UA44258C2 - Антитромботичні азациклоалкілалканоілпептиди та псевдопептиди, фармацевтична композиція, що їх містить, спосіб профілактики або лікування тромбозу у ссавців (варіанти) - Google Patents

Abstract

Пропонуються азоциклоалкілалканоїлпептиди і псевдопептиди, що перешкоджають утворенню тромбоцитів і тому використовуються для профілактики і лікування тромбозу, що виникає у зв'язку з такими патoлогічними станами, як інфаркт міокарда, тромботичний інсульт, ураження периферичних артерій та дисеміноване внутрішньосудинне скипання крові, способи профілактики і лікування тромбозу в ссавців за допомогою введення терапевтично ефективних доз згаданих сполук, а також фармацевтична композиція на основі таких сполук.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим антитромбоническую активность. Более конкретно, изобретение касается азацикло алкилалканоилпептидов и псевдопептидов, которне ингибируют агрегацию тромбоцитов и образование тромбов у млекопитающих и которье применимь!ї для профилактики и лечения тромбоза, связанного с такими патологическими состояниями, как инфаркт миокарда, тром- ботический инсульт, поражение периферической оартериий и диссеминированное внутрисосудистое свертьівание.

Гемостаз, биохимия свертьшания крови, представляет собой чрезвьмайно сложньй феномен, посредством которого нормальная цельная кровь и ткань тела самопроизвольно останавливают кровотечение из поврежденньїх кровеносньїх сосудов. Зффективньйй гемостаз требует комбинированной активности сосудистьїх, тромбоцитарньїх и плазматических факторов, а также регулируемого механизма для предотвращения избьточного свертьівания. Дефекть, отсутствие или избьток любого из зтих компонентов могут привести к геморрагическим или тромботическим последствиям.

Адгезия тромбоцитов, разрастание и агрегация на внеклеточньїх матриксах являются центральньми собьтиями в образованийи тромба. Зти собьттия опосредованьі семейством адгезивньх гликопротейинов, т.е. фибриногена, фибронектина и фактора фон Виллебранда. Фибриноген представляет собой кофактор агрегации тромбоцитов, тогда как фибронектин поддерживаєт присоединение тромбоцитов и реакции разрастания, а фактор фон Виллебранда важен для присоединения тромбоцитов к субзндотелиальному матриксу и распространения на нем. Сайть! связьвания для фибриногена, фибронектина и фактора Фон

Виллебранда. бьіли обнаружень! на белковом комплексе мембран тромбоцитов, известном как гликопротеин

ПЬ / Ша.

Адгезивнье гликопротеиньі, подобнье фибриногену, не связьшвшаются с нормальньми покоящимися тромбоцитами. Однако, при активации тромбоцита агонистом, таким как тромбин или аденозиндифосфат, тромбоцит изменяєт свою форму, возможно, делая сайтьі связьшания (РІЇ / Ша доступньми для фибриногена. Соединения в обьеме данного изобретения блокируют рецептор фибриногена, ингибируя, таким образом, агрегацию тромбоцитов, и при введений в форме фармацевтических композиций, содержащих такие соединения, применимь для предотвращения и лечения тромбообразующих заболеваний, таких как инфаркт миокарда, тромботический инсульт, поражение периферической артерии и диссеминированное внутрисосу-дистое свертьівание.

Известно, что присутствие Агу-С1іу-Аєр (НОЮ) является необходимьм в фибриногене, фибриноине и факторе фон Виллебранда для их взаймодействия с рецептором поверхности клетки (Ниовіанії Е.,

Рієїзспраснег, Сеї! 1986, 44, 517-18). По-видимому, две другие аминокислотнье последовательности также принимают участие в функции присоединения тромбоцитов фибриногена, а именно, Спу-Рго-Агд и последовательность додекапептида Нів-Нів-І еи-С1ту-спу-АїІа-Ї уз-С1Іп-АІа-Сіу-Азр-Маї. Показано, что небольшие синтетические пептидьї, содержащие НОЮ или додекапептид, связьшваются с рецептором тромбоцитов СРІІЬ / Ша и конкурентно ингибируют связьивание фибриногена, фибронектина и фактора фон

Виллебранда, а также ингибируют агрегацию активированньїх тромбоцитов (Ріом, єї а!., Ргос. Маї). Асад. 5сі.

О5А 1985, 82, 8057-61; Видоеті, єї а!., Ргос. Маї). Асад. сі. ОБА 1986, 5708-12; Сііперего, еї а!., 9. Віої. Спет. 1985, 260, 3931-36; Сапіпег, єї а/!., 9. Віої. Спет. 1987, 260, 11, 8911-94).

Известно, что содержащиє индолил соединения, включающие в себя гуанидиноалканоил-йи гуанидиноалкеноиласпартил, являются ингибиторами агрегации тромбоцитов (Тіоєпд, єї аЇ., патент США

Мо5037808 и Ме4879313).

Патент США Ме4992463 (Торепд сеї аї!), вьіданньй 12 февраля 1991г., описьшвает ряд арил-и аралкилгуанидиноалкилпептидньїх миметических соединений, которье проявляют активность ингибиро- вания агрегации тромбоцитов, и описьівает конкретно ряд моно-и диметоксифенилпептидньїх миметических соединений и бифенилалкилпептидное миметическое соединение.

Патент США Ме4857508 (Адат5, єї а), вьданньй 15 августа 1989г., оописьшваєт ряд гуанидиноалкилпептидньїх производньїх, содержащих концевье аралкильнье заместители, которье проявляют активность ингибирования агрегации тромбоцитов, и описьівает конкретно ряд содержащих О- метилтирозин, бифенил и нафтил производньїх, имеющих концевую амидную группу.

Намегзіїск, О. М., еї аІ,, в Віоой 6б (4), 946-952 (1985) описьшвают ряд синтетических пептидов, включающих в себя Аго-сіу-Авр-Зег и Спіу-Ага-сіу-Азр-Зег, способньх ингибировать индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Ріому, Е. Р., єї аЇІ., Ргос. Майї). Асай. сі. ОБА 79, 3711-3715 (1982) описьівают, что тетрапептид глицилч-ї - пролил-і -аргинил-Ї -пролин ингибирует связьнявание фибриногена с тромбоцитами человека.

Заявка Франции Ме86/17507 от 15.12.1986г., раскрьшвает, что тетра-, пента-и гексапептиднье производньюе, содержащие последовательность-Агд-сіу-Авєр-применимь в качестве антитромботических средств.

Патент США Ме4683291 (7ттегтап, єї аі/.), вьіданньій 28 июля 1987г., сообщаєт, что ряд пептидов, состоящих из 6-40 аминокислот, содержащих последовательность-Агд-сіу-Ав5р-, является ингибиторами связьнвания тромбоцитов.

ЕПВ Ме0319506, опубликованная 7 июня 1989г., раскрьшвает ряд тетра-, пента-и гексапептидньх производньїх, содержащих последовательность-Агод-сСіу-Азр-, являющихся ингибиторами агрегации тромбоцитов.

В патенте США Ме5023233 сообщаеєтся, что циклические пептиднье аналоги, содержащие последовательность Сс1іу-Авр, являются антагонистами рецептора фибриногена.

В ожидающих решения заявка США МеМе07/677006, 07/534385 и 07/460777, поданньїх 28 марта 1991г., 7 июня 1990г. и 4 января 1990г., соответственно, а также в 0.5. Раїепі Мо4952562 и Іпіегпайопа! Арріїсайоп

МеРСТ/ЛІ590/05448, поданной 25 сентября 1990г, описььвваются пептидьі и псевдопептидьі, содержащие амино-, гуанидино-группу, имидизалойил, и/или аминоалканойил и алкеноийл, являются антитромботическими агентами.

Известно, что пептидьії и псевдопептидьї, содержащие аминогруппу и радикаль! гуанидиноалкил и алкенилбензоил, фенилалканоил и фенилалкенойил, являются антитромботическими агентами (заявка США

Ме07/475, поданная 5 февраля 1990, МеРСТ/0591/02471, поданная 11 апреля 1991г., опубликованная как

Іпіегпайопа! Арріїсайоп МеМу/092/13117, 29 октября 1992).

В патенте США Мо5053392, поданном 1 декабря 1989 и переуступленном тому же правопреемнику и имеющем тех же авторов, что и данное изобретение, сообщается, что содержащие алканоил и (замещенньй алканойил) азациклоалкилформил-производнье аспарагиновой кислотьії являются ингибиторами агрегации тромбоцитов.

В патенте США Ме5064814, поданном 5 апреля 1990г. теми же авторами и переуступленном тому же правопреемнику, сообщаеєтся, что производнье М-замещенной азациклоалкилкарбонил (циклический аминоацил) аспаргиновой кислотьії являются антитромботическими агентами. Производнье азациклоалкилформилглициласпаргиновой кислотьії являются антитромботическими агентами также согласно патенту США Мо5051406, поданному 10 октября 1989г. и переуступленному тому же правопреемнику, которьйй является правопреемником данного изобретения.

ЕР заявка Ме0479481, опубликованная 8 апреля 1992г., описьіваєет азациклоалкилалканоилглициласпартиламинокислоть в качестве антагонистов рецептора фибриногена.

ЕР заявка Ме0478362, опубликованная 1 апреля 1992г., описьввает азациклоалкилалкаеоилпептидил-р- аланинь в качестве антагонистов рецептора фибриногена.

Данное изобретение касаєтся азациклоалкилалканоилпептидов и псевдопептидов, которне ингибируют агрегацию тромбоцитов и тромбообразование.

Соединения данного изобретения имеют формулу 1 ра со о о в-- ше с )-с сті-б-мн-сн-С-7 (У щ-- Но п хі г); ї

АТ В | снсооНн в которой:

А представляет собой-Н,

В представляет собой алкил, 7 представляет собой: ті . -- К- -«-н с. а

Р ,

Е я У

В которой Е обозначает-Н,

Е обозначаеєт-Н, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроалкил, аралкил, замещенньй аралкил, с, обозначает циклоалкилалкил ОВ1 или МА1Н2 где ВІ и Н2, независимо обозначают-Н, алкил,

А обозначаєт 0 или 1,

А обозначаеєт-Н, алкил,

М обозначаєт 1-5,

М обозначаеєт 0-6, и р обозначаєт 1-4; или являются их фармацевтически приемлемой солью.

Кроме того, данное изобретение касаєтся фармацевтических композиций, содержащих такие соединения, и способов профилактики или лечения тромбоза у млекопитающих, требующих такого лечения, предусматривающих введение таких соединений и фармацевтических композиций.

Данное изобретение характеризуется заметной и пролонгированной антитромботической активностью соединений формуль 1, представленной вьше, причем активность наблюдается после перорально-го введения зтих соединений.

Как в предшествующем тексте, так и во всем зтом изобретениий следующие ниже терминь! будут иметь следующие значения (если нет других указаний):

МН

ЩІ

"Амидино" обозначаєт группу: СОМ, "Замещенная амидино" обозначает амидиногруппу, М - замещенную на одном или обоих атомах азота одним или более алкилом, циклоалкилом, циклоалкилциклоалкилом, циклоалкилалкилом,/алкилциклоалкилалкилом, арилом или аралкилом. "Алкил" обозначает насьщщенную алифатическую углеводородную группу, которая может бьіть прямой или разветвленной, имеющую приблизительно 1-20 атомов углерода в цепи. Разветвленная группа обозначаєт, что группа низшего алкила, такая как метил, зтил или пропил, присоединена к линейной цепи алкила. Предпочтительнь!ми прямь/ми или разветвленньіми алкильньїми группами являются группь! "низшего алкила", представляющие собой алкильнье группьї, имеющие от 1 до приблизительно 10 атомов углерода.

