクロヘ
キシルである式Ｉの3S-アミノ‐2R-ヒドロキシブタン酸
イソプロピルを生成する段階からさらに成る多段階法に
も関する。 加えて、本発明は R-林檎酸を酸触媒の存在下に過剰のイソプロパノール
でエステル化して、R-林檎酸ジイソプロピルを生成し、 上記のR-林檎酸ジイソプロピルを強塩基の作用でエノ
ール性カルボアニオンに変換し、 Ｒがシクロヘキシルの場合には、 上記のカルボアニオンをベンジル化剤と反応させて、
式： でＲがフェニルであるものに相当する、2R-ヒドロキシ
‐3S-（フェニルメチル）ブタン二酸ジイソプロピルを
生成し、又は、 Ｒがイソプロピルの場合には、 上記のエノラートをメタリル化剤と反応させて、2R-
ヒドロキシ‐3S-（2-メチル‐2-プロペニル）ブタン二
酸ジイソプロピルを生成し、これを水素化して式IXでＲ
がイソプロピルであるものに相当する。、2R-ヒドロキ
シ‐3S-（イソブチル）ブタン二酸ジイソプロピルと
し、 上記のブタン二酸エステルを、水と塩基触媒の存在下
に加水分解して、上記の式IIの2R-ヒドロキシ‐3S-（フ
ェニルメチル又はイソブチル）ブタン二酸を生成し、加
えてＲがシクロヘキシルである場合にあっては、 Ｒがフェニルである上記の式IIの化合物をロジウム触
媒上で水素化してＲがシクロヘキシルである式IIの化合
物を生成する； 各段階に順次に実施して、上記した式IIの2R,3S-林檎酸
誘導体を得る工程をまず含む多段階法にも関する。 最後に、本発明は式ＩないしVIIで示した前記のある種
の化合物にも関するものであり、これらは単独の式： 【式中、Ｒはイソプロピル又はシクロヘキシルであり； 第１の場合にあっては、 Ｚは−CO−R1［R1は炭素数１〜４のアルキル又はフェニ
ル］であり； ＸとＹは一緒になって、環状無水物を形成する−CO−Ｏ
−であるか、又はＸとＹが分かれていて、うちＸが−Ｏ
−CH（CH3）２であり、ＹがHO−CO−、R2O−CO−［R2は
炭素数２〜４のアルコキシカルボニル、フェノキシカル
ボニル又はベンジロキシカルボニル］、H2N−CO−又は
（CH3）3C−Ｏ−CO−NH−であるか；又は 第２の場合にあっては、 Ｚは水素であり； Ｘが−OHで、ＹがHO−CO−であるか、或いは、Ｘが−Ｏ
−CH（CH3）２であって、Ｙが（CH3）2CH−Ｏ−CO−で
ある。〕 で表わされるものでもある。 本発明でいう『反応不活性溶媒』なる語は、所望製品の
収率に悪影響を及ぼすような態様で、出発物質、試薬、
中間体又は製品の相互作用するようなことのない溶媒を
意味する。またここで使用する慣用の命名法によれば、
『酪酸』『ブタン酸』とは相互に同義である。 既述のように番号を付け図示した各一般式を参照すれ
ば、本発明の各段階は次のようにして容易に実施でき
る。即ち、R-林檎酸→R-林檎酸ジイソプロピル→IX→II
→III→IV→Ｖ→VI→VII→Ｉ。この手順によれば、まず
市販のR-林檎酸を常法によりこのジイソプロピルエステ
ルに変換する。この反応は、下記に例示する無水塩化水
素、硫酸、p-トルエンスルホン酸等の強酸、又は塩化ス
ルホニル（触媒量の場合、まず酸塩化物及び／又は環状
無水物を経てエステルを形成するが、塩化水素を副生す
る関係で結局は酸触媒と同等に機能する）の存在下、好
ましくは無水ないし無水に近い状態で、二塩基酸を過剰
のイソプロパノールと反応させることから成る。無水塩
化水素を触媒とするときには、室温ないしそれ以下の温
度で、林檎酸のイソプロパノール溶液を無水塩化水素で
ほぼ飽和させ、これを加熱（即ち、イソプロパノール溶
媒の還流温度にして）して、エステル化を完結させる。
無水塩化水素が触媒としてよいのは、エステル化の過程
でラセミ化の微候がないことによる。 得られたR-林檎酸ジイソプロピルを立体特異的に3S-ア
ルキル化するには、まず林檎酸エステルを非可逆的にア
ニオンに変換する。当該目的に好ましい塩基性試薬は、
リチウムジイソプロピルイミドである。これは通常テト
ラヒドロフランのような極性エーテル中で、モル等量の
ジイソプロピルアミンと（ヘキサン中の）ブチルリチウ
ムとから、低温、即ち、‐50℃ないし、‐90℃（ドライ
アイス‐アセトン浴で得られる約‐78℃が便利）にてそ
の場で生成せしめる。この変換が完了（‐78℃では0.5-
1時間）したら、モルで半等量を超えぬ量の林檎酸エス
テルを、便利には同じ低温で加える。たた、所望のエノ
ラートをできるだけ多く生成させるには、例えば約‐20
℃ないし‐10℃に約１時間の間昇温する。次にアルキル
化剤（臭化ベンジル又は塩化メタリルを林檎酸エステル
とモル等量加え、場合によっては沃化ナトリウムを入れ
るのが好都合である）を添加し、反応混合物を昇温（例
えば15℃ないし35℃、便利には環境温度に）させ、反応
を実質的に完了させることにより、アルキル化が達成さ
れる。例えば20ないし25℃で初期濃度をエノラート及び
臭化ベンジルの双方とも約0.5モルとすると、18時間後
