JPH02243690A - ヌクレオシド誘導体の製造法 - Google Patents
ヌクレオシド誘導体の製造法Info
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- JPH02243690A JPH02243690A JP1062797A JP6279789A JPH02243690A JP H02243690 A JPH02243690 A JP H02243690A JP 1062797 A JP1062797 A JP 1062797A JP 6279789 A JP6279789 A JP 6279789A JP H02243690 A JPH02243690 A JP H02243690A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明はエイズ治療薬である２’、３’−ジデオキシヌ
クレオシドの重要中間体またはそのものがエイズ治療薬
となり得る２’、３’−ジデオキシ−２’、３’−ジデ
ヒドロヌクレオシドに関する。
クレオシドの重要中間体またはそのものがエイズ治療薬
となり得る２’、３’−ジデオキシ−２’、３’−ジデ
ヒドロヌクレオシドに関する。
（従来の技術並びに発明が解決しようとする課題）２’
、３’、ジデオキシヌクレオシドは、レトロウィルス特
有の逆転写酵素を阻害しウィルスの増殖を抑える作用に
より後天性免疫不全症候群（エイズ）の治療薬として期
待されている化合物であり、特にジデオキシアデノシン
、ジデオキシイノシンは副作用の少なさの面からも期待
が大きい。ジデオキシアデノシンの製法としては、 （１）アデノシンにα−アセトキシイソブチルプロミド
を作用させて得られる９−（３８（２８）−ブロモ−３
（２）−デオキシ−２（３）−０−アセチル−５−０−
（２，５，５−）ツメチル−１，３−ジオキソラン−４
−オン−２−イル）−１３−Ｄ−エリスローペントフラ
ノシル）アデニンに亜鉛−鋼合金による還元的脱離を行
い２’、３’−ジデヒドロ体に導き、脱保護後二重結合
を還元する方法［エムジエイロビンスら、テトラヘドロ
ンレターズ、２５巻、３６７頁（Ｍ、Ｊ。
、３’、ジデオキシヌクレオシドは、レトロウィルス特
有の逆転写酵素を阻害しウィルスの増殖を抑える作用に
より後天性免疫不全症候群（エイズ）の治療薬として期
待されている化合物であり、特にジデオキシアデノシン
、ジデオキシイノシンは副作用の少なさの面からも期待
が大きい。ジデオキシアデノシンの製法としては、 （１）アデノシンにα−アセトキシイソブチルプロミド
を作用させて得られる９−（３８（２８）−ブロモ−３
（２）−デオキシ−２（３）−０−アセチル−５−０−
（２，５，５−）ツメチル−１，３−ジオキソラン−４
−オン−２−イル）−１３−Ｄ−エリスローペントフラ
ノシル）アデニンに亜鉛−鋼合金による還元的脱離を行
い２’、３’−ジデヒドロ体に導き、脱保護後二重結合
を還元する方法［エムジエイロビンスら、テトラヘドロ
ンレターズ、２５巻、３６７頁（Ｍ、Ｊ。
Ｒｏｂｉｎｓ、ｅｔ ａｌ、、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ、、２５，３６７（１９８４）、月。
Ｌｅｔｔ、、２５，３６７（１９８４）、月。
（２）ウリジンの２′、３−メトキシメチリデン誘導体
を無水酢酸中庸熱して２′、３′−ジデオキシ−２’、
３’−ジデヒドロウリジンに導き、これを２’、３’−
ジデオキシウリジンに変換した後塩基部分をアデニンに
交換する方法［白袴ら、ジャーナルオブオーガニックケ
ミストリー、５３巻、５１７０頁（Ｈ，Ｓｈｉｒａｇａ
ｍｉ、 ｅｔａｌ、、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、５３．５１
７０（１９８８）、月。
を無水酢酸中庸熱して２′、３′−ジデオキシ−２’、
３’−ジデヒドロウリジンに導き、これを２’、３’−
ジデオキシウリジンに変換した後塩基部分をアデニンに
交換する方法［白袴ら、ジャーナルオブオーガニックケ
ミストリー、５３巻、５１７０頁（Ｈ，Ｓｈｉｒａｇａ
ｍｉ、 ｅｔａｌ、、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、５３．５１
７０（１９８８）、月。
（３）Ｌ−グルタミン酸から２，３−ジデオキシリボー