Наиболее предпочтительньсе группьї низшего алкила имеют от 1 до приблизительно 5 атомов углерода. "Циклоалкил" обозначаєт насьщенную карбоциклическую группу, имеющую одно или более колец, имеющих приблизительно 3-10 атомов углерода. Предпочтительнье циклоалкильнье группьі включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и декагидронафтил. "Циклоалкилалкил" обозначаєт группу алкила, замещенную циклоалкильной группой. Предпочтительньсе циклоалкилалкиль! включают в себя циклопентилметил, циклогексилметил, циклогексилотил, декагидронафт-

1-илметил и декагидронафт-2-илметил. "Алкилциклоалкил" обозначаєт циклоалкил, замещенньй алкилом. Примерами алкилциклоалкилов являются 1-,2-,3-или 4-метил или зтилциклогексил. "Алкилциклоалкилалкил" обозначаеєет алкил, замещенньй алкил-циклоалкилом. Примерь алкилциклоалкилалкила включают в себя 1-, 2-,3-или 4-метил-или зтилциклогексилметил или 1-,2-,3-или 4- метил-или зтилциклогексилозтил. "Азациклоалкан" обозначает насьщенное алифатическое кольцо, содержащее атом азота.

Предпочтительнье азациклоалканьї включают в себя пирролидин и пиперидин. "Природная с-аминокислота" обозначаєт глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серии, треонин, фенилаланин, тирозин, триптофан, цистеин, метионин, пролин, гидроксипролин, аспарагиновую кислоту, аспарагин, глутамин, глутаминовую кислоту, гистидин, аргинин, орнитин и лизин. "с-углеродная боковая цепь природной ос-аминокислоть!" обозначаєт часть молекульі, которая замещает о-углерод природной с-аминокислоть. Примерь! о-углеродньїх боковьїх цепей природньїх о-аминокислот включают в себя изопропил, метил и карбоксиметил для валина, аланина и аспарагиновой кислоть, соответственно. "Арил" обозначает фенил или нафтил. "Замещенньй арил" обозначаеєт фенил или нафтил, замещеннье одним или более заместителями арильной группьї, которье могут бьіть одинаковьми или различньіми, где "заместитель арильной группь!" включаеєт в себя алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, аралкоксигруппу, гид-роксиалкил, ацил, формил, карбоксигруппу, алкеноил, ароил, галоген, нитрогруппу, тригалогенметил, цианогруппу, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, ациламиногруппу, ароиламиногруппу, карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, арилкарбамойил, аралкилкарбамоил, алкилсульфонил, алкилсульфинил, арилсуль-фонил, арилсульфинил, аралкилсульфонил, аралкилсульфинил или-МРанк, где На и Кь обозначают независимо водород, алкил, арил или аралкил. "Аралкил" обозначает алкил, замещенньійй радикалом арилом. Предпочтительнье аралкильньсе группь! включают в себя бензил, нафт-1-илметил, нафт-2-илметил и фенетил. "Замещенньй аралкил" обозначаєт аралкил, замещенньй арильной частью одного или более заместителей арильной группь!. "Гетероциклил" обозначаєт 4-15-членную моноциклическую или полициклическую систему, в которой один или более атомов в кольце представляют собой злемент, иной, чем углерод, например, азот, кислород или серу. Предпочтительнье гетероциклильньсе группь! включают в себя пиридил, пиримидил и пирролидил. "Замещенньй гетероциклил" обозначаєт гетероциклил, замещенньй одним или более заместителями арильной группь!. "Гетероциклоалкил" и "замещенньй гетероциклилалкил" обозначают оалкил, которьй замещен гетероциклилом и замещенньм гетероциклилом, соответственно.

Предпочтительньйй класс соединений данного изобретения описьшвается формулой 1, в которой Е обозначает-Н, алкил, гидроксиметил, 1-гидроксизтил, меркаптометил, 2-метилтиозтил, карбоксиметил, 2- карбоксизтил, 4-аминобутил, З-гуанидинопропил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкилалкил, арил, замещенньй арил, аралкил, замещенньй аралкил, гетероциклил, замещенньй гетероциклил, гетероциклилалкил, замещенньй гетероциклилалкил или, в комбинации с Е, образует 4-,5-,6- или 7-членное азациклоалкановое кольцо, при условии, что гетероциклилалкил иной, чем индол-З-илметил.

Более предпочтительньй класс соединений данного изобретения описан в виде предпочтительного класса соединений, в которьїх Е обозначает-Н, алкил, гидроксиметил, 1-гидроксизтил, меркаптометил 2- метилтиозтил, карбоксиметил, 2-карбоксизтил, 4-аминобутил, З-гуанидинопропил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкилалкил, арил, замещенньй арил, аралкил, замещенньй аралкил или, в комбинации с Е, образует 4-, 5-, б-или 7--ленное азациклоалкановое кольцо.

Еще более предпочтительньй класс соединений данного изобретения описьвается более предпочтительньім классом соединений, в которьїх Е обозначает-Н, алкил, гидроксиметил, 1-гидроксизтил, меркаптометил, 2-метилтиозтил, карбоксиметил, 2-карбоксизтил, 4-аминобутил, З-гуанидинопропил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкилалкил или, в комбинации с Е, образует 4- .р-,6-или 7--ленное кольцо азациклоалкана.

Наиболее предпочтительньй класс соединениий данного изобретения описьваєтся еще более предпочтительньм классом соединений, в которьїх В обозначаєт алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкил или алкилциклоалкилалкил.

Особьй вариант данного изобретения описьівается формулой І: сн) о о о) о) рт її її її її ІЇ -ЯснаА-0-мА(сно)-с-мн-сн-б-Мн--сн-б-1.

М-- п І р І І

АТ в ; СН,СООН в которой:

А обозначаеєт-Н,

В обозначаєт алкил,

У) обозначает-Н, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аралкил, замещенньй аралкил,

Ї обозначаєт ОВ или МА1Н82 где ВІ и В2 обозначают независимо-нН, алкил, т обозначаєт 1-5, п обозначаєт 1 или 2, р обозначаєт 1 или 2, или является фармацевтически приемлемой солью зтого соединения.

Более предпочтительньй вариант данного изобретения описьввается соединениями особого варианта, в которьїх А обозначает-Н,

В обозначаєт алкил,

У) обозначает-Н, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, т обозначаєт З и п обозначаєт З или 4.

Найиболее предпочтительньйй особьій вариант данного изобретения описьшвается соединениями более предпочтительного особого варианта, в котором

А обозначаеєт-Н,

В обозначаєт алкил,

У) обозначаєт алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил,

ВІ и 82 независимо обозначают-нН, алкил, т обозначаєт 3, п обозначает Зили4 и р обозначаєт 1.

Характернье соединения данного изобретения включают в себя:

М-(М-(м-(4-«(пиперидин-4-ил)бутанойл)-М-зтилглицил|-аспартил|валин,

М-(М-(м-(4-«(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицил|-аспартил|-О-ванил,

М-(М-(м-(З-пиперидин-4-ил)пропаноил)-М-зтилглицилі-аспартилі|валин,

М-(М-(м-(5-(пиперидин-4-ил)пропаноил)-Т-зтилглициліІаспартилі|валин,

М-(М-(м-(4-пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицилі-аспартил|)-Ї -хХ-циклогексилглицин,

М-(М-(м-(4-пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицилі|-аспартил|-Д-циклогексилаланин,

М-(М-(м-(4-«(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицилІаспартил|Інорлейцин,

М-(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицил|аспартилі|-І -с-(2,2-диметил)проп-З-илглицин,

М-(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицилІаспартил)-І -Я-декагидронафтил-1-илаланин,

М-(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицил|аспартилі|-І -х-(2-циклогексилзтил) глицин,

М-(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицилІаспартил|фенил-аланин,

М-(М-(м-(4-пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглициліІаспартилі|-І -Д-нафт-1-илаланин,

М-(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицилІаспартилі-І -Р-нафт-2-илаланин,

М-(М-(м-(4-«(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицил|Іаспартил|-І -Д-дциклогексилаланинамид,

Зтиловьй зфир М-(М-І(М-(4-«(пиперидин)бутанойл)-М-зтилглицил|аспартил|-І -З-циклогексилаланина, 2-циклогексил-М-(М-(М-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицил|-аспартил|-зтиламин,

М-(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицилІаспартилі-І -Я-цис-декагидронафт-2-илаланин,

З-адамант-1-илпропил-М-(М-(4-«(пиперидин-4-ил)бутанойл)-М-зтилглицилі|аспартат,

М-(М-(м-(4-«(пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицил|Іаспартил|-х-аминоциклогексанкарбоновая кислота,

М-(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицилІаспартил|-ЗД-циклогексил-О-аланин,

М-(М-(м-(4-пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицилІіаспартилІ-р-декагидронафт-1-илаланин,

М-(М-(м-(4-пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицилІаспартил|-Д-циклогексилаланинотиламид,

М-(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицилІаспартил)|-ЗД-циклооктилаланин,

М-(М-(м-(4-пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицилІаспартил|-о-циклогексилметилотаноламин,

М-(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицилІаспартид|-ЗД-циклогексилметилаланинамид,

М-(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицил|аспартил|-Д-адамант-1-илаланин,

М-(М-(м-(4-«(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицил|аспартилі/|-р-(1,2,3,4)-тетрагидронафт-5-илаланин,

М-(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицил|аспартилі|-8-(4-циклогексил)циклогексилаланин,

М-(М-(м-(4-«(пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицилІаспартилі|-Д-циклогептилаланин,

М-(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицилІаспартил|-ЗД-циклооктилаланинамид,

М-(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицил|аспартилі|-с-циклогексилпропилглицин,

М-(М-(м-(4-«(пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицилІаспартил|-ЗД-циклооктилметилаланин,

М-(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицилІаспартил|-ЗД-циклопентилаланин и

ЗтТилоВьІй зфир М-І(М-(м-(4--(пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицил|-аспартил|-В- циклогексилметилаланина, и их фармацевтически приемлемнье соли.

Соединения данного изобретения содержат асимметричнье центрьі. Зти асимметричнье центрь! могут бьіть независимо в В-конфигурации или в 5-конфигурации. Данное изобретение включаеєт в себя отдельнье стереоизомерь и их смеси.

Соединения данного изобретения могут применяться в форме свободного основания или кислоть! или в форме их фармацевтически приемлемой соли. Все зти формь! находятся в обьеме данного изобретения.

Если соединениєе данного изобретения замещено основнь!м радикалом, то могут бьіть образовань соли с кислотой, которне являются более удобной формой для использования; и на практике применение такой формьї соли равнозначно применению формь! свободного основания. Кислоть!, которне можно применять для получения солей с кислотами, включают в себя предпочтительно те кислотьі, которне дают при обьединений со свободньм основанием фармацевтически приемлемье соли, т.е. соли, анионьі которьх являются нетоксичньіми для организма животного в фармацевтических дозах зтих солей, так что полезнье антитромботические свойства, присущие свободньм основаниям, не исчезают вследствиеє побочньх зффектов, приписьіваемьх анионам. Хотя предпочтительньї фармацевтически приемлемье соли основньх соединений, все соли с кислотой применимь! в качестве источников формь! свободного основания, даже если конкретная соль, рег 56 , желательна только в качестве промежуточного продукта, например, при образований соли только для целей очистки или идентификации или при использований ее в качестве промежуточного продукта в приготовлений фармацевтически приемлемой соли при помощи ионообменной процедурь. Фармацевтически приемлемьми солями в обьеме данного изобретения являются соли, полученнье из следующих кислот: минеральньх кислот, таких как соляная кислота, серная кислота,

фосфорная кислота и сульфаминовая кислота; и органических кислот, таких как уксусная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, винная кислота, малоновая кислота, метансульфоновая кислота, зтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфокислота, циклогексилсульфаминовая кислота, хинная кислота и т.п. Соответствующие соли с кислотами включают в себя: гидрохлорид, сульфат, фосфат, сульфамат, ацетат, цитрат, лактат, тартрат, малонат, метансульфонат, зтансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, циклогексилсульфамат и хиннат, соответственно.

