JPH02268166A - グアニジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、式（Ｖ） （Ｖ） で表されるＮ−シアノ〜Ｎ°−メチル−Ｎ”（２−（（
４−メチル−５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕
グアニジンの製造法に関するものである。

上記化合物（Ｖ）は、ヒスタミン＋１□受容拮抗作用を
有する化合物で、胃および一二措腸潰瘍治療薬として有
用な化合物であり、−ｍ名をシメチジンとして知られて
いる。

〔従来の技術〕

従来、式（Ｖ）で表される化合物の製造法としては、４
−メチル−５−クロルメチルイミダゾールを原料とする
方法（特開昭５６−１４２２７１号）、４−メチル−５
−メルカプトメチルイミダゾールを原料とする方法（特
公昭５４−４０５４７号、特公昭６０−５６７０９号、
特公昭６１−４０６６７号）、あるいはハロゲン化ジア
セチルを原料とする方法等、種々の方法が知られている
。また式（ＩＩＩ）で表される化合物を用いる方法とし
ては、特公昭５２−４３８３２号、特公昭５６−１３０
９号、特公昭５９−１４４６０号等の方法が知られてい
る。

〔発明が解決しようとする課題〕

式（ＩＩＩ）の化合物を用いる従来の製造方法では、い
ずれも原料として弐（Ｖｌ） （式中、ＸはＯ，ＳまたはＮＨを示す、）で表される化
合物を用いる。このため式（Ｉｆｆ）の化合物と式（Ｖ
ｌ）の化合物とを反応させる際、多量のメチルカプタン
Ｃ）ＩＩＳＨが副生ずる。このメチルカプタンは毒性及
び引火性が強く、しかも極めて悪臭の強い化合物であり
、その多量の副生を伴う従来の方法は、工業的に実施す
るに際して、安全上および設備上も除害設備を必要とす
る等種々問題のある方法である。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者等は、従来法の上記した重大な欠点を解決する
ことを目的に検討を行い、先に式（Ｖ）の化合物の新規
な合成法として、式（■）で表される化合物を用いる方
法を見出し、 （特願昭６３−６２００８）　。

すなわち、式（ＩＩＩ） 出願を行った で表される化合物と式（■） Ｒ。

（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１、Ｒ４、ＲＳおよびれは各々
水素原子、低級アルキル基、フェニル基、−〇Ｒ１また
は−ＣＯＯＲｗを示し、互いに同じであってもよく、異
なっていてもよい、また、Ｒ７は水素原子、低級アルキ
ル基またはアルカリ金属を示す、）で表される化合物を
用いる方法である。

ところで、式（１）で表される化合物と式（Ｉｆ）で表
される化合物の反応では、反応は容易に進むが、収率が
低いため得られる式（■）で表され石１．３−ジチアン
誘導体はなお高価なものであった。

そこで、本発明者等は種々検討を行った結果、収率の低
い原因が式（■）で表される１、３−ジチアン誘導体の
みならず、その多量体が副生じているためであることを
見出した。さらに、式（１）で表される化合物と式（Ｉ
Ｉ）で表される化合物の反応生成物を直接式（ｆｉｌ）
で表される化合物と反応させ、引き続き式（ＩＶ）で表
される化合物と反応させた結果、驚くべきことにその多
量体は何ら反応を阻害することなく、むしろ１．３−ジ
チアン誘導体と同様の条件で式（Ｖ）で表される化合物
に変わり得ることを見出した。このため式（Ｖ）の化合
物の収率を大巾に向上させることが可能となった。

本発明で用いる式（１）の化合物は、シアナミドと二硫
化炭素をアルカリ金属の水酸化物の存在のもとに反応さ
せることにより容易に合成出来る。

また、式（■）の化合物としては、１．３−ジブロムプ
ロパン、ｌ−ブロム−３−クロルプロパン、！−ブロム
−２−メチル−３−クロルプロパン等が用いられる。

さらに、式（Ｉ［［）の化合物は、例えば４−メチル−
イミダゾールとホルムアルデヒドとシスチアミン塩酸塩
の反応によって容易に得られるものであり、フリ一体で
も塩酸、硫酸等の塩の状態でもよい。

