JPH02229190A - アゾール誘導体 - Google Patents
アゾール誘導体Info
- Publication number
- JPH02229190A JPH02229190A JP1050468A JP5046889A JPH02229190A JP H02229190 A JPH02229190 A JP H02229190A JP 1050468 A JP1050468 A JP 1050468A JP 5046889 A JP5046889 A JP 5046889A JP H02229190 A JPH02229190 A JP H02229190A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- methyl
- acid
- ester
- Prior art date
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- Pending
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、アゾール誘導体に関し、更に詳しくは５−Ｈ
ＴＢ受容体において５−ＨＴ拮抗物としての作用を有す
るアゾール誘導体に関する。
ＴＢ受容体において５−ＨＴ拮抗物としての作用を有す
るアゾール誘導体に関する。
従来の技術
本発明の化合物と同様の作用を有する類縁の化合物は知
られていない。
られていない。
発明が解決しようとする課題
本発明の目的は、新しい５−ＨＴ拮抗物としての作用を
有する化合物を提供することにある。
有する化合物を提供することにある。
課題を解決するための手段
本発明者らは、鋭意研究を進めた結果、ある種のアゾー
ル誘導体が５＋−ＨＴ拮抗作用を有することを見いだし
、本発明を完成した。
ル誘導体が５＋−ＨＴ拮抗作用を有することを見いだし
、本発明を完成した。
すなわち、本発明は式
示し、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基又はフェニル基
を示す。Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｙは酸素原
子又はＮＨ基を示し、ＺはＮ−メチル−３−ピロリジニ
ル基、（Ｎ−メチル−２一ビベリジル）メチル基、Ｎ−
メチル−３−ピペリジル基又は ルキル基又はベンジル基を示し、ｎは０〜２の整１式中
、Ｒ１は低級アルキル基、チェニル基、ビノジル基又は 式 ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は
トリプル才ロメチル基を示し、Ｒ４は水素原子又はハロ
ゲン原子を示す。）で表される基を本発明において、ハ
ロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり
、低級アルキル基とは、戻素原子数１〜４のアルキル基
であり、例えば、メチル基、エチル基、プロビル基、イ
ソブロビル基、ブチル基、イソブチル基などである。低
級アルコキシ基とは、炭素原子数１〜４のアルコキシ基
であり、例えば、メトキシ基、工１・キシ基、ブロボキ
シ基などである。
を示す。Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｙは酸素原
子又はＮＨ基を示し、ＺはＮ−メチル−３−ピロリジニ
ル基、（Ｎ−メチル−２一ビベリジル）メチル基、Ｎ−
メチル−３−ピペリジル基又は ルキル基又はベンジル基を示し、ｎは０〜２の整１式中
、Ｒ１は低級アルキル基、チェニル基、ビノジル基又は 式 ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は
トリプル才ロメチル基を示し、Ｒ４は水素原子又はハロ
ゲン原子を示す。）で表される基を本発明において、ハ
ロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり
、低級アルキル基とは、戻素原子数１〜４のアルキル基
であり、例えば、メチル基、エチル基、プロビル基、イ
ソブロビル基、ブチル基、イソブチル基などである。低
級アルコキシ基とは、炭素原子数１〜４のアルコキシ基
であり、例えば、メトキシ基、工１・キシ基、ブロボキ
シ基などである。
本発明の化合物の酸付加塩とは、薬理学的に許容される
酸が付加した塩であり、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、
ヨウ化水素塩、硫酸塩、酢酸塩、クエン酸塩などが挙げ
られる。
酸が付加した塩であり、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、
ヨウ化水素塩、硫酸塩、酢酸塩、クエン酸塩などが挙げ
られる。
本発明の化合物は次の方法によって製造することができ
る。
る。
すなわち、式
（式中、ＲＩ Ｒ２及びＸは前記と同意義であり、Ｑ
は脱離可能な原子又は原子団を示す。）で表される化合
物に、式 Ｚ−Ｙ−Ｈ （ＩＩＩ）（式中、Ｙ及
び２は前記と同意義である。）で表されるアミン若しく
はその塩又はアルコール体を、有機溶媒中、塩基存在下
に反応させて本発明の化合物を得る。
は脱離可能な原子又は原子団を示す。）で表される化合
物に、式 Ｚ−Ｙ−Ｈ （ＩＩＩ）（式中、Ｙ及
び２は前記と同意義である。）で表されるアミン若しく
はその塩又はアルコール体を、有機溶媒中、塩基存在下
に反応させて本発明の化合物を得る。
前記置換基Ｑの脱離可能な原子又は原子団とは、ハロゲ
ン原子、アルコキシ基、アシ口キシ基などである。
ン原子、アルコキシ基、アシ口キシ基などである。
本反応に用いる塩基としては、１・リエチルアミン、ピ
リジン、ジイソブ口ビルアミンなとの有機アミン類又は
水素化ナ１ヘリウム、ナトリウムエトキシド、カリウム
−ｔ−ブトキシド、ｎ−プチルノチウム、リチウムジイ
ソブ口ピルアミド、ナトノウムビス（トリメチルシリル
）アミドなどの強塩基類などが挙げられる。
リジン、ジイソブ口ビルアミンなとの有機アミン類又は
水素化ナ１ヘリウム、ナトリウムエトキシド、カリウム
−ｔ−ブトキシド、ｎ−プチルノチウム、リチウムジイ
ソブ口ピルアミド、ナトノウムビス（トリメチルシリル
）アミドなどの強塩基類などが挙げられる。
また、有機溶媒としては、塩基として有機アミン類を用
いた場合は、ジクロロメタン、クロロボルム、テトラヒ
ド口フラン、ベンゼン、トルエンなどであり、塩基とし
て強塩基類を用いた場合は、ジエチルエーテル、テ１〜
ラヒドロフラン、ジオキザン、アルコール類などを用い
ることができる。
いた場合は、ジクロロメタン、クロロボルム、テトラヒ
ド口フラン、ベンゼン、トルエンなどであり、塩基とし
て強塩基類を用いた場合は、ジエチルエーテル、テ１〜
ラヒドロフラン、ジオキザン、アルコール類などを用い
ることができる。
反応温度は−７８゜Ｃ〜溶媒の沸点である。
ここで、式（Ｉ）の化合物は、次のようにして製造する
。
。
（１）式（Ｉ＞において、基−Ｃｏ−Ｙ−Ｚ がアゾー
ル基の４位にある場合 （式中、Ｒ１及びＸは前記と同意義である。）で表され