Соли с кислотами соединений данного изобретения получают либо растворением свободного основания в водном или водно-спиртовом растворе или других подходящих растворителях, содержащих подходящую кислоту, и виіделением соли вьіпариванием раствора, либо реакцией свободного основания и кислоть! в органическом растворителе, причем в зтом случаеє соль отделяєтся сразу или она может бьіть получена концентрированием раствора.

Если соединение изобретения замещено кислотной частью молекуль, то соли с основанием могут бьть образовань и они являются абсолютно более удобной формой для применения; и на практике применение такой соли равнозначно применению формь! свободной кислотьі. Основания, которье можно применять для получения солей с основаниями, включают в себя предпочтительно те основания, которье при взаймодействии со свободной кислотой образуют фармацевтически приемлемье соли, т.е. соли, катионь которьїх являются нетоксичньмми для организма животного в фармацевтических дозах зтих солей, так что полезньюе антитромботические свойства, присущие свободной кислоте, не исчезают вследствие побочньх зффектов, приписьшваемьх катионам. Фармацевтически приемлемьми солями в обьеме данного изобретения являются соли, полученнье из следующих сонований: гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция, гидроксида алюминия, гидроксида лития, гидроксида магния, гидроксида цинка, аммиака, зтилендиамина, М-метилглутамина, лизина, аргинина, орнитина, прокайина, М- бензилфенетилдиамина, дизтиламина, холина, М,М'-бензилфенетиламина, пиперазина, трис(гидроксиметил)аминометана, гидроксида тетраметиламмония и т.п.

Соли металлов соединений данного изобретения можно получить контактированием гидроксида, карбоната или подобного реактивного соединения вьібранного металла в водном растворителе с формой свободной кислоть! данного соединения. Используемьм водньім растворителем может бьїть вода или смесь водь с органическим растворителем, предпочтительно спиртом, таким как метанол или зтанол, или кетоном, таким как ацетон, алифатическим простьїм зфиром, таким как тетрагидрофуран, или сложньім зфиром, таким как зтилацетат. Такие реакции обьічно проводят при комнатной температуре но их можно проводить, при желании, с нагреванием.

Соли аминов соединений данного изобретения можно получить контактированием амина в водном растворителе со свободной кислотной формой данного соединения. Подходящими водньіми растворителями являются вода и смеси водь! со спиртами, такими как метанол или зтанол, простьми зфирами, такими как тетрагидрофуран, нитрилами, такими как ацетонитрил, или кетонами, такими как ацетон. Подобньім образом можно получить также соли с аминокислотами.

Соединения зтого изобретения можно получать в соответствий с о описанньми /-ниже последовательностями реакций или их можно получать способами, известньіми в данной области. Исходнье материальі, применимье в получениий соединений зтого изобретения, известньї или коммерчески доступнь или они могут бьіть приготовленьі известньми способами или по описанньм здесь характерньм схемам реакций.

Соединения данного изобретения можно легко получить при помощи процедур стандартного пептидного синтеза в твердой фазе или в фазе раствора с применением исходньїх материалов и/или легко доступньх промежуточньх продуктов из поставляющих химических компаний, таких как Айагісй или бідта (Н. Рапцізеп, (а.

Мега, М. Меїснай, "Боїїй Рпазе бупіпевів ої О-Сіусореріїде Зедиепсез", Апдему. Спет. Іпі. Ей. Епаді. 27 (1988);

Н. Мегаїег, В. Таппег", у. Созівїї, апа Р. Сгодо, "Реріїде бЗупіпевіз Бу а Сотбріпайоп ої боїїа-Рпазе апа 5оїції оп

Меїйподз І: А Мем Мегу Асіа-І абіє Апспог Стор ог Ше боїїа-Рназе Зупіпевзіз ої ЕшШу Ргоїесієд Егадтепів.

Теїганеагоп Іецегз 29, 4005 (1988); Мегтійеїа, А.В. "Боїїй Рназе Реріїде Зупіпевзів апйег 25 Уєагє: Те ЮОезідп апа зЗупійпевів ої Апіадопізів ої Сіисадоп", МаКготої!. Спет.Масготої. Зутр. 19, 31 (1988).

Предпочтительньмм способом получения соединений данного изобретения является жидко-фазньй способ, изображенньй в Схеме 1 ниже.

Схема І о (в;

РИМН-СН-С-ОН я ни--сн-ї Сочетацие 0 а і 9 бути -- «РИ МН-СН-С-м--сн-- 1 о в

СНна-с-ов, Е ЕЕ ' сСн.- Й ' в 2 сов, Е (9) снАТНнО Зашщить 0 є її о пост нстоннння Црутие ч- ні

Мне сн-с м-н СЕ-б ою ву м-(сне)-с-он Й сочетанце.

СН СОР; г Й В Р гдснатце о ЗзЗашщиуть :

І) ' - ї І І: г

Нн енд б -нн-сн-б сн Фо в-ї бю), о в Сно-с-оР Р І -я--СНід-с-он 8) А псочетанце Гру о о о гецдтя в-- с п ТІ Й є її )снатие 0-23 СН-с--М-(снед-с--мн--он-б--м--сн- (2). в оЗащить ди В р ї ; ;

СНСООН є в которой А, В, Е, Е, С, В, т, п, р и г имеют определеннье вьіше значения;

А, Е, РЕ, С, и В обозначают А, В, Е, Е, С, и В, соответственно, или они защищеньї их аналогами или замещень предшественниками заместителей; и

РІ, Р2, и РЗ обозначают защитньсе группьї для аминокислот.

Соединения данного изобретения получают обьчно в результате первоначального присоединения подходящей аминокислотьї или другой подходящей группь! 7 (предшественника), где 7 имеет указанное вьше значение, которая содержит свободньй первичньй и вторичньй амин, со свободной частью карбоновой кислоть! защищенного производного аспарагиновой кислоть!.

Функциональньсе группьї аспарагиновой кислотьї или любье функциональньсе группьї предшественника 7 группьї, которйше не должнь! соединяться, защищень, если необходимо, блокирующими группами для предотвращения перекрестной реакции во время процедурь! присоединения, так же как и производнье аминокислот и производнье азациклоалкилалкановой кислотьї, применяємье в последующих стадиях синтеза. Зти блокирующие группь! включают в себя М-ос-третбутилоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (СВ82), бензил, метил, т-бутил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (ЕМОС), 2-«триметилсилил)-зтил и 4-метокси- 2,3,6-триметилбезолсульфонил.

Предпочтительньм защищенньм производньм аспарагиновой кислотьї являєтся р-бензиловьій зфир

ВОС-аспарагиновой кислотьі. Взаймодействие проводят способами, известньми в отой области.

Предпочтительньім способом проведения соединения является обьединение амина и карбоновой кислоть! в подходящем апротонном органическом растворителе, например, метиленхлориде или диметилформамиде (ОМЕ), в присутствий подходящих связующих веществ. Предпочтительньм связующим агентом является изопропилхлорформат в присутствий М-метилпиперидина. Другим предпочтительньмм связующим агентом является гидрохлорид /1-(З-диметиламинопропил)-З3-зтилкарбодиимида (ЕОС) в присутствиий /-1- гидроксибензотриазола (НОВТ) и тризтиламина. Еще одним предпочтительньм связующим агентом является хлорангид-рид бис(2-оксо-3-оксазолидинил)-фосфоновой кислотьі (ВОР-СІ) в присутствий тризтиламина.

Полученньій защищенньй продукт селективно освобождаєтся от защитньїх групп известньмми способами с образованием М-концевого свободного амина части аспарагиновой кислотьі. Предпочтительньім способом для удаления ВОС группьі является обработка трифторуксусной кислотой в апротонном органическом растворителе, например, метиленхлориде.

Затем полученньій, освобожденньй от защитньх групп продукт соединяют с М-защищенньм М- замещенньм производньм глицина или р-аланина, имеющим свободную карбоксильную группу. Затем полученньійй продукт освобождают от М-защитньїх групп. Полученньій свободньій амин затем соединяют с подходящей защищенной азациклоалкилалкановой кислотой и зтот продукт освобождают от защитньх групп (депротектируют) известньіми способами, получая конечньй продукт.

В другом предпочтительном способе соединения данного изобретения можно получать твердофазньіми способами, хорошо известньми в зтой области. В таком твердофазном способе С-концевой остаток связьшшают по карбоксильной части с нерастворимой смолой, например, остаток можно связать в виде сложного зфира полимера п-алкоксибензилового спирта. Способом, подобньм жидко-фазному способу, защищенную аминокислоту или другие оостатки добавляют по одному до тех опор, пока вся последовательность не будет построена на полимере. Затем зто соединение депротектируют и вьіделяют из смоль стандартньіми способами, получая конечное соединение.

Во время получения соединений данного изобретения или полупродуктов их синтеза может бьть желательно или необходимо предотвратить перекрестную реакцию между химически активньми заместителями, иньми, чем те, которне присутствуют у природньїх или других аминокислотах. Зти заместители могут бьіть защищень! стандартньми защитньїми группами, которне затем могут бьіть удалень! или сохранень, если необходимо, известньми способами для получения целевьх продуктов или промежуточньїх продуктов (см., например, Сгеєп, "Ргоїесіїме Сгоцре іп Огдапіс Зупінпевзів", УМіІєу, Мем/ Хогк, 1981). Селективная защита или депротектированиє могут бьіть также необходимьми или желательньми, чтобьі сделать возможньми превращениеєе или удалениеє существующих заместителей и получение в последующей реакции конечного целевого продукта.

Далее изобретение поясняется иллюстративньми примерами. В следующих далее примерах, если нет других указаний, сх-аминокислоть, которье могут иметь хиральньсе с-углеродь, находятся в І -конфигурации.

Если нет других указаний, сособщаємье даннье масс-спектрального анализа получали способом Іо

Везоїшіоп Разі Ают Вотрврага-тепі, проводимьмм на МО705ЄЕ с "рассчитанньми" величинами (М ж Н)к.

Спектральнье даннье ядерного магнитного резонанса получают на Вгискег АСЕЗ300, в 020. Ффлзш- хроматографию вьіполняли на силикагеле Жидкостная хроматография вьсокого разрешения (ЖХВР, НРІ С) проведена на ОСупатах 60А, 8 микрон С-18 колонке с обращенной фазой.

Пример 1

М-(М-(м-(4-«(пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицил|аспартил|-ЗД-циклогексилаланин о ІФ) скан соон

М о соон

А. р-циклогексилаланин (1, 12г) растворяют в метаноле (5Омл) и пропускают газообразньй хлористьй водород через раствор в течение приблизительно 15 минут. Раствор вьіпаривают в вакууме и перегоняют в виде азеотропа с толуолом из осадка, получая метиловьій зфир р-циклогексил-Ї-аланина в виде соли гидрохлорида.

В. рД-бензиловьй зфир ВОС-Ї-аспарагиновой кислоть! (1,27г) растворяют в метиленхлориде (20мл).

