JPH02243687A - ベンズオキセピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は式（■）： （式中、Ｒはへテロ環基を示す） で表わされるベンズオキセピン誘導体及びその塩並びに
それを有効成分として含有する糖尿病用薬に関する。

〔従来の技術〕

糖尿病は、インスリン依存性の１型と非依存性の■型に
分けられ、糖尿病の９０％以上を占める■型糖尿病につ
いては、これまで食事療法を中心に、スルホニル尿素系
化合物、スルホニルアミド系化合物又はピグアナイド系
化合物がその治療目的に用いられてきた。しかしながら
、これらの薬剤は、長期投与による肝障害や強力な血糖
降下作用による重篤な低血糖を引き起こし、使用上注意
が必要である等の問題点を有する。

か−る状況のもと本発明者らは、上記欠点のない経口糖
尿病用薬の開発を目脂して研究を重ね、２−フェニルベ
ンズオキセピン誘導体は優れた血糖降下作用と共に血小
板凝集抑制作用を有することを見いだした（特願昭６３
−１０７９７２）　。

〔発明が解決しようとする課題及びそれを解決するための手段〕

本発明者らは、上記知見に鑑み、更により副作用の少な
い経口糖尿病用薬を目指し鋭意研究を重ねた結果、前記
式（１）で表わされるベンズオキセピン誘導体は、顕著
な血糖降下作用、血小板凝集抑制作用を有する上に、驚
くべきことに、重大な副作用である睡眠延長作用を全く
示さないと云うことを見いだし本発明を完成した。

前記式（１）で表わされるベンズオキセピン誘導体に於
いて、Ｒで示されるヘテロ環基としては、ピリジン基、
ピラジン基、ピリミジン基、ピリダジン基、ピロール基
、イミダゾール基、フリル基、チエニル基を挙ることが
できるが、これらのへテロ環基の内、より好ましいもの
としては２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジル
のごときピリジン基、又はピラジニル基を挙ることがで
きる。

本発明の式（１）で表わされる化合物は種々の方法によ
り合成することができるが、例えば次の様にして合成す
ることができる。

即ち、式（ＩＩ）中、Ｒがフェニル基である公知の化合
物（Ｐ、Ｂｅｎｎｅｔｔ、ｅｔ、ａｌ、　Ｊ、Ｃｈｅｍ
、Ｓｏｃ、、Ｐａｒｋｉｎ。

Ｔｒａｎｓ、１．、（１２）２９９０（１９７９）　）
の合成と同様に、次の式（■）： で示される化合物にシクロプロバネ−ジョン化応を行う
ことにより合成することができる式（■）：〔Ｒは式（
１）における前記定義に同じ〕で表わされるオキサビシ
クロへブタン誘導体を反応に関与しない溶媒、例えばベ
ンゼンに溶解し、トリーｎ−ブチル錫ヒドリド及びアゾ
ビスイソブチロニトリルと反応せしめることにより式（
■）二以下余白 って式（Ｉ）： バ （Ｒは、前記定義に同じ） で表わされるオキセピン誘導体を得ることができる。こ
の化合物を適当な不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフ
ラン、エーテル、塩化メチレン等又はそれらの混合溶媒
中で塩下水素の存在下にｎ−ブチルナイトライドを反応
せしめることにより式（）： （Ｒは、前記定義に同じ） で表わされるオキシムを得ることができる。

このオキシムを無水酢酸中皿鉛末−酢酸−酢酸アンモニ
ウムで還元し、続いて水素化ホウ素ナトリウムで還元後
、アルカリ加水分解することによ（Ｒは、前記定義に同
じ） で表わされる本発明のベンズオキセピン誘導体を立体異
性体の混合物として得ることができる。化合物（りはシ
リカゲルクロマトグラフィー、再結晶等適当な分離手段
を用いて分離することにより４種の立体異性体に分画す
ることができる。

〔実施例〕

以下実施例に従って本発明をさらに詳細に説明するが本
発明はこれら実施例に限定されるものではないことはい
うまでもない、尚、得られた実施例化合物の物理化学的
性質を表１に示す、又、立体異性体の混合物として得ら
れた化合物中分離可能なものは分離してその物理化学的
性質を測定した。又、化合物番号の後に付したａ、ｂ、
ｃおよびｄは、その化合物の立体異性体を示す。