る化合物を式 （式中、Ｒ２及びＱは前記と同意義であり、Ａはハロゲ
ン原子を示す。）で表される化合物と有機溶媒中で反応
させ、式（Ｉｔ）の化合物とする。有機溶媒としては、
メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジクロ口
メタン、クロロホルム、ベンゼンなどを用いることがで
きる。反応温度は０゜Ｃ〜溶媒の沸点である。
ル基の４位にある場合 （式中、Ｒ１及びＸは前記と同意義である。）で表され
る化合物を式 （式中、Ｒ２及びＱは前記と同意義であり、Ａはハロゲ
ン原子を示す。）で表される化合物と有機溶媒中で反応
させ、式（Ｉｔ）の化合物とする。有機溶媒としては、
メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジクロ口
メタン、クロロホルム、ベンゼンなどを用いることがで
きる。反応温度は０゜Ｃ〜溶媒の沸点である。
（２）式（１＞におイテ、基−Ｃｏ−Ｙ−Ｚがアゾール
基の５位にあり、Ｘが硫黄原子である場合前記式（ＩＶ
＞の化合物（但し、式中のＸは硫黄原子である）と式 （式中、Ｒ” Ｑ及びＡは前記と同意義である。
基の５位にあり、Ｘが硫黄原子である場合前記式（ＩＶ
＞の化合物（但し、式中のＸは硫黄原子である）と式 （式中、Ｒ” Ｑ及びＡは前記と同意義である。
）で表される化合物を有機溶媒中で反応きせ、式（ＩＩ
）の化合物とする。有機溶媒としては、メタノーノ呟エ
タノールなどのアルコール類、ジクロ口メタン、クロロ
ホルム、ベンゼンなどを用ν）ることができる。反応温
度はＯ′Ｃ〜溶媒の沸点である。
）の化合物とする。有機溶媒としては、メタノーノ呟エ
タノールなどのアルコール類、ジクロ口メタン、クロロ
ホルム、ベンゼンなどを用ν）ることができる。反応温
度はＯ′Ｃ〜溶媒の沸点である。
■）式（Ｉ）において、基−ｃｏ−ｙ−ｚがアゾール基
の５位にあり、Ｘが酸素原子である場合（式中、Ｒ′は
前記と同意義であり、Ｍはナトリウム原子又はカリウム
原子を示す。）で表される化合物と前記式（Ｖ）の化合
物を有機溶媒中で反応させ、式 （式中、Ｒ Ｉ Ｒ＊及びＱは前記と同意義である。
の５位にあり、Ｘが酸素原子である場合（式中、Ｒ′は
前記と同意義であり、Ｍはナトリウム原子又はカリウム
原子を示す。）で表される化合物と前記式（Ｖ）の化合
物を有機溶媒中で反応させ、式 （式中、Ｒ Ｉ Ｒ＊及びＱは前記と同意義である。
）で表される化合物とする。有機溶媒としては、Ｎ．Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを
用いることができる。反応温度はＯ℃〜溶媒の沸点であ
る。
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを
用いることができる。反応温度はＯ℃〜溶媒の沸点であ
る。
これを大過剰の酢酸アンモニウムを用いて、無溶媒又は
有機溶媒中で１００〜１５０℃に加熱することにより式
（ＩＩ）の化合物とする。
有機溶媒中で１００〜１５０℃に加熱することにより式
（ＩＩ）の化合物とする。
発明の効果
本発明の化合物は５ ＨＴｍ受容体において５ＨＴ拮
抗物としての作用を有するので、消化不良、消化性潰瘍
、胃炎、逆流性食道炎、過敏性腸症候群などの胃腸管機
能障害並びにこれらの障害に伴う諸症状の改善治療、及
び偏頭痛、三叉神経痛などの痛みの治療に有効である。
抗物としての作用を有するので、消化不良、消化性潰瘍
、胃炎、逆流性食道炎、過敏性腸症候群などの胃腸管機
能障害並びにこれらの障害に伴う諸症状の改善治療、及
び偏頭痛、三叉神経痛などの痛みの治療に有効である。
また、特に癌の化学療法や放射線療法による悪心及び嘔
吐の治療、更には不整脈、不安症などの治療にも有効で
ある。
吐の治療、更には不整脈、不安症などの治療にも有効で
ある。
実施例
次に、実施例、製造例及び試験例を挙げて、本発明を更
に詳細に説明する。
に詳細に説明する。
チ才アセトアミド３．７５ｇ （ ５０．０ミリモル）
及びプロモビルビン酸エチル９．７５ｇ （ ｓｏ．ｏ
ミリモル）をエタノール１００ｄに溶解し、３時間加熱
還流した。室温まで冷却後、エタノールを減圧下で留去
し、残渣をベンゼンに溶解し、水及び飽和食塩水で順次
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
及びプロモビルビン酸エチル９．７５ｇ （ ｓｏ．ｏ
ミリモル）をエタノール１００ｄに溶解し、３時間加熱
還流した。室温まで冷却後、エタノールを減圧下で留去
し、残渣をベンゼンに溶解し、水及び飽和食塩水で順次
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下、溶媒を留去し、得られた結晶をｎ−ヘキサンで
再結晶し、標記の化合物５．８２ｇを得た。
再結晶し、標記の化合物５．８２ｇを得た。
ｍ．ｐ．５２〜５６°Ｃ
チオベンズアミド６．１７ｇ （ ４５．０ミリモル）
及びプロモピルビン酸 エチル８． ７８ｇ （ ４５
．０ミリモル）をエタノール８０威に溶解し、３時間加
熱還流した。室温まで冷却後、エタノールを減圧下で留
去し、残渣をベンゼンに溶解し、水及び飽和食塩水で順
次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
及びプロモピルビン酸 エチル８． ７８ｇ （ ４５
．０ミリモル）をエタノール８０威に溶解し、３時間加
熱還流した。室温まで冷却後、エタノールを減圧下で留
去し、残渣をベンゼンに溶解し、水及び飽和食塩水で順
次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下、溶媒を留去後、残渣をシリカゲル力ラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−
９＝１）により精製し、更にｎヘキサンー酢酸エチルに
より再結晶し、標記の化合物８． ７９ ｇを得た。
トグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−
９＝１）により精製し、更にｎヘキサンー酢酸エチルに
より再結晶し、標記の化合物８． ７９ ｇを得た。
ｍ．ｐ．４７〜４８℃
製造例２と同様に以下の化合物を得た。
２−（３−ビリジル）−４−チアゾーノレカノレポン酸
エチルエステル ｍ． ｐ ． ７２〜７４°Ｃ ２−（４−ピリジル）−４−チアゾール力ルポン酸エチ
ルエステル ｍ．ｐ．９９．０〜１００．０℃ ２−（４−１口口フェニル）−４−テアゾールカルボン
酸エチルエステノレ ’ Ｈ − Ｎ Ｍ Ｒ （ＣＤＣｊ２３ ） ＳｐＩ
）ｍ８． １７（ＩＨ， ｓ） ， ７． ９１〜８．
００（２Ｈ．ｍ＞ ，７．４０ 〜７．４９（２Ｈ，
ｒｎ）．４．４５（２Ｈ．ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１． ４
３（３Ｈ．ｔ．Ｊ＝７Ｈｚ） ２−（ ４−メチルフエニル）−４−チアゾールカノレ
