JPH0223551B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（） なる３，４−ビス−置換された１，２，５−オキ
シジアゾール−２−オキシド及びその薬学的に妥
当な酸付加化合物、その製造法及びこれを含有す
る抗狭心症及び抗高血圧症薬剤に関するものであ
る。 一般式（）に於て残基は夫々次の意味を有す
る： Ｒ＝−NHR¹，−NR²R³，−NHR⁴OR²，−
NHR⁵OCR⁶又は

【式】 R¹＝C₁−C₆アルキル基又はC₄−C₇シクロアル
キル基、 R²，R³＝C₁−C₄アルキル基、 R⁴−C_oH_2o−なるアルキレン残基（ｎ＝２，３
又は４を示す。）、 R⁵＝式−C_nH_2n−なるアルキレン残基（ｍ＝
１，２又は３を示す。）、 R⁶＝−OR²，−NHR¹，−NH₂又は−NR²R³、 Ｘ＝−（CH₂）_P−，−（CH₂）₂−Ｏ−（CH₂）₂又は

【式】 Ｐ＝４，５又は６。 R¹，R²及びR³が意味するアルキル基並びにR⁴
が意味するアルキレン残基は直鎖状又は分枝状で
ある。一般式（）なる化合物のうち、Ｒ−残基
に於て−NH−結合を有するものが好ましい。R⁴
は−（CH₂）₂−又は−（CH₂）₃−を及びR⁵は−CH₂
−又は−（CH₂）₂−を示すのが好ましい。R²はメ
チル−又はエチル−基を示すのが好ましい。 本発明による一般式（）なる化合物は一般式
（）なるヒドロオキサモイルクロリドからHCl
を離脱し、次いで二量化して製造することができ
る： 反応を適当な溶剤又は分散剤、たとえばジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メ
チルピロリドン、低級アルコール、たとえばメタ
ノール、エタノール中で、好ましくは水中で実施
する。種々の溶剤又は分散剤の混合物、特に水と
の均一又は不均一な混合物、たとえば水／メタノ
ール又は水／ジエチルエーテルを使用することが
できる。反応を一般に０〜＋50℃で好ましくは10
〜25℃で実施する。 化合物（）を溶剤又は分散剤中に加えた後反
応はしばしば自然に進行する。しかし、離脱され
た塩素化水素を結合する塩基の添加によつて反応
を著しく促進することができる。この様な塩基と
してたとえば次のものを使用することができる： 第二又は第三有機アミン、たとえばジメチルア
ミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ
エチルアミン、ピリジン、水酸化アルカリ、たと
えば水酸化−ナトリウム又は−カリウム、炭酸−
及び重炭酸−アルカリ、たとえば炭酸カリウム、
ソーダ及び重炭酸ナトリウム、酢酸アルカリ、た
とえば酢酸ナトリウム。ソーダ及び重炭酸ナトリ
ウムが好ましい。塩基は溶液の形で（たとえば低
級有機アミンの場合の様に水性溶液の形で）又は
分散液の形で化合物（）の溶液又は分散液に加
えることもできる。反応を生じさせるために、
徐々に又は分けて塩基を添加し、反応混合物を撹
拌するのが有利である。塩基を好ましくはモル量
で（化合物（）２モルあたり塩基２モル）、場
合により20％までの過剰で加える。反応の終了
後、形成された一般式（）なる化合物を分離
し、所望の場合には酸付加化合物に変える。 一般式（）なる必要なヒドロオキサモイル−
クロリド−出発化合物は種々の、公知の方法に従
つて製造することができる。たとえば先ずジケテ
ン（）とアミン（）とを反応させてアセト酢
酸アミド（）となす（たとえば米国特許第
2174239号明細書参照）： 化合物（）と（）との反応を適当な溶剤、
たとえば水、又はアルコール中で、一般に10〜50
℃の温度で、好ましくは室温で実施する。 アセト酢酸アミド（）をその場で製造された
亜硝酸によつて適当な溶剤；たとえば水、氷酢酸
又はアルコール中でオキシム化する。この際オキ
シム（）が生じる： この反応をたとえば4.0より小さくないPH−値
でかつ10〜50℃の温度で、好ましくは室温で実施
する。 亜硝酸を最も簡単に亜硝酸ナトリウムと塩酸か
ら製造する。 次いでオキシム（）を適当な溶剤、たとえば