の反応率は95％以上となる。イソプロペニル誘導体が得
られたときには、常法で水素添加して、対応のイソプロ
ピルエステルとする。触媒としてはウイルキンソン触媒
［（ph3P）3RhCl］がよく、条件は温和（例えば30psig
で室温）とし、メタノール等の反応不活性溶媒中で行な
う。 得られた前記式IXの2R-ヒドロキシ‐3S-（フェニルメチ
ル又はイソブチル）ブタン二酸ジイソプロピルを次に塩
基水溶液で常法により加水分解すると、所望の前記式II
の2R-ヒドロキシ‐3S-（フェニルメチル又はイソブチ
ル）ブタン二酸が生成する。特に適する条件としては、
水酸化ナトリウム水溶液を、当該ジエステルを加溶媒分
解するテトラヒドロフラン等の水混和性の反応不活性溶
媒の存在下で、後記に例示するように20ないし50℃の温
度で用いるのがよい。 これに代え、Ｒがイソプロピルの場合には、前駆体の3-
（2-メチル‐2-プロペニル）エステルをまず対応の二酸
に加水分解し、これを水素化すると、式IIでＲがイソプ
ロピルの所望化合物が生成する。加水分解及び水素化の
各条件は、直前のパラグラフで詳説したものと変わらな
い。 式IIでＲがシクロヘキシルのものは、式IIでＲがフェニ
ルであるものを水素化して得る。その際はRh/Al2O3等の
不均一ロジウム触媒上で、通常はメタノール等の反応不
活性溶媒中で行なう。温度及び圧力は特に問題ではな
い。従って水素化は100psig未満の環境圧力で実施で
き、加熱冷却によるコストや、高圧水添のための高価な
装置を要しない。 次の段階においては、式IIの2R-ヒドロキシ‐3S-置換ブ
タン二酸をアシル化すると同時に環状無水物に環化し、
式IIIの化合物とする。この変換は、酸IIを過剰に塩化
若しくは無水アルカノイル（炭素数２〜５）又は塩化若
しくは無水ベンゾイルと反応させれば容易に実行でき
る。R1として好ましいのはメチルであり、一方試薬には
塩化アセチルがよい。温度は特に問題でなく、普通10℃
ないし50℃がよい。塩化アセチルを試薬にする場合に
は、環境温度が適しており、反応混合物を加温冷却等す
るコストが不要である。製品の単離は、過剰の酸塩化物
及び／又は酸無水物並びに副生する酸（塩化水素及び／
又はRCOOH）を留去すればよい。塩化水素及び／又は過
剰のRCOClのすべてを徹底的に除くことが重要で、塩化
水素（ないしは残存するRCOClから発生する塩化水素）
が残っていると、次工程で他方のカルボキシル基がイソ
プロパノールでエステル化されるのを触媒してしまう。 所望の高度に位置選択性のあるアシル化環状無水物III
が得られたら、次にこれにイソプロピルアルコールを作
用させて、式IVのエステル酸とする。この反応は、過剰
のイソプロピルアルコール中で0-60℃の温度範囲、便利
には環境温度で容易に進行する。 酸エステルの酸基は、次いで常法により例えば酸塩化物
に、好ましくは前示の式Ｖの混合無水物に活性化する。
典型的には、酸基の混合無水物生成による活性化は、ト
リエチルアミンの存在下、0-5℃の温度範囲でテトラヒ
ドロフランのような反応不活性溶媒中でクロロ蟻酸エチ
ルと反応させる。通常は単離することなく、活性化形態
の酸に過剰のアンモニア（便利いは濃水酸化アンモニウ
ムの形で）を作用させ、前示の式VIのエステルアミドを
得る。当該反応は、過剰の濃アンモニア水を混合無水物
の冷溶液に添加し、約0-5℃で反応を完結させるだけ
で、容易に達成できる。別法として、R2がエトキシカル
ボニルである混合無水物Ｖを式IVの酸とＮ−エトキシカ
ルボニル‐2-エトキシ‐1,2-ジヒドロキノリン（EEDQ）
とアセトニトリルのような反応不活性溶媒中で反応させ
て作り、これを重炭酸アンモニウムと便利に反応させて
所望の式VIのエステルアミドとすることもできる。 次の段階では、エステルアミドVIを転位して前示の式VI
Iのt-ブチロキシカルボニルアミノエステルとする。こ
れは1-1.1モル等量の四酢酸鉛の作用により過剰のt-ブ
タノール（反応剤兼溶剤）中で容易に進行する。反応は
通常昇温状態（例えば約65-100℃）、便利には反応混合
物が還流する温度（約80-85℃）にて行なわれる。 得られた式VIIの化合物は、次の前記式Ｉの3S-アミノ‐
2R-ヒドロキシアルカン酸イソプロピルへと変換する。
この選択的“加水分解”は便利には無水塩化水素又はメ
タンスルホン酸を用いた酸触媒の加溶媒分解で容易に実
施できる。この際、過剰のイソプロピルアルコール中で
環境温度ないし100℃、好ましくは約80-85℃の反応混合
物の還流温度にて行なうと、加圧容器を使うことなく、
そこそこの時間で加溶媒分解を完結させることができ
る。 最後に、式Ｉの製品が3S-アミノ‐2R-ヒドロキシ‐4-フ
ェニルブタン酸イソプロピルである場合には、これを水
添して式ＩにおいてＲがシクロヘキシルの場合として示
される所望の3S-アミノ‐2R-ヒドロキシ‐4-シクロヘキ
シルブタン酸イソプロピルに転換する。この水素化は、