本発明は３段の反応からなる。

〔第１段〕 式（＋）の化合物と式（Ｉｆ）の化合物の反応〔第２段
〕 式（ＩＩ［）の化合物と第１段の反応生成物との反応〔
第３段〕 メチルアミンと第２段の反応生成物との反応第１段の反
応では、式（１）の化合物と式（Ｉｆ）の化合物を式（
１）の化合物１．００モルに対して式（ｆｆ）の化合物
０．９０〜１．１０モルの比で反応させる０反応は溶媒
中で行われ、その溶媒としては、アセトンまたはメタノ
ール、エタノール等のアルコール類と水の混合液が用い
られる。溶媒量は任意の量で良いが、式（Ｉ）の化合物
１モル当たり５００〜２０００　ｇが好ましい０反応温
度は、溶媒の還流温度までの任意の温度で良いが、好ま
しくは１０〜４０℃であり、反応時間は温度により異な
るが通常１〜３０時間である。

その後、冷却、濾過等通常の方法により生成物の取り出
しを行った後、また取り出しを行わずに引き続いて後段
の反応に進んでもよい。

次に、第２段の反応では、第１段の反応生成物に式（１
［ｒ）の化合物、又はその塩酸、硫酸等の塩を式（１）
の化合物１．００モルに対して０．９０〜１．１０モル
加え反応させるが、通常、中性ないしアカリ性下で行わ
れる。

即ち、式（ＩＩＩ）の化合物がフリ一体の状態の場合に
は、式（ＩＩＩ）の化合物と第１段の反応生成物の反応
に際しては、何らｐＨ１ｌｌｉｆｌの必要はないが、式
（ｖｌ）の花台物が塩の状態である場合には、式（ＩＩ
Ｉ）の化合物と第１段の反応生成物の反応に際して、ア
ルカリ金属の水酸化物等を適宜添加して反応系を中性な
いしアルカリ性に保つ必要がある。

反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロ
パツール等のアルコールあるいはアセトン及びアセトン
と水の混合溶媒、あるいはアセトニトリル等が用いられ
る。

反応温度は、還流温度以下、好ましくは２０℃〜５０°
Ｃで行い、好ましくは窒素等の不活性ガスの雰囲気下で
行う。

第３段の反応、即ちメチルアミンとの反応についても第
２段の反応生成物を分離精製した後に行っても良く、ま
た、分離精製せずに第２段の反応終了後、直ちにメチル
アミンを加えて行ってもよい、このメチルアミンとの反
応は、メチルアミン過剰のもとで行い、反応溶媒は、メ
タノール、エタノール、インプロパツール等のアルコー
ルあるいはアセトン又はアセトニトリル等及びそれらの
溶媒と水との混合溶媒等が用いられる。

反応温度は、還流温度以下、好ましくは２０℃〜５０°
Ｃで行い、好ましくは窒素等の不活性ガスの雰囲気下で
行う、上記第３段の反応終了液から式（Ｖ）の化合物を
取り出すには、反応終了後脱溶媒し、抽出、濾過等通常
の操作により副生物等と分離する。その後、再結晶等の
操作によって精製し、高純度の式（Ｖ）の化合物を得る
０本発明により有害物質であるメチルメルカプタンの副
生が全くない極めて安全で、かつ経済的に優れた式（Ｖ
）の化合物の製造が可能となった。

すなわち、本発明は、式（夏） （式中、Ｍはアルカリ金属を示す、） で表される化合物と式（■） （式中、ｘ、ｘ’は各々ハロゲン元素を示し、互いに同
じであっても、異なってもよい、また、式中、Ｒｌｓ　
ｇ、、Ｒ１、Ｒ４、Ｒｓ、およびＲ６は各々水素原子ま
たは低級アルキル基を示し、互いに同じであっても異な
ってもよい、） で表される化合物を反応させることにより得られる反応
生成物を式（Ｉｆｆ） で表される化合物と反応させることにより得られる反応
生成物に式（ＩＶ） ＣＨＪＨｔ　　　　　（ＩＶ） で表される化合物を反応させることを特徴とする式（Ｖ
） （Ｖ） で表されるグアニジン誘導体の製造法である。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明を更に詳しく説明する。

実施例１ 反応フラスコにシアノイミドジチオ炭酸カリウム６２．
０３ｇ　（０，３２モル）および水２５５ｇを入れ均−
液とした０次で、アセトン１７０ｇを入れ攪拌した。攪
拌下、２３〜２５℃の温度で滴下ロートより１．３−ジ
ブロムプロパン６１．２０ｇ　（０，３０モル）及びア
セトン１２．４　ｇの混合液を約２時間で滴下し、更に
、同温度で２１時間撹拌を続は反応を行った。

反応後、水を加え、５°Ｃ以下に冷却した後、析出した
結晶を濾別し、少量の水で洗浄した後、減圧、下に乾燥
して結晶を４５ｇ得た。尚、Ｎ−シアノ２−イミド−１
，３−ジチアンの含有率は液体クロマトグラフィー分析
の結果、６３％であった。