Раствор охлаждают до 0"С и добавляют М-метилпиперидин (0,4д8мл), а затем изопропилхлорформиат (3,94мл). Зтот раствор перемешивают при 0"С в течение приблизительно 2 минут и добавляют гидрохлорид метилового зфира р-циклогексил-і -аланина (0,88г). Раствору дают согреться до комнатной температурь и перемешивают в течениеєе ночи. Раствор вьіпаривают в вакууме и остаток распределяют между зтилацетатом (200мл) и "7н. соляной кислотой (НС!) (5Омл). Органический слой промьвают ін. НС1, насьшщенньм раствором бикарбоната натрия, солевьм раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и виіпаривают в вакууме, получая метиловьй зфир М-ІВОС-І -аспартил(р-бензиловьй зфир)|-Д-циклогексил-і -аланина.

С. Метиловьй зфир Мм-ІВОС-Ї -аспартил(р-бензиловьй зфир)|-З-циклогексилаланина (2,01г) растворяют в метиленхлориде (15мл). Раствор охлаждают до 0"С и добавляют трифторуксусную кислоту (5мл) в течение периода приблизительно тїмин. Зтот раствор перемешивают при 0"С в течение 2 часов, вьіпаривают в вакууме и остаток поглощают в зтилацетат, после чего органический раствор промьтвают насьшщенньм раствором бикарбоната натрия до тех пор, пока промьївки не станут щелочньми. Зтот органический раствор промьівают солевьм раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и вьіпаривают в вакууме, получая метиловьй зфир І -аспартил(р-бензиловьй зфир)-р-циклогексил-Ї -аланина.

О. Используя процедуру Примера 18, описанную вьіше, с последующей процедурой удаления защитньмх групп согласно примеру С, получают метиловьій зфир М-зтилглицил-і -аспартил-(р-бензиловьй зфир)-і -Д- циклогексил-Ї -аланина из метилового зфира І -аспартил-(р-бензиловьй зфир)-р-циклогексил-І -аланина и М- вОС-М-зтилглицина.

Е. Смешивают 4-пиридинуксусную кислоту (10г) и оксид платинь! (1,0г) в уксусной кислоте (100мл) и смесь качают под водородом при 5Орзі (344734,85Па) в течение приблизительно 18 часов. Смесь фильтруют и раствор вьшаривают в вакууме и перегоняют в виде азеотропа с тотуолом из остатка, получая 2- (пиперидин-4-ил) уксусную кислоту.

ЕР. 2-(пиперидин-4-ил)ууксусную кислоту (11,6г) растворяют в 1М водном растворе гидроксида натрия (200мл) и раствор охлаждают до 0"С. К нему по каплям добавляют раствор ди-трет-бутилдикарбоната (18,0г) в тетрагидрофуране (ТНЕ) (100мл) и смеси дают нагреться до комнатной температурьї и перемешивают в течение приблизительно 13 часов. Далее смесь вьпаривают в вакууме для удаления ТНЕ и остаток смешивают с водой и промьівают зтилацетатом. Зтилацетат добавляют к водному слою и смесь подкисляют 1МНОСТЇ. Органический слой отделяют и водньй слой зкстрагируют зтилацетатом. Обьединеннье органические порции промьвают водой, солевьм раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и вьіпаривают в вакууме, получая М-ВОС-2-(пиперидин-4-ил)уксусную кислоту. а. М-ВОС-2-(пиперидин-4-ил)ууксусную кислоту (15,8г) растворяют в ТНЕ (150мл) и добавляют каплями 1М боран / ТНЕ (7Омл)

Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 20 часов и добавляют по каплям 1М раствор гидроксида натрия (200мл). ТНЕ вьіпаривают в вакууме и водньй остаток зкстрагируют зтилацетатом. Раствор в зтилацетате промьшвают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, вьіпаривают в вакууме, получая М-ВОС-2-(пиперидин-4-ил)зтанол.

Н. Раствор оксалилхлорида (11,9г) в метиленхлориде (1830мл) охлаждают до-70"С и добавляют по каплям диметилсульфоксид (0М5О) (8,9мл). Раствор перемешивают при-78"С в течение приблизительно З минут и добавляют раствор М-ВОС-2-(пиперидин-4-ил)зтанола (14,3г) в метиленхлориде (250мл) в течение периода приблизительно 10 минут. Раствор перемешивают в течение приблизительно 1 часа и добавляют М- метилморфолин (21,6г) в течение приблизительно 15 минут. Раствору дают нагреться до комнатной температурьї и, после приблизительно 30 минут, добавляют метил(три-фенилфосфоранилиден)ацетат

(68,6г). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 18 часов, вьіпаривают в вакууме и остаток поглощают в зтилацетате. Раствор зтилацетата промьшвают водой, 595 НС1, 595 раствором гипохлорита натрия, водой, солевьім раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и вьіпаривают в вакууме, получая метил-4-(М-ВОС-пиперидин-4-ил)транс-кротонат.

І. Метил-4-(М-ВОС-пиперидин-4-ил)транс-кротонат (11,5г) растворяют в метаноле (200мл) и добавляют палладий/уголь (Зг) и зту смесь качают под водородом при 5Орзі(344737,85Па) в течение 18 часов. Смесь фильтруют, добавляют к раствору свежий катализатор и гидрогенизацию повторяют. Смесь фильтруют и вьіпаривают в вакууме, получая метил-4-(М-ВОС-пиперидин-4-ил)бутират.

У. К смеси 1М водного гидроксида натрия (100мл) и метанола (200мл) добавляют метил-4-(М-ВОС- пиперидин-4-ил)бутират (10,17) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 18 часов. Смесь вьіпаривают в вакууме, разбавляют водой и промьівают зфиром. Водную часть подкисляют 595 НС, зкстрагируют зтилацетатом и органический раствор промьівают водой, солевьм раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и вьиіпаривают в вакууме, получая 4-(М-ВОС-пиперидин- 4-ил)масляную кислоту.

К. Раствор 4-(М-ВОС-пиперидин-4-ил)масляной кислоть! (0,91г) в метиленхлориде (50мл) охлаждают до 0"С и добавляют хлорангидрид бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновой кислотьї (ВОР-С1) (0,86г) и тризтиламин (0,47мл). Раствор перемешивают при 0"С в течение приблизительно 10 минут и добавляют метиловьй зфир /М-зтилглицил-Ї -аспартил(р-бензиловьй /зфир)-І-р-циклогексил-!-аланина (1,52г) в минимальном количестве метиленхлорида с последующим добавлением по каплям тризтиламина (0,47мл) в метиленхлориде в течение приблизительно 15 минут. Смесь перемешивают при 0"С в течение приблизительно 1 часа при комнатной температуре в течение приблизительно 18 часов. Смесь вьпаривают в вакууме и остаток поглощают в зтилацетат. Зтот органический раствор промьівают 1МНС1, насьіщенньм раствором бикарбоната натрия, солевьм раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют, упаривают в вакууме и остаток очищают флаш-хроматографией с злюцией 6095 зтилацетатом в гексанах, получая метиловьй зфир М-(М-(М-(4-(ч-ВОС-пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицилІаспартил(р-бензиловьй зфир)|-- р-циклогексилаланин.

І. Метиловьй зфир М-(М-(М-(4-"М-ВОС-пиперидин-4-ил)бутаноийл-М-зтилглицилІаспартил(р-бензиловьй зфир)|-З-циклогексилаланина, (1,79г) растворяют в метаноле (40мл) и добавляют 1095 палладий на угле (0,25г). Зту смесь качают под водородом при 5О0рзі(344737, 85Па) в течение приблизительно 18 часов. Смесь фильтруют через целитовую подушку и фильтрат упаривают в вакууме, получая метиловьй зфир М-(М-|М-(4- (М-ВОС-пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицил|-аспартил|-Д-дциклогексилаланин . Зфир растворяют в метаноле (20мл) и добавляют 1М водньій раствор гидроксида натрия (10мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 4 часов, разбавляют водой (25мл) и подкисляют 1МНС1 до рнг. Зту смесь зкстрагируют зтилацетатом (3 х 100мл) и раствор в зтилацетате сушат над сульфатом магния, фильтруют и вьмпаривают в вакууме, получая М-(М-(М-(4-(М-ВОС-пиперидин-4-ил)бутаноил)-М- зтилглициліаспартил|-р-циклогексилаланин.

М. 0 М-(М-(М-(4-(М-ВОС-пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицилІаспартил|-Д-циклогексилаланин Ш(1,39г) растворяют в метиленхлориде (15мл) и раствор охлаждают до 0"С. Трифторуксусную кислоту (5мл) добавляют и раствор перемешивают при 0"С в течение приблизительно 2,5 часов. Раствор вьіпаривают в вакууме и остаток разводят водой, замораживают и лиофилизируют. Остаток очищают НРІ С (ЖХВР) с обращенной фазой с злюцией градиентом 40-8095 метанола в воде, содержащего 1,095 трифторуксусную кислоту. Нужнье фракции обьединяют и лиофилизируют, получая М-І|М-|М-(4-пиперидин-4-ил)-бутаноил)-М- зтилглицилІаспартил|-Д-циклогексилаланин в виде соли трифторуксусной кислоть!. М. 5., рассчитано: 525,

Найдено: 525;

ЯМР, б - 4,58-4,48 (м, 1Н), 4, 35-4,22 (м, 1Н), 3,88 (с, 2Н),3,32 (К, 2Н),3,28-3,10 (м, 2Н), 2,88-2,60 (м, 4Н), 2,33 (т, 2Н), 1,85-1,70 (м, 2Н), 1,62-1,35 (м, 1ОН), 1,30-1,06 (м, 5Н), 1,04-0,65 (м, 8Н).

Используя процедурьй представленного вьше примера 1 следующие соединения получают из соответствующих исходньїх материалов.

Пример2

М-(М-(м-(4-пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглициліІаспартил|валин «АЖ Н.А Х м" ря соон

Со сдоОон

М.5. Рассчитано: 471, найдено: 471; ЯМР, 6 - 4,15-4,05 (м, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 3,30 (к, 2Н), 3,30-3,15 (м, 2Н), 2,90-2,60(м, 4Н), 2,33 (т, 2Н), 2,05 (к, 1Н), 1,85-1,72 (м, 2Н), 1,55-1,35 (м, ЗН), 1,30-1,08 (м, 4Н), 1,02 (т, ЗН), 0,70 (д, 6Н).

Пример З

М-(М-(м-(4-пиперидин-4-ил)-М-зтилглицил|іаспартил|ренилаланин і А

НМ му Щ тооон

Со сон

М.5., рассчитано: 519, найдено: 519; ЯМР, 5 - 7,20-6,95 (м, 5Н), 4,55-4,35 (м, 2Н), 3,73 (с, 2Н), 3,30-2,40 (м, ТОН), 2,25 (т, 2Н), 1,75-1,60 (м, 2Н), 1,45-1,25 (м, ЗН), 1,20-0,97 (м, 4Н), 0,92 (т, ЗН).

Пример 4

М-(М-(мМ-4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицилІаспартилІ|-О-валин о о «У АЖ у

М сОоон сю соон

М.5., Рассчитано: 471, найдено: 471; ЯМР, 5 - 4,10-3,98 (м, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,28 (к, 2Н), 3,23-3,10 (м, 2Н), 2,82-2,58 (м, 4Н), 2,28 (т, 2Н), 2,02 (к, 1Н), 1,80-1, 65 (м, 2Н), 1,50-1,28 (м, ЗН), 1,25-1,00 (м, 4Н), 0,95 (т, ЗН), 0,78-0,65 (м, 6Н).