Rh/C等の不均一ロジウム触媒上で、通常はイソプロパノ
ール等の反応不活性溶媒中で行なう。温度及び圧力は特
に問題ではない。水素化は、このように環境温度及び10
0psig未満の圧力で実施できる。 3S-アミノ‐2R-ヒドロキシ‐4-シクロヘキシルブタン酸
イソプロピル及び3S-アミノ‐2R-ヒドロキシ‐5-メチル
ヘキサン酸イソプロピルは、レニン阻害剤を、例えば上
記した各文献のようにして、合成する際の中間体として
用いられる。 本発明を、以下の実施例によりさらに説明する。 しかしながら、この発明はこれら実施例の具体的詳細条
件に限定されるものではない。プロトンNMRの測定は、
特記ない限り重水素化クロロホルムを溶媒としてバリア
ン社のXL−300で行なった。施光データは、原則として
クロマトグラフィーないし再結晶で精製した物質につい
て得た。次の略号を用いることがある。MeOH＝メタノー
ル、ｉ−PrOH＝イソプロパノール、EtOAc＝酢酸エチ
ル、THF＝テトラハイドロフラン、DMSO＝ジメチルスル
ホキシド、t-BuOH＝t-ブタノール、Pb（OAc）４＝四酢
酸鉛。 実施例1:（Ｒ）リンゴ酸ジイソプロピル （Ｒ）リンゴ酸（26.8g,0.20モル）をｉ−PrOH300mlに
溶解した。溶液を氷浴で冷却し、約15gHClが吸収される
まで塩化水素ガスを通じた。混合液を７時間還流し、次
いで（便宜上）室温で16時間撹拌した。回転蒸発器中
で、ｉ−PrOHを減圧留去した。残渣を250mlの酢酸エチ
ルに溶解して、飽和NaHCO3（２×50ml）で洗浄した。酢
酸エチル層をNa2SO4で脱水し、濾過して、揮発分を減圧
留去すると37.9gの無色透明液を生じた。後者を蒸留し
て（0.025mm,沸点82〜85℃）、34.2gの表題製品を無色
透明液として得た（収率78％）。1 H−NMR δ 1.197（3H,d,J＝6.3）， 1.202（3H,d,J＝6.3）,1.227（3H,d,J＝6.3）， 1.233（3H,d,J＝6.3）， 2.73（2H,ABX,J＝5.1,5.1,18.0）， 3.21（1H,d,J＝5.2,-OH）,4.38（1H,q,J＝5.1）， 5.00（1H,septet,J＝6.3）， 5.08（1H,septet,J＝6.3）。 Rf＝0.36（25％EtOAc/ヘキサン）。 αＤ＝＋12.1゜（Ｃ＝2.6,MeOH）。 このエステルは、Miller等（J.Org.Chem.,v.47,pp.4928
〜4933,1982）により、その詳細や物性は伴っていない
ものの、過去に開示されている。 実施例2:2R−ヒドロキシ−3S−（フェニルメチル）−ブ
タン二酸ジイソプロピル 200mlのTHFに溶解したジイソプロピルアミン51.1g（70.
7ml,0505モル）に、−78℃で、10Mブチルリチウム（ヘ
キサンに溶解）50.0mlを加え、−78℃で45分間撹拌し
た。次いで、50mlのTHFに溶解した前記実施例の表題製
品50g（0.229モル）の溶液を30分間に亘って滴下添加し
た。反応混合液を加温して−15℃とし、その温度を１時
間保持した。臭化ベンジル（39.2g,0229モル）を加え、
反応混合液を−15℃で15分間撹拌し、次いで加温して室
温にして18時間撹拌した。水に加え（500ml）、混合液
を酢酸エチル（３×300ml）で抽出した。抽出物を合
せ、100mlの５％HClと100mlの５％NaOHで洗浄し、次い
でNa2SO4上で脱水した。溶媒を濾過し減圧留去すると、
本表題製品が橙色油（63g）として生成する。1 H-NMR δ 1.15（3H,d,J＝６）,1.19（3H,d,J＝６）， 1.23（3H,d,J＝６）,1.26（3H,d,J＝６）， 2.93（1H,dd,J＝5.12）,3.06〜3.21（2H,m）， 3.26（1H,d,J＝7,-OH）,4.03（1H,dd,J＝3.7）， 4.98（1H,septet,J＝６）,5.06（1H,septet,J＝６）， 7.1〜7.4（5H,m）。副生ジアステレオマーは約10:1の比
でδ4.09で観察され得る。 IR（ニート）3500,2980,1720cm-1。 αＤ＝−11.9゜（ｃ＝1.0,CHCl3）。 Rf＝0.50（25％酢酸エチル／ヘキサン）。 HRMS.C17H24O5についての計算値:308.1617。 実測値:308.1624。 実施例3:2R−ヒドロキシ−3S−（フェニルメチル）ブタ
ン二酸（II,R＝C6H5） 前記実施例の全量を200mlのTHFに溶解した。15M NaOH7
1.9mlを加え、その後水50mlを加えた。反応混合液の温
度は約45℃に上昇した。これを18時間激しく撹拌し、次
いで水（400ml）で希釈し、200mlのEtOAcで洗浄して中
性不純物を除去した。水溶液を6N HClで酸性化してpH1
とし、EtOAc（３×200ml）で抽出した。結合EtOAc抽出