ポン酸エチルエステル ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２．） Ｓ ｐｐｍ８．１２
（ＩＨ．ｓ） ， ７．８６〜７． ９５（２Ｈ， ｎ
＋） ．７． ２１〜７． ３１（２Ｈ．ｍ） ． ４
． ４５（２Ｈ．ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ．２． ４０（３
ｔ｛，ｓ） ． １．４３＜３Ｈ，ｔ，．Ｔ＝７１｛ｚ
）２−（ ３−メチルフェニル）−４−チアソールカル
ポン酸エチルエステル ’ Ｈ Ｎ Ｍ Ｒ （ＣＤ（４３） Ｓ ｐｐｍ８
．１６（ＬＨ．ｓ） ， ７．８８（ＬＨ，ｓ） ．７
． ７８（ＬＨ． ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ＞ ， ７． ２
３〜７． ３９（２Ｈ， ｍ＞ ，４． ４６（２Ｈ．
ｑＪ＝７Ｈｚ） ， ２． ４４（３Ｈ．ｓ） ．１．
４５（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ）２−（３−クロロ
フェニル） カルボン酸エチルエステル ｍ．ｐ．７３〜７４℃ ４−チアゾール ２−（４−メトキシプエニル）−４ ノレカノレボン酸エチノレエステノレ ｍ．ｐ 。 ９６〜９８℃ チアゾー ２−（４−フル才ロフェニル） ノレカノレポン酸エチノレエステノレ ｍ ．ｐ ． ６３〜６５°Ｃ ４−チアゾー ２−（２−１口ロフェニル）−４−チアゾールカノレボ
ン酸エチノレエステル ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２３） ，９ｐｐｎｉ８． ３
０（ＩＨ． ｓ） ， ８． ２５ 〜８． ３６＜Ｉ
Ｈ，ｍ） ，７． ３２〜７． ５６（３Ｈ， ｒｎ）
，４． ４７（２Ｈ． ｑ． Ｊ＝７Ｈｚ） ， ｔ
． ４４（３Ｈ．ｔ．Ｊ＝７Ｈｚ）２−（３−フル才ロ
フェニル）−４ ルカルボン酸エチルエステル チアゾー ’Ｈ − ＮＭＲ（ＣＤＣｕ，）＆ｐｐｍ８．２０（Ｉ
Ｈ． ｓ） ， ７． ７１〜？． ８２（２｝］．ｍ
） ，７． ４３（１Ｂ， ｄｔ． Ｊ＝５Ｈｚ， ８
Ｈｚ） ，７． １６（ＩＨ． ｄａｔ， Ｊ＝ＩＨｚ
． ２Ｈｚ， ８Ｈｚ＞ ，４． ４６（２Ｈ，ｑＪ＝
７Ｈｚ＞ ， １． ４４（３Ｈ．ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）２
−（３．５−ジクロ口フェニル）−４−チアゾールカル
ボン酸エチノレエステノレ ｍ ． ｐ ． １４６〜１４８°Ｃ ２−（３−１−リフル才口メチルフェニル）−４チアソ
゛−ノレカルボン酸エチノレエステノレｍ．ｐ．９１〜
９３℃ チ才ペンズアミド４．１０ｇ（３０、０ミリモル）及び
３−ブロモー２一ケト酪酸エチル６．２７ｇ （ ３０
．０ミリモル）をエタノール６Ｍに溶解し、８時間加熱
還流した。室温まで冷却後、エタノールを減圧下で留去
し、残渣をジエチルエーテルに溶解し、水及び飽和食塩
水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
エチルエステル ｍ． ｐ ． ７２〜７４°Ｃ ２−（４−ピリジル）−４−チアゾール力ルポン酸エチ
ルエステル ｍ．ｐ．９９．０〜１００．０℃ ２−（４−１口口フェニル）−４−テアゾールカルボン
酸エチルエステノレ ’ Ｈ − Ｎ Ｍ Ｒ （ＣＤＣｊ２３ ） ＳｐＩ
）ｍ８． １７（ＩＨ， ｓ） ， ７． ９１〜８．
００（２Ｈ．ｍ＞ ，７．４０ 〜７．４９（２Ｈ，
ｒｎ）．４．４５（２Ｈ．ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１． ４
３（３Ｈ．ｔ．Ｊ＝７Ｈｚ） ２−（ ４−メチルフエニル）−４−チアゾールカノレ
ポン酸エチルエステル ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２．） Ｓ ｐｐｍ８．１２
（ＩＨ．ｓ） ， ７．８６〜７． ９５（２Ｈ， ｎ
＋） ．７． ２１〜７． ３１（２Ｈ．ｍ） ． ４
． ４５（２Ｈ．ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ．２． ４０（３
ｔ｛，ｓ） ． １．４３＜３Ｈ，ｔ，．Ｔ＝７１｛ｚ
）２−（ ３−メチルフェニル）−４−チアソールカル
ポン酸エチルエステル ’ Ｈ Ｎ Ｍ Ｒ （ＣＤ（４３） Ｓ ｐｐｍ８
．１６（ＬＨ．ｓ） ， ７．８８（ＬＨ，ｓ） ．７
． ７８（ＬＨ． ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ＞ ， ７． ２
３〜７． ３９（２Ｈ， ｍ＞ ，４． ４６（２Ｈ．
ｑＪ＝７Ｈｚ） ， ２． ４４（３Ｈ．ｓ） ．１．
４５（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ）２−（３−クロロ
フェニル） カルボン酸エチルエステル ｍ．ｐ．７３〜７４℃ ４−チアゾール ２−（４−メトキシプエニル）−４ ノレカノレボン酸エチノレエステノレ ｍ．ｐ 。 ９６〜９８℃ チアゾー ２−（４−フル才ロフェニル） ノレカノレポン酸エチノレエステノレ ｍ ．ｐ ． ６３〜６５°Ｃ ４−チアゾー ２−（２−１口ロフェニル）−４−チアゾールカノレボ
ン酸エチノレエステル ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２３） ，９ｐｐｎｉ８． ３
０（ＩＨ． ｓ） ， ８． ２５ 〜８． ３６＜Ｉ
Ｈ，ｍ） ，７． ３２〜７． ５６（３Ｈ， ｒｎ）
，４． ４７（２Ｈ． ｑ． Ｊ＝７Ｈｚ） ， ｔ
． ４４（３Ｈ．ｔ．Ｊ＝７Ｈｚ）２−（３−フル才ロ
フェニル）−４ ルカルボン酸エチルエステル チアゾー ’Ｈ − ＮＭＲ（ＣＤＣｕ，）＆ｐｐｍ８．２０（Ｉ
Ｈ． ｓ） ， ７． ７１〜？． ８２（２｝］．ｍ
） ，７． ４３（１Ｂ， ｄｔ． Ｊ＝５Ｈｚ， ８
Ｈｚ） ，７． １６（ＩＨ． ｄａｔ， Ｊ＝ＩＨｚ
． ２Ｈｚ， ８Ｈｚ＞ ，４． ４６（２Ｈ，ｑＪ＝
７Ｈｚ＞ ， １． ４４（３Ｈ．ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）２
−（３．５−ジクロ口フェニル）−４−チアゾールカル
ボン酸エチノレエステノレ ｍ ． ｐ ． １４６〜１４８°Ｃ ２−（３−１−リフル才口メチルフェニル）−４チアソ
゛−ノレカルボン酸エチノレエステノレｍ．ｐ．９１〜
９３℃ チ才ペンズアミド４．１０ｇ（３０、０ミリモル）及び
３−ブロモー２一ケト酪酸エチル６．２７ｇ （ ３０
．０ミリモル）をエタノール６Ｍに溶解し、８時間加熱
還流した。室温まで冷却後、エタノールを減圧下で留去
し、残渣をジエチルエーテルに溶解し、水及び飽和食塩
水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下、溶媒を留去後、残渣をｎ−ヘキサンージエチル
エーテルで再結晶し、標記の化合物３．３６ｇを得た。
