JPH02240068A

JPH02240068A - 中枢神経系に活性を有し、血圧降下活性を有するイミダゾール誘導体、それらの製造方法、ならびにそれらを含有する製薬組成物

Info

Publication number: JPH02240068A
Application number: JP2015965A
Authority: JP
Inventors: Aldo Salimbeni; アルド　サリンベニ; Giuseppe Cascio; ジウゼッペ　カッシオ; Elso Manghisi; エルソ　マンギシ
Original assignee: Istituto Luso Farmaco dItalia SpA
Current assignee: Istituto Luso Farmaco dItalia SpA
Priority date: 1989-01-26
Filing date: 1990-01-25
Publication date: 1990-09-25
Also published as: CA2008610A1; IT1230703B; EP0379990A1; US5059601A; IT8919193A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物に関す
る。

式中，ＸおよびＹは、特許請求の範囲第１項に定義した
通シである。

（６）有効量の特許請求の範囲第１項乃至第４項記載の
化合物を有効成分として含み、任意に適当な製薬的賦形
剤とを組合せたことを特徴とするＯ式中、Ｂは、ハロゲン原子、直鎖または分枝のＣ１一Ｃ４アル
；キシ基、又はＣｌ−Ｃ４アルキル基を表わし；ｎは、
１乃至５の整数を表わし；Ｘがビベリジン項を形成する窒素原子を表わす時、Ｙは
、水酸基で置換されても：いＣ，　−　Ｃ，アルキル基
、又は１ヶまたはそれ以上のハ四ゲン原子（例えば、弗
素、塩素、臭素）、ＣＩ−Ｃ４アルコキシ基、または水
酸基で置換されてもよいフェニル基を表わし；ＸがＣＨ基の時、Ｙは、水素、又は１ヶまたはそれ以上
のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基、ベンズ
アミド基、または２−オキソ−１一ペンズイミダゾリ二
ル基を表ワス。

Ｘが窒素原子を表わす時、Ｙは、好ましくは２−ヒドロ
キシエチル、５−ヒドロキシグロビル、２−メトキシフ
ェニル、２−ヒドロキシフェニル、フェニル、メチル％
またはエチルを表わす。

ハロゲン原子は、好ましくは塩素原子、弗素原子、また
は臭素原子である。

また、本発明は、塩酸、臭酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢
酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、くえ
ん酸、メタンスルホン酸等の製薬的に許容された無機酸
または有機酸との塩にも関する。

さらに１本発明は、一般式（１）の化合物の製造方法に
関する。

本発明化合物は、例えば、下記式（自）の化合物と下記
式（自）のアミンを反応させることによυ製造すること
ができる。

Ｕ式中、Ｚは、ハロゲン原子（例えば、臭素、塩素）また
は弐ＲＩ　Ｓ　Ｏｘ　Ｏ−で表わされる基（式中、田は
、Ｃ１−　０４アルキル基、フェニル基、またはｐ−ト
リル基を表わす）を表わし、Ｂおよびｎは、上記定義の
通シである。

式中は、ＸおよびＹは、上記定義の通シである。

式（ＩＩ）の化合物と式（自）のアミンとの反応は、適
当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ジオキサ
ン、アセトニトリル、テトラヒドロ７ラン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
塩化メチレン、ジメチルスルホキシド）中で行なうこと
ができる。反応温度は、溶媒の沸点Ｋよシ０℃乃至１５
０℃の範囲である。反応によシ放出される無機酸または
有機酸（ＨＺ）を中和するために、過剰量の塩基０また
は有機塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）
を加えることができる。

出発化合物（Ｉｆ）は、Ｔ．　Ｔａｇｕｃｈｉ，〃Ｃｈ
ｅｍ．　Ｌｅｔｔｅｒｓ〃，４０１（１９７４）に記載
された方法に従い、相当する公知のプロそまたはクロロ
ブチロフェノンとエチルＮ−シアノカルバミン酸ナトリ
ウムとを及応させ、次いで中間生成物を酸加水分解する
ことによシ調製することができる。

本発明の目的化合物（１）は、興味ある薬理性能を有す
る。

該化合物は、Ｙ．　Ｚ．　Ｆｉｅｌｄｓ，　Ｒ．　Ｄ．
　Ｒｅｓｉｎｅ，　Ｈ．　Ｉ．Ｙａｍａｍｕｒａ，　’
Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ’，　上，　　５７８（
　１　９　７７），Ｙ．Ｅ．　Ｌｅｙｓｅｎ，　Ｃ．　
Ｙ．　Ｅ．　Ｎｙｅｍｅｇｅｒｓ，　Ｙ．Ｍ．　Ｖａｎ
Ｎｅｕｔｅｎ，Ｐ．Ｍ．　Ｅｎｄｌａｄｕｒｏｎｇ，　
’Ｍｏｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．’　，　Ｕ　，　３２
２（　１　９８１　）　，　Ｐ．　Ｇｒｅｅｎｇｒａｓ
ｓ，　Ｒ．　Ｂｒｅｍｎｅｒ，　　’Ｅｕｒ．　Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏＬ　＃，旦，３２３（１９７９）に記載
された方法を使用することによ９、それぞれ〔３Ｈ〕−
スビペロン，［３｝１：）一ケタンセリン、〔３Ｈ〕−
プラゾシンに対して決定されるＤ！レセプター，５−Ｈ
Ｔ．レセプター　αｌレセプターに対して生体外で良好
な親和性を持つ。これら化合物は、生体内で低い毒性を
示し、種々の挙動試験（例えば、アボモルフィン、中枢
ドパミン活性神経細胞燃焼による常用症）で中枢神経系
に良好な活性を示し、また良好な血圧降下作用（　Ｊ．
　Ｐｆｅｆｆｅｒ等、’Ｊ．　Ｌａｂ．　ＣＩｉｎ．　
Ｍｅｄ．〃，７８，９５７（１９７１）に報告された方
法により、経口投与後８ＨＲラットで決定される）を示
す。