水又はアルコール中で＋10〜70℃、好ましくは30
〜50℃の温度でクロル化する。その際ヒドロオキ
サモイルクロリド（）が生ずる。 ヒドロオキサモイルクロリド（）はアセト酢
酸アミド（）からオキシム化とクロル化の順序
を交換しても製造することができる。クロル化に
於て先ずアセト酢酸アミド（）からクロル化合
物（）：CH₃COCHClCORが生じ、これを亜硝
酸と反応させて化合物（）に変える。 上述の可能性によるアセト酢酸アミド（）の
一般式（）なる化合物への変化はたとえばドイ
ツ特許出願公告第1963061号明細書に記載されて
いる。ジケテン（）及びアミン（）から出発
して、本発明による化合物を前述の合成工程に従
つて中間単離せずに１つの反応容器中で実施する
ことができる。すべて段階を通して計算された収
率は一般に理論値の20〜70％である。 ヒドロオキサモイルクロリド（）をグリオキ
シル酸エステルオキシム（）とアミン（）と
の反応によつて製造することができる。その際先
ずオキシム化合物（）が生じる。 R⁷は低級アルキル基、特にメチル−又はエチ
ル−基を示す。次いで化合物（）をクロル化し
て化合物（）へ変える。 塩基性側鎖を有する本発明による化合物（）
は無機−又は有機酸と塩を形成する。このような
酸はたとえば塩素化水素酸、臭素化水素酸、リン
酸、硫酸、シユウ酸、乳酸、酒石酸、酢酸、サリ
チル酸、安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸、
アジピン酸及びナフタリンジスルホン酸である。
酸付加化合物は公知方法で適当な溶剤又は分散剤
中で成分を混合して得られる。 一般式（）なる化合物及びその薬学的に妥当
な酸付加化合物は価値ある薬学的性質を有する。
心臓循環系へのその作用が特に際立つている。こ
れは低い薬用量で血圧を降下し、末梢の抵抗を減
少し、心拍数に極めて僅かな影響を与え、肺動脈
圧の降下を経て心臓作動の減少を導く。 したがつて一般式（）なる化合物及びその薬
学的に妥当な酸付加塩は人に対する薬剤として単
独で、相互に混合して又は薬剤の形で投与するこ
とができる。この薬剤は腸内又は腸管外に使用さ
れ、有効成分として通常の薬学的に申し分のない
担体及び添加物質の他に、少なくとも１個の一般
式（）なる化合物又はその酸付加塩の有効薬用
量を含有する。 薬剤は経口、たとえば丸剤、錠剤、ラツクタブ
レツト、糖衣丸、硬−及び軟−ゼラチンカプセ
ル、溶液、シロツプ、エマルジヨン又は懸濁液あ
るいはエアゾール混合物の形で投与することがで
きる。しかし投与は直腸に、たとえば坐薬の形
で、あるいは腸管外に、たとえば注射液の形で、
あるいは経皮的に、たとえば軟膏又はチンキの形
で行うことができる。 薬剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又
は有機担体を使用する。丸剤、錠剤、糖衣丸及び
硬ゼラチンカプセルの製造のために、たとえば乳
糖、トウモロコシでんぷん又はその誘導体、タル
ク、ステアリン酸又はその塩等々を使用する。軟
ゼラチンカプセル及び坐薬に対する担体はたとえ
ば脂質、ロウ、半固形状及び液状ポリオール、天
然−又は硬化油等々である。溶液及びシロツプの
製造に対する担体としてはたとえば水、シヨ糖、
転化糖、グルコース、ポリオール等々である。注
射液の製造に対する担体としてはたとえば水、ア
ルコール、グリセリン、ポリオール、植物油等々
が適当である。 薬剤は作用物質及び担体の他に更に添加物質、
たとえば充填剤、延展剤、噴射剤、結合剤、滑沢
剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、
着色剤、嗜好−又は芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩
衝物質、更に溶剤又は溶解剤又は貯留効果を生じ
るための剤、並びに滲透圧を変化させるための
塩、被覆剤又は抗酸化剤を含有することができ
る。この調製物は２個又は数個の一般式（）な
る化合物又はその薬学的に妥当な酸付加塩及び更