スを合成し、これにアデニンを縮合させる方法（プイフ
ァリナら、テトラヘドロンレターズ、２９巻、１２３９
頁（Ｖ、 Ｆａｒｉｎａ、 ｅｔ ａｌ、、 Ｔｅｔｒ
ａｈｅｒｏｎ Ｌｅｔｔ、。
スを合成し、これにアデニンを縮合させる方法（プイフ
ァリナら、テトラヘドロンレターズ、２９巻、１２３９
頁（Ｖ、 Ｆａｒｉｎａ、 ｅｔ ａｌ、、 Ｔｅｔｒ
ａｈｅｒｏｎ Ｌｅｔｔ、。
２９．１２３９（１９８８）、月。
等があるが、工程数の少なさ、簡便さ、反応条件の温和
さなどから（１）のα−アセトキシイソブチリルプロミ
ドを用いる方法が工業的に適当であると考えられる。こ
の方法の概要は式の通りであるが、［■１ 保護デヒドロ体［Ｖ］の脱保護においてアンモニア−メ
タノール溶液によるアンモノリシスを行っているため反
応時間が比較的長く（プリン塩基がヒボキサンチンの場
合室温で約２０時間）、また次にジデオキシ体に変換す
る際に接触還元を行うため完全な精製が必要であり、反
応後に存在する前工程での亜鉛イオン、脱保護の副成物
である酸アミドを除くために強アニオン性のイオン交換
カラムを使用しなければならないという問題点があった
。
さなどから（１）のα−アセトキシイソブチリルプロミ
ドを用いる方法が工業的に適当であると考えられる。こ
の方法の概要は式の通りであるが、［■１ 保護デヒドロ体［Ｖ］の脱保護においてアンモニア−メ
タノール溶液によるアンモノリシスを行っているため反
応時間が比較的長く（プリン塩基がヒボキサンチンの場
合室温で約２０時間）、また次にジデオキシ体に変換す
る際に接触還元を行うため完全な精製が必要であり、反
応後に存在する前工程での亜鉛イオン、脱保護の副成物
である酸アミドを除くために強アニオン性のイオン交換
カラムを使用しなければならないという問題点があった
。
また、反応剤にメタノール性ナトリウムメトキシドを用
いた場合［ビーサミュエルソンら、アクタヒミカスカン
ジナビアシリーズＢ、３６巻、２５１頁（Ｂ、 Ｓａｍ
ｕｅｌｓｓｏｎ、 ｅｔ ａｌ、、 Ａｃｔａ、 Ｃｈ
ｉｍ、 ５ｃａｎｄ、 Ｓｅｒ、 Ｂ。
いた場合［ビーサミュエルソンら、アクタヒミカスカン
ジナビアシリーズＢ、３６巻、２５１頁（Ｂ、 Ｓａｍ
ｕｅｌｓｓｏｎ、 ｅｔ ａｌ、、 Ａｃｔａ、 Ｃｈ
ｉｍ、 ５ｃａｎｄ、 Ｓｅｒ、 Ｂ。
３６、２５１（１９８２）、月もシリカゲルカラムクロ
マトを行っており、更に簡便な方法が求められていた。
マトを行っており、更に簡便な方法が求められていた。
（課題を解決するための手段）
本発明者は、短時間で簡便に脱保護を行い、かつ、カラ
ムクロマトグラフィーを行わず目的物を取り出す方法に
ついて検討した結果、脱保護剤としてアルカリ金属また
はアルカリ土類金属の水酸化物を用いることにより上記
の問題点が解決できることを見いだした。すなわち本発
明は、−紋穴［］ （式中Ｂは保護基を有する、又は有しないプリン塩アリ
ール基又は水素原子である。）で表されるヌクレオシド
誘導体にアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物
を反応させることによって一般式［１月 （式中Ｂ′は保護基を有しないプリン塩基残基である。
ムクロマトグラフィーを行わず目的物を取り出す方法に
ついて検討した結果、脱保護剤としてアルカリ金属また
はアルカリ土類金属の水酸化物を用いることにより上記
の問題点が解決できることを見いだした。すなわち本発
明は、−紋穴［］ （式中Ｂは保護基を有する、又は有しないプリン塩アリ
ール基又は水素原子である。）で表されるヌクレオシド
誘導体にアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物
を反応させることによって一般式［１月 （式中Ｂ′は保護基を有しないプリン塩基残基である。
）で表されるヌクレオシド誘導体を製造するものである
。本発明の出発物質である前記化合物［Ｉ］の式中Ｒ２
、Ｒ３、電、Ｒ５は炭素数１〜１２のアルキル基、アリ
ール基または水素原子を示し、アルキル基としては、例
えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基、ｔ−ブチル基等、またアリール基としてはフェニ
ル基等があげられ、すなわちＲ１としては２，５．５−
トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン−２−