物をNa2SO4で脱水し、濾過して、回転蒸発器上で蒸発さ
せて41.8gの橙色油を生成した（Ｒ）リンゴ酸ジイソプ
ロピルからの全粗製物収率約80％）。その油を最小量の
熱CHCl3中に溶解し、徐々に室温に冷却し、次いで氷浴
で冷却して、表題製品の一次収穫物を濾過により回収し
た。該濾液を減量し、再冷却して二次収穫物を生成し、
総計16.7gの本表題製品を白色固体（融点138〜138.5
℃）として生成した。1 H−NMR δ 2.78（1H,m）,2.95（2H,m）， 3.98（1H,d,J＝５）,7.25（5H,m）。より小さいジアス
テレオマーはδ 4.4（1H,d,J＝５）として粗製物質中に
認められる。IR（DMSO）3250〜2600,1720cm-1。 αＤ＝＋2.9゜（Ｃ＝5.0,H2O）。 C11H12O5についてのHRMS計算値： 224.0681。実測値:224.0865。 実施例4:無水2R−アセトキシ−3S−（フェニルメチル）
ブタン二酸 （III,R＝C6H5,R1＝CH3） 80ml（72.7g,0.93モル）の塩化アセチルに前記実施例の
表題製品38.4gを加えた。その反応混合物を室温で６時
間撹拌した。過剰量の塩化アセチル及び副生した酢酸
を、先ず１気圧で、次いで真空下で蒸留して除去し、本
表題製品を実質的定量収率で生成した。1 H−NMR δ 2.07（3H,s）,2.98（1H,dd,J＝8.16）， 3.14（1H,5.16）,3.66（1H,m）,5.78（1H,d,J＝８）， 7.2（5H,m）。 実施例5:2R−アセトキシ−3S−カルボキシ−４−フェニ
ル−ブタン酸イソプロピル（IV,R＝C6H5,R1＝CH3） 前記実施例の全量にｉ−PrOH100mlを添加し、混合物を
室温で３時間撹拌した。過剰ｉ−PrOHを真空下で除去し
た。残渣する微量ｉ−PrOHもトルエンで共沸除去し、本
表題製品を35.2gを無色透明液体（実施例３の表題製品
からの通算収率67％）として生成した。1 H−NMR δ 1.18（3H,d,J＝６）,1.20（3H,d,J＝6H）， 2.14（3H,s）,2.79（1H,dd,J＝7.14）， 3.14（1H,dd,J＝7.14）,3.34（1H,m）， 5.01（1H,Septet,J＝６）,5.10（1H,d,J＝４）， 7.2（5H,m）。 IR（ニート）3300〜2600,1760〜1700。 αＤ＝＋9.1゜（Ｃ＝1.5,CHCl3）。 Rf＝0.60（75％酢酸エチル／ヘキサン）。 HRMS.C16H20O6についての計算値:308.1254。 実測値:308.1338。 実施例6:2R−アセトキシ−3S−カルバモイル−４−フェ
ニル−ブタン酸イソプロピル（VI,R＝C6H5,R1＝CH3） 方法 Ａ 100mlのTHFに溶解した前記実施例の表題製品（21.37g,
0.0694モル）の氷冷溶液に、9.68ml（7.35g,0.0728モ
ル）のEt3Nを加え、その後6.93ml（7.86g,0.0728モル）
のClCOOEtを加えた。混合物を０℃で1.5時間撹拌して式
（Ｖ）（式中、ＲはC6H5,R1はCH3,及びR2はエトキシカ
ルボニルである）の混合無水物に完全に転換した。濃NH
4OH（9.72g）を加え、混合物をさらに1.25時間、０〜５
℃で撹拌し、次いで水（200ml）で希釈し、酢酸エチル
（２×200ml）で抽出した。抽出物を合せ、５％HCl（10
0ml）で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濾過して、真空下
で蒸発させ、16.6gの表題製品を固体として生成した（7
8％）。1 H−NMR δ 1.25（3H,d,J＝６）,1.27（3H,d,J＝６）， 2.15（3H,s）,2.8（1H,m）,3.07（2H,m）， 5.01（1H,d,J＝４）,5.06（1H,septet,J＝６）， 5.6-6.0（2H,broad blob）,7.2（5H,m）。 IR（CHCl3）3400,3010,1740,1700cm-1。 αＤ＝−15.6゜（Ｃ＝1.1,CHCl3）。 Rf＝0.50（75％酢酸エチル／ヘキサン）。 元素分析:C16H21NO5についての計算値:C;62.34,H;6.79,
N;4.70。 実測値:C;62.53,H;6.89,N;4.56。 方法 Ｂ 前記実施例の表題製品（6.17g,0.020モル）を40mlのア
セトニトリルに溶解した。Ｎ−エトキシカルボニル−２
−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン（5.44g,0.022モ
ル）を添加し、その後（NH4）HCO3（4.75g,60ミリモ
ル）を加えた。16時間撹拌後、混合液を100mlの酢酸エ
チルで希釈し、１×50mlの水で、次いで２×25mlの５％
HClで洗浄し、Na2SO4上で脱水し脱溶媒して、方法Ａの
