JPH02264717A - 血小板凝集抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は血小板凝集抑制剤に関するものである。

［従来の技術および課題］ 近年、我が国における食生活の変化や高齢化現象に伴い
、心筋梗塞や脳血栓や血栓性疾患の急増が大きな社会問
題になっている。

そこで、この血栓性疾患の治療薬が、その薬理作用上あ
らゆる面から検討されるとともに、血小板凝集抑制作用
を有する薬剤の開発が望まれていた。

［課題を解決するための手段］ 本発明者等は優れた血小板凝集抑制剤を提供すべく鋭意
研究を重ねた結果、臨床的にも広く用いられている生薬
蘇木［スオウ（Ｃａｅｓａｌｐｉｎｉａ　５ａｐｐａｎ
Ｌ、）、マメ科］の乾燥した芯材のメタノール抽出エキ
スからいくつかの活性物質を見いだし本発明を完成させ
た。

すなわち、本発明は下記に示す如くである。

（１）下記式■ ■ で表される化合物を有効成分とする血小板凝集抑制剤。

（２）下記式ｎ ■ で表される化合物を有効成分とする血小板凝集抑制剤。

（３）下記式■ ■ で表される化合物を有効成分とする血小板凝集抑制剤。

（４）下記式■ ■ で表される化合物を有効成分とする血小板凝集抑制剤。

以下、式ｒ〜■の化合物をまとめて式の化合物と称する
。

式の化合物を得るには、例えば次のような方法が挙げら
れる。

蘇木またはその同族植物を水、アルコール類、水とアル
コール類の混合溶媒または水とアセトンの混合溶媒で抽
出し、該抽出液から溶媒を除去した残渣をそのまま、ま
たは必要に応じて水に溶解し、石油エーテル、エーテル
、クロロホルム等の有機溶媒で抽出し、得られた有機溶
媒に移行する脂溶性成分を除去した後、ｎ−ブタノール
で抽出し、抽出液から溶媒を除去して得た残渣を水、メ
タノール、エタノール、酢酸、クロロホルム、酢酸エチ
ル、ｎ−ヘキサン、アセトン、ベンゼンから選ばれる少
なくとも−っを溶出溶媒としてダイヤイオンＩ（Ｐ−２
０、ＭＣＩゲルＣＨｌ）　２０　Ｐ等のポーラスポリマ
ー　セファデックスＬ　Ｉ−（〜２０等のセファデック
ス、逆相系シリカゲル、シリカゲル、ポリアミド、活性
炭またはセルロース等を担体に用いたカラムクロマトグ
ラフィーに少なくとも１回付し、薄層クロマトグラフィ
ーで目的成分を確認しながら分画することにより得ろこ
とができろ。

また場合によりメタノール、エタノール等の適当な溶媒
を用いて再結晶することにより精製してもよい。

以下に式の化合物の製造の具体例を示す。

具体例１ 蘇木１０に９をメタノール５０１２で抽出し、得られた
抽出液から溶媒を減圧下留去してメタノールエキスを得
た。このメタノールエキスを水に溶解し、酢酸エチルで
３回抽出した。得られた酢酸エチルエキスはノリ力ゲル
力ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム５ｇ、
次いでクロロホルム−メタノールの混合溶媒（メタノー
ルの含量：５．１０．１５．２０％）各５σで溶出した
。５％メタノール−クロロホルム溶出部から溶媒を減圧
下留去した後、セファデックスＬＨ−２０カラムクロマ
トグラフィーに付しメタノールで溶出した。溶出される
順に画分Ａ（ボイドボリューノ、の約１．０〜１２倍で
溶出される両分）、画分Ｂ（同１．３〜１．５倍）、画
分Ｃ（同１．６〜１，８倍）とした。画分Ｃのメタノー
ルを減圧上留去後、含水エタノールにより結晶化して無
色粒状晶４９０　ｍ９を得た。

この無色粒状品の理化学的性質は文献 ［Ｔ、Ｓｈｉｍｏｋａｗａ　ｅｔ　ａｌ、、Ｃｈｅｍ、
Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、３３．３５４５（１９８５）
］記載のケサルピンＰの性質と一致した。

具体例２ 具体例１の画分Ｂを高速液体クロマトグラフィー［カラ
ム、ＣＩＧ（１５φ×３００朋、シリカゲル１０／ａ）
、溶出溶媒；メタノール：クロロホルム＝３：９７］に
付して精製し、さらに含水メタノールで結晶化して黄色
針状晶ｌ、６９を得た。この黄色針状晶の理化学的性質
は文献［永井正傅ほか、薬学雑誌、１０４，９３５．（
１９８４）］記載のサラパンカルコンの性質と一致した
。

