JPH02279669A

JPH02279669A - アミノエタンスルホン酸誘導体

Info

Publication number: JPH02279669A
Application number: JP1098299A
Authority: JP
Inventors: Hiromi Okujima; 奥島　弘己; Makio Kobayashi; 小林　牧生; Kunio Tsuda; 津田　邦夫; Naoya Sato; 尚哉佐藤; Miyuki Morita; 深雪森田; Akihiro Narimatsu; 明博成松
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp; Mitsubishi Chemical Industries Ltd
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1989-04-18
Filing date: 1989-04-18
Publication date: 1990-11-15

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、細胞内Ｃａ２＋の過蓄積を抑制する作用を有
する新規なアミノエタンスルホン酸誘導体に関する。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題）心筋
あるいは、血管平滑筋細胞内へのカルシウムイオン（ｅ
ａ”）の過蓄積は、心筋障害、心臓伝導障害異常あるい
は血管異常収縮等を招き、循環器系疾患の原因となる（
　Ｊｏｈｎ　Ａ、　Ｗａｔｔｓ。

アメリカン　ジャーナル　オプ　フィジオロジ−（Ａｍ
ｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌ
ｏｇｙ　）第２３ｇ巻、ｑ０９〜９／６ページ、１９ｇ
０年、あるいは、Ｇｏｒｄｏｎ　Ｌ、　Ｔｏｄｄ　、カ
ルディオバスキュラー　リサーチ（Ｃａｒｄｉｏｖａｓ
ｃｕｌａｒ　　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　）第、２０巻、６グ
Ｓ〜６５／ページ、７９ｇ６年）。

従って、これらの細胞内へのＣａ２＋の過蓄積を抑制す
る薬剤は、循環器系疾患、例えば、虚血性心疾患、心不
全、高血圧あるいは不整脈等に対して有用な予防および
治療薬となる。

従来、心筋あるいは血管平滑細胞内Ｃａ２＋の過蓄積を
抑制する薬剤として、例えばＣａ拮抗薬あるいはβ−受
容体遮断薬が知られている。

しかしこれらの薬剤はその使用量によっては、Ｃａ拮抗
剤の場合、細胞内Ｃａ２＋濃度の低下に７より、又β−
遮断薬の場合カテコールアミン作用の遮断により、心臓
の機能が抑制され、心不全状態をひきおこすことが知ら
れており（上田慶二、綜合臨床、３６巻、ｇ５７〜ざ５
ダベージ、／９Ｉｒ’１年）、循環器疾患への適用範囲
が限られてきた。

（課題を解決するための手段）本発明者らは、細胞内Ｃａ　　の過蓄積を抑制する化合
物の探索を行い鋭意検討した結果、循環器系への副作用
がなく、細胞内Ｃａ　　の過蓄積を抑制する新規な化合
物を見出すことにより、本発明に到達した。

即ち、本発明の要旨は、下記一般式（１）（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、
０１〜Ｃ６のアルキル基、カルボキシル基を表すか、Ｒ
１とＲ２が一緒になって置換基を有していても良いベン
ゼン環を形成しても良い。口は７〜Ｓの整数を表す。）
で示されるアミノエタンスルホン酸誘導体またはその薬
学的に許容しうる塩に存する。

以下、本発明の詳細な説明する。

本発明の化合物は上記一般式（１）で表される。

上記式中のＲ′およびＲ２としては、水素原子：メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、１ｓｏ−プロピル基、
ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘ
キシル基等のＣ１〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖アルキル基
：カルボキシル基またはＲ１とＲ２が一緒になった、置
換基を有していても良いベンゼン環等が挙げられる。

上記置換基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキ
シ基、ブトキシ基等の０１〜Ｃ１のアルコキシ基；メチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、１ｓｏ−プロピル基
、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ロー
ヘキシル基等のＣ７〜Ｃ８のアルキル基；シアノ基、二
１・口基、アミノ基、トリフルオロメチル基またはフッ
素、塩素、臭素等のハロゲン原子が挙げられる。