エーテルで再結晶し、標記の化合物３．３６ｇを得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ島）δｐｐｏ＋
７．８８〜７．９７（２Ｂ，ｏ＋） ， ７．４０ 〜
７．４８（３Ｈ．ｍ） ，４． ４４（２Ｈ， ｑ．
Ｊ＝７Ｈｚ＞ ， ２． ８０（３Ｈ． ｓ） ，１．
４５（３Ｈ．ｔ，．Ｔ＝７Ｈｚ＞製造例３と同様に以
下の化合物を得た。
７．４８（３Ｈ．ｍ） ，４． ４４（２Ｈ， ｑ．
Ｊ＝７Ｈｚ＞ ， ２． ８０（３Ｈ． ｓ） ，１．
４５（３Ｈ．ｔ，．Ｔ＝７Ｈｚ＞製造例３と同様に以
下の化合物を得た。
５−メチル−２−（３−クロロフェニル）−４＝チアゾ
ールカルボン酸エチルエステノレｍ．ｐ．５２〜５４℃ ペンズアミド３．６３ｇ （ ３０．０ミリモル）及び
プロモピルビン酸エチル５．８５ｇ （ ３０、０ミリ
モル）をエタノール６０ｍｇに溶解し、３時間加熱還流
した。
ールカルボン酸エチルエステノレｍ．ｐ．５２〜５４℃ ペンズアミド３．６３ｇ （ ３０．０ミリモル）及び
プロモピルビン酸エチル５．８５ｇ （ ３０、０ミリ
モル）をエタノール６０ｍｇに溶解し、３時間加熱還流
した。
室温まで冷却後、エタノールを減圧下で留去し、残渣を
ベンゼンに溶解し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。
ベンゼンに溶解し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下、溶媒を留去後、残渣をシリカゲル力ラムクロマ
トグラフイ−（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
８ ： ２）により精製し、標記の化合物１．５１ｇを
得た。
トグラフイ−（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
８ ： ２）により精製し、標記の化合物１．５１ｇを
得た。
”Ｈ − ＮＭ Ｒ （ＣＤＣｕ３ ）δｐｐｍ８．
２７（１８． ｓ） ， ８． ０６ 〜８． １８（
２Ｈ． ｍ） ．７． ３８ 〜７． ５５（３Ｈ，ｎ
＋） ， ４． ４３（２Ｈ．ｑ．Ｊ＝７Ｈｚ＞ ，１
．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） 製造例４と同様に以下の化合物を得た。
２７（１８． ｓ） ， ８． ０６ 〜８． １８（
２Ｈ． ｍ） ．７． ３８ 〜７． ５５（３Ｈ，ｎ
＋） ， ４． ４３（２Ｈ．ｑ．Ｊ＝７Ｈｚ＞ ，１
．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） 製造例４と同様に以下の化合物を得た。
２−（４−フル才ロフェニル）−４一才キサソーノレカ
ノレボン酸エチノレエステノレｍ．ｐ．１００〜１０２
℃ ２−（４−’７ｔ：ｌロフエニル）−４一才キサゾール
カルボン酸エチルエステル ｍ．ｐ．１０８〜１１０℃ ２−Ｃ２−ｆエニル）−４一才キサゾールカルボン酸エ
チルエステル ｍ ， ｐ ． １０３〜１０４℃ ２−（４−メトキシフェニル）一・４一才キサゾーノレ
カルポン酸エチルエステル ｍ．ｐ ．１０９ 〜１１０℃ ２−（３−１ロロフエニル） −４−才キサソールカノ
レポン酸エチノレエステノレ ”Ｈ− ＮＭ Ｒ（ＣＤ（４３） Ｓｐｐｍ８． ３０
（ＬＨ． ｓ） ， ８． １１〜８． １５（ＩＨ，
ｍ＞ ，７． ９７ 〜８． ０３（ＬＨ．ｍ＞ ，
７． ３７ 〜７． ５１（２Ｈ．ｍ） ，４． ４４
（２Ｈ． ｑ． Ｊ：７Ｈｚ） ， １． ４２（３Ｈ
． ｔ． Ｊ＝７Ｈｚ）２−（３−メトキシフェニル）
−４−オキサゾーノレカノレボン酸エチルエステノレ’
Ｈ− ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｆｆ＞ δｐｐｍ８． ２７（
ＩＨ． ｓ） ， ７． ６４ 〜７． ７３＜２Ｈ，
ｍ） ．７．３８（ＩＨ．ｄｄ．Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ）
，７． ００ 〜７． ０８（ＩＨ，ｍ＞ ， ４．
４５（２１１．ｑ．Ｊ＝７Ｈｚ＞ ，３． ８９（３Ｈ
， ｓ） ． １． ４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）製
造例５ ２−メチル−４−フエニル−５−チアチ才ア
セトアミド２．２５ｇ （３０．０ミリモル）及び２−
プロモー３−オキソー３−フェニルブロピオン酸８．１
３ｇ （ ３０．０ミリモル）をエタノール９０ｍ４！
に溶解し、４時間半加熱還流した。室温まで冷却後、エ
タノールを減圧下で留去し、残渣をベンゼンに溶解し、
水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。
ノレボン酸エチノレエステノレｍ．ｐ．１００〜１０２
℃ ２−（４−’７ｔ：ｌロフエニル）−４一才キサゾール
カルボン酸エチルエステル ｍ．ｐ．１０８〜１１０℃ ２−Ｃ２−ｆエニル）−４一才キサゾールカルボン酸エ
チルエステル ｍ ， ｐ ． １０３〜１０４℃ ２−（４−メトキシフェニル）一・４一才キサゾーノレ
カルポン酸エチルエステル ｍ．ｐ ．１０９ 〜１１０℃ ２−（３−１ロロフエニル） −４−才キサソールカノ
レポン酸エチノレエステノレ ”Ｈ− ＮＭ Ｒ（ＣＤ（４３） Ｓｐｐｍ８． ３０
（ＬＨ． ｓ） ， ８． １１〜８． １５（ＩＨ，
ｍ＞ ，７． ９７ 〜８． ０３（ＬＨ．ｍ＞ ，
７． ３７ 〜７． ５１（２Ｈ．ｍ） ，４． ４４
（２Ｈ． ｑ． Ｊ：７Ｈｚ） ， １． ４２（３Ｈ
． ｔ． Ｊ＝７Ｈｚ）２−（３−メトキシフェニル）
−４−オキサゾーノレカノレボン酸エチルエステノレ’
Ｈ− ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｆｆ＞ δｐｐｍ８． ２７（
ＩＨ． ｓ） ， ７． ６４ 〜７． ７３＜２Ｈ，
ｍ） ．７．３８（ＩＨ．ｄｄ．Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ）
，７． ００ 〜７． ０８（ＩＨ，ｍ＞ ， ４．
４５（２１１．ｑ．Ｊ＝７Ｈｚ＞ ，３． ８９（３Ｈ
， ｓ） ． １． ４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）製
造例５ ２−メチル−４−フエニル−５−チアチ才ア
セトアミド２．２５ｇ （３０．０ミリモル）及び２−
プロモー３−オキソー３−フェニルブロピオン酸８．１
３ｇ （ ３０．０ミリモル）をエタノール９０ｍ４！
に溶解し、４時間半加熱還流した。室温まで冷却後、エ
タノールを減圧下で留去し、残渣をベンゼンに溶解し、
水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。
減圧下、溶媒を留去後、残渣をシリカゲル力ラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
９ ： １）により精製し、標記の化合物２． ８０
ｇを得た。
トグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
９ ： １）により精製し、標記の化合物２． ８０
ｇを得た。
ｍ．ｐ．４４〜４６℃
製造例５と同様に以下の化合物を得た。
２−プエニノレ−４−メチル−５−チアゾーノレカルボ
ン酸エチルエステル ｍ．ｐ．３７〜４１℃ ２−（３−ピリジル）−４−メチル−５−チアソ゛−ル
カルボン酸エチルエステル ｍ．ｐ．５８〜５９℃ ２−クロロアセ１・酢酸エチル８．２３ｇ （ ５０．
０ミノモル）のＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミド４５ｍ４
溶液に、酢酸ナトリウム４１．０ｇ （ ０．５モル）
を加え、室温で５時間撹拌した。反応終了後、反応液中
に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機
層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。
ン酸エチルエステル ｍ．ｐ．３７〜４１℃ ２−（３−ピリジル）−４−メチル−５−チアソ゛−ル
カルボン酸エチルエステル ｍ．ｐ．５８〜５９℃ ２−クロロアセ１・酢酸エチル８．２３ｇ （ ５０．
０ミノモル）のＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミド４５ｍ４
溶液に、酢酸ナトリウム４１．０ｇ （ ０．５モル）
を加え、室温で５時間撹拌した。反応終了後、反応液中
に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機
層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。
減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル力ラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎヘキサン：酢酸エ
チル−８＝２）により精製し、２−アセトキシー３一才
キソ酪酸エチル６４３ｇを得た。
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎヘキサン：酢酸エ
チル−８＝２）により精製し、２−アセトキシー３一才
キソ酪酸エチル６４３ｇを得た。
次に、上記化合物２． ８２ｇ （ １５． ０ ミリ
モル）の酢酸２０ｍｌ溶液に酢酸アンモニウム１１６ｇ
を加え、１３０゜Ｃで３時間加熱撹拌した。反応液を氷
水にあけ、炭酸カリウムで中和後、ジエチルエーテル１
５０ｒｎＩ！．で抽出した。合わせた有機層を、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
モル）の酢酸２０ｍｌ溶液に酢酸アンモニウム１１６ｇ
を加え、１３０゜Ｃで３時間加熱撹拌した。反応液を氷
水にあけ、炭酸カリウムで中和後、ジエチルエーテル１
５０ｒｎＩ！．で抽出した。合わせた有機層を、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下、溶媒を留去後、残渣をシリカゲル力ラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−
８＝２）により精製し、更にｎヘキザンで再結晶して標
記の化合物１． １８ ｇを得た。
トグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−
８＝２）により精製し、更にｎヘキザンで再結晶して標
記の化合物１． １８ ｇを得た。
ｍ．ｐ．５５〜５７℃
製造例６と同様にして以下の化合物を得た。
２−メチル−４−フェニル−５一オキザゾールカノレボ
ン酸エチルエステノレ ｍ ． ｐ ． ６５〜６６″Ｃ トロビン２．８２ｇ （ ２０．０ミリモル）の無水テ
トラヒドロフラン２８ｍＮ溶液に、窒素気流中、水冷下
で１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液１２
５ｄ（２０．０ミリモル）を５０分間で滴下し、更に３
０分間撹拌した。次に、製造例２で製造した２−フエニ
ル−４−チアソ゛−ルカノレボン酸エチノレエステル２
．３３ｇ （ １０．０ミリモル）を加え、１時間撹拌
した。反応液を氷水にあけ、ジクロ口メタン１５Ｍで抽
出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。
ン酸エチルエステノレ ｍ ． ｐ ． ６５〜６６″Ｃ トロビン２．８２ｇ （ ２０．０ミリモル）の無水テ
トラヒドロフラン２８ｍＮ溶液に、窒素気流中、水冷下
で１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液１２
５ｄ（２０．０ミリモル）を５０分間で滴下し、更に３
０分間撹拌した。次に、製造例２で製造した２−フエニ
ル−４−チアソ゛−ルカノレボン酸エチノレエステル２
．３３ｇ （ １０．０ミリモル）を加え、１時間撹拌
した。反応液を氷水にあけ、ジクロ口メタン１５Ｍで抽
出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。
減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル力ラ
ムクロマトグラフイ−（展開溶媒；ジクロロメタン：メ
タノール：アンモニア水＝９０：１０：０．５）により
精製し、更にｎ−ヘキサンー酢酸エチルで再結晶するこ
とにより標記の化合物３．０６ｇを得た。
ムクロマトグラフイ−（展開溶媒；ジクロロメタン：メ
タノール：アンモニア水＝９０：１０：０．５）により
精製し、更にｎ−ヘキサンー酢酸エチルで再結晶するこ
とにより標記の化合物３．０６ｇを得た。
ｍ．ｐ．１２５〜１２７℃
実施例１と同様にして以下の化合物を得た。
２−メチノレ−４−チアゾールカノレボン酸トロビルエ
ステル ｍ．ｐ．７５−７７°Ｃ ２−（３−ビリジル）−４−チアソ′−ルカルボン酸ト
ロビルエステル・１／２水和物 ｍ．ｐ．９４〜９６℃ ２−（ ４−ビリジル）−４−チアゾールカノレボン酸
トロビルエステル・１／ ２水和物ｍ．ｐ．１４４〜１
４５℃ ２−（４−クロロフェニル）−４−チアソールカルボン
酸 トロビルエステル・１／２水和物ｍ．ｐ．１０１〜
１０３℃ ２−（４−メチルフエニル） カノレボン酸 トロビノレエステノレ ｍ．ｐ． １１０ 〜１１１ａＣ チアゾール ２−（ ３−メチルフエニル）−４−チアゾールカノレ
ポン酸 トロビルエステル ｍ．ｐ．１０４〜１０５℃ ２−（３−クロロフエニル） カルボン酸トロビルエステル ｍ．ｐ，１５３〜１５５℃ チアソール メトキシフェニル）−４−チアゾー ノレカノレボン酸トロピノレエステノレｍ．ｐ．１３８
〜１４０℃ ２−（ ４−フル才ロフェニル）−４−チアゾールカル
ボン酸 トロビルエステル・１／２水和物ｍ． ｐ ．
９６〜ｌ０６’Ｃ ２−（ ２−クロロフェニル）−４−チアゾールカノレ
ポン酸トロビノレエステノレ ｍ．ｐ．１１２〜１１３℃ ２−（ ３−フル才ロフェニル）−４−チアゾーノレカ