Пример 5

М-(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицил|аспартилі|-І -с-2,2-диметил)проп-З-илглицин

Я АД і и М соон і о сон

М.5., Рассчитано: 499, найдено: 499; ЯМР 5 - 4,63-4,55 (м, 1Н), 4,30-4,20 (м, 1Н), 3,38 (с, 2Н), 3,33 (к, 2Н), 3,30-3,15 (м, 2Н), 2,88-2,60 (м, 4Н), 2,35 (т, 2Н), 1,85-1,75 (м, 2Н), 1,73-1,35 (м, 5Н), 1,30-1,08 (м, 4Н), 1,03 (т,

ЗН), 0,78 (с, 9Н).

ПРИМЕР 6

М-(М-(м-(4-пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицилІіаспартил|норлейцин 9) |в) ни М. Й "т Що тооон

Со соон

М.5., Рассчитано: 485, найдено: 485; ЯМР, 6 - 4,59-4,50 (м, 1Н), 4,20-4,10 (м, 1Н), 3,85 (с, 2Н), 3,32 (к, 2Н), 3,25-3,10 (м, 2Н), 2,85-2,55 (м, 4Н), 2,30 (т, 2Н), 1,82-1,50(м,4Н), 1,50-1,30 (м, ЗН), 1,28-1,05 (м, 8Н), 0,98 (т,

ЗН), 0,75-0,60 (м, ЗН).

Пример 7

М-(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицил|аспартилі|-І -З-нафт-1-илаланин о н подана . (ча о . сон

М.5., Рассчитано: 569, найдено: 569; ЯМР, 5 - 8,00-7,15 (м, 7Н), 4,60-4,45 (м, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 3,65-3,50(м, 2Н), 3,40-2,98 (м, 4Н), 2,70-2,42 (м, 4Н), 2,21 (т, 2Н), 1,70-1,45 (м, 2Н), 1,40-0,96 (м, 7Н), 0,92 (т, ЗН).

Пример 8

М-(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицилІаспартилі|-І -З-нафт-2-илаланин

(9) | Ч нм тий І соон

Ко сОон

М.5., Рассчитано: 569, найдено: 569; ЯМР, 6 - 7,65-7,03 (м, 7Н), 4,60-4,45 (м, 2Н), 3,41с,Н), 3,20-2,01 (м,

ЗН), 3,00-2,71 (м, ЗН), 2,68-2,40 (м, 4Н), 1,98 (т, 2Н), 1,68-1,42 (м, ЗН), 1,25-0,85 (м, 6Н), 0,71 (т, ЗН).

Пример 9

М-(М-(м-(3-(пиперидин-4-ил)пропаноил)-М-зтилглицилІаспартил|-валин я АЖАХ ну ул А ооо

С. о соон

М.5., Рассчитано: 547, найдено: 457; ЯМР, 5 - 4,62 (м, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 3,33 (м, 4Н), 2,66 (м, 4Н), 2,37(т, 2Н), 2,16 (м, 1Н), 2,03 (м, 1Н), 1,78 (м, 2Н), 1,44(м, 2Н), 1,20 (м, 2Н), 1,00 (м, ЗН), 0,78 (д, 6Н).

Пример 10

М-(М-(м-(5-(пиперидин-4-ил)пентанойил)-М-зтилглицил|аспартил|-валин з на вул тиу Мо теоон ще соон

М.5., Рассчитано: 485, найдено: 485; ЯМР, 6 - 4,20-4,05 (м, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 3,33 (м, 2Н), 3,28-3,15 (м, 2Н), 2,90-2,61 (м, 4Н), 2,34 (т, 2Н), 2,06 (м, 1Н), 1,85-1,70 (м, 2Н), 1,55-1,32 (м, ЗН), 1,30-1,12 (м, 6Н), 1,06 (т,

ЗН), 0,81 (д, 6Н).

Пример 11

Зтиловьй зфир М-(М-(М-(4-«(пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицил/|-аспартил/-І -Д-циклогексилаланина (0) Н о их Є.

Ко о

СОон

А. р-циклогексилаланин (1,5г) растворяют в абсолютном зтиловом спирте (75мл) и раствор охлаждают доб0"С. Тионилхлорид (1,1мл) добавляют по каплям в течение 10-15 минут, раствору дают нагреться до комнатной температурь! и затем перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 18 часов. Реакционную смесь вьіпаривают в вакууме, перегоняют в виде азеотропа с толуолом 2 раза и остаток поглощают в зтилацетат. Раствор в зтилацетате промьівают водой, 1М гидроксидом натрия, водой, со левьм раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и вьіпарив ют в вакууме, получая зтиловьій зфир р- циклогексилаланина.

В. Используя процедуру примера 18-УМ (за исключением гидролиза водньім гидроксидом натрия стадий 13) получают целевой продукт.

М.5., Рассчитано: 553, найдено: 553; ЯМР 5 - 4,4 (1Н, м), 4,1 (2Н, д), 3,2-3,5 (5Н, м), 2,7-3,0 (5Н, М), 2,4 (2Н, т), 1,9 (2Н, д), 1,4-1,7 (7Н, м), 0,7-1,4 (18Н, м).

Пример 12

М-(М-(м-(4-«(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицил|Іаспартил|-І -ЯД-дциклогексилаланинамид о т о и Ма вва ;

С о о соон

А. М-ВОС-р-циклогексилаланин (2,0г) и тризтиламин(1,О0Змл) растворяют вместе в ТНЕ (100мл) и раствор охлаждают до-20"С. Добавляют изобутилхлорформиат (1,0бмл) и раствор перемешивают при-20"С в течение приблизительно 30 минут. Добавляют насьшщенньій раствор аммиака в метаноле (20мл) и раствору дают нагреться до комнатной температурь и перемешивают его при комнатной температуре в течение приблизительно 18 часов. Раствор вьіпаривают в вакууме и остаток растворяют в зтилацетате. Раствор в зтилацетате промьшвают водой, 5956 НС1, насьшщенньм раствором бикарбоната натрия, водой, солевьм раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и вьпаривают в вакууме, получая М-ВОС-р- циклогексилаланинамид. в. М-восС-р-циклогексилаланинамид (2,0г) растворяют в зтилацетате (100мл) и газообразньй хлористьй водород НС1 побулькивают через раствор и перемешивают раствор при комнатной температуре в течение приблизительно 18 часов. Раствор вьіпаривают в вакууме и перегоняют 2 раза в виде азеотропа с толуолом, получая р-циклогексилаланинамид в виде гидрохлорида.

С. Используя процедуру примера 18-1М (за исключением гидролиза водньм гидроксидом натрия примера 11) получают целевой продукт.

М.5., Рассчитано: 524, найдено: 524; ЯМР, 6 -8,4 (ІН, д), 8.1 (ІН, д), 4,2 (2Н, юю), 4,1 (1Н, с), 3,9 (АН, кю), 3,4 (2Н, ю), 3,3 (АН, д), 2,8-3,0 (6Н, м), 2,4 (2Н, т), 2,2 (1Н, м), 1,8 (4Н, д.), 1,4-1,7 (7Н, м), 0,7-1,3 (ТОН, м).

Пример 13

М-(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицилІаспартилі|-Ї -хХ-циклогексилглицин о Н о ий Іо соон

ООН

А. Раствор метилового зфира гидрохлорида с с-фенилглицина (1,0г) в ТНЕ (25мл) охлаждают до 0"С и добавляют тризтиламин (1,38мл). К зтой смеси добавляют раствор ди-трет-бутилдикарбона (1,08г) в ТНЕ (25мл) и смеси дают нагреться до комнатной температурьї и перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 18 часов. Раствор вьшпаривают и остаток растворяют в зтилацетате (200мл) и органический раствор промьівают 1МНС1, насьищщенньїм раствором бикарбоната натрия, солевьїм раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и вьшпаривают в вакууме, получая метиловьій зфир М-ВОС-о- фенилглицина.

В. Метиловьй зфир М-ВОС-ос-фенилглицина (1,2г) растворяют в метаноле (50мл), содержащем уксусную кислоту (мл). Добавляют 595 родий на порошке оксида алюминия (0,60г) и смесь качают под водородом при

Б5Орзі в течение приблизительно 18 часов. Смесь фильтруют, вьиіпаривают в вакууме и остаток растворяют в зти| ацетате. Зтот органический раствор промьіївают водой, насьщенньім раствором бикарбоната натрия, водой, солевьім раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют, вьпаривают в вакууме, получая метиловьй зфир М-ВОС-о-циклогексилглицина.

С. Используя процедуру Примера 18-1М получают целевой продукт.

М.5., Рассчитано: 511, найдено: 511; ЯМР, 6 - 4,62-4,55 (1Н, м), 4,06 (2Н, м), 3,85 (2Н, с), 3,30 (2Н, ю, 3,23-3,10 (2Н, м), 2,85-2,55 (4Н, м), 2,30 (2Н, т), 1,83-1,60 (ЗН, м), 1,59-1,32 (8Н, м), 1,30-0,75 (12Н, м).

Пример 14

М-(М-(м-(4-«(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицилІаспартиді|-І -"-декагидронафт-1-илаланин о о сне соон

С. о

СОоОн

А. р-(1-нафтил)аланин (2,0г) перемешивают в насьщенном растворе НС! / метанол в течение приблизительно 2 часов при комнатной температуре. Смесь вьіпаривают в вакууме и дваждь! перегоняют в виде азеотропной смеси с толуолом из остатка. Остаток суспендируют в метиленхлориде, добавляют М- метилморфолин (1,02мл) и смесь охлаждают до 0"С. Добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (2,02г) и 4- диметиламинопиридин (ОМАР) (0,8г), раствору дают нагреться до комнатной температурь! и перемешивают его при комнатной температуре в течение приблизительно 2 часов. Смесь промьівают 595 НС, водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и вьіпаривают в вакууме, получая метиловьй зфир М-ВОС-р-(1-нафтил) аланина.

В. Метиловьй зфир М-ВОС-р-(1-нафтил)аланина (2,0г) и 595 родия на оксиде алюминия (1,0г) обьединяют в метаноле (5бмл), содержащем уксусную кислоту (1,0мл), и смесь качают в атмосфере водорода при 5Орзі в течение приблизительно 18 часов. Смесь фильтруют, вьіпаривают в вакууме и остаток растворяют в зтилацетате. Зтот органический раствор промьівают водой, 595 раствором бикарбоната натрия, водой, солевьім раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и вьшпаривают в вакууме, получая метиловьй зфир І -"-декагидронафт-1-илаланина.

С. Используя процедуру примера 18-1М получают целевой продукт.

М.5., Рассчитано: 579, найдено: 579; ЯМР, 6 - 4,1-4,3 (м, 1Н), 3,8-4,1 (м, 2Н), 2,6-2,9 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н),

2,0 (м, Н), 1,8 (д, ЗН), 0,5-1,6 (м, ЗЗН).

Пример 15 2-циклогексил-М-|М-(М-(4-«(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицил|-аспартил|-зтиламин (о; т о ни 2 нега й

МС о соон

А. 2-Фенилотиламин (2,0г) растворяют в метиленхлориде и раствор охлаждают до 0"С. Добавляют ди- трет-бутилдикарбонат (4,0г) и ОМАР (0,4г). Раствору дают нагреться до комнатной температурь! и перемешивают его при комнатной температуре в течение приблизительно 18 часов. Раствор промьївают 5905

НС, водой, фильтруют и виіпаривают в вакууме, получая М-ВОС-2-фенилзтиламин. в. М-ВОС-2-фенилотиламин (3,1г) и 595 родия на оксиде алюминия (1,1г) обьединяют в метаноле (40мл), содержащем уксусную кислоту (1,0мл). Смесь качают под водородом при 5Орві в течение приблизительно 20 часов. Смесь фильтруют, вьіпаривают в вакууме и остаток растворяют в зтилацетате. Зтот органический раствор промьівают водой, 590 раствором бикарбоната натрия, водой, солевьим раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и вьіпаривают в вакууме, получая М-ВОС-2-циклогексилзтиламин.