実施例２に記載される４−（４−フルオロフェニル）−
１．５−ジヒドロ−５　−（４−（　２−メトキシフェ
ニル）−１−　ピベラシニル）エチル：ｌ−２Ｈーイミ
ダゾールー２−オンの生物学性能を下記に述べる。

この化合物は、それぞれＤ３レセプターに対し４．７Ｘ
１０”，５−ＨＴ２レセブターに対して５．２×１０４
，αビレセプターに対して４．５×１０−’のＩＣＩｌ
，を示し、ラットに対しＤＬｓｏ　＞　２．０　０　０
　ｔｑ／Ｋ４／　ｏｓの毒性を示し、１０岬ル／ｏｓの
投与量で約２１チの収縮圧の減少を与える。

それ故、本発明の目的化合物は、抗精神病薬、抗うつ薬
、抗不安薬として、また高血圧症や他の心臓血管疾患（
例えば、虚血症、心臓障害、血栓症、大脳血行障害等）
の予防と治療に用いることができる。本発明化合物は，
毒性が低く、経口的によく吸収され、医薬として用いた
場合、上述の如く、経口又は非経口投与することができ
る。これらは、単独でも、また適当な担体、賦形剤、希
釈剤と共に、粉剤、粒剤、錠剤、カプセル、注射液等の
種々の製薬組成物として用いることができる。

投与量は、疾患の程度や投与方法によって異なるが、式
（１）の化合物は、経口投与の場合、一回の投与ｉｂα
１乃至１０′ｑ／’ｉ、好ましくは０．３乃至Ｓ　ｖｑ
Ａｏ投与される。また、例えば、高血圧症の成人の場合
、一回の投与当シα００３乃至α１■／恥、好ましくは
α０１乃至Ｑ．　１ｑ／Ｋｇ、１日２〜３回投与される
。

次に、本発明の実施例を示すが、本発明はこれに限定さ
れるものではない。物質の同定ならびに純度は、元素化
学分析（Ｃ，Ｈ，Ｎ）　，　ＩＲスペクトル、ＵＶ，Ｎ
ＭＲ，マススペクトルによシ検知した。

実施例１３−（２−クロロエチル）−４−（　４−フルオロフェ
ニル）−１，Ｓ−ジヒドロ−２Ｈ−｛ミ／ゾールー２−
オン：２−ブロモー４−クロロー１−（４−７ルオロフェニル
）−：＃ンー１−オン１９７ｇ（α７モル）とエチルＮ
−シアノカルバミック酸カリウム１０８９（ｒ：１．７
モル）をア七トニトリル１．７１に溶解した溶液を８時
間還流し、冷却後、固形物を口過し、母液を乾燥した。

残査をＣＨ，ＯＨに溶解し、これを五３Ｎ塩酸のＣＨ，
ＯＨ　（　４　０　ｏｉ）溶液に１０℃で滴下した。

混合物を室温でα５時間放置し、得られた固形物（ｍ．
ｐ．　１　８２　〜１　８４℃）１１６ｌ｝を２４時間
後に口過し、５．５Ｍ塩酸のＣＨ３０Ｈ　（　ｔ　１文
）溶液で処理し、４時間還流した。溶媒を真空下に除去
し、残査をインプロビオン酸で希釈し、その後口遇する
。収量７５９，ｍ．ｐ．　１５１〜１５４℃。

３−（２−クロロエチル）−４−（４−クロロフェニル
）−１．３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダソールー２−オン
オｘヒｓ　−　（３−クロロプロビル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−１．３−ジヒドａ−２Ｈ−イミダゾ
ール−２−オンも、上記方法で同様に製造される。

実施例２５−（２−クロロエチル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−１．３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オ
７　１．５９（ｃＬ００６　モル）と４−（２−ヒドロ
キシエチル）ビベラジン２．６ｇ（α０１２モル）を無
水ＤＭＦ１０−に溶解した溶液を、触媒としてＫＩの存
在下、７０℃で５１時間加熱する。沈澱した固形物を口
過する。母液を水に希釈し、分離する半固体の油状の残
査をトルエンにてくシ返し抽出する。有機層を集め、乾
燥する。残査をＥｔＯＨに溶かし、６Ｎのアルコール性
ＨＣλで酸性化する。