ノレポン酸トロビルエステル ｍ．ｐ．１４３〜１４４℃ ２−（３．５−ジクロロフェニル）−４−チアゾールカ
ルボン酸トロビルエステル ｍ ． ｐ ． １２５ 〜１２６°Ｃ２−（ ３−
トリフル才ロメチルフェニル）−４＝チアソーノレカノ
レボン酸トロビノレエステノレｍ ． ｐ ． １０
０〜１０１°Ｃ５−メチル−２−フェニル−４ ルボン酸 トロビルエステル ｍ．ｐ．９９〜１０２℃ チアゾール力 ５−メチル−２−（３−クロロフェニル）−４チアゾー
ルカルボン酸 トロビルエステルｍ．ｐ，１３Ｂ〜１３
９℃ ２−メチル−４−フェニル−５ ルボン酸 トロビルエステル ｍ．ｐ，１５２〜１５４℃ チアゾール力 ４−メチル−２−フェニノレ−５−チアゾーノレカルボ
ン酸トロビルエステル ｍ．ｐ．９３〜９４℃ ２−（３−ビリジル）−４−メチル−５−チアゾーノレ
カノレボン酸トロビノレエステノレｍ．ｐ．９０〜９２
℃ ２−（２−ｆエ＝ノレ．）−４−：ｔキサソーノレカル
ポン酸 トロビルエステル・１／３水和物ｍ．ｐ． ｌ
ｌ２〜１１４℃ ２−フェニル−４一才キサゾールカルボン酸トロビルエ
ステル・１／ ４水ａ 物 ｍ．ｐ．１０１〜１０２℃ ２−（４−フルオロフェニル）− ４−オキサゾールカ
ルポン酸 トロビルエステル弓／２水和物 ｍ．ｐ． １１７ 〜１１９°Ｃ ２−（４−クロロフェニル）−４一才キサゾールカルボ
ン酸 トロビルエステル・１／２水和物ｍ．ｐ ．
１１６ 〜１２１’Ｃ ２−（４−メトキシフェニル）−４一才キサゾールカル
ボン酸トロビルエステル・１／４水和物ｍ．ｐ．７９〜
８１℃ ２−（３−クロロフェニル）−４ ルカノレポン酸トロビノレエステル ｍ．ｐ．１２１〜１２２℃ 才キサゾー ２−（３−メトキシフェニル）−４−オキサゾールカノ
レポン酸 トロビノレエステノレｍ．ｐ ． ８２〜
８３°Ｃ ２．４−ジメｆノレー５一才キサゾーノレカノレボン酸
トロビルエステル ｍ．ｐ．７４〜７６℃ ２−メチル−４−フエニル−５一才キサゾールカノレボ
ン酸トロビノレエステノレ ｍ．ｐ．９３〜９５℃ 製造Ｍ７ ２−フェニル−４−チアゾールカルポン酸
クロリド 製造例２で製造した２−フェニル−４−チアゾーノレカ
ルポン酸エチノレエステノレ２．０ｇ（８．６ミリモル
）のエタノール５０ｍｇ溶液に、水酸化カリウム０．６
８ｇ （ １０．０ミリモル）ノ水１０ｍ４！溶液を滴
下し、室温で２．５時間撹拌した。
ステル ｍ．ｐ．７５−７７°Ｃ ２−（３−ビリジル）−４−チアソ′−ルカルボン酸ト
ロビルエステル・１／２水和物 ｍ．ｐ．９４〜９６℃ ２−（ ４−ビリジル）−４−チアゾールカノレボン酸
トロビルエステル・１／ ２水和物ｍ．ｐ．１４４〜１
４５℃ ２−（４−クロロフェニル）−４−チアソールカルボン
酸 トロビルエステル・１／２水和物ｍ．ｐ．１０１〜
１０３℃ ２−（４−メチルフエニル） カノレボン酸 トロビノレエステノレ ｍ．ｐ． １１０ 〜１１１ａＣ チアゾール ２−（ ３−メチルフエニル）−４−チアゾールカノレ
ポン酸 トロビルエステル ｍ．ｐ．１０４〜１０５℃ ２−（３−クロロフエニル） カルボン酸トロビルエステル ｍ．ｐ，１５３〜１５５℃ チアソール メトキシフェニル）−４−チアゾー ノレカノレボン酸トロピノレエステノレｍ．ｐ．１３８
〜１４０℃ ２−（ ４−フル才ロフェニル）−４−チアゾールカル
ボン酸 トロビルエステル・１／２水和物ｍ． ｐ ．
９６〜ｌ０６’Ｃ ２−（ ２−クロロフェニル）−４−チアゾールカノレ
ポン酸トロビノレエステノレ ｍ．ｐ．１１２〜１１３℃ ２−（ ３−フル才ロフェニル）−４−チアゾーノレカ
ノレポン酸トロビルエステル ｍ．ｐ．１４３〜１４４℃ ２−（３．５−ジクロロフェニル）−４−チアゾールカ
ルボン酸トロビルエステル ｍ ． ｐ ． １２５ 〜１２６°Ｃ２−（ ３−
トリフル才ロメチルフェニル）−４＝チアソーノレカノ
レボン酸トロビノレエステノレｍ ． ｐ ． １０
０〜１０１°Ｃ５−メチル−２−フェニル−４ ルボン酸 トロビルエステル ｍ．ｐ．９９〜１０２℃ チアゾール力 ５−メチル−２−（３−クロロフェニル）−４チアゾー
ルカルボン酸 トロビルエステルｍ．ｐ，１３Ｂ〜１３
９℃ ２−メチル−４−フェニル−５ ルボン酸 トロビルエステル ｍ．ｐ，１５２〜１５４℃ チアゾール力 ４−メチル−２−フェニノレ−５−チアゾーノレカルボ
ン酸トロビルエステル ｍ．ｐ．９３〜９４℃ ２−（３−ビリジル）−４−メチル−５−チアゾーノレ
カノレボン酸トロビノレエステノレｍ．ｐ．９０〜９２
℃ ２−（２−ｆエ＝ノレ．）−４−：ｔキサソーノレカル
ポン酸 トロビルエステル・１／３水和物ｍ．ｐ． ｌ
ｌ２〜１１４℃ ２−フェニル−４一才キサゾールカルボン酸トロビルエ
ステル・１／ ４水ａ 物 ｍ．ｐ．１０１〜１０２℃ ２−（４−フルオロフェニル）− ４−オキサゾールカ
ルポン酸 トロビルエステル弓／２水和物 ｍ．ｐ． １１７ 〜１１９°Ｃ ２−（４−クロロフェニル）−４一才キサゾールカルボ
ン酸 トロビルエステル・１／２水和物ｍ．ｐ ．
１１６ 〜１２１’Ｃ ２−（４−メトキシフェニル）−４一才キサゾールカル
ボン酸トロビルエステル・１／４水和物ｍ．ｐ．７９〜
８１℃ ２−（３−クロロフェニル）−４ ルカノレポン酸トロビノレエステル ｍ．ｐ．１２１〜１２２℃ 才キサゾー ２−（３−メトキシフェニル）−４−オキサゾールカノ
レポン酸 トロビノレエステノレｍ．ｐ ． ８２〜
８３°Ｃ ２．４−ジメｆノレー５一才キサゾーノレカノレボン酸
トロビルエステル ｍ．ｐ．７４〜７６℃ ２−メチル−４−フエニル−５一才キサゾールカノレボ
ン酸トロビノレエステノレ ｍ．ｐ．９３〜９５℃ 製造Ｍ７ ２−フェニル−４−チアゾールカルポン酸
クロリド 製造例２で製造した２−フェニル−４−チアゾーノレカ
ルポン酸エチノレエステノレ２．０ｇ（８．６ミリモル
）のエタノール５０ｍｇ溶液に、水酸化カリウム０．６
８ｇ （ １０．０ミリモル）ノ水１０ｍ４！溶液を滴
下し、室温で２．５時間撹拌した。
減圧下でエタノールを留去し、残渣を水に溶解し、希塩
酸を加え、析出した結晶を炉取し、２−フェニルー４−
チアゾールカルボン酸の粗結晶を１．７ｇ得た。これを
チ才ニルクロリド６ｉに溶解し、１時間加熱還流した。
酸を加え、析出した結晶を炉取し、２−フェニルー４−
チアゾールカルボン酸の粗結晶を１．７ｇ得た。これを
チ才ニルクロリド６ｉに溶解し、１時間加熱還流した。
反応終了後、減圧下でチ才ニルクロリドを留去し、標記
の化合物を１．６５ｇ得た。
の化合物を１．６５ｇ得た。
’ Ｈ Ｎ Ｍ Ｒ （ＣＤＣＪ２３ ）δｐｐｍ８
．４３（ＩＨ，ｓ） ． ７．９５ 〜８．０６（２Ｈ
，ｎ＋） ．７． ４５〜７． ５３（３Ｈ，ｍ＞ 製造例７で製造した２−フェニル−４−チアゾールカル
ボン酸クロリド１．０２ｇ （ ４．５３ミリモル）及
び３β−アミノー８−メチル−８−アザビシク口［３．
２．１］オクタン０．８０ｇ （ ４．５３ミリモル）
のジクロ口メタン３Ｍ溶液に、窒素気流中、水冷下でト
リエチルアミン３． ２ｎ！！ （２２． ６ ミリモ