С. Используя процедуру примера 18-1М (за исключением гидролиза водньім пероксидом натрия примера 13) получают целевой продукт.

М.5., Рассчитано: 481, найдено: 481; ЯМР, 5 - 3,9 (с, 2Н), 3,35 (д. АН) 3,25 (д, АН), 2,6-2,9 (м, 8Н), 2,35 (т, 2Н), 2,15 (т, 1Н), 1,8 (4Н, д), 1,4-1,7 (м, 7Н), 0.9-1,3 (м, 12Н), 07 (т, 2Н).

Пример 16

М-(М-(м-(4-«(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицилІаспартилі|-І -х-(2-циклогексилзтил) глицин о; т о ни - сСоон те й

С о сон

А. Используя процедуру примера 13А метиловьй зфир М-ВОС-о-(2-фенилзтил)глицина получают из І - гомофенилаланина.

В. При помощи в основном процедурь примера 1488 (вьіше) М-ВОС-о-(2-циклогексилотил)глицин (метиловьй зфир) получают из метилового зфира М-ВОС-о-(2-фенилотил)глицина.

С. При помощи процедур примера 18-1М получают целевой продукт.

М.5., Рассчитано: 539, найдено: 539; ЯМР, 6 - 4,60-4,55 (м, 1Н), 4,20-4,08 (м, 1Н), 3,85 (с, 2Н), 3,29 (к, 2Н), 3,25-3,12 (м, 2Н), 2,84-2,55 (м, 4Н), 2,29 (т, 2Н), 1,83-1,65 (м, 2Н), 1,63-1,32 (м, 1ОН), 1,28-0,81(м, 1З3Н), 0,79- 0,56(м, 2Н).

С использованием процедур представленньїх вьше примеров из подходящих исходньїх материалов получают следующие соединения.

Пример 17

М-(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицилІаспартил|-І -Я-цис-декагидронафт-2-илаланин і н о н о | Н ситу а сОоон сон

М.5., Рассчитано: 579, найдено: 579; ЯМР, 5 - 4,7(м, 1Н), 4,3 (м, 1Н), 4,1 (д, 2Н), 3,3-3,7 (м, 5Н), 2,6-2,8 (м, 5Н), 2,5 (т, 2Н), 2,3 (т, 1Н), 1,9 (д, 2Н), 1,3-1,8 (м, 14Н), 0,9-1,3 (м, 14Н), 0,7-0,8 (м, ЗН).

Пример 18

З-адамант-1-илпропил-М-(М-(4-(пиперидин-4-ил)бутанойл)-М-зтилглицил|аспартат о

НМ Ї М А Афу "тр о

Со сОоон

М.5., Рассчитано: 548, найдено: 548; ЯМР (0М50-а6), 6 - 4,65-4,50 (м, 1Н), 4,05-3,85 (м, 4Н), 3,35-3,15 (м,

АН), 2,90-2,50 (м, 4Н), 2,30 (т, 2Н), 2,18 (т, 1Н), 1,94 (д, 2Н), 1,85-1,35 (м, 20Н), 1,32-1,12 (м, 4Н), 1,10-0,90 (м,

5Н).

Пример 19

М-(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицилІаспартил)|-с-аминоциклогексанкарбоновая кислота о Н о | )

Со

СОН

М.5., Рассчитано: 497, найдено: 497; ЯМР, 5 - 4,60-4,55 (м, 1Н), 4,05 (с, 1Н), 3,90 (с, 1Н), 3,30 (к, 2Н), 3,25- 3,12 (м, 2Н), 2,85-2,55 (м, 4Н), 2,95 (т, 1Н), 2,11 (т, 1Н), 1,90-1,70 (м, 4Н), 1,53-1,32 (м, 6Н), 1,30-1, 06 (м, 7Н), 1,05-1,85 (м, ЗН).

Пример 20

М-(М-(м-(4(пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилгексил|Іаспартил|-Д-циклогексил-О-аланин ) і о т ре ие ц сон

Є соон

М.5., Рассчитано: 525, найдено:525; ЯМР, 6 - 4,60-4,55 (м, 1Н), 4,32-4,20 (м, 1Н), 4,05 (с, 1Н), 3,85 (с, 1Н), 3,32 (Кк, 2Н), 2,25-3,12 (м, 24), 2,85-2,60 (м, АН), 2,32 (т, 1Н), 2,12 (т, 1Н), 1,85-1,68 (м, 2Н), 1,60-1,32 (м, ТОН), 1,28-0,60 (м, 13Н).

Пример 21

М-(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-І -зтилглицил|ІаспартилІ|-Д-декагидронафт-1-илаланин а (о) дао Й соон

Со С сон

М.5., Рассчитано: 579, найдено: 579; ЯМР, 6 - 4,1-4,3 (1Н, м), 3,8-4,1 (2Н, м), 3,1-3,4 (АН, м), 2,6-2,9 (АН, м), 2,3 (1Н, м), 2,0 (1Н, м), 1,8 (ЗН, д), 0,5-1,6 (ЗЗН, м).

Пример 22

М-(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицилІаспартил|-ЗД-циклогексилаланинзтиламид о у о . Мн пото

М о о соон

М.5., Рассчитано: 552, найдено: 552; ЯМР, 5 - 4,55-4,45 (м, 1Н), 4,20-4,06 (м, 1Н), 4,05-3,85 (м, 2Н), 3,40- 3,25 (м, 2Н), 3,28-3,15 (м, 2Н), 3,10-2,90 (м, 2Н), 2,88-2,55 (м, 4Н), 2,40-2,25 (м, 1Н), 2,20-2,05 (м, 1Н), 1,85-1,70 (м, 2Н), 1,60-1,32 (м, 9Н), 1,30-0,62 (м, 17Н).

Пример 23

М-(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицилІаспартил|-ЗД-циклооктилаланин о (9) . он щи

Мо о соон

М.5., Рассчитано: 553, найдено: 553; ЯМР, 6 - 4,1-4,3 (1Н, м), 3,8-4,1 (2Н, м), 3,1-3,4 (АН, м), 2,6-2,9 (АН, м), 2,3 (1Н, м), 2,0 (1Н, м), 1,8 (2Н, д), 0,5-1,6 (З1Н, м).

Пример 24

М-(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицилІаспартил|-с-циклогексилметилзтаноламин

Ге;

АХ, М он

НМ щи Я Н

Со соон

М.5., Рассчитано:511, найдено: 511; ЯМР, 5 - 4,60-4,45 (м, 1Н), 4,10-3,75 (м, ЗН), 3,45-3,15 (м, 6Н), 2,90- 2,60 (м, 4Н), 2,95 (т, 1Н), 2,00-2,08 (м, 1Н), 1,88-1,75 (м, 2Н), 1,62-1,35 (м, 8Н), 1,30-1,08 (м, 7Н), 1,10-0,60 (м, вн).

Пример 25

М-(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицилІаспартил|-ЗД-циклогексилметилаланинамид о ц о

МН ба они . С о Ге! соон

М.5., Рассчитано: 538, найдено: 538; ЯМР, б - 4,60-4,50 (м, 1Н), 4,15-4,00 (м, 1Н), 4,00-3,80 (м, 2Н), 3,35 (Кк, 2Н), 3,30-3,15 (м, 2Н), 2,90-2,62 (м, 4Н), 2,35 (т, 1Н), 2,15 (т, 1Н), 1,88-1,75 (м, 2Н), 1,65-1,40 (м, 9Н), 1,30- 0,88 (м, 14Н), 0,85-0,65 (м, 2Н).

Пример 26

М-(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутанойил)-зтилглицилІаспартил|-р-адамант-1-илаланин . о

Ії М он . С о о соон

М.5., Рассчитано: 577, найдено: 577; ЯМР, 5 - 4,5-4,1 (1Н, м), 4,1-4,2 (1Н, м), 3,9 (2Н, д), 3,2 (2Н, кю), 3,1- 3,1 (ВН, м), 2,4-2,98 (5Н, м), 2,3 (1Н, м), 2,0 (1Н,м), 1,8 (4Н, м), 1,2-1,7 (16Н, м), 1,0-1,2 (ВН, м), 0,8-1,0 (ЗН, м).

Пример 27

М-(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицил|аспартилі/|-р-(1,2,3,4)-тетрагидронафт-5-илаланин о т о | 5 нки ут а соон

Со соон

М.5., Рассчитано: 573, найдено: 573; ЯМР, 5 - 6,9 (д, 4Н), 4,7 (м, 1Н), 4,3 (м, 1Н), 4,1 (д, 2Н), 3,3-3,7 (м, 6Н), 2,6-3,1 (м, 12Н), 2,5 (т, 2Н), 2,3 (т, 1Н), 1,9 (д, 2Н), 1,2-1,8 (м,16Н), 1,1 (т, 2Н), 1,0 (т, 2Н).

Пример 28

М-(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицилІаспартил/|-8-(4-циклогексил)циклогексилаланин

М А до нич М соон

Мо

Сон

М.5., Рассчитано: 607, найдено: 607; ЯМР, 6 - 4,2-4,3 (1Н, м), 3,9-4,1 (2Н, м), 3,1-3,4 (5Н, м), 2,6-2,9 (5Н, м), 2,3 (1Н, м), 2,0 (1Н, м), 1,8 (ЗН, д), 0,9-1,6 (3З2Н, м), 0,7 - 0,8 (ЗН м). )

Пример 29

М-(М-(м-(4-«(пиперидин-4-ил)бутаноийл)-М-зтилглицилІаспартил|-ЗД-циклогептилаланин о; чу М

М о о

СооНн

М.5., Рассчитано: 539, найдено: 539; ЯМР, 6 - 4,60-4,55 (м, 1Н), 4,35-4,25 (м, 1Н), 4,08 (с, 1Н), 3,35 (к, 2Н), 3,33-3,20 (м, 2Н), 2,90-2,60 (м, 4Н), 2,35 (т, 1Н), 2,18 (т, 1Н), 1,90-1,75 (м, 2Н), 1,70-1,10 (м, 22Н), 1,10-0,85 (м, зн).

Пример 30

М-(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицилІаспартил|-ЗД-циклооктилаланинамид о «АЖ М М Мне

АН й їх

С о о соон

М.5., Рассчитано: 551, найдено: 551; ЯМР, 6 - 4,46 (дд, 1Н, Н-12), 4,18 (м, 1Н, Н-14), 3,89 (д, 1Н, Н-11), 3,69 (д, 1Н, Н-11), 3,31 (к, 2Н, Н-9), 3,18 (дт, 2Н, Н-1а), 2,74 (дт, 2Н, Н-1е), 2,65 (дд, 2Н, Н-13), 2,25 (т, 2Н, Н-8), 1,85-1,10 (м, 26Н, Н-3 - Н-7 и Н-15 - Н-23), 1,06 (т, ЗН, Н - 10).

Пример 31

М-(М-(м-(4-«(пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицилІаспартил|-с-циклогексилпропилглицин о н 6! ни вра

Со о

СсоОон

М.5., Рассчитано: .553, найдено: 553; ЯМР, 6 - 4,70 - 4,60 (м, 1Н), 4,30 - 4,15 (м, 1Н), 4,10 (с, 1Н), 3,95 (с, 1Н), 3,35 (к, 2Н), 3,35 - 3,20 (м, 2Н), 2,90 - 2,60 (м, 4Н), 2,40 (т, 1Н), 2,15 (т, 1Н), 1,90 - 1,75 (м, 2Н), 1,75 - 1,45 (м, ТОН), 1,95 - 1,15 (м, 6Н), 1,12 - 0,90 (м, 9Н), 0,85 - 0,60 (м, 2Н).