本発明の化合物の具体例としては、例えば下記表／に示
すようなものが挙げられる。

表　　　／また上記化合物の薬学的に許容されうる塩類も本発明の
範囲に包含される。

上記塩類は、アルカリ金属塩あるいはアルカリ土類金属
塩のような無毒性の塩であり、例えば、ナト°リウム塩
、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミ
ニウム塩等が挙げられる。アンモニウム塩、低級アルキ
ルアミン〔例えば、トリエチルアミン〕塩、ヒドロキシ
低級アルキルアミン〔例えば、コーヒドロキシエチルア
ミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタンまたはＮ−メチル−
Ｄ−グルカミン〕塩、シクロアルキルアミン〔例えば、
ジシクロヘキシルアミン〕塩、ベンジルアミン〔例えば
、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン〕塩およびジベ
ンジルアミン塩のような適切な無毒性のアミン塩も、同
様に好ましいものである。

本発明の化合物に含まれる窒素を含んだ複素環に着目し
た場合、好ましい塩としては、塩酸塩１．臭化水素酸塩
、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ
酸塩、乳酸塩等の無毒性の塩が挙げられる。

本発明の化合物は、例えば次のような経路で製造するこ
とができる。

（上記式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは既に定義したとおり
であり、Ｘはハロゲン原子を表す。）すなわち、上記式
（ｎ）で示される化合物と上記式（ＩＩＩ）で示される
化合物またはそのアルカリ金属塩を、水、ジメチルホル
ムアミド、Ｎ−メチルピロリドンあるいはそれらの混合
溶媒等の極性溶媒中で、ｇｏ〜コ００℃で約０．３〜３
０時間加熱することにより、上記式（１）で示される本
発明の化合物が得られる。

本発明に係わる化合物を心臓血管系用薬剤として用いる
場合、常法によりヒトに経口または非経口で適応される
。経口投与のための剤形としては、顆粒剤、細粒剤、散
剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、
乳剤、懸濁剤または液剤等が挙げられる。また、非経口
投与のための剤形としては、注射剤、廃剤、経皮剤等が
挙げられる。

上記一般式（１）で示される化合物またはその薬学的に
許容されうる塩は、上記剤形中において、固体も［２〈
は液体の医薬用担体または賦形剤、安定剤、潤滑剤、甘
味剤、保存剤、懸濁化剤等の通常用いられる医薬用添加
剤とともに含まれており、治療上の有効成分の担体成分
に対する含有割合は／重ｉ％〜デθ重量％の範囲が好ま
しい。

用いられる固体担体の例としては、乳糖、白陶土、シヨ
ｌＩ、ｍ　晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒
天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウム、レンチ・ン、塩化ナトリウムなどが挙げ
られる。液状担体の例としては、シロップ、グリセリン
、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタ
ノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、
水などが挙げられる。

本発明の化合物を経口的に用いる場合は、その使用量は
成人に対して、７日０，０／■〜１０００■の範囲（好
ましくは００７ｗ９〜１０ＯＷｌｉ）にあるが、年令、
性別、病態、症状、同時処理の有無等により、適宜増減
することが更に好ましい。

また、投与回数は、／Ｂ／回または適当な間隔をおいて
、７日数回に分けて投与してもよい。

本発明の化合物を注射剤として用いる場合には、成人に
対して／同量０．０７１１ｖ〜／θ０■を連続投与また
は間欠投与することが好ましい。

（実施例）以下、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、
本発明はその要旨を越えない限υ、実施例に限定される
ものではない。

実施例／、２−（／−Ｌ”ロリジニル）エタンスルポン酸の合成
（表／中の化合物Ａ２）ブロモエタンスルホン酸ナトリウム塩ｓｉ（Ｊ　３．７
　ｒｎｍｏｉ　）にピロリジン１０ｍ！（／／９．ｇｍ
ｍｏｌ　）と、水２ｏゴを加え、７６時間加熱還流させ
た。この反応混合物から水およびピロリジンを留去した
後、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、残った
ピロリジンをジクロロメタンにより抽出した。水層な塩
酸で中和後、濃縮乾固させ、そこへ濃塩酸を加え、不溶
物を濾過後、塩酸溶液を濃縮することにより、粗生成物
を得た。これをシリカゲル力ラムクロマトクラフィ（溶
離液：クロロホルム−メタ／　−ルー酢酸）および逆相
（Ｃ−７ｇ）カラムクロマトグラフィ（溶離液：水）に
より精製することにより上記目的物３．ｓ　！ｆ９　（
収率ざ３．６％）を得た０ｍ、ｐ、：　　２　７　３〜＝　７６℃実施例コ一一ビベワジノエタンスルホン酸の合成（表／中の化合
物Ａ、？）ブロモエタンスルホン酸すｌ−ＩＪ　ラム塩ｔ、ｐ（２
，３，’ｌ　ｍｍｏｌ　　）にピペリジン／５ｍ１ｃ／
に八りｍｍｏｌ　）と、水λθ−を加え、２２時間加熱
還流させた後、実施例１と同様の方法により上記目的物
へｓｈｙ　（収率３３．９％）を得た。