イルオキシ基等が例示される。式中Ｂは糖部位に９位で
結合している、核酸化学で見られるプリン塩基残基を示
し、例えばアデニン、グアニン、ヒボキサンチン、キサ
ンチン、２，６−ジアミツプリン等があげられる。必要
であればＢで示されるプリン塩基残基はアセチル基、ピ
バロイル基、ベンゾイル基、アニフィル基等のアシル型
保護基を有してもよい。すなわち本発明の出発化合物［
１］としては９−（２，３−ジデオキシ−５−０−（２
，５，５−）ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オ
ン、２−イル）−ｐ−Ｄ−グリセロ、ベント−２−エノ
フラノシル）アデニン、９−（２，３−ジデオキシ−５
−０−（２，５，５−）リメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−オン−２−イル）−ｐ−Ｄ−グリセロ−ベント
−２，エノフラノシル）ヒボキサンチン等が例示され、
例えば９−（２，３−ジデオキシ−５−０−（２，５，
５−トリメチル、１，３−ジオキソラン−４−オン、２
−イル）−ｐ−Ｄ−グリセ三−ベントー２−エノフラノ
シル）アデニンはブロモアセチル体（前記式［■］）に
亜鉛−酢酸による還元的脱離［ビーサミュエルソンら、
アクタヒミヵスヵンジナビア シリーズＢ１３６巻、２
５１頁（Ｂ。
。本発明の出発物質である前記化合物［Ｉ］の式中Ｒ２
、Ｒ３、電、Ｒ５は炭素数１〜１２のアルキル基、アリ
ール基または水素原子を示し、アルキル基としては、例
えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基、ｔ−ブチル基等、またアリール基としてはフェニ
ル基等があげられ、すなわちＲ１としては２，５．５−
トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン−２−
イルオキシ基等が例示される。式中Ｂは糖部位に９位で
結合している、核酸化学で見られるプリン塩基残基を示
し、例えばアデニン、グアニン、ヒボキサンチン、キサ
ンチン、２，６−ジアミツプリン等があげられる。必要
であればＢで示されるプリン塩基残基はアセチル基、ピ
バロイル基、ベンゾイル基、アニフィル基等のアシル型
保護基を有してもよい。すなわち本発明の出発化合物［
１］としては９−（２，３−ジデオキシ−５−０−（２
，５，５−）ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オ
ン、２−イル）−ｐ−Ｄ−グリセロ、ベント−２−エノ
フラノシル）アデニン、９−（２，３−ジデオキシ−５
−０−（２，５，５−）リメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−オン−２−イル）−ｐ−Ｄ−グリセロ−ベント
−２，エノフラノシル）ヒボキサンチン等が例示され、
例えば９−（２，３−ジデオキシ−５−０−（２，５，
５−トリメチル、１，３−ジオキソラン−４−オン、２
−イル）−ｐ−Ｄ−グリセ三−ベントー２−エノフラノ
シル）アデニンはブロモアセチル体（前記式［■］）に
亜鉛−酢酸による還元的脱離［ビーサミュエルソンら、
アクタヒミヵスヵンジナビア シリーズＢ１３６巻、２
５１頁（Ｂ。
Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ、 ｅｔ ａｌ、、 Ａｃｔａ、
Ｃｈｉｍ、 ５ｃａｎｄ、 Ｓｅｒ、 Ｂ、 ３６゜
２５１（１９８２）、月を行う等、公知の方法で調製す
ることができる。反応は出発物質、又は濃度１〜９９％
の出発物質のアルコール溶液にアルカリ金属、またはア
ルカリ土類金属の水酸化物の溶液を加えることにより行
われる。本発明で使用するアルカリ金属、アルカリ土類
金属の水酸化物としては、水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バ
リウム等が例示され、これらは水溶液、メタノール、エ
タノール、２−プロパツール等のアルコール溶液、又水
−アルコール混合溶媒の溶液として使用される。溶液の
濃度としては０．１〜ＩＯＭ、使用量としては、出発物
に対して１〜１０グラム当量、好ましくは２〜４グラム
当量が用いられる。反応温度は０〜１００°Ｃ１好まし
くは０〜４０°Ｃであり、必要であればアルカリ溶液を
加える際に冷却を行う。反応時間は１分〜２４時間、好