Пример 32

М-(М-(м-(4-«(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицидІаспартил|-Д-циклооктилметилаланин о о

Є он бот що ; соон

М.5., Рассчитано: 567, найдено: 567, ЯМР, 6 - 4,05 - 4,15 (м, 1Н, 14), 3,75 - 4,00 (м, 2Н, 11 и 18), 3,10 - 3,

ЗО (м, 4Н, 19 и 26 зк), 2,50 - 2,80 (м, АН, 15 и 26 акс), 2,05 - 2,25 (м, 2Н, 21), 0,75 - 1,75 (м, ЗІН, 1-10,20 и 22- 25).

Пример 33

М-(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицилІаспартил|-ЗД-циклопентилаланин

Га! о

КМ о! сан они

Мо :

Сбоон

М.5., Рассчитано: 511, найдено: 511, ЯМР, 5 - 4.7 (м, 1Н), 4,3 (м, 1Н), 4,1 (д, 2Н), 3,3 - 3,7 (м, 5Н), 2,8 (т, 2Н), 2,7 (м, ЗН), 2,5 (т, 2Н), 2,3 (т, 1Н), 1,9 (д, 2Н), 1,0 - 1,8 (м, 16Н).

Пример 34

ЗтиловьІй зфир М-(М-(м-(4-«(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицил|аспартилі|-р- циклогексилметилаланина о о нич о у ї

Со о сон

М.5., Рассчитано: 567, найдено: 567; ЯМР, 6 - 4,30 - 4,10 (м, 1Н), 4,10 - 3,80 (м, ЗН), 3,35 (к, 2Н), 3,30 - 3,15 (м, 2Н), 2,90 - 2,60 (м, 4Н), 2,40 - 2,10 (т, 2Н), 1,90 - 1,70 (м, 2Н), 1,65 - 1,40 (м, 1ОН), 1,35 - 0,85 (м, 18Н), 0,85 - 0,60 (м, 2Н).

Соединения в обьеме данного изобретения ингибируют агрегацию тромбоцитов путем ингибирования связьшшвания фибриногена с активированньми тромбоцитами и другими адгезивньми гликопротеинами, участвующими в агрегации тромбоцитов и свертьіваний крови, и применимь! в предотвращений и лечений тромбоза, связанного с некоторьми патологическими состояниями, такими как инфаркт миокарда, тромботический инсульт, поражение периферической артериий и диссеминированное. внутрисосудистое свертьівание у человека и других млекопитающих.

Соединения зтого изобретения могут обьічно вводиться перорально или парентерально в леченийи или предотвращений связанньх с тромбозом патологических состояний.

Соединения зтого изобретения могут бьть приготовленьь в виде формь для введения любьм стандартньім путем, и изобретение включает в его обьем фармацевтические композиции, содержащие, по меньшей мере, одно соєединениеє изобретения, приспособленное для использования в медицине и ветеринарии. Такие композиции могут бьіть изготовленьї общепринятьми способами с применением одного или более фармацевтически приемлемьх носителей или наполнителей. Подходящие носители включают в себя разбавители или наполнители, стерильнье воднье средь и разнообразнье нетоксичнье органические растворители. Композиции могут бьіть приготовлень! в виде таблеток, капсул, лепешек, пастилок, карамели, порошков, водньїх суспензий или растворов, растворов для иньекций, зликсиров, сиропов и т.п. и могут содержать один или более агентов, вьібранньїх из группьї, включающей в себя подслащивающие агенть, ароматизаторь, красители и консерванть, для обеспечения фармацевтически приемлемого препарата.

Конкретньй носитель и отношений ингибирующего агрегацию тромбоцитов и тромбообразование соединения к носителю определяют на оснований растворимости и химических свойств зтих соединений, на оснований конкретного способа введения и стандартной фармацевтической практики. Например, в производстве таблеток можно применять наполнители, такие как лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция и кисльіїй фосфат кальция (СагНРОЗЯ), и различнье дезинтеграторь, такие как крахмал, альгиновая кислота и некоторье комплекснье силикать,, вместе со смачивающими агентами, такими, как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Для капсул лактоза и вьиісокомолекулярнье полизтиленгликоли являются предпочтительньмми фармацевтически приемлемьми носителями. При изготовлений водньїх суспензий для перорального применения носитель может бьть озмульгирующим или суспендирующим агентом.

Разбавители, такие как зтанол, пропиленгликоль, глицерин и хлороформ и их комбинации, могут бьть использовань, а также и другие материаль!.

Для парентерального введения можно использовать растворьі или суспензии зтих соединений в кунжутном или арахисовом масле или водньїх растворах полипропиленгликоля, а также стерильнье воднье растворьї растворимьїх фармацевтически приемлемьїх солей, описанньїх здесь. Растворь! солей зтих соединений особенно пригоднь!ї для целей внутримьішечной и подкожной иньекции. Водньсе растворь, в том числе растворь! солей в чистой дистиллированной воде, также применимь! для внутривенного введения при условийи, что их рН должньім образом доведен, они содержат подходящий буфер, сделаньі! изотоничньіми при помощи достаточньїх количеств солевого раствора или глюкозь! и простерилизовань! нагреванием или микрофильтрацией.

Схема приема при вьіполнений способа зтого изобретения такова, что она обеспечиваєт максимальную терапевтическую ответную реакцию, пока не будет получено улучшение, и после зтого минимальньй зффективньй уровень, при котором достигается успокаивающий зффект. В общем, пероральная доза может бьїть между приблизительно 0,1мг/кг и приблизительно 100мг/кг, предпочтительно между 0,1мг/кг и 20мг/кг и найболее предпочтительно между приблизительно мг/кг и 20мг/кг, а внутривенная доза равна приблизительно 0,1мкг/кг-100мкг/кг, предпочтительно между 0,1мкг/кг и 5Омкг/кг, имея в виду, что в вьіборе подходящей дозь! в каждом конкретном случає следует учитьівать вес пациента, общее состояние здоровья, возраст и другие факторь, которье могут влиять на ответную реакцию на лекарственное средство.

Лекарственное средство можно вводить перорально 1-4 раза в день, предпочтительно два раза в день.

Следующие фармакологические тесть оценивают ингибиторную активность зтих соединений данного изобретения в отношений медиированной фибриногеном агрегации тромбоцитов, связь вания фибриногена со стимулируемьми тромбином тромбоцитами и ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов ех мімо. Результать! зтих тестов коррелируют с ингибиторньіми свойствами іп мімо соединений данного изобретения.

Тест агрегации тромбоцитов основан на тесте, описанном в Віоса 66 (4), 946-952 (1985). Тест связьівания фибриногена по существу является тестом Ниддеті, 2. М., єї аїІ., Ргос. Майї). Асай. сі. ОБА 83, 5708-5712 (1986) и Ріом Е. Р., еї аї., Ргос. Май). Асай. сі. ОБА 82, 8057-8061 (1985). Тест ингибирования АДф- индуцированной агрегации тромбоцитов ех мімо основан на тесте 7исКег, "РіаїєЇєї Аддгедайоп Меазигей Бу

Ше РІіоюоеєїесійс Метоа", Мейоз іп Епгутоіоду 169, 117-133 (1989).

Тест агрегации тромбоцитов

Получение фиксированньїх-активированньхх тромбоцитов

Тромбоцитьі изолировали из концентратов человеческих тромбоцитов при помощи гель- фильтрационного способа, описанного Магоднегіє, (3. А., єї а|!., у. Віої. Спега. 254, 5357-5363 (1979) и Видодеті, 7.М., еї аї., У. Сіїп. Іпмеві. 72, 1-12 (1983). Тромбоцить! суспендируют при концентрации 2 х 10-8 клеток/мл в модифицированном не содержащем кальция буфере Тугоде, содержащем 137мМ хлорид натрия, 20М хлорид магния, 0,42мМ МагНРОЯ4, 11/9мМ Мансоз, 2,9мМ КС, 5,5мМ глюкозу, 10ММ НЕРЕ5, при рнН7,35 и 0,3595 человеческий сьівороточньій альбумин (НБЗА). Зти промьітье тромбоцить! активировали добавлением человеческого о-тромбина при конечной концентрации 2Е/мл, с последующим добавлением ингибитора тромбина 1-2581 в конечной концентрации 40мкМ. К активированньм тромбоцитам добавляют параформальдегид до конечной концентрации 0,5095 и инкубируют их при комнатной температуре в течение минут. Фиксированнье активированнье тромбоцить! затем собирают центрифугированием при 650х9 в течение 15 минут. Осадки тромбоцитов промьівают 4 раза указанньім вьіше буфером Тугоде с 0,3595 НБ5А и ресуспендируют в том же буфере до концентрации 2 х 10 клеток на мл.

Анализ агрегации тромбоцитов

Фиксированнье активированнье тромбоцить! инкубируют с вьібранной дозой тестируемого соединения, испьітьяїваемого на ингибирование агрегации тромбоцитов, в течение 1 минуть и агрегацию инициируют добавлением фибриногена человека до конечной концентрации 25О0мкг/мл. Для регистрации агрегации тромбоцитов использовали анализатор агрегации тромбоцитов Ргойег Моде! РАР-4. Степень ингибирования агрегации вьіражали в виде процента скорости агрегации, наблюдаємой в отсутствии ингибитора. 1050, т.е. количество ингибитора, необходимое для снижения скорости агрегации на 5095, рассчитьвшвали затем для каждого соединения (см., например, Ріому, Е. Е., еї а!., Ргос. Маї). Асай. 5сі. ОБА 82, 8057-8061 (1985)).

Анализ связьиувания фибриногена

Тромбоцитьї промьтвают для освобождения от компонентов плазмь! способом градиента плотности альбумина У/аїЇ5Н, Р. М.еї а/.,Вг. У.Наєта (і. 281-296 (1977), модифицированньм Тгарапі-І отбагао, М., єї аї., 9.

Сіїп. Іпмеві. 76, 1950-1958 (1985). В каждой зкспериментальной смеси тромбоцитьї в модифицированном буфере Тугоде (Виддеті,2. М.,еї аї., 9У.Сіїп. Іпмеві, 72, 1-12 (1983) стимулируют человеческим о-тромбином при 22-257С в течение 20 минут (3,125 х 1011 тромбоцитов на литр и тромбин при 0,1МІН единиц/мл (МІН-

Национальньй институт здоровья США). Затем добавляют гирудин при 25-кратном избьтке (ед./ед.) за 5 минут перед добавлением 125І-меченого фибриногена и испьітуемого соединения. После зтого конечное число тромбоцитов в смеси равно 1 х 1011 тромбоцитов/литр. После инкубирования в течение дополнительньх 30 минут при 22-257С связанньй и свободньй лиганд отделяют центрифугированием 50мкл смеси через З0Омкл 2095 сахарозьі! при 12000х9 в течение 4 минут. Затем осадок тромбоцитов отделяют от остальной смеси для определения связанной с тромбоцитами радиоактивности. Неспецифическое связьшшаниє измеряют в смесях, содержащих немеченьй лиганд. При анализе кривьїх связьшвания с применением анализа Скетчарда неспецифическое связьшвшание получают в виде приспособленного параметра из изотермь! связьівания при помощи компьютеризованной программь! (Мипзоп, Р. 9., МеїШштоав

Еплутоіоду, 92, 542-576 (1983)). Для определения концентрации каждого ингибиторного соединения, необходимой для ингибирования на 5095 связьшшвания фибриногена со стимулированньми тромбином тромбоцитами (іс"4), каждое соединение тестировали при б или более концентрациях с 125І-меченьім фибриногеном при концентрации 0,176мкмолей/литр (бОмкг/мл). 1550 получают путем построения кривой оставшегося связьівания фибриногена в зависимости от логарифма концентрации соединения в пробе.