にその他の治療上有効な物質を含有することもで
きる。 この様なその他の治療上有効な物質はたとえば
次のものである：β−遮断剤、たとえばプロプラ
ノロール、ピンドロール、メトプロロール；血管
拡張剤、たとえばカルボクロメン；鎮静剤、たと
えばバルビツール酸誘導体、１，４−ベンゾジア
ゼピン及びメプロバメート；利尿剤、たとえばク
ロロチアジド；強心剤、たとえばジギタリス製
剤；血圧降下剤、たとえばヒドラジン、ジヒドラ
ラジン、プロゾシン、クロニジン、ラルオルフイ
ア−アルカロイド；血中の脂肪酸含有量を減少さ
せる剤、たとえばベザフイビラート、フエノフイ
ビラート；血栓生成予防剤、たとえばフエンプロ
コウモン。 一般式（）なる化合物、その薬学的に妥当な
酸付加塩及び薬剤――これは有効物質として一般
式（）なる化合物又はその薬学的に妥当な酸付
加塩を含有する――は人に対して心臓血管系の治
療又は予防に使用することができる。たとえば高
血圧の種々の形態に於ける、すなわち狭心症等々
の治療又は予防に於ける抗高血圧作用薬剤として
使用することができる。薬用量は広い範囲内を変
化することができ、夫々個々の場合個々の症状に
従う。一般に経口投与の場合一人あたり約0.2〜
150mg、好ましくは１〜30mgの一日用量が適当で
ある。 その他の適用形態に於ても一日の薬用量は作用
物質の良好な吸収によつて類似の量範囲にあり、
すなわち一般に同様に0.2〜150mg／人である。一
日の薬用量は普通数回、たとえば２又は３回の投
与に分けられる。 薬剤は一般式（）又はその薬学的に妥当な酸
付加塩なる有効物質を一般に0.1〜50mg、好まし
くは0.5〜10mg／薬用量で含有する。 一般式（）なる化合物の抗狭心作用及び抗高
血圧症に関する実験は両性の雑種の犬に於てペン
トバルビタール麻酔（30〜40mg／Kg静注）又はウ
レタン−クロラローゼ−麻酔（３ml／Kgウレタン
−クロラローゼ−混合物静注＝20mg／Kgクロラロ
ーゼ及び250mg／Kgウレタン）で行われる。動物
の呼吸はバード−マーク−７−呼吸マスクを用い
て行われる。最終呼吸の炭酸含有量（ウラス
（Uras）を用いて測定）は4.5〜５容量％である。
試験全工程の間、ペントバルビタール麻酔の動物
は一定の麻酔濃度を保証するためにペントバルビ
タール静注：４mg／Kg／６ml／ｈの持続注入を行
う。ウレタン−クロラローゼ−麻酔の動物は持続
注入を行わない。注入は橈側皮静脈により供給さ
れる。試験動物の処理後、すべての血液循環パラ
メーターが調整されるまで約１時間待つ（一定の
状態）。その後本来の試験を開始する。 縮期及び拡張期血圧をスタートハム−血圧計に
よつて末梢的に大腿動脈で測定する。左心室の頚
動脈に挿入されたミラー・チツプ・カテーテルは
LVEDP（左心室最終拡張期圧）及び心拍数に対
するシグナルを生じる。頚動脈に挿入された２つ
目のチツプ・カテーテルによつて肺動脈の平均血
圧が得られる。得られた結果を次表に記載する。
尚、抗狭心性作用は左心室最終拡張期圧の低下で
認められる。

【表】 次の例は更に本発明を詳細に説明するものであ
る。 例 １，２，５−オキシジアゾール−２−オキシド
−３，４−ビス−（カルボン酸−メチルアミド）。
メチルアミン12.5ｇを水400ml中に溶解する。ジ
ケテン34ｇを室温（20℃）で、徐々に滴下する。
その場合７の安定なPH−値を生じる。次いで得ら
れた溶液中で亜硝酸ナトリウム28ｇを溶解する。
溶液のPH−値が４以下に下がらないように濃塩酸
（40ｇ）を滴下する。30分間後撹拌し、次いで20
〜40℃で塩素30ｇを導入する。溶液の冷却後、−
10℃に冷却し、固体を吸引取する。水100ml中
に懸濁し、20℃で慎重に、順次に重炭酸ナトリウ
ムを全部で34ｇ加える。その時溶液は7.5−８の
PH−値を有する。０℃に冷却し、沈殿した固体を
吸引取し、イソプロパノールから再結晶する。
無色結晶（融点164−165℃）。 同様な方法で次表に記載した化合物を記載した
反応温度で記載した溶剤中でかつ記載した塩基の
