JPH02273680A

JPH02273680A - ベンゾフロキノリン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH02273680A
Application number: JP9503189A
Authority: JP
Inventors: Tetsukiyo Kamijo; 上條　哲聖; Atsushi Tsubaki; 椿　敦; Toshiaki Yamaguchi; 敏章山口; Kazumitsu Hirata; 一満平田
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-04-14
Filing date: 1989-04-14
Publication date: 1990-11-08

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、一般式（Ｉ）（式中のｍまたはｎは０〜２の整数である）で表される
ベンゾフロ［３，２−ｃ　）キノリン誘導体の製造方法
に関するものである。

さらに詳しく言えば、本発明は骨粗髭症治療剤として有
用な前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔３，２−
Ｃ〕キノリン誘導体の改良製造方法、に関するものであ
る。すなわち、一般式（ＩＩ）（式中のｘ、、Ｙおよび
Ｚは同じでも異なっていてもよく、それぞれ炭素数１〜
３のアルコキシ基であり、ｍおよびｎは前記と同じ意味
をもつ）で表される２−キノロン誘導体をハロゲン化水
素酸水溶液に懸濁し、封管中で加熱することを特徴とす
る前記一般式（１）で表されるベンゾフロ［３，２−Ｃ
：］キノリン誘導体の改良製造方法に関するものである
。

〔従来の技術〕

本発明によって得られる前記一般式（Ｎで表されるベン
ゾフロＣ３，２−ｃ〕キノリン誘導体は、骨吸収抑制作
用と骨形成促進作用を有し、骨粗髭症治療剤またはその
製造中間体として有用であることが報告されており（特
開昭６３−２９５５８１号、同６３−２９５５８２号、
同６３−２９７３２５号）、その製造方法として、一般
式（ＩＩＩ）（式中のｍ″は０またはｌである）で表される２−キノ
ロン誘導体をピリジン・塩酸塩の存在下で加熱する方法
が提案されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかしながら、上述した前記一般式（ＩＩＩ）で表され
る２−キノロン誘導体をピリジン・塩酸塩の存在下で加
熱して、本発明の目的化合物である前記一般式（１）で
表されるベンゾフロ［３，２−ｃ　）キノリン誘導体を
製造する従来の方法は、脱水環化反応が２つの方向に起
こるため、全く異なる２つの化合物が製造される。すな
わち、従来方法は式（式中のｍ′は前記と同じ意味をも
つ）で表されるベンゾフロＣ２，３−ｂ　）キノリン誘
導体とが生成する。事実、式（ＶＩ）で表される２−キノロン誘導体より、式（■）（式中の
ｍ′は前記と同じ意味をもつ）で表されるベンゾフロ［
：３．２−　ｃ〕キノリン誘導体と式（Ｖ）で表される
ベンゾフロ［３，２−ｃ〕キノリン誘導体と式（■）で表されるベンゾフロ（２，３−ｂ　）キノリン誘導体
がそれぞれ約４７％および約１９％の単離収率で得られ
ている〔ジャーナル　オブ　ヘテロサイクリック　　　
ケ　ミ　ス　ト　リ　−　　　（Ｊ、　　　Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｉｃ　　Ｃｈｅｍ、）　　２１巻、７３７〜
７３９ページ、１９８４年〕。

したがって、従来方法は前記−数式（１）で表されるベ
ンゾフロ（３，２−ｃ〕キノリン誘導体の製造方法とし
ては効率的なものではなく、さらに１、上記式（ＩＶ）
　Ｊよび（Ｖ）で表される化合物は畜互いに物性が類似
しており、反応混合物より目的物だけを単離することが
大変困難であり、精製方法においても大きな問題を持っ
ていた。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは上述した従来の方法における問題を解決す
べく種々検討した結果、前記−数式（ＩＩ）で表される
２−キノロン誘導体をハロゲン化水素酸水溶液に懸濁し
、封管中で加熱することにより、目的とする前記−数式
（Ｉ）で表されるベンゾフロ（３，２−ｃ　）キノリン
誘導体を選択的に製造することができることを見出した
。

すなわち、前記−数式（ＩＩ）で表゛される２−キノロ
ン誘導体をハロゲン化水素酸水溶液に懸濁し、封管中で
加熱することにより本発明の目的化合物を選択的に製造
できることを見出した。

本発明の製造方法は、−数式（ＩＩ）で表される化合物
を一般式（ＩＩ）で表される化合物に対して重量にして
約１０〜１００倍量のハロゲン化水素酸水溶液に懸濁し
、封管中、反応温度的２００℃で約２〜５時間加熱し、
放冷後、反応液に水を加え、析出した結晶をろ取した後
、水、エタノールで洗浄し、乾燥することにより目的化
合物（Ｉ）を得る。

本発明の製造方法に用いられるハロゲン化水素酸水溶液
としては臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸が挙げられ、
その濃度は高い方が好ましい。

本発明の製造方法において、出発原料として用いられる
一般式（ＩＩ）で表される化合物は文献記載〔ジャーナ
ル　オブ　ヘテロサイクリック　ケミ　ス　ト　リ　−
（Ｊ、　　　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　　Ｃｈｅｍ、
）　　２１　巻、　　７３７〜７３９ページ、１９８４
年等〕の方法により容易に製造することができる。