で溶出すると７１９ｍｇ　（収率９３．６％）の標記化
合物１ａが得られた。

同様にして、化合物９ｂより化合物１　ｂ　（９２，３
％）及び化合物９Ｃより化合物１　ｃ　Ｃ９１，７％）
を得た。

参考例５の化合物〔４−アセトアミド−５−ヒドロキシ
−２−（２−ピリジル）−２，３，４゜５−テトラヒド
ロ−１−ベンズオキセピン〕（９ａ）８９４■（３ｍｍ
ｏｌｅ）を３０ｄメタノールに溶解し、３０ｒＩＩＩｌ
の１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え４時間加熱還流
した。メタノールを留去した抜水を加え塩化メチレンで
抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し
た。ろ通抜、濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーを用い、塩化メチレン−メタノール（２０
：１）実施例１と同様にして、参考例１０の化合物１４
ａから化合物２　ａ　（９３，８％）、及び参考例１０
の化合物１４ｂから化合物２　ｂ　（９５，６％）を得
た。

又参考例１０の化合物１４ｂと１４ｃの混合物から化合
物２ｂと２Ｃの混合物が得られ、塩化メチレンで結晶化
し、化合物２ｃ（収率１５．１％）を結晶として得た。

ス１１飢支 実施例１と同様にして、参考例１５の化合物１９ａから
化合物３ａと３ｂの混合物が得られたが、塩化メチレン
で結晶化し、化合物３ｄが結晶として得られた（収率３
５．０％）。又、参考例１５の化合物１９ｂから、化合
物３ｂと３０の混合物が得られたが、塩化メチレンで結
晶化し、化合物３ｃが結晶として得られた（収率３１．
３％）。

実施例１と同様にして、参考例２０の化合物２４ｃから
化合物４　ｃ　（９５，７％）を得た。

〔参考例〕

次に前記の実施例において使用した出発化合物の製造方
法を次の参考例に示す。

以下余白 以下余白 会１■１１ ン　　　　人 用い塩化メチレン：酢酸エチル（４：１）で溶出すると
１８．２ｇ　（収率５１．２％）の標記化合物が得られ
た。

治１１１号ｉ１− ６０％水素化ナトリウム９　ｇ　（２２５ｍ＋＋＊ｏｌ
ｅ）を１５０ｄのジメチルスルホキシドに懸濁させ、ト
リメチルスルホキソニウムヨーシト４９．５　ｇ　（２
２５ｍｍｏｌｅ）を少量づつ加え室温で１時間撹拌した
。次いで、４−オキソ−２−（２−ピリジル）−１−ベ
ンゾピラン３３．５　ｇ　（１５０ａ＋Ｍ）の３００−
ジメチルスルホキシド溶液を加えて室温で５時間撹拌し
た０反応液を氷水１ｊ！中に注ぎ、ジエチルエーテル５
００ｄで３回抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄
後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ通抜濃縮し、残
渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを３．４−
ベンゾ−５−オキソ−１−（２−ピリジル）−２−オキ
サビシクロ（４，１，０）へブタン１４．４　ｇ　（６
０ｓａｏｌｅ）を３００ｄのベンゼンに？容解し、１７
　、７　ｄ！　（６６ｓ＋ｍｏ　ｌｅ　）のトリーｎ−
ブチル錫ヒドリドと４．９２　ｇ　（３０ａｉｍｏｌｅ
）のアゾビスイソブチロニトリルを加え、２時間加熱還
流した。冷却後、反応液を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。

ろ通抜、濃縮し残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラ
フィーを用いヘキサン−酢酸エチル（２：ｌ）で溶出す
ると１２．６ｇ　（収率８８．１％）の標記化合物が得
られた。

溶媒を？ａ縮し、残渣に水を加え、ＩＮ−水酸化ナトリ
ウム水溶液を加え、アルカリ性した後、塩化メチレンで
抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ通抜、濃
縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを
用い、塩化メチレン−酢酸エチル（２：１）で溶出する
と９．４５ｇ　（収率７８．４％）の標記化合物が得ら
れた。

参考例２の化合物（２−（２−ピリジル）−２゜３．４
．５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オン
）　１０．８　ｇ　（４５ｓａｏｌｅ）を２００ｉｄの
塩化メチレンと１５０ｍのテトラヒドロフランの混合溶
媒に溶解し、１５ｄの塩化水素飽和エーテルを加え、０
°Ｃに冷却した０次いで１６　ｄ（１３５ｓ＋ｍｏｌｅ
）亜碧曽ｆ＝≠ヂ達の亜硝酸ｎ−ブチルを滴下し、冷凍
庫（−１５°〜−２０°）中に２４時間放置した。