物質と同様1H−NMRで同定される表題製品を生成した。 実施例7:2R−アセトキシ−3S−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−４−フェニルブタン酸イソプロピル （VII,R＝C6H5,R1＝CH3） 50mlのｔ−BuOHに溶解した8.26gの前記実施例の表題製
品（0.0268モル）に、12.49g（0.0282モル）のPb（OA
c）４を加えた。その反応混合液を１時間還流し、冷却
して室温にした。100mlの酢酸エチルを添加した。混合
液を濾過し、次いで濃縮して9.60g（収率94％）の表題
製品を暗黄色粘性油として生成した。1 H−NMR δ 1.21（3H,d,J＝６）,1.22（3H,d,J＝６）， 1.38（9H,s）,2.23（3H,s）,2.79（1H,dd,J＝6,14）， 2.93（1H,dd,J＝6,14）,4.50（1H,br,q,J＝７）， 4.89（1H,d,J＝７）,5.92（1H,d,J＝２）， 5.01（1H,septet,J＝６）,7.2（5H,m）。 IR（neat）3400,3000,1760〜1700。 〔alpha〕Ｄ＝−44.0゜（Ｃ＝1.1,CHCl3）。 Rf＝0.38（25％酢酸エチル／ヘキサン）。 HRMS.C20H30NO6についての計算値（Ｍ＋１）:380.206
5。実測値:380.2073。 実施例8:3S−アミノ−2R−ヒドロキシ−４−フェニルブ
タン酸イソプロピル（I,R＝C6H5） 無水塩化水素を、50mlのｉ−PrOHに溶解した前記実施例
の表題製品5.84g（0.0154モル）の０℃溶液に30分間通
じた。反応混合液を室温で16時間撹拌し、次いで40℃で
24時間撹拌して、最後に８時間還流した。ｉ−PrOHを減
圧留去し、残渣を50mlの水に溶解した。溶液をEtOAc（5
00ml）で抽出し、その抽出物を捨てた。水性層を1N NaO
Hで塩基性にし、次いでEtOAc（３×50ml）で抽出した。
結合EtOAc抽出物をNa2SO4上で脱水し、真空中で濾過、
蒸発した。得られた白色固体のジイソプロピルエーテル
で再結晶させて、1.98g（54％）の本表題製品を白色固
体として生成した。 融点109.9〜110.8℃。1 H−NMR δ 1.27（3H,d,J＝６）,1.28（3H,d,J＝６）， 2.15（3H,br s,exchangeable）， 2.75（1H,dd,J＝8,14）,2.94（1H,dd,J＝5,14）， 3.36（1H,br m）,4.03（1H,br s）， 5.12（1H,septet,J＝６）,7.2（5H,m）。 IR（CH2Cl2）3500,3000,1720cm-1。 αＤ＝−29.6゜（Ｃ＝1.0,CHCl3） or−26.5゜（Ｃ−1.4,MeOH） Rf＝0.10（75％酢酸エチル／ヘキサン）。 実施例9:3S−アミノ−４−シクロヘキシル−2R−ヒドロ
キシブタン酸イソプロピル（I,R＝C6H11） パールPaarの水素添加装置の振盪フラスコに5gの５％Rh
/C、350mlのイソプロパノール,4.98gの前記実施例表題
製品、及び10mlの濃HClを入れた。その装置を水素で50p
sigに加圧し、水素化を９時間行なうと水素の吸収が止
んだ。ケイ藻土上での濾過により該触媒を回収し、２×
50mlイソプロパノールで洗浄した。濾液及び洗液を合せ
て留去して油状物とし、これを50mlの水と合せて０〜５
℃に冷却し、50％HaOH約1.2mlでpHを1.5から11.7まで調
節した。得られた濃スラリーを50mlの水で希釈し、1.5
時間粒状化して、濾過により表題製品3.1g（61％）を回
収した；融点80〜83℃；αＤ−23.5゜（Ｃ−1,CH3O
H）；この物質は、前記Iizuka等、及び前記Hoover等に
より、塩酸塩の形態で過去に報告されている。 実施例10:2R−ヒドロキシ−3S−（２−メチル−２−プ
ロペニル）ブタン二酸ジイソプロピル 300mlのTHFに溶解した実施例１の表題製品55.91g（0.25
6モル）に、−78℃で、379ml（0.538モル）の1.42Mリチ
ウムジイソプロピルアミン（ヘキサンに溶解）を30分に
亘って添加した。反応混合液を−78℃で45分間撹拌し、
加温して−15℃とし、その温度を１時間保持した。塩化
メタリル（25.5g,0.282モル）を添加し、その後3.85g
（0.0256モル）のNaIを加えた。反応混合物を−15℃で1
5分間撹拌し、次いで室温に加温して18時間撹拌し、そ
の時点で500mlの水を加え、混合液をEtOAc（３×300m
l）で抽出した。結合有機層を５％HCl 100mlで次いで５
％NaOH100mlで洗浄し、Na2SO4上で脱水した。真空下で
の該溶媒の濾過及び除去後、本表題製品63gを橙色油と