本発明によれば、前記−数式（ＩＩ）で表される２−キ
ノロン誘導体の脱水閉環反応は、ベンゾフロ〔３，２−
ｃ〕キノリン誘導体を生成する方向にのみ進行し、従来
方法により副生ずるベンゾフロ（：２．３−　ｂ　）キ
ノリン誘導体は得られない。

すなわち、本発明の製造方法によると、環化反応が選択
的に行われ、目的物である前記−数式（１）で表される
ベンゾフロ［：３．２−　ｃ　）キノリン誘導体が非常
に高い収率で得られる。また、後処理にふいては、反応
終了後、反応液に水を加えることにより目的の化合物が
析出し、ろ以後水洗、乾燥することにより、きわめて純
度の高い化合物が得られるため、特に精製操作を加える
必要がなく、シ障常に簡便であり、煩雑な工程を要しな
い。

本発明の製造方法は、−数式（Ｉ［）で表される２−キ
ノロン誘導体の核置換基であるｘｌＹおよびＺがアルコ
キシ基である化合物だけでなく、水酸基である化合物を
用いても行うことができる。

〔発明の効果〕

本発明の製造方法は、骨粗畿症治療剤として有用な前記
式（Ｉ）で表される化合物を非常に高い収率で得ること
ができる。また、本発明の製造方法では副反応がほとん
ど起こらないため、目的化合物（Ｉ）は簡単な精！！操
作により純品のものが得られる。

このように、本発明の製造方法は生成物の収率が良好で
煩雑な工程を必要としないなど、従来の製造方法に比べ
、工業的な式（Ｉ）の化合物の製造方法として有用なも
のである。

〔実施例〕

本発明をさらに詳述するために以下に実施例をあげる。

なお、実施例中の化合物の融点は未補正である。また、
化合物のＮＭＲスペクトルは日本電子ＪＮＭ−ＧＸ２７
０型高分解能核磁気共鳴装置を用いて測定した。Ｍａｓ
ｓスペクトルは日本電子ＪＭＮ−ＤＸ３００型マススペ
クトロメーターを用いてＦＡＢ法により測定した。

７．９１（ｄ、　　１）１．　　Ｊ＝８．２Ｈｚ）、　
　７．９３（ｄ、　　ＩＨ。

Ｊ＝８．２Ｈｚ）、　　１０．００（ｓ、　　ＩＨ）、
　　１０．３７（ｓ。

１）１）、　　１１．８０（Ｓ、　　ＬＨ）実施例　１実施例　２３−　（２，４−／メトキシフェニル）−４−ヒドロキ
シ−７−メドキシーＩ■−キノリンー２−オン１００ｍ
ｇを４７％臭化水素酸１．０−に懸濁し、封管中、約２
００℃で３時間加熱した。冷機、蒸留水で反応液を希釈
し、析出結晶をろ取した。結晶を十分水洗したのち、乾
燥し、８２　■の３．９−ジヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾ
フロ（３，２−Ｃ〕キノリン−６−オンを得た。

融　点：３００℃以上［Ｒ（にＢｒ）：　　　Ｉ’ｃｏ　　１６３０　　ｃｍ
−’ＭＳ　（ＦＡＢ）：　２６ｇ　　（ＭＨａＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ、） δ：　６．９０（ｄｄ、　１）１．　Ｊ＝２．２．８．
２）１ｚ）、　６．９５〜７．０５（Ｉｎ、　２Ｈ）、
　７．２３（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）。

実施例１において、４７％臭化水素酸を用いるかわりに
、３６％塩酸または５７％ヨウ化水素酸を用いても同様
の結果が得られた。

なお、融点、分子量およびＮＭＲ値は実施例１で得られ
た化合物と同じであった。

実施例　３対応する原料を用い、実施例１と同様の方法により下記
の化合物を合成した。

〔１）３−ヒドロキシ−５日−ベンゾフロ（３，２−ｃ
〕キノリン−６−オン融　点：３００℃以上ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　νＣｏ　　１６４０　　ａｍ−
’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） δ：　　６．９０〜７．０５（ｍ、　　２Ｈ）、　　７
．５（１〜７．６０（ｍ。

２Ｈ）、　　７．８５〜８．２０（ｍ、　　３Ｎ）、　
　１０．４９（Ｓ。

１）１）、　　１１．８８（ｓ、　　１）１）元素分析
値−（ｃ＋５ＨｓＮｏｓとして）０％　　　　Ｈ％　　
　Ｎ％計算値　　？１．７１　　　３．６１　　　５．５８実
測値　　７１Ｊ７　　　３．６１　　　５．４４融　点
＝３００℃以上ＩＲ（にＢｒ）　：　　　νｃｏ　　１６３０　　ｃｍ
−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） δ：　６．７５〜６．９０（ｍ、　３Ｈ）、　７．３５
〜７．８５（ｍ。