ｍ、、ｐ、８２６ｊ　〜ｌ　ｂ　７℃（分解）実施例３一一（／−バーヒドロアゼピノ）エタンスルホン酸の合
成（表／中の化合物罵り）ブロモエタンスルホン酸ナトリウム塩夕９（２３゜りｒ
ｎｍｏｌ　）にホモピペリジン／３．ダー（／／−ざ、
９　ｍｍｏｌ　）と、水、２０ｍ１を加え、２０時間加
熱還流させた後、実施例／と同様の方法により得られた
粗生成物をエタノールで洗浄することにより上記目的物
Ｊ、７６　ｇ　（収率７６．６％）を得た。

ｍ、ｐ、　：　２６グル２フθ℃（分解）試験例／本発明の化合物の薬理活性である細胞内Ｃａ２＋の過蓄
積の抑制の程度を評価するために、本発明の化合物を用
いてインプロテレノールの強心作用の抑制を測定した。

すなわち、イソプロテレノールは心筋細胞内へＣａ　　
を過剰に流入させることによりＣａ２＋の過蓄積を起す
ことが知られているので（Ｆｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉｎ　
Ａ、　Ｊａｎｋｅ　Ｊ　、　Ｄｏｒｉｎｇ　Ｈ。

Ｌｅｄｅｒ　Ｏ：　Ｒｅｃｅｎｔ　ａｄｖａｎｃｅｓ　
ｉｎ　５ｔｕｄｉｅｓｏｎ　ｃａｒｄｌａｃ　５ｔｒｕ
ｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ。

ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｂｉｏｌｏｇｙ、　Ｖｏｌ、ｌ
Ｉ、　５４．？−ｓｇｏ　。

／９７１Ｉ）、インプロテレノールの作用を抑制する化
合物は細胞内Ｃａ　　過蓄積を抑制するといえる。

〈方　法〉雄性ハートレイ系モルモット（体重２Ｓθ〜３ｓｏｙ　
）より摘出した右心室乳頭筋を栄養液（クレブルーヘン
ゼライト液）を満した臓器浴中に懸垂した。栄養液の温
度は３２℃に保ち、９左チ酸素とｓ％二酸化炭素の混合
ガスを通気した。乳頭筋には、約ｏ、ｇ　ｇの静止張力
をかけ台＆′を極１介して埒焼Ｔミリ寸、頒羨１人ルヅ
、藺値より７５％高い電圧の矩形波により電気刺激した
。乳頭筋の収縮力は、張カドランスジューサーを介して
測定し、ポリグラフにて記録した。約９θ分間標本を安
定させた後、収縮が１００％以上増加する様に臓器浴中
にイソプロテレノール（ｔ　Ｏ−”〜１０−’Ｍ）を加
え最大反応が得られた時点に本発明の化合物を同様に臓
器浴中に加え、イソプロテレノールによる収縮増加が何
チ抑制されるかを測定することにより、その抑制率を求
めた。

〈結　果〉各化合物の抑制率を下記表２（化合物ムは表７に対応）
に示す。

表　　− （発明の効果）本発明の化合物は、心筋または血管平滑筋の細胞内Ｃａ
２＋の過蓄積を抑制する作用を有するので、本発明によ
れば各種の循環器系疾患、例えば狭心症、心筋梗塞、高
血圧、心不全あるいは不整脈等の予防および治療に有用
な新規なアミノエタンスルホン酸誘導体が提供される。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・（
I ）（上記式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ独立して水
素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキル基またはカルボキシ
ル基を表すかＲ＾１とＲ＾２が一緒になって、置換基を
有していても良いベンゼン環を形成しても良い。ｎは１
〜５の整数を表す。）で示されるアミノエタンスルホン
酸誘導体またはその薬学的に許容しうる塩。