して生成した。1 H−NMR δ 1.20（6H,d,J＝６）,1.28（3H,d,J＝６）， 1.30（3H,d,J＝６）,1.78（3H,s）， 2.39（1H,dd,J＝9,16）,2.54（1H,dd,J＝5,16）， 3.04（1H,m）,3.19（1H,d,J＝7,−OH）， 4.17（1H,dd,J＝5,9）,4.81（2H,m）， 4.98（1H,septet,J＝６）,5.09（1H,septet,J＝６）。 約10％の副生ジアステレオマーがδ4.36で観察され得
た。 実施例11:2R−ヒドロキシ−3S−（２−メチル−２−プ
ロペニル）ブタン二酸 前記実施例の全量を実施例３の方法で加水分解し、本表
題製品19.95gを二次橙色油として単離した。1 H−NMR δ 1.58（3H,s）,2.51（2H,m）， 3.25（1H,m）,4.31（1H,d,J＝４）,4.85（1H,br s）， 4.89（1H,br s）。 副生ジアステレオマーがδ4.51（1H,d,J＝５）で該物質
中に現われる。 IR（neat）3450−2600,1750cm-1。 αＤ＝−5.16゜（Ｃ＝1.8,CHCl3） HRMS.C7H9O5についての計算値（P-Me）:173.0447。実測
値:173.0468。 実施例12:2R−ヒドロキシ−3S−（２−メチルプロピ
ル）ブタン二酸（II,R＝（CH3）2CH） 前記実施例の表題製品18.20g（0.0968モル）を200mlのM
eOHに溶解した。次いで（Ph3P）3RhCl2.68g（0.0029モ
ル）を添加した。30psigで24時間、水素化を実行した。
真空下でMeOHを除去した。その残渣をEtOAcに溶解し、1
00gのシリカゲルを通して濾過した。溶媒蒸発後、本表
題製品15.53gを油として生成した（収率83％）。1 H−NMR 0.93（3H,d,J＝６）,0.95（3H,d,J＝６）， 1.55〜1.85（3H,m）,3.09（1H,m）,4.29（1H,d,J＝
５）。 IR（neat）3450−2600,1750cm-1。 αＤ＝＋8.7゜（Ｃ＝1.4,CHCl3） HRMS.C8H15O5についての計算値（Ｐ＋１）:191.0915。
実測値:191.0920。 実施例13:2R−アセトキシ−３−カルボキシ−５−メチ
ルヘキサン酸イソプロピル（IV,R＝（CH3）2CH,R1＝C
H3） 塩化アセチル100mlに前記実施例の表題製品15.33gを加
えた。その反応混合液を室温で16時間撹拌した。過剰量
の塩化アセチル及び酢酸を先ず１気圧で、次いで減圧蒸
留により除去した。得られた環状無水物に100mlのｉ−P
rOHを加え、混合液を室温で５時間撹拌した。過剰ｉ−P
rOHを真空下で除去した。残存する微量ｉ−PrOHをトル
エンと共沸除去した。14.14g（収率64％）の無色透明液
を生成した。1 H−NMR δ 0.90（6H,m）1.19（3H,d,J＝６）， 1.21（3H,d,J＝６）,1.4（1H,m）,1.5−1.8（2H,m）， 2.15（3H,s）,3.06（1H,m）,5.07（1H,septet,J＝
６）， 5.11（1H,d,J＝５）。 IR（neat）3300−2600,1760−1700。 αＤ＝＋8.7゜（Ｃ＝1.4,CHCl3）。 HRMS.C13H23O6についての計算値（Ｐ＋１）:275.1488。
実測値:275.1452。 実施例14:2R−アセトキシ−3S−カルバモイル−５−メ
チルヘキサン酸イソプロピル（VI,R＝（CH3）2CH,R1＝C
H3） 実施例６の方法Ａにより、前記実施例の表題製品（5.60
g,0.0204モル）を暗色油状の本表題製品3.90g（収率70
％）に転換した。1 H−NMR δ 0.90（3H,d,J＝６）,0.92（3H,d,J＝６）， 1.8（6H,m）,1.5−1.9（3H,m）,2.15（3H,s）， 2.86（1H,m）,5.02（1H,d,J＝６）， 5.07（1H,septet,J＝６）,5.58（1H,br s）， 5.82（1H,br s）。 IR（neat）3400,3010,1740,1690cm-1。 αＤ＝＋4.31゜（Ｃ＝1.2,CHCl3）。 HRMS.C13H24NO5についての計算値（Ｐ＋１）:274.164
8。実測値:274.1599。 実施例15:2R−アセトキシ−3S−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−５−メチルヘキサン酸イソプロピル（VI
I,R＝（CH3）2CH,R1＝CH3） 実施例７の方法により、前記実施例の表題製品（3.00g,
0.0109モル）を暗黄色粘性油として本表題製品2.43g（6
7％）に転換した。1 H−NMR δ 0.92（3H,d,J＝６）,0.96（3H,d,J＝６）， 1.28（3H,d,J＝６）,1.30（3H,d,J＝６）,1.42（9H,
s）， 2.19（3H,s）,4.32（1H,br q,J＝５）， 4.69（1H,br d,J＝７）,5.00（1H,d,J＝２）， 5.01（1H,septet,J＝６）。 IR（neat）3400,3000,1750,1720。 αＤ＝−25.8゜（Ｃ＝0.97,CHCl3）。 HRMS.C17H32NO6についての計算値（Ｐ＋１）:346.222