液体クロマトフィ分析 液体クロマト　島津ＬＣ−５Ａ カラム　　　　Ｕｎｉｃｉｌ　Ｑ−ＣＮ４．６　φ×２
５０ｆｆｌ１ｍ 移動相　　　　ＣＨｚＣＮ：２０％アンモニア水＝　１
０００ｉｄ　７２５　ｇ 流量　　　　　１．０　ｒｎ１／ｍｉｎ検出　　　　　
Ｕν２２８ｎ渭 次に、反応フラスコに上記に掲げた結晶２．６６　ｇ及
びメタノール７．１ａｄを４−メチル−５−（（２−ア
ミノエチル）チオメチルコイミダゾールの５０％メタノ
ール溶液６．５２ｇ　（０，０１８９モル）を２時間で
滴下し、更にその温度で２時間攪拌して反応を行った。

Ｎ−シアノ−２−イミド−１，３−ジチアンが消失した
ことを確認した後、４０％メチルアミン−メタノール液
１４．２４ｇ　（０，１８９モル）を加え、２５〜３０
℃で２４時間反応を行った。

反応液について、液体クロマトグラフィーで分析した結
果、Ｎ−シアノ−Ｎｏ−メチル−Ｎ”（２−（（４−メ
チル−５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕グアニ
ジンの生成率は８０％であった。

実施例２ 反応フラスコにシアノイミドジチオ炭酸カリウム６２．
１０ｇ　（０，３２モル）および水２５５ｇを入れ均−
液とした０次で、アセトン１７５　ｇを入れ攪拌した。

攪拌下、２３〜２５℃の温度で滴下ロートより１．３−
ジブロムプロパン６１．０５ｇ　（０，３０モル）及び
アセトン１３ｇの混合液を約２時間で滴下し、更に、同
温度で２１時間攪拌を続は反応を行った。

次に、４−メチル−５−（（２−アミノエチル）チオメ
チルコイミダゾールの５０％メタノール溶液１０２．５
８ｇ　（０，３０モル）を２時間で滴下し、更にその温
度で２時間攪拌して反応を行った。Ｎ−シアノ−２−イ
ミド−１，３−ジチアンが消失したことを確認した後、
４０％メチルアミン−メタノール液２２７ｇ　（３，０
モル）を加え、２５〜３０°Ｃで２４時間反応を行った
。

反応液について、液体クロマトグラフィーで分析した結
果、Ｎ−シアノ−Ｎｏ−メチル−Ｎｏ（２−（（４−メ
チル−５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕グアニ
ジンの生成率は７８％であった。

比較例１ 実施例１の第１段反応の反応生成物の結晶１１．０ｇを
アセトン含浸後、濾過液について濃縮、冷却、晶析し、
Ｎ−シアノ−２−イミド−１，３−ジチアン６．１ｇを
得た。液体クロマトグラフィー分析の結果、純度は９９
．５％であった。

次に、反応フラスコにＮ−シアノ−２−イミド−１，３
−ジチアン（純度９９．５％）　　６．０ｇ　（０，０
３８モル）およびメタノール２８ｄを入れた。攪拌しな
がら２０〜２５゛Ｃで４−メチル−５−（（２−アミノ
エチル）チオメチルコイミダゾールの５０％メタノール
溶液１３．０ｇ　（０，０３８モル）を２時間で滴下し
、更にその温度で２時間撹拌して反応を行った。

１．３−ジチアンが消失したことを確認した後、４０％
メチルアミン−メタノール液２９．３ｇ　（０，３８モ
ル）を加え、２５〜３０°Ｃで２４時間反応を行った。

反応液について、液体クロマトグラフィーで分析した結
果、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ”（２−（（４−メ
チル−５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕グアニ
ジンの生成率は８２％であった。

特許出願人　　三井東圧化学株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｍはアルカリ金属を示す。） で表される化合物と式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘ、Ｘ’は各々ハロゲン元素を示し、互いに同
   じであっても、異なってもよい。また、式中、Ｒ＿１、
   Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、およびＲ＿６は各々
   水素原子または低級アルキル基を示し、互いに同じであ
   っても異なってもよい。） で表される化合物との反応生成物に式（III）▲数式、
   化学式、表等があります▼（III） で表される化合物を反応させ、引き続き式（IV）ＣＨ＿
   ３ＮＨ＿２（IV） で表される化合物を反応させることを特徴とする式（Ｖ
   ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） で表されるグアニジン誘導体の製造法。