固形物が沈澱し、これを口過した後、水に溶解する。こ
の溶液を、濃厚ＮＨｓでアルカリ性とする。反応生成物
は、フリーの塩基として沈澱する。

生成物を、ＥｔＯＨ，　　次にＢｕｔＯＨで晶析する。

収量α９９，　ｍ．ｐ．　２１５〜２１８℃。

５−（２−（４−ベンズアミドビペリジノ）エチル）−
４−（４−７ルオロフェニル）−１．５−ジヒドＯ−２
Ｈ−イミダゾール−２−オン（ｍ．ｐ．２１８−２２０
℃（ＥｔＯＨより晶析））、４−（４−７ルオロフェニ
ル）−１．３−ジヒドロ−５−［：２−（４−（２−メ
トキシフェニル）−１−ビペラジニル）エチル：ｌ−ｚ
Ｈ−イミダゾール−２−オ７　（ｍ．ｐ．　２　１　５
〜２１４℃（　ＥｔＯＨよシ晶析））および４−（４−
７ルオロフェニル）−１，Ｓ−ジヒドコ−５−〔２（４
−メチル−１−ピペラジニル）エチル）−２Ｈ一イミダ
ゾールー２−オン（ｍ．ｐ．２３７〜２５９℃（ＥｔＯ
Ｈよυ晶析））も、上記方法で同様に製造される。

実施例３５〜（２−（４−（２−オキソー１−ペンズイミダゾリ
二ル）ビベリジニル）エチル〕−ａ−（４−７ルオロフ
ェニル）−１．５−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２
−オン：実施例１で製造された３−（２−クロロエチル
）−４−（４−フルオロ７二二ル）−１．５−ジヒドロ
−２Ｈ−イミダゾール−２−オン３９（００１２モル）
、４−（２−オキソー１−ベンズイミダゾリニル）ヒヘ
リシン２．７９（００１２モル）、トリエチルアミン１
．５ｇ、触媒としてのＫｉおよびＤＭＦ　ｓ　ｏ−を密
閉ガラス管に仕込む。

混合物を８０℃で３５時間加熱する。冷却後、固形物を
口過し、溶液を水に注入する。

沈澱した固形物を熱ＥｔＯＨより晶析する。

晶析した固形物を乾燥後、ＥｔＯＨ中に懸濁し、アルコ
ール性ＨＣｘ溶液で処理する。生成物の塩酸塩が得られ
る。ｍ．ｐ．２５２〜２５６℃。

４−（４−フルオロフェ二ル）−１．３−ジヒドロ−５
−［２−（４−７エニルー１−ピペラジニル）ｘチル〕
−２Ｈ−｛　ミダゾール−２−オン（ｍ．ｐ．２３２　
−　２３４℃（　ＥｔＯＨよシ晶析））も、上記方法で
同様に製造される。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記一般式（ I ）で表わされる化合物およびそ
の製薬的に許容された塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）式中、Ｂは、ハロゲン原子、直鎖または分枝のＣ＿１−Ｃ＿４
アルコキシ基、又はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基を表わし
；ｎは、１乃至３の整数を表わし；Ｘがピペリジン環を形成する窒素原子を表わす時、Ｙは
、水酸基で置換されてもよいＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基
、又は１ヶまたはそれ以上のハロゲン原子（例えば、弗
素、塩素、臭素）、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ基、また
は水酸基で置換されてもよいフェニル基を表わし；ＸがＣＨ基の時、Ｙは、水素、又は１ヶまたはそれ以上
のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基、ベンズ
アミド基、または２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニ
ル基を表わす。
（２）ＸがＮであり、Ｙがメチル基、エチル基、２−ヒ
ドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−ヒ
ドロキシフェニル基、またはメトキシフェニル基である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。
（３）ＸがＣＨであり、Ｙが２−オキソ−１−ベンズイ
ミダゾリニル基またはベンズアミド基である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。
（４）４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒド
ロ−５−〔２−（４−（２−メトキシフェニル）−１−
ピペラジニル）エチル〕−２Ｈ−イミダゾール−２−オ
ンおよび製薬的に許容された塩である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。
（５）下記式（II）で表わされる化合物と下記式（III
）で表わされるアミンとを反応させることを特徴とする
式（ I ）の化合物の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）式中、Ｚは、ハロゲン原子または式Ｒ＿１ＳＯ＿２Ｏ−
で表わされる基（式中、Ｒ＿１は、Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
キル基、フェニル基、またはｐ−トリル基を表わす）を
表わし、Ｒおよびｎは、特許請求の範囲第１項に定義し
た通りである。 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）式中、ＸおよびＹは、特許請求の範囲第１項に定義した
通りである。
（６）有効量の特許請求の範囲第１項乃至第４項記載の
化合物を有効成分として含み、任意に適当な製薬的賦形
剤とを組合せたことを特徴とする製薬組成物。
（７）抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、高血圧症の予
防と治療用医薬、ならびに虚血症、心臓障害、血栓症、
大脳血行障害等の他の心臓血管疾患の予防と治療用医薬
の調製に特許請求の範囲第１項乃至第４項記載の化合物
を用いることを特徴とする方法。