参考例３の化合物〔４−ヒドロキシイミノ−２−（２−
ピリジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベン
ズオキセピン−５−オン）８．８４ｇ（３３ｇｍｏｌｅ
）を３３０ｄの無水酢酸に溶解し、６．４０ｇ（９９ｍ
ｍｏｌｅ）の亜鉛末と７．６２　ｇ　（９９ｎｍｏｌｅ
）の酢酸アンモニウムを加え、５．７　ａｄ（９９ａ＋
ｇｉｏｌｅ）の酢酸を室温にて滴下した。室温で２時間
撹拌後反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル・塩化メチレ
ン（２：１）に溶解後、ろ過して亜鉛末を除去した。ろ
液を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ通抜、濃縮し残渣を
シリカゲルのクロマトグラフィーを用い塩化メチレン−
メタノール（３０：１）で溶出すると９．６ｇ（収率８
７．０％）の標記化合物が立体異性体（８ａ、８ｂ）の
混合物（生成比２：ｌ）として得られた。この混合物を
酢酸エチルから結晶化させ、４．２ｇの結晶（８ａ）と
４．３ｇの母液残渣（８ａ　：８ｂ＝１　：２）を得た
。

以下余白 寺ＪＪＬシ 参考例４の化合物〔４−Ｎ−アセチルアミノ−２−（ピ
リジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズ
オキセピン−５−オン）（８ａ）２、９６　ｇ　（１０
ａ＋ｍｏｌｅ）を１００ｄのメタノールに溶解し、４９
１■（１３＋ｙ＋ｓ＋ｏｌｅ）の水素化ホウ素ナトリウ
ムを一２０°Ｃで加え、４時間撹拌した０反応液に飽和
塩化アンモニウム水溶液を加え、濃縮した。残渣に水を
加え、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。ろ通抜濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィーを用い、塩化メチレン−メタノール（
２０：１）で溶出すると標記化合物の立体異性体（９ａ
および９ｂ）を各々９１０■（３０，５％）および１．
８３ｇ　（６１，４％）を得た。また参考例３の立体異
性体の混合物（８ａ：８ｂ＝１：２）を用いて、同様に
処理することにより標記化合物の立体異性体の混合物（
９ａ。

９ｂおよび９ｃ）が得られ、カラムクロマトグラフィー
〔シリカゲル／塩化メチレン−メタノール（１０：１）
）に付し、９ｃを得た。

１１■１１ 令土１１■１Ｌ 参考例２に準じて合成した（収率：　７１．４％）。

タン　ヒ入　　　１０ 参考例１に準じて合成した（収率：　５５．８％）。

参考例３に準じて合成した（収率：　６６．０％）。

壷護■１影 歩」」［Ｌｌ 参考例４に準じて合成した。収率８７．２％で標記化合
物が立体異性体（１３ａ　、　１３ｂ）の混合物（生成
比１３ａ　：１３ｂ＝２．３　：　１）として得られた
。混合物を酢酸エチルから結晶化させ、結晶（１３ａ）
と母液残渣（１３ａ　：１３ｂ＝１　：　１）を得た。

以下余白 参考例５に準じて合成した。参考例９の化合物（１３ａ
）より標記化合物の立体異性体（１４ａ及び１４ｂ）を
各々５６．２％（１４ａ）および２７．１％（１４ｂ）
の収率で得た。また参考例９の立体異性体の混合物（１
３ａ　：１３ｂ＝１　：　１）から標記化合物の立体異
性体の混合物（ｔ４ａ　、　１４ｂ　、　１４ｃ　）が
得られ、カラムクロマトグラフィー（参考例５と同じ）
に付し１４ｂと１４ｃの混合物を得た（生成比２：３）
。

会１」［Ｌｌ 皇ｊＩ（Ｌｌ ン　　　　ム　　　　　　１５ 参考例１に準じて合成した （収率：４６．ｔ％） 参考例３に準じて合成した （収率：　５３．０％） 血眼 参考例２に準じて合成した （収率：８９．１％） 参考例４に準じて合成した。

収率５２．１％で標記 化合物が立体異性体（１８ａ　、　１８ｂ　）の混合物
（生成比１８ａ　、　１８ｂ＝３　：　１　）として得
られた。混合物を酢酸エチルから結晶化させ結晶（１８
ａ）と母液残渣（１８ａ　：１８ｂ＝２　：　１）を得
た。

皇」ＪＬＬｊ １北ｊＪｌＥ別没Ｌ 参考例１に準じて合成した （収率：　４０．３％） 参考例５に準じて合成した。参考例１４の化合物（１８
ａ）より標記化合物の立体異性体（１９ａおよび１９ｂ
）を各々６３．２％（１９ａ）および３５．６％（１９
ｂ）を得た。

