JPH02279693A - ２―アミノオキセタノシンａの製造法及び中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は２−アミノオキセタノシンＡ及びその塩の製造
法に関する。

〔従来の技術〕

２−アミノ０ＸＴ−Ａの製造法はＥＰ−２９１９１７−
んにより公知である。

（式中Ｒ１は低級アルキル基を示す。）で示されるアル
コキシ化２−アミノオキセタノシンＡを加水素分解し、
アルコキシ基を除去し必要に応じ、酸との塩を形成させ
ることを特徴とする２−アミノオキセタノシンＡ（以下
２アミノ−０ＸＴ−Ａという）もしくはその塩の製造法
及び一般式（Ｉ）のアルコキシ化２−アミノ０ＸＴ−Ａ
の合成用の中間体として使用される下記一般式ｌ 〔式中Ｙは （Ｒ１は低級アルキル基を示す。）で表わされる基を示
す。〕 で表わされるオキセタノシン誘導体に関するものである
。

一般式（Ｉ）の化合物の加水素分解は溶媒中で接触還元
により行うことができる。

溶媒としては反応を阻害しないものであればよいが通常
極性有機溶媒又は水と極性有機溶媒との混合溶媒が使用
され、極性溶媒としてはメタノール、エタノールなどの
低級アルコールなどが好ましい。

触媒としては通常の接触還元に使用される触媒、例えば
白金系触媒、パラジウム系触媒、ニッケル系触媒、コバ
ルト系触媒などが使用できるが、通常パラジウム系触媒
例えばＰｄ−Ｃなどが使用される。

反応は通常、常圧ないし加圧下、例えば約１気圧〜゛約
２０気圧程度で、通常約０℃以上で、約１５０℃以下程
度で行われる。

反応時間は触媒や反応温度により変るので、−概にはい
えないが、約１時間〜約１０時間程度で十分である。

また２−アミノ０ＸＴ−Ａの塩を形成するには例えば次
のようにすればよい。

２−アミノ０ＸＴ−Ａ塩の製造法 ２−アミノオキセタノシンＡを水に懸濁１．、酸を加え
溶解後、適当な溶媒を加え結晶化する。

塩を形成する為の酸と１−ては、薬理学上許容さる酸で
あればよく、例えば、塩酸、硫酸、リン酸などが好まし
い。

なお一般式（Ｉ）又は一般式印における低級アルキル基
としてはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、
ペンタチル基およびヘキシル基などのＣ１〜Ｃ６のアル
キル基があげられる。

本発明で原料化合物として使用する一般式（Ｉ）のアル
コキシ化２−アミノ０ＸＴ−Ａは、次の工程によって製
造される。

（Ｉ＋　　アルコキシ化２−アミノ０ＸＴ−Ａの製造方
法 ＯＸＴ−Ａ ■ ■ ■ ■ ■ 即ちオキ七タノシン（ＯＸＴ　−Ａ　）　ヲＮ−オキシ
ド化した後、オキサジアゾール環を介して、アミン基に
シアン基を導入する。得られた化合物のＮ−オキシドを
アルキル化後、開環、転位、閉環反応を行ない、化合物
■を得ることができる。以下、各工程を説明する。

第一工程：オキセタノシン（ＯＸＴ−Ａ）を、適当な酸
化剤にてＮ−オキシド化する。酸化剤としては、メタク
ロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素などが挙げられる
。

上記の反応は、通常、適当な溶媒中で行われ、反応溶媒
としては、含水してもよい酢酸、アセトン、ジオキサン
、メタノール、エタノールなどの極性有機溶媒が挙げら
れる。化合物■は、酢酸エチル抽出にて試薬を除去後、
カラムクロマトグラフィーにより、精製することができ
る。

第二工程：本工程は、化合物［Ｆ］にハロゲン化シアン
を作用させ、オキサジアゾール環を形成する工程である
。ハロゲン化シアンとしては、臭化シアン、ヨウ化シア
ンなどが挙げられる。

第三工程：化合物■のハロゲン化水素塩を、アンモニア
飽和アルコールにより、脱ハロゲン化水素を行う工程で
ある。溶媒としては、メタノール、エタノールなどの有
機溶媒が好ましい。

第四工程：化合物■のＮ−オキシドを、適当な溶媒、塩
基中で、約り℃〜溶媒の沸点（約１５℃）の温度で、ア
ルキル化する。通常、常圧下に反応を行うが加圧でも行
うことができる。

溶媒としては、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセト
ン、ピリジン等の極性有機溶媒が好ましい。塩基として
は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンな
どが挙げられる。アルキル化試薬としては、ヨウ化メチ
ル、ヨウ化エチル等のアルキルハロゲニドを用いること
ができる。

第五工程：化合物■の塩基部を塩基にて開環、転位、加
温する事により閉環する工程である。

塩基としては水酸化アルカリ金属、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化アルカリ土類金属などの
他に、トリエチルアミン等の有機