ましくは１０分〜２時間である。反応終了後は必要であ
れば塩酸等で中和を行い 次いで溶媒を留去、特に水分
を十分除いた後、残かにメタノール、エタノール、２−
プロパツール等のアルコールを加えることにより目的物
（前記式［ＩＩ］）のみを結晶として得ることができる
。式［ＩＩ］中Ｂ′は糖部位に９位で結合しているプリ
ン塩基残基を示し、例えばアデニン、グアニン、ヒボキ
サンチン、キサンチン、２，６−ジアミツブリン等であ
る。この方法により得られた９−（２，３−ジデオキシ
−ｐ−Ｄ−グリセロ−ベント−２−エノフラノシル）ア
デニン、９−（２，３−ジデオキシ−１３−Ｄ−グリセ
ロ−ベント−２−エノフラノシル）ヒボキサンチン等の
２’、３’−ジデオキシ−２′、３−ジデヒドロヌクレ
オシド誘導体は、接触還元時の触媒毒となる物質も除が
れ、パラジウム、炭素を触媒として水素添加を行い容易
に２’、３’−ジデオキシヌクレオシドに導くことがで
きる。次に実施例により本発明を説明する。
Ｃｈｉｍ、 ５ｃａｎｄ、 Ｓｅｒ、 Ｂ、 ３６゜
２５１（１９８２）、月を行う等、公知の方法で調製す
ることができる。反応は出発物質、又は濃度１〜９９％
の出発物質のアルコール溶液にアルカリ金属、またはア
ルカリ土類金属の水酸化物の溶液を加えることにより行
われる。本発明で使用するアルカリ金属、アルカリ土類
金属の水酸化物としては、水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バ
リウム等が例示され、これらは水溶液、メタノール、エ
タノール、２−プロパツール等のアルコール溶液、又水
−アルコール混合溶媒の溶液として使用される。溶液の
濃度としては０．１〜ＩＯＭ、使用量としては、出発物
に対して１〜１０グラム当量、好ましくは２〜４グラム
当量が用いられる。反応温度は０〜１００°Ｃ１好まし
くは０〜４０°Ｃであり、必要であればアルカリ溶液を
加える際に冷却を行う。反応時間は１分〜２４時間、好
ましくは１０分〜２時間である。反応終了後は必要であ
れば塩酸等で中和を行い 次いで溶媒を留去、特に水分
を十分除いた後、残かにメタノール、エタノール、２−
プロパツール等のアルコールを加えることにより目的物
（前記式［ＩＩ］）のみを結晶として得ることができる
。式［ＩＩ］中Ｂ′は糖部位に９位で結合しているプリ
ン塩基残基を示し、例えばアデニン、グアニン、ヒボキ
サンチン、キサンチン、２，６−ジアミツブリン等であ
る。この方法により得られた９−（２，３−ジデオキシ
−ｐ−Ｄ−グリセロ−ベント−２−エノフラノシル）ア
デニン、９−（２，３−ジデオキシ−１３−Ｄ−グリセ
ロ−ベント−２−エノフラノシル）ヒボキサンチン等の
２’、３’−ジデオキシ−２′、３−ジデヒドロヌクレ
オシド誘導体は、接触還元時の触媒毒となる物質も除が
れ、パラジウム、炭素を触媒として水素添加を行い容易
に２’、３’−ジデオキシヌクレオシドに導くことがで
きる。次に実施例により本発明を説明する。
（実施例）
９−（２，３−ジデオキシ−１３−Ｄ−グリセロ−ベン
ト−２，エノフラノシル）アデニンの製造法 ９−（２，３−ジデオキシ−５−０−（２，５，５−）
ツメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン−２−イル
）−１３−Ｄ−グリセロ−ベント−２−エノフラノシル
）アデニン（１３，３ｇ 、 ３６．８ｍｍｏｌ）をメ
タノール（２０ｍｌ）に溶かし水冷下水酸化ナトリウム
水溶液（２Ｍ 、 ３８．８ｍｌ 、 ７７．６ｍｍｏ
ｌ）を加え室温で１．０時間撹はんした。反応終了後減
圧濃縮し残かにエタノールを加え更に減圧濃縮を行うこ
とにより水分を除く操作を３回行った。析出した結晶を
ろ取しエタノール（１５ｍｌ 、 ３回）で洗浄した。
ト−２，エノフラノシル）アデニンの製造法 ９−（２，３−ジデオキシ−５−０−（２，５，５−）
ツメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン−２−イル
）−１３−Ｄ−グリセロ−ベント−２−エノフラノシル
）アデニン（１３，３ｇ 、 ３６．８ｍｍｏｌ）をメ
タノール（２０ｍｌ）に溶かし水冷下水酸化ナトリウム
水溶液（２Ｍ 、 ３８．８ｍｌ 、 ７７．６ｍｍｏ
ｌ）を加え室温で１．０時間撹はんした。反応終了後減
圧濃縮し残かにエタノールを加え更に減圧濃縮を行うこ
とにより水分を除く操作を３回行った。析出した結晶を
ろ取しエタノール（１５ｍｌ 、 ３回）で洗浄した。
収量６．６５ｇ（純度９７．３％、収率７５．４％）。
融点１８８〜１９０°Ｃ（文献値１９４〜１９５°Ｃ）
。”Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ 、 ＤＭＳＯ−ｄ６ 、
δｐｐｍ）、 ８．０５（ＩＨ、ｓ 、 Ｈ−８） 、
７．９５（ＩＨ、ｓ 、 Ｈ−２） 、 ６．８６（
ＬＨ、ｍ 。
。”Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ 、 ＤＭＳＯ−ｄ６ 、
δｐｐｍ）、 ８．０５（ＩＨ、ｓ 、 Ｈ−８） 、
７．９５（ＩＨ、ｓ 、 Ｈ−２） 、 ６．８６（
ＬＨ、ｍ 。
Ｈ−１つ、６．５３（ＩＨ、ｍ、Ｈ−２’）、６．２０
（２Ｈ、ＮＨ２）、６．０７（ＬＨ、ｓ 、Ｈ−３つ、
５．１０（ＩＨ、ｍ 、Ｈ−４’）、３．７７（３Ｈ、
ｍ 、Ｈ−５’ 。
（２Ｈ、ＮＨ２）、６．０７（ＬＨ、ｓ 、Ｈ−３つ、
５．１０（ＩＨ、ｍ 、Ｈ−４’）、３．７７（３Ｈ、
ｍ 、Ｈ−５’ 。
５′−０Ｈ）。
（本発明の効果）
本発明によればデ、ヒドロヌクレオシドを簡便に製造す
ることができ、すなわち医薬品の供給においてきわめて
有用である。
ることができ、すなわち医薬品の供給においてきわめて
有用である。
Claims (1)
- （１）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中Ｂは保護基を有する、又は有しないプリン塩基残
基であり、Ｒ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼
基または ▲数式、化学式、表等があります▼基、Ｒ＿２、Ｒ＿３
、Ｒ＿４、Ｒ＿５はアルキル基アリール基又は水素原子
である。）で表されるヌクレオシド誘導体にアルカリ金
属又はアルカリ土類金属の水酸化物を反応させることを
特徴とする一般式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ （式中Ｂ’は保護基を有しないプリン塩基残基である。 ）で表されるヌクレオシド誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1062797A JPH02243690A (ja) | 1989-03-15 | 1989-03-15 | ヌクレオシド誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1062797A JPH02243690A (ja) | 1989-03-15 | 1989-03-15 | ヌクレオシド誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02243690A true JPH02243690A (ja) | 1990-09-27 |
Family
ID=13210700
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1062797A Pending JPH02243690A (ja) | 1989-03-15 | 1989-03-15 | ヌクレオシド誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02243690A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5451671A (en) * | 1992-07-27 | 1995-09-19 | Ajinomoto Co., Inc. | Method of purifying 2',3'-dideoxynucleosides |
-
1989
- 1989-03-15 JP JP1062797A patent/JPH02243690A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5451671A (en) * | 1992-07-27 | 1995-09-19 | Ajinomoto Co., Inc. | Method of purifying 2',3'-dideoxynucleosides |
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