1。実測値:346.2242。 実施例16:塩酸3S−アミノ−2R−ヒドロキシ−５−メチ
ルヘキサン酸イソプロピル （I,R＝（CH3）2CH,塩酸塩） 前記実施例の表題製品（1.07g,0.0031モル）を50mlのｉ
−PrOHに加えた。塩化水素ガスを5gが吸収されるまでそ
の溶液に通じた。混合液を18時間還流した。真空下でｉ
−PrOHを除去し、本表題物質0.74g（100％）を白色粉末
として得た。スペクトル特性は従来報告のもの（米国特
許第4,656,269号）と同じであった。 実施例17:3S−（シクロヘキシルメチル）−2R−ヒドロ
キシブタン二酸（II,R＝C6H11） 50mlのCH3OHに溶解した実施例３の表題製品（5.0g,22.3
ミリモル）を50psigで16時間、５％Rh/Al2O3（2.0g）上
で水素化した。実施例９に従って触媒を回収し、母液を
除き脱水して、5.1gの粗製製品を回収した。CH2Cl2から
の再結晶により精製表題製品（4.0g）を生成した。融
点:125〜128℃；1 H−NMR（CD3COOD） δ （ppm） 3.11（dt,J＝4.3,7.4,1H）,4.41（d,J＝4.3,1H）， 11.5（broad s）。 実施例18:無水2R−アセトキシ−3S−（シクロヘキシル
メチル）ブタン二酸（III,R＝C6H11,R1＝CH3） 実施例４の方法により、前記実施例の表題製品（5.76
g）を本表題製品に転換した。その全量を次の段階に直
接使用した。 実施例19:2R−アセトキシ−3S−カルボキシ−４−シク
ロヘキシルブタン酸イソプロピル（IV,R＝C6H11,R1＝CH
3） 実施例５の方法により、前記実施例の全量を本表題製品
8.9gに無色透明油（少量のトルエンが混入）として転換
した；1 H−NMR δ 1.23（d,J＝6.6,3H）， 1.25（d,J＝6.5,3H）,2.14（s,3H）,3.11（m,1H）， 5.06（septet,J＝6.6,1H）,5.18（d,J＝5.44,1H）。 実施例20:2R−アセトキシ−3S−カルバモイル−４−シ
クロヘキシルブタン酸イソプロピル（VI,R＝C6H11,R1＝
CH3） 実施例６の方法Ｂにより、前記実施例の全量（0.025モ
ル）を7.78gの粘性油としての本表題製品に転換した；1 H−NMR δ 1.24（d,J＝6.5,3H）， 1.26（d,J＝6.5,3H）,2.13（s,3H）,2.90（m,1H）， 5.0（d,J＝6.7,1H）,5.06（septet,J＝6.5,1H）， 5.4（br s,1H）,5.6（br s,1H）。 同一物質は、実施例６の方法Ａにより混合無水物（V,R
＝C6H11,R1＝CH3,R2＝エトキシカルボニル）を経て生成
される。 実施例21:2R−アセトキシ−3S−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−４−シクロヘキシルブタン酸イソプロピ
ル（VII,R＝C6H11,R1＝CH3） 実施例７の方法により、前記実施例の表題製品（3.13g,
0.010モル）を3.06gの粘性油として、本表題製品に転換
した；1 H−NMR δ 1.23（d,J＝6,3H）,1.25（d,J＝6,3H）， 1.38（s,9H）,2.17（s,3H）,4.35（m,1H）， 4.68（d,J＝7,1H）,4.97（d,J＝2,1H）， 5.01（septet,J＝6,1H）。 実施例22:3S−アミノ−４−シクロヘキシル−2R−ヒド
ロキシブタン酸イソプロピル（I,R＝C6H11） 前記実施例の表題製品（3.00g,0.0078モル）を75mlのイ
ソプロパノールに溶解した。メタンスルホン酸（2ml）
を加え、その混合液を48時間還流した。溶剤を減圧留去
し、残渣を50mlの水に溶解し、激しく撹拌しながら15％
NaOHで徐々に塩基性にした。濾過により回収した表題製
品0.79gは、実施例９の製品と同一であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 59/42 59/48 67/08 69/675 69/732 231/02 235/74 235/78 269/00 271/22 Ｃ０７Ｄ 307/62
Claims (10)
- 【請求項１】下記の絶対立体化学式： 〔式中、Ｒはイソプロピル又はシクロヘキシルであり； 第１の場合にあっては、 Ｚは−CO−R1［R1は炭素数１〜４のアルキル又はフェニ
ル］であり； ＸとＹは一緒になって、環状無水物を形成する−CO−Ｏ
−であるが、又はＸとＹが分かれていて、うちＸが−Ｏ
−CH（CH3）２であり、ＹがHO−CO−、R2O−CO−［R2は
炭素数２〜４のアルコキシカルボニル、フェノキシカル