３８）、　９．４６（ｓ、　１Ｎ）、　１０．３１（ｓ
、　ＩＨ）。

１１．６４（ｓ、　１）１）元素分析値：　　（Ｃ＋５ＨｓＮＯ＜とじて）０％計算値　　６７、４２実測値　　６７、’７１Ｈ％３．３９３．４５Ｎ％５．２４５．５４融　点：３００℃以上ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　！’Ｃｏ　　１６４０　　ｃｍ
−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ） δ：６．８５〜７．１５（ｍ、　３）１）、　７．３１
（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　　７．５７（ｄ、
　　１Ｎ、　　Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　　７．９９（ｄ。

１）１．　Ｊ＝８．８Ｈｚ）、　１０．４５（ｓ、　２
）１）、　１１．８３（Ｓ。

ＩＩＩ）元素分析値：　　（ＣＩＳＨ９ＮＯ４として）０％　　
　　Ｈ％　　　Ｎ％計算値　　６７．４２　　　３．３９　　　５．２４実
測値　　６７．２５　　　３．２６　　　５．１３融　
点：３００℃以上ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　νＣｏ　　１６５０　　ｃｍＮ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：　７．００〜７．３５（ｍ、　２Ｈ）、　７．４０
〜７．７５（ｍ。

３Ｈ）、　７．９９（ｄ、　ＩＨ，Ｊ・８．８Ｈｚ＞　
、　８．１３　（ｄ。

ＬＨ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　１０．１１（ｓ、　ＩＨ）
、　１２．０５（Ｓ。

ＩＨ）元素分析値：　　（Ｃ，，８９ＮＯ３として）０％　　
　　Ｈ％　　　Ｎ％計算値　　？１．７１　　　３．６１　　　５．５８実
測値　　７１．６２　　　３，４９　　　５．４２融　
点：３００℃以上ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　　νｃｏ　　１６５０　　Ｃｍ
−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：　７．００〜７．２０（ｍ、　２Ｈ）、　７．２５
〜７．３５（ｍ。

２Ｈ）、　７．５８（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、
　７．９９（ｄ。

ＬＨ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、　１０．１１（ｓ、　ＬＨ）
、　１０．６３（ｓ。

１）１）、　　１０．７１（ｓ、　　ＩＨ）元素分析値
＋　　（Ｃ１ｓｌｌｓＮＬとして）０％　　　　Ｈ％計算値　　６７．４２　　　３．３９実測値　　６７．５３　　　３．２７Ｎ％５．２４５．３５融　点：３００℃以上ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　Ｗｃｏ　　１６６０　　ｃｍＮ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：　７．００〜７．１０（ｍ、　ＩＨ）、　７．１！
ｌ＋−７，５５（ｍ。

４ｔｌ）、　７．９７（ｄ、　１１．　Ｊ＝８．２Ｈｚ
）、　９．８１（ｓ。

１Ｎ）、　１０．０９（ｓ、　ＬＨ）、　１１．８３（
ｓ、　ＩＨ）元素分析値：　　（Ｃ，Ｓｉｔ、Ｎｏ、と
じて）０％　　　　Ｈ％　　　Ｎ％計算値　　６７．４２　　　３．３９　　　５．２４実
測値　　６７．４７　　　３．３５　　　５．２９２．
３．９−）ジヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾフロ［３，２− Ｃ〕キノリン−６−オン融　点：３００℃以上ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　νｃｏ　　１６５０　　ｃｍＮ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） δ：　６．９５〜７．１０（ｍ、　２Ｈ）、　７．２４
（ｂｒ−ｓ、　Ｉｆｔ）。

７、３６（ｓ、　ＩＨ）、　７．８９（６，１）１．　
Ｊ＝８．２Ｈｚ＞。

９．２０〜１０．５０　（ｂｒ、　３Ｈ）、　１１．６
３（ｓ、　ＩＨ）元素分析値：　　（Ｃ，５）ＩｓＮＯ
ｓとして）０％　　　　Ｈ％　　　Ｎ％

Claims

【特許請求の範囲】（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＸ、ＹおよびＺは同じでも異なっていてもよく
、それぞれ炭素数１〜３のアルコキシ基であり、ｍおよ
びｎは０〜２の整数である）で表される２−キノロン誘
導体をハロゲン化水素酸水溶液に懸濁し、封管中で加熱
することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のｍおよびｎは前記と同じ意味をもつ）で表され
るベンゾフロ〔３，２−ｃ〕キノリン誘導体の製造方法（２）２−キノロン誘導体が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される特許請求の範囲第１項記載のベンゾフロ〔３
，２−ｃ〕キノリン誘導体の製造方法（３）ハロゲン化
水素酸水溶液が臭化水素酸である特許請求の範囲第１項
記載のベンゾフロ〔３，２−ｃ〕キノリン誘導体の製造
方法（４）ハロゲン化水素酸水溶液が塩酸である特許請求の
範囲第１項記載のベンゾフロ〔３，２−ｃ〕キノリン誘
導体の製造方法（５）ハロゲン化水素酸水溶液がヨウ化水素酸である特
許請求の範囲第１項記載のベンゾフロ〔３，２−ｃ〕キ
ノリン誘導体の製造方法