ル）を滴下し２時間撹拌した。反応液を水及び飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
．４３（ＩＨ，ｓ） ． ７．９５ 〜８．０６（２Ｈ
，ｎ＋） ．７． ４５〜７． ５３（３Ｈ，ｍ＞ 製造例７で製造した２−フェニル−４−チアゾールカル
ボン酸クロリド１．０２ｇ （ ４．５３ミリモル）及
び３β−アミノー８−メチル−８−アザビシク口［３．
２．１］オクタン０．８０ｇ （ ４．５３ミリモル）
のジクロ口メタン３Ｍ溶液に、窒素気流中、水冷下でト
リエチルアミン３． ２ｎ！！ （２２． ６ ミリモ
ル）を滴下し２時間撹拌した。反応液を水及び飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル力ラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロ口メタン：メ
タノール：アンモニア水＝９０：１０：０．５）により
精製し、更にｎ−ヘキサンー酢酸エチルで再結晶し、標
記の化合物０． ７４ ｇを得た。
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロ口メタン：メ
タノール：アンモニア水＝９０：１０：０．５）により
精製し、更にｎ−ヘキサンー酢酸エチルで再結晶し、標
記の化合物０． ７４ ｇを得た。
ｍ．ｐ．１６５〜１６７℃
実施例２と同様にして以下の化合物を得た。
Ｎ−｛３β一（８−メチル−８−アザビシクロー［３．
２．１］オクチノレ冫｝− ２ − （ ４−メチルフ
ェル）−４−チアゾール力ルポキサミド塩酸塩・１／４
水和物 ｍ．ｐ．２５０℃以上 Ｎ−｛３β−（８−メチル−８−アザビシク口［３，２
．１］才クチル）｝−２−（３−メチルフェニル）−４
−チアゾール力ルポキサミド塩酸塩・１／４水和物 ｍ．ｐ．２５０℃以上 Ｎ−｛３β一（８−メチル−８−アザビシク口［３．２
．１］才クチル）｝−２−（３−クロロフェニル）一４
−チアゾールカルボキサミｒ塩酸塩・１／４水和物 ｍ．ｐ．２５０℃以上 Ｎ−｛３β一（８−メチル−８−アザビシク口［３．２
．１］才クチル）｝−２−（４−メトキシフェニル）−
４−チアゾール力ルポキザミド塩酸塩・１／４水和物 ｍ． ｐ ． ２１Ｆ＋− ２１６°Ｃ（分解）製造例
７で製造した２−フェニル−４−チアゾ゛−ルカノレボ
ン酸クロリド０．６６ｇ （ ２．９５ミリモル）及び
Ｎ−メチル−４−ヒドロキシピペリジン０．３４ｇ （
２．９５ミリモル）をジクロ口メタン３Ｍに溶解し、
水冷下でトリエチルアミン１． ２ｍｅ （ ８． ８
５ミリモル）を滴下し、２時間撹拌した。反応液を、水
及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。
２．１］オクチノレ冫｝− ２ − （ ４−メチルフ
ェル）−４−チアゾール力ルポキサミド塩酸塩・１／４
水和物 ｍ．ｐ．２５０℃以上 Ｎ−｛３β−（８−メチル−８−アザビシク口［３，２
．１］才クチル）｝−２−（３−メチルフェニル）−４
−チアゾール力ルポキサミド塩酸塩・１／４水和物 ｍ．ｐ．２５０℃以上 Ｎ−｛３β一（８−メチル−８−アザビシク口［３．２
．１］才クチル）｝−２−（３−クロロフェニル）一４
−チアゾールカルボキサミｒ塩酸塩・１／４水和物 ｍ．ｐ．２５０℃以上 Ｎ−｛３β一（８−メチル−８−アザビシク口［３．２
．１］才クチル）｝−２−（４−メトキシフェニル）−
４−チアゾール力ルポキザミド塩酸塩・１／４水和物 ｍ． ｐ ． ２１Ｆ＋− ２１６°Ｃ（分解）製造例
７で製造した２−フェニル−４−チアゾ゛−ルカノレボ
ン酸クロリド０．６６ｇ （ ２．９５ミリモル）及び
Ｎ−メチル−４−ヒドロキシピペリジン０．３４ｇ （
２．９５ミリモル）をジクロ口メタン３Ｍに溶解し、
水冷下でトリエチルアミン１． ２ｍｅ （ ８． ８
５ミリモル）を滴下し、２時間撹拌した。反応液を、水
及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。
減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル力ラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロ口メタン：メ
タノール：アンモニア水＝９０：１０：０．５）により
精製し、更にジエチルエーテルｎ−ヘキサンで再結晶し
て標記の化合物０． ５７ ｇを得た。
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロ口メタン：メ
タノール：アンモニア水＝９０：１０：０．５）により
精製し、更にジエチルエーテルｎ−ヘキサンで再結晶し
て標記の化合物０． ５７ ｇを得た。
ｍ．ｐ．９２〜９３℃
実施例３と同様にして以下の化合物を得た。
２−フェ＝ノレ−４−チアゾールカルボン酸Ｎメチル−
３−ピロリジニルエステル塩酸塩・１／４水和物 ｍ．ｐ．１７８〜１７９℃ ２−フェニル−４−チアゾールカルボン酸Ｎ一メチル−
３−ビベリジルエステル塩酸塩・１／４水和物 ｍ．ｐ．２４２〜２４３℃ ２−フエニノレ−４−チアソ゛一ノレカノレボン酸（Ｎ
−メチル−２−ビベリジル）メチルエスデル塩酸塩 ｍ．ｐ．１８７〜１８８℃ ２−フエニル−４−チアゾールカルポン酸Ｎベンジルー
４−ビペリジルエステル ｍ．ｐ．１１５〜１１６℃ ５−ＨＴ拮抗剤として作用する化合物は、５一ＨＴによ
り誘発されるフオン・ベゾルトーヤリッシュ反射に対す
る作用を測定することにより確認することができる。
３−ピロリジニルエステル塩酸塩・１／４水和物 ｍ．ｐ．１７８〜１７９℃ ２−フェニル−４−チアゾールカルボン酸Ｎ一メチル−
３−ビベリジルエステル塩酸塩・１／４水和物 ｍ．ｐ．２４２〜２４３℃ ２−フエニノレ−４−チアソ゛一ノレカノレボン酸（Ｎ
−メチル−２−ビベリジル）メチルエスデル塩酸塩 ｍ．ｐ．１８７〜１８８℃ ２−フエニル−４−チアゾールカルポン酸Ｎベンジルー
４−ビペリジルエステル ｍ．ｐ．１１５〜１１６℃ ５−ＨＴ拮抗剤として作用する化合物は、５一ＨＴによ
り誘発されるフオン・ベゾルトーヤリッシュ反射に対す
る作用を測定することにより確認することができる。
ウイスター系雄性ラット（３００〜４ｏｏｇ）をウレタ
ン麻酔（１．２５ｇ／ｋｇ、皮下投与）し、血圧及び心
拍数をフオザード．Ｊ．Ｒらの方法［カルデイ才バスク
争ファーマコ口（ Ｊ．ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ． ） ．第２巻，２２９〜２４５ペー
ジ（ １９８０年）コで記録した。
ン麻酔（１．２５ｇ／ｋｇ、皮下投与）し、血圧及び心
拍数をフオザード．Ｊ．Ｒらの方法［カルデイ才バスク
争ファーマコ口（ Ｊ．ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ． ） ．第２巻，２２９〜２４５ペー
ジ（ １９８０年）コで記録した。
５−ＨＴ（６０■／ｋｇ）を急速に静脈内投与すること
によって誘発される徐脈反射を定量化して、これをコン