１！１ 参考例２に準じて合成した （収率：　６２．５％） 童」」（Ｌｌ 化合物が立体異性体（２３ａ、２３ｂ）の混合物（生成
比２３ａ　：２３ｂ＝２．５　：　１　）として得られ
た。酢酸エチルから結晶化させ、結晶（２３ａ）と母液
残渣（２３ａ　：２３ｂ＝１　：　１．２）を得た。

参考例３に準じて合成した （収率：４９．１％） 参考例５に準じて合成した。参考例１９の立体異性体の
混合物（２３ａ　：２３ｂ＝　１　：　１．２）から立
体異性体の混合物を得たが酢酸エチルで再結晶して標記
化合物（２４ｃ　）を３９．２％で得た。

以下金ら 参考例４に準じて合成した。

収率７５．８％で標記 ＋１　　　　力°セル （１）実施例１の化合物（ｌｃ）　　　　１０■（２）
乳糖　　　　　　　　　　　　　５９．５ｇ（３）トウ
モロコシ澱粉　　　　　　　８０■４　　　　　　　　
　　　　　　イ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　０．５計１５０■ 上記をよ（混合して常法によりゼラチンカプセルに充填
した。

堰ｌ朋λ−ｍ （１）実施例１の化合物（ｌｃ）　　　　１０■（２）
乳Ｉ！５９■ （３）トウモロコシ澱粉　　　　　　　７０Ｉ＊ｇ（４
）トウモロコシ澱粉のり　　　　　１０■５　ステア富
ン　マグネシウム　　　１計１５０■ 上記を常法により混合、打錠して錠剤とした。

〔発明の効果〕

本発明の化合物について血Ｐｉｌ！ｉ下作用血小板凝集
抑制作用並びに睡眠延長作用を以下の方法により試験し
た。

１、血糖降下作用 ５〜６週令の雄性ｄｄＹ系マウスを２４時間絶食して用
いた。被験薬はＣＭＣ懸濁液として経口投与した。投与
３０分後に眼底血管より血液を採集し、直ちに遠心分離
して血清中のグルコース濃度をグルコースオキシダーゼ
法（市販のキットを用いた）により測定した。

２、　血小板凝集抑制作用 健常男性及び体重４　ｋｇ前後の雄性日本白色家兎の血
小板を用いた０人の場合は肘静脈より、兎の場合は耳動
脈より血液を採取、それぞれ０．３１％及び０．３８％
クエン酸を加えた。遠心分離により多血小板血漿（ＰＰ
Ｐ）を調整した後透過性血小板凝集能測定装置（理科電
気社製ＡＧＧＲＥＧＯ−肘ＴＩＥＲＲＡＭ−６１）を用
いて血小′Ｆｉ凝集能を測定した。凝集惹起薬としては
、ＡＤＰ、アラキドン酸、コラーゲン、血小板活性化因
子（ＰＡＰ）、エピネフィリン及びＣａ０イオノフオア
Ａ−２３１８７を使用した。被験薬はＤＭＳＯに熔解し
、ＰＲＰに添加した。

３、　　ＨｅｘｏｂａｒｂｉｔａＬ睡眠に対する作用約
２４時間絶食したｄｄＹ系雄性マウス（５ａ令）を１群
として使用した。　ｈｅｘｏｂａｒｂｉｔａｌ　７０ｍ
ｇ／ｋｇをマウスの腹腔内に投与し、正向反射の消失か
ら回復までの時間を測定し、睡眠時間とした。被検薬は
ｈｅｘｏｂａｒｂｉｔａｌ投与３０分前に経口投与した
。

〔結　果〕

本発明化合物の内、実施例番号（化合物番号）がｌ　（
ｌｃ）　、　２　（２ｃ）　、　３　（３ｃ）　、　４
　（４ｃ）の化合物は１０ｍｇ／ｋｇの量で有意な血糖
降下作用並びに血小板凝集抑制作用も示した。又実施例
２の化合物（化合物番号２ｃ）は１（１ｍｇ／ｋｇ　、
　ｐ　ｏ、及び３０ｍｇ／ｋｇ、ｐｏのいずれの用量に
於いても睡眠延長作用を示さず、中枢性の副作用が少な
いものと考えられる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒはヘテロ環基を示す） で表わされるベンズオキセピン誘導体及びその塩。 ２、請求項１記載の化合物を有効成分として含有する糖
   尿病用薬。