ボニル又はベンジロキシカルボニル］、H2N−CO−又は
（CH3）3C−Ｏ−CO−NH−であるか；又は 第２の場合にあっては、 Ｚは水素であり； Ｘが−OHで、ＹがHO−CO−であるか、或いは、Ｘが−Ｏ
−CH（CH3）２であって、Ｙが（CH3）2CH−Ｏ−CO−で
ある〕 で表わされる化合物。 - 【請求項２】R1がメチルである、請求項１の第１の場合
の化合物。 - 【請求項３】Ｒがイソプロピルである請求項２記載の化
合物。 - 【請求項４】Ｒがシクロヘキシルである請求項２記載の
化合物。 - 【請求項５】請求項１の第２の場合の化合物。
- 【請求項６】Ｒがイソプロピルである請求項５記載の化
合物。 - 【請求項７】Ｒがシクロヘキシルである請求項５記載の
化合物。 - 【請求項８】次式： 【式中、Ｒはイソプロピル又はシクロヘキシルである】 を有する3S-アミノ‐2R-ヒドロキシアルカン酸イソプロ
ピルを合成する多段階法であって、 次式： を有する2R,3S-林檎酸誘導体を、式R1COClで表わされる
酸塩化物か、式（R1CO）2Oで表わされる酸無水物［R1は
炭素数１〜４のアルキル又はフェニル］の過剰量で反応
させて、式： で表わされる環状無水物を生成し、 上記の式IIIの環状無水物を過剰のイソプロパノール
と反応させて、式： で表わされる半エステルを生成し、 上記の式IVの半エステルのカルボン酸基を活性化し、
得られた活性化状態にある酸をアンモニアと反応させ
て、式： で表わされるエステルアミドを生成し、 上記の式VIのエステルアミドをt-ブタノール中のpb
（OAc）４の作用により転位して、式： で表わされるｔ−ブチロキシカルボニルアミノエステル
を生成し、次いで 上記の式VIIのt-ブチロキシカルボニルアミノエステ
ルを酸触媒の存在下にイソプロパノールと加溶媒分解
（ソルボリシス）して、上記の式Ｉの3S-アミノ‐2R-ヒ
ドロキシアルカン酸イソプロピルを生成する； 各段階から成ることを特徴とする多段階法。 - 【請求項９】次式： 【式中、Ｒはシクロヘキシルである】 を有する3S-アミノ‐2R-ヒドロキシアルカン酸イソプロ
ピルを合成する多段階法であって、 次式： 【式中、Ｒはフェニルである】 を有する2R,3S-林檎酸誘導体を、式R1COClで表わされる
酸塩化物か、式（R1CO）2Oで表わされる酸無水物［R1は
炭素数１〜４のアルキル又はフェニル］の過剰量で反応
させて、式： で表わされる環状無水物を生成し、 上記の式IIIの環状無水物を過剰のイソプロパノール
と反応させて、式： で表わされる半エステルを生成し、 上記の式IVの半エステルのカルボン酸基を活性化し、
得られた活性化状態にある酸をアンモニアと反応させ
て、式： で表わされるエステルアミドを生成し、 上記の式VIのエステルアミドをt-ブタノール中のpb
（OAc）４の作用により転位して、式： で表わされるt-ブチロキシカルボニルアミノエステルを
生成し、 上記の式VIIのt-ブチロキシカルボニルアミノエステ
ルを酸触媒の存在下にイソプロパノールと加溶媒分解
（ソルボリシス）して、上記の式Ｉの3S-アミノ‐2R-ヒ
ドロキシアルカン酸イソプロピルを生成し、次いで このＲがフェニルである式Ｉの3S-アミノ‐2R-ヒドロ
キシブタン酸イソプロピルをロジウム触媒上で水素化し
て、Ｒがシクロヘキシルである式Ｉの3S-アミノ‐2R-ヒ
ドロキシブタン酸イソプロピルを生成する段階から成る
多段階法。 - 【請求項１０】請求項８記載の多段階法であって、 R-林檎酸を酸触媒の存在下に過剰のイソプロパノール
でエステル化して、R-林檎酸ジイソプロピルを生成し、 上記のR-林檎酸ジイソプロピルを強塩基の作用でエノ
ラートに変換し、 Ｒがシクロヘキシルの場合には、 上記のエノラートをベンジル化剤と反応させて、2R-
ヒドロキシ‐3S-（フェニルメチル）ブタン二酸ジイソ
プロピルを生成し、又は、 Ｒがイソプロピルの場合には、 上記のエノラートをメタリル化剤と反応させて、2R-
ヒドロキシ‐3S-（2-メチル‐2-プロペニル）ブタン二
酸ジイソプロピルを生成し、これを水素化して2R-ヒド
ロキシ‐3S-（イソブチル）ブタン二酸ジイソプロピル
とし、 上記のフェニルメチル又はイソブチルブタン二酸エス
テルを、水と塩基触媒の存在下に加水分解して、Ｒがフ
ェニル又はイソプロピルである上記の式IIの2R,3S-林檎
酸誘導体を生成し、加えてＲがシクロヘキシルである場
合にあっては、 Ｒがフェニルである上記の式IIの2R,3S-林檎酸誘導体
をロジウム触媒上で水素化して、Ｒがシクロヘキシルで
ある式IIの2R,3S-林檎酸誘導体を生成する； 各段階を順次に実施して、上記した式IIの2R,3S-林檎酸
誘導体を得る工程を含む多段階法。
Applications Claiming Priority (4)
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