具体例３ 具体例■の両分Ｂを高速液体クロマトグラフィー［カラ
ム；ＣＩＧ（１５φＸ　３００　ｘｍ　ｓ　シリカゲル
ｌＯρ）、溶出溶媒：メタノール・ベンゼン＝１９］に
付して精製し、無色粉末３７０　Ｍ９を得た。

この無色粉末の理化学的性質は文献［Ｔ、５ａｉｔｏｈ
　ｅｔａｌ、　、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、　
、３４，２５０６（１９８６）］記載の３デオキンザツ
パノンの性質と一致した。

具体例４ 具体例１の画分Ｂを高速液体クロマトグラフィー１カラ
ム、ＣＩＧ（＋５φＸ３００ｘ、ｗｓ　　シリカゲル１
０ｇＩｎ）、溶出溶媒；メタノール、ベンゼン−１＝９
」に付して精製し、水で結晶化して無色針状晶１４９を
得た。この無色針状晶の理化学的性質は文献［Ｍ、Ｎａ
ｇａｉ　ｅｔ　ａｌ、、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌ
ｌ、、３４，１（１９８６）］記載のプロトザッパニン
Ａの性質と一致した。

次に、式の化合物が血小板凝集阻害作用を有することを
実験例を挙げて説明する。

実験例１ ［多血小板血漿の調製］ ウサギの下肢大腿動脈から、ｌ容の３．８％クエン酸ナ
トリウムを入れたポリプロピレン製シリンジに９容の動
脈血を採取した。この採取した血液を室温にて８００　
ｒｐｍ、１０分間遠心し、その上清を多血小板血漿（ｐ
ｌａｔｅｌｅｔ−ｒｉｃｈ−ｐｌａｓｍａ、Ｉ’　ＲＰ
　）として得た。この残渣を３００Ｏｒｐｍ、１５分間
遠心して上清を乏血小板血漿（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｐｏ
ｏｒｐｌａｓｍａ、　Ｐ　Ｐ　Ｐ　）として得た。

このＰＰＰを用いてＰＲＰを希釈し、血小板数が２．５
〜３．２ＸＩ０５／闘３となるように調製した。

［アラキドン酸による血小板凝集能の測定］上記のよう
にして得たＰＲＰｏ、４／１ｆｌに、具体例で得た式の
化合物の溶液５０度を加えて３７℃で２分間インキュベ
ートした後、アラキドン酸溶液（最終濃度４０＃／、ｄ
）を加えて凝集を惹起して凝集能を測定した。コントロ
ールとして２％エタノール−生理食塩水を用いた。

測定は、ＰＡＹＴＯＮ　ＡＧＧＲＥＧＡＴＩＯＮ　ＭＯ
ＤＵＬＥ（ＭＯＤＥＩ、６００Ｂ、　ＰＡＹＴＯＮ　Ａ
ＳＳＯＣＩ＾ＴＥＳ）によって行い、最大凝集時を１０
０％としたときの凝集抑制率を求めた。

その結果を第１表に示す。

第１表 実験例２ 実験例１と同様にして多血小板血漿の調製を行い、アラ
キドン酸溶液のかわりにコラーゲン溶液（最終濃度２０
＃／ｉＱ）を加える以外は上記と同様にして測定した。

その結果を第２表に示す。

第２表 次に具体例３で得た化合物の経口投与での急性−ｊｉ性
試験をＩＣＲ系雄性マウスを用いて行ったところ、２９
／に９の経口投与で死亡例はなかった。

このように、式の化合物は極めて毒性が低く、安全性の
高いものである。・ 次に、式の化合物の投与ｍおよび製剤化について説明す
る。

式の化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と共に
動物および人に投与することができる。

投与形態としては、特に限定がなく、必要に応し適宜選
択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、
散剤等の経口剤、注射剤、生理等の非経口剤が挙げられ
る。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、小者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で式の
化合物の重量として５ｏｍｇ〜５ｇを、１日数回に分け
ての服用が適当と思われる。

経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、
カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩
類等を用いて常法に従って製造される。

この踵の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができろ。それぞれの具体
例は以下に示す如くである。

［結合剤］ デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール。

［崩壊剤］ デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメヂルセルロー
スカルンウム、カルボキシメチルセルロース、低ｆＺ換
ヒドロキシプロピルセルロース。

［界面活性剤コ ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート　８０゜［滑沢剤〕 タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。