トロールとし、本発明化合物を腹腔内投与した後の徐脈
反射の値をコントロールの５０％に低下させるのに必要
な濃度（ＥＤＴ。）を求めた。なお、ＥＤ．。値は、本
発明化合物投与後２５分の値とした。
によって誘発される徐脈反射を定量化して、これをコン
トロールとし、本発明化合物を腹腔内投与した後の徐脈
反射の値をコントロールの５０％に低下させるのに必要
な濃度（ＥＤＴ。）を求めた。なお、ＥＤ．。値は、本
発明化合物投与後２５分の値とした。
この結果を第１表に示す。
第 １ 表
注）化合物Ａは２−フェニル−４−チアゾールカルボン
酸 トロビルエステルを、化合物Ｂは２−フェニルー４
−チアゾールカルボン酸Ｎ−メチルピベリジルエステル
を示す。
酸 トロビルエステルを、化合物Ｂは２−フェニルー４
−チアゾールカルボン酸Ｎ−メチルピベリジルエステル
を示す。
Ｌ
摘出したイヌ心臓よりブルキンエ線維を摘出し、栄養液
中に固定して電気刺激下で活動電位を測定し、これをコ
ントロールとした。本発明化合物１０−’Ｍを栄養液中
に添加し、１０分後に活動電位を測定し、その最大立ち
上がり速度のコントロールに対する変化を求めた。
中に固定して電気刺激下で活動電位を測定し、これをコ
ントロールとした。本発明化合物１０−’Ｍを栄養液中
に添加し、１０分後に活動電位を測定し、その最大立ち
上がり速度のコントロールに対する変化を求めた。
この結果を第２表に示す。
第 ２ 表
アゾールカルポキサミド塩酸塩・１／４水和物を、化合
物ＦはＮ−｛３β一（８−メチル−８−アザビシクロー
［３，２．１］才クチル》｝−２一（４−メチルフエニ
ル）−４−チアゾール力ルポキサミド塩酸塩・１／４水
和物を示す。
物ＦはＮ−｛３β一（８−メチル−８−アザビシクロー
［３，２．１］才クチル》｝−２一（４−メチルフエニ
ル）−４−チアゾール力ルポキサミド塩酸塩・１／４水
和物を示す。
Claims (1)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は低級アルキル基、チエニル基、ピリジ
ル基又は 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾２は水
素原子、 ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は
トリフルオロメチル基を示し、Ｒ＾４は水素原子又はハ
ロゲン原子を示す。）で表される基を示し、Ｒ＾２は水
素原子、低級アルキル基又はフェニル基を示す。Ｘは酸
素原子又は硫黄原子を示し、Ｙは酸素原子又はＮＨ基を
示し、ＺはＮ−メチル−３−ピロリジニル基、（Ｎ−メ
チル−２−ピペリジル）メチル基、Ｎ−メチル−３−ピ
ペリジル基又は 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾５は低
級ア ルキル基又はベンジル基を示し、ｎは０〜２の整数を示
す。）を示す。］で表されるアゾール誘導体又はその酸
付加塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1050468A JPH02229190A (ja) | 1989-03-02 | 1989-03-02 | アゾール誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1050468A JPH02229190A (ja) | 1989-03-02 | 1989-03-02 | アゾール誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02229190A true JPH02229190A (ja) | 1990-09-11 |
Family
ID=12859719
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1050468A Pending JPH02229190A (ja) | 1989-03-02 | 1989-03-02 | アゾール誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02229190A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992009279A1 (fr) * | 1990-11-30 | 1992-06-11 | Teijin Limited | Derive de 2-arylthiazole et composition pharmaceutique contenant ce derive |
| US6933308B2 (en) | 2002-12-20 | 2005-08-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminoalkyl thiazole derivatives as KCNQ modulators |
| US7273866B2 (en) | 2002-12-20 | 2007-09-25 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-aryl thiazole derivatives as KCNQ modulators |
-
1989
- 1989-03-02 JP JP1050468A patent/JPH02229190A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992009279A1 (fr) * | 1990-11-30 | 1992-06-11 | Teijin Limited | Derive de 2-arylthiazole et composition pharmaceutique contenant ce derive |
| US5614520A (en) * | 1990-11-30 | 1997-03-25 | Teijin Limited | 2-arylthiazole derivatives and pharmaceutical composition thereof |
| JP2725886B2 (ja) * | 1990-11-30 | 1998-03-11 | 帝人株式会社 | ２―アリールチアゾール誘導体及びその医薬組成物 |
| US6933308B2 (en) | 2002-12-20 | 2005-08-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminoalkyl thiazole derivatives as KCNQ modulators |
| US7273866B2 (en) | 2002-12-20 | 2007-09-25 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-aryl thiazole derivatives as KCNQ modulators |
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