使用下に製造することができる。 合成された化合物の構造を元素分析によつて及
びIR−及びNMR−スペクトルによつて確認する
ことができる。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） ｛式中Ｒは−NHR¹，−NR²R³，−NHR⁴OR²，
   −NHR⁵COR⁶又は【式】 〔式中R¹はC₁−C₆アルキル基又はC₄−C₇シク
   ロアルキル基を、 R²，R³はC₁−C₄アルキル基を、 R⁴は式−C_oH_2o−（この場合には２，３又は４
   を示す。）なるアルキレン残基を、 R⁵は式−C_nH_2n−（この場合ｍは１，２又は３
   を示す。）なるアルキレン残基を、 R⁶は−OR²，−NHR¹，−NR²R³又は−NH₂を、 Ｘは−（CH₂）_P−，−（CH₂）₂−Ｏ−（CH₂）₂−又
   は【式】 （この場合Ｐは４，５又は６を示す。） なる残基を示す。〕 なる残基を示す。｝ で表わされる３，４−ビス−置換された１，２，
   ５−オキシジアゾール−２−オキシド及びその薬
   学的に妥当な酸付加化合物。 ２ 残基Ｒが−NH−結合を有することよりなる
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R⁴が−（CH₂）₂−又は−（CH₂）₃−を示すこと
   よりなる特許請求の範囲第１項又は第２項記載の
   化合物。 ４ R⁵が−CH₂−又は−（CH₂）₂−を示すことよ
   りなる特許請求の範囲第１項又は第２項記載の化
   合物。 ５ R²がメチル−又はエチル−基を示すことよ
   りなる特許請求の範囲第１項ないし第４項のいず
   れかに記載した化合物。 ６ 一般式（） ｛式中Ｒは−NHR¹，−NR²R³，−NHR⁴OR²， −NHR⁵COR⁶又は【式】 〔式中R¹はC₁−C₆アルキル基又はC₄−C₇シク
   ロアルキル基を、 R²，R³はC₁−C₄アルキル基を、R⁴は式−C_o
   H_2o−（この場合には２，３又は４を示す。）なる
   アルキレン残基を、 R⁵は式−C_nH_2n−（この場合ｍは１，２又は３
   を示す。）なるアルキレン残基を、 R⁶は−OR²，−NHR¹，−NR²R³又は−NH₂を、 Ｘは−（CH₂）_P−，−（CH₂）₂−Ｏ−（CH₂）₂−又
   は【式】 （この場合はＰは４，５又は６を示す。） なる残基を示す。〕 なる残基を示す。｝ で表わされるヒドロオキサモイルクロリドから塩
   素化水素を離脱し、二量化し、並びに場合により
   引き続き酸付加化合物に変えて、一般式（） （式中Ｒは上述の意味を有する。） で表わされる３，４−ビス−置換された１，２，
   ５−オキシジアゾール−２−オキシド及びその薬
   学的に妥当な酸付加塩を製造する方法。 ７ 反応を溶剤又は分散剤中で０〜50℃、好まし
   くは10〜25℃の温度で実施することよりなる、特
   許請求の範囲第６項記載の方法。 ８ 反応の際に塩基をモル量で加えることよりな
   る、特許請求の範囲第６項又は第７項記載の方
   法。 ９ 薬学的に許された担体−及び添加物質及び場
   合によりその他の治療上有効な物質の他に有効成
   分として一般式（） ｛式中Ｒは−NHR¹，−NR²R³，−NHR⁴OR²，
   −NHR⁵COR⁶又は【式】 〔式中R¹はC₁−C₆アルキル基又はC₄− C₇シクロアルキル基を、 R²，R³はC₁−C₄アルキル基を、 R⁴は式−C_oH_2o−（この場合には２，３又は４
   を示す。）なるアルキレン残基を、 R⁵は式−C_nH_2n−（この場合ｍは１，２又は３
   を示す。）なるアルキレン残基を、 R⁶は−OR²，−NHR¹，−NR²R³又は−NH₂を、 Ｘは−（CH₂）_P−，−（CH₂）₂−Ｏ−（CH₂）₂−又
   は【式】 （この場合Ｐは４，５又は６を示す。） なる残基を示す。〕 なる残基を示す。｝ で表わされる３，４−ビス−置換された１，２，
   ５−オキシジアゾール−２−オキシド又はその酸
   付加化合物を含有する抗狭心症及び抗高血圧症作
   用の薬剤。