Ингибирование АДфФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов ех мімо

Зкспериментальньй протокол

Контрольнье пробьї крови получают за 5-10 минут перед введением тест соединения нечистокровньм собакам весом от 10 до 20кг. Соединение вводят внутрижелудочно, через желудочньй зонд, или перорально,

в виде желатиновьїх капсул. Затем получают пробь крови (5мл) с интервалом 30 минут в течение З часов и при 6, 12 и 24 часах после дозирования. Каждую пробу крови получают венепункцией головной вень и собирают непосредственно в пластиковьій шприц, содержащий одну часть 3,895 цитрата натрия на девять частей крови.

Агрегация тромбоцитов собак ех мімо

Пробь крови центрифугируют при 1000об/мин, в течение 10 минут для получения богатой тромбоцитами плазмь! (РАР). После удаления РАР пробу центрифугируют еще 10 минут при 2000об/мин., получая бедную тромбоцитами плазму (РРР). Число тромбоцитов в РАР определяют при помощи счетчика Коултера (Сошцег

ЕІесігопісх, Ніаі!єан,г). Если концентрация тромбоцитов в РАР больше 300000 тромбоцитов/мкл, то РАР разбавляют РРР для доведения числа тромбоцитов до 300000 тромбоцитов на мкл. Затем аликвоть! РАР (250мкл) помещают в силиконизированньюе стекляннье кюветь (7,25 х 55мм, Віо/Оаіа Согр. Ногенат, РА).

Затем к РАР добавляют зпинефрин (конечная концентрация їмкМ) и проводят инкубирование в течение 1 минуть при 37"С. Затем к РАР добавляют стимулятор агрегациий тромбоцитов АДФ при конечной концентрации 1ОмкМ. Агрегацию тромбоцитов наблюдают спектрофотометрически с применением пропускающего свет агрегометра (Віо/Оагїа РіаїеІєї Аддгедайоп Ргоїйег, Моае! РАР-4, Віо/ Сага Согр., Ногзпат,

РА). Для испьтуемого соединения скорость изменения (падения) пропускания света и максимальное пропускание света (максимум агрегации) регистрируются в двух повторностях. Даннье агрегации тромбоцитов даются в виде процентного снижения (среднее - 5ЕМ) в паденийи или максимальной агрегации по сравнению с данньіми, полученньіми в случає контрольньїх РАР, приготовленньх из проб крови, взятьїх перед введением тест соединения.

Соединения данного изобретения обнаруживают заметную активность в вьішеописанньїх тестах и рассматриваются как применимье в профилактике и лечении тромбоза, связанного с некоторьми патологическими состояниями. Антитромботическая активность в тесте агрегации тромбоцитов собак ех мімо прогнозирует подобную активность в человеке (см., например, Саїа(нато, .). І., апа Оодав, МУ. дєап, "Ізоїайоп ог РіагеїІєїв їот І арогагу Апіта!5", МешШшод5 Епгутої!. 169, Рай А, 27 (1989)). Результать! тестирования соединений данного изобретения описанньми вьіше способами, представленьй в таблице ниже. Также представлень в таблице результать сравнительного теста для 4- 4(пиперидил)бутаноилглициласпартилтриптофана, т.е. соединения, описанного в Ешгореап Раїепі Арріїсайоп

Ме0479481.

Ингибирование АДфФ-индуцированной агрегации тромбоцитов ех мімо с Ингибирование агрегации о ингибирования агрегации тромбоцитов ех помова ме фиксированньх Доза (мг/кг) мімо после перорального введения римера Мо тромбоцитов (ІСхоМКМ) 1ч Зч бч 12ч 24ч 2 0,027 10 90 бо «20

З 0,064 10 40 -20 9 0,77 1 0,026 5 100 100 100 88 42 4 0,72 10 90 50 «20 (5) 0,130 10 80 20 0,082 10 100 90 35 11 0,064 5 100 100 бо 37 12 0,097 5 100 100 100 98 50 7 0,110 5 Зо «20 8 0,068 5 Зо -20 0,072 5 35 18 14 0,019 5 100 100 100 100 95 13 5 100 100 25 17 0,096 18 0,104 19 ЗА 1,37 21 0,055 22 0,09 23 0,078 24 0,129 0,046 26 0,029 27 0,119 28 0,048 29 0,032

Зо 0,07 31 0,053

З2 0,052 33 0,047 34 0,074 (Соединение 0,047 Б 53 -20

ЕРА, 481) "

Специалисту в зтой области будет понятно, что данное изобретение хорошо приспособлено для вьіполнения целей и получения результатов и прейимуществ, указанньх здесь, а также и других присущих ему преимуществ. Описаннье здесь соединения, композиции и способьй представлень! как типичнье предпочтительнье варианть! или предназначеньї служить примерами, но не ограничениями обьема данного изобретения. Изменения в нем и инье применения могут встретиться специалистам в зтой области, причем зти изменения могут бьть без отхода от сущности данного изобретения или определяться обьемом прилагаемой формуль! изобретения.

Claims (13)

1. Азациклоалкилалканоилпептидь и псевдопептидьії формуль! (С І) 10) (9) (0) -- зл» | Ї |Ї л м: п нн и А В СснжжООоН з в которой А обозначаєт -Н, В обозначаєт алкил, 2 обозначаєт Пр ртоюго Е Е з где Е обозначаєт - Н, Е обозначаєт - Н, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил, аралкил, замещенньй аралкил, С; обозначаєт циклоалкил, алкил, ОВ! или МВ'В2, где В! и В? независимо обозначают - Н, алкил и г обозначаєт 0 или 1, ВЕ обозначаєт -Н, алкил, т обозначаєт 1-5, п обозначаєт 0-6, и р обозначаєт 1-4, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что ГЕ обозначаєт -Н, алкил, гидроксиметил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аралкил, замещенньй аралкил.

З. Соединениеє по п. 2, отличающееся тем, что Е обозначаєт -Н, алкил, гидроксиметил, циклоалкил, циклоалкилалкил.

4. Соединение по п. 1 формуль! -Е» Ї Й ней. мин М свв пн ин п М А В ссСоон 1 2 в которой: А обозначаєт -Н, В обозначаєт алкил, У обозначаеєт -Н, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аралкил, замещенньй аралкил, Ї обозначаєет ОВ! или МВ'В2, где В! и 2 независимо обозначают -Н, алкил, т обозначаєт 1-5, п обозначаєт 2-6, и р обозначаєт 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что А обозначаєт -Н, В обозначаєт алкил, У обозначаеєт -Н, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, т обозначаєт 3, и п обозначаєт З или 4.

6. Соединениеє по п. 5, отличающееся тем, что А обозначаєт -Н, В обозначаєт алкил, У) обозначаєт алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, В' и В2 независимо обозначают -Н, алкил, т обозначаєт 3, п обозначаєт Зили 4, и р обозначаєт 1.

7. Соединение по п. 5, которое представляет собой М-І(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицил|-аспартил|валин, М-І(М-(м-(4--(пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицил)|-аспартил|-О-валин, М-(М-(м-(3-(пиперидин-4-ил)пропаноил)-М-зтилглицил)і аспартилі|валин, М-(М-(м-(5-(пиперидин-4-ил)пентаноил)-М-зтилглицилі аспартилі|валин, М-І(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)М-зтилглицил|-аспартилі-І -х-циклогексилглицин, М-І(М-(м-(4--(пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицил)-аспартил|-Д-циклогексилаланин, М-І(М-Мм-(4-«(пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицилі|-аспартил|норлейцин, М-І(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицил|)|-аспартил-їі -х-(2,2-диметил)проп-З-илглицин, М-ІЇМ-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицил)|-аспартилі/-І -ВР-цдцис-декагидронафт-2-илаланин, М-І(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицилі|-аспартил|-х-аминоциклогексан-карбоновая кислота, М-І(М-(м-(4-"(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицилі|-аспартил|-Д-циклогексил-О-аланин, М-І(М-(м-(4--(пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицил)|-аспартилІ|-ВД-декагидронафт-1-илаланин,

М-І(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицил|-аспартил|-ВД-циклооктилаланин, М-І(М-(м-І-(4-«(пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицил|-аспартил|-Д-адамант-1-илаланин, М-І(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицил)|-аспартил/|-Д-(4-циклогексил)циклогексилаланин, М-ІЇМ-(м-(4--(пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицил)|-аспартил|-ВД-циклогептилаланин, М-І(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицил)|-аспартил|-о-циклогексилпропилглицин, М-І(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицил)|-аспартил|-Д-циклооктилметилаланин, М-І(М-(м-(4-«(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицил)|-аспартил|-Д-циклопентилаланин, М-І(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицил)|-аспартилі/-І -"-декагидронафт-1-илаланин, М-І(М-(м-(4-«(пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицил)|-аспартилі|-І -х-(2-циклогексилотил)глицин, М-ІЇМ-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицил|-аспартилІфенилаланин, М-ІМ-(м-(4--(пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицил)|-аспартил|-р-(І,2,3,4)-тетрагидронафт-5-илаланин, М-І(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицил)|-аспартилі|-І -Д-нафт-1-илаланин, М-І(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицил)|-аспартилі/-І -Д-нафт-2-илаланин, М-І(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицил)|-аспартилі/-І -Д-циклогексилаланинамид, М-І(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицилі|-аспартил|-Д-циклооктилаланинамид, М-І(М-(м-(4-(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицил)|-аспартил|-Д-циклогексилметилаланинамид, М-І(М-(м-(4--(пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицил)|-аспартил|-Д-циклогексилаланинотиламид, зтиловьій зфир М-(М-(М-(4-(пиперидин-4-ил)бутанойил)-М-зтилглицил|-аспартилі|-І -Д-циклогексилаланина, зтиловьій зфир М-(М-(М-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицил|-аспартил|-Д-циклогексилметилаланина, З-адамант-1-илпропил-М-(М-(4--(пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицин|аспартат, 2-циклогексил-Ім-(М-(М(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицил|аспартил|зтиламин, М-І(М-(м-(4-«(пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-зтилглицил|-аспартил|-о-циклогексилметилозтаноламин, или их фармацевтически приемлемнье соли.

8. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит антитромботически зффективное количество азациклоалкилалканоилпептида или псевдопептида по п. 1 и фармацевтически приемлемьй носитель.

9. Фармацевтическая композиция опо оп. 8, содержащая антитромботически зффективное количество азациклоалкилалканоилпептида или псевдопептида по п. 4 и фармацевтически приемлемьіїй носитель.

10. Способ профилактики или лечения тромбоза у млекопитающих, нуждающихся в такой терапии, отличающийся тем, что вводят терапевтически зффективное количество азациклоалкилалканоилпептида или псевдопептида по п. 1.

11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что вводят терапевтически зффективное количество азациклоалкилалканоилпептида или псевдопептида по п. 4.

12. Способ профилактики или лечения тромбоза у млекопитающих, нуждающихся в таком лечении, отличающийся тем, что вводят терапевтически зффективное количество композиции по п. 8.

13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что вводят терапевтически зффективное количество композиции по п. 9.