［流動性促進剤］ 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。

また、本発明の化合物は、懸濁液、エマルジョン剤、シ
ロップ剤、エリキシル剤としてら投与６゛ることかでき
、これらの各種網形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有し
てもよい。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾徂の程度により異なるが、通常成人で式
の化合物の重量として１日０　、１　ｍｆｌ〜１９まで
の静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われ
る。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマｒｔｔｉ、ラッカセイ浦、ダイズ浦、ｌ
・ウモロコシ７１ＩＪ１　プロピレングリコール、ボリ
エヂ［）〉・グリコール等を用いることかできる。さら
に必要に応じて、段閑剤、防腐剤、安定剤を加えてらよ
い。また、この非経口剤は安定例の点から、バイアル等
に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去
し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することも
できる。さらに、必要に応して適宜、等張化剤、安定剤
、防腐剤、無痛化剤等を加えて６良い。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直揚内投り・のための生理等が挙げられ、常法に従−
〕で製造される。

次に実施例を示し、て本発明をさらに詳細に説明・４−
るが、本発明はこれにより同等制限されるらのではない
。

実施例Ｉ ■コーンスターチ　　　　　　４．１９■結晶セルロー
ス　　　　　　４０９ ■カルボ゛キンメヂル セルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５ゾ■ステアリン酸
マグネシウｌ−，０，５９■具体例Ｉで得た化合物　　
　１　ｏ、−、−，９−計　　　　　　１００７ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打鍵機にて
圧縮成型して−・錠２００　ｍ９の錠剤をｉひた。

この錠剤−錠には、具体例１で得た化合物２０ｍｇが金
白゛されており、成人１日１０〜２５錠を数回にわけて
服用する。

実施例２ Ｃｊ−）結晶セルワース　　　　　８・１５９（カステ
アリン酸マクネ／ウム　０５９■カル７１ｉギノメチル セル［１−スカルシウム　　　　５９ ■渠４−←Ｂ−１とリス−、、、ｒ、、、、ｉ−１、ｔ
−−−！ｑ−イ↓；−−（マー−ｔり一−、、、−ＩＱ
−−ノー計　　　　　　１００９ を記の処方に従って■、■」３よび■の一部を均・に混
合し、Ｌｌ−°縮成型した後、粉砕し、■わよび■の残
量を加えて混合し、打錠機にて圧縮成型して−・錠２０
０　ｍ９の錠剤を得た。

−の錠剤−錠には、具体例２で得た化合物２０、稽が含
打されており、成人１目１０〜２５錠を数回にわけて服
用する。

実施例３ ■結晶セルロース　　　　　４９５９ ■１０％ヒドロギンプロピル セルロースエタノール溶液　３５ン ■カルボキソメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■ステアリン酸マグネノウム　０５ｇ ■具体例３で得た化合物　　　＋０９ 計　　　　　　１００！／ Ｌ記の処方に従って■、■および■を均一に混合し、常
法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、■および■を混合し、打鍵機にて圧縮成
型して一部２００　！Ｊ９の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、具体例３で得た化音物２０ｍ９が含
存されており、成人１日ｌＯ〜２５錠を数回にわけて服
用する。

実施例４ ■コーンスターチ　　　　　３４．５９■ステアリン酸
マグネンウム　５０９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５９■具体例４で得
た化合物　　　ＩＯ２ 計　　　　　１００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。

この顆粒剤１ＬｊＩには、具体例４で得た化合物１００
　ｍ９が含有されており、成人１日２〜５９を数回にわ
けて服用する。

実施例５ ■結晶セルロース　　　　　　５５ｇ ■１０％ヒドロキノプロピル セルロースエタノール溶液３５９ ■具体例１で得た化合物　　　１０ｙ 計　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねつ和した
。押し出し造粒機に上り造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得た。

この顆粒剤１ｇには、具体例！で得た化合物１００１９
が含有されており、成人１日２〜５ｇを数回にわけて服
用する。

実施例６ ■コーンスターチ　　　　　８９．５９■軽質無水ケイ
酸　　　　　　０．５９■具体例２で得た化ム物　　　
１０ｇ 計　　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００即を
２号カプセルに充填した。

このカプセル剤ｌカプセルには、具体例２て得た化合物
２（１９が含有されており、成人１日ＩＯ〜２５カプセ
ルを数回にわけて服用する。

実施例７ ■大豆油　　　　　　　　　　　５９ ■注射用蒸留水　　　　　８９．５！？■大豆リン脂質
　　　　　　２．５ｇ ■グリセリン　　　　　　　　　２Ｌｌ■具体例３て得
た化合物　　　　１９ 全量　　　　　　　１００９ 上記の処方に従って■を■および■に溶解し、これに■
と■の溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I で表される化合物を有効成分とする血小板凝集抑制剤。
2. （２）下記式II ▲数式、化学式、表等があります▼II で表される化合物を有効成分とする血小板凝集抑制剤。
3. （３）下記式III ▲数式、化学式、表等があります▼III で表される化合物を有効成分とする血小板凝集抑制剤。
4. （４）下記式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV で表される化合物を有効成分とする血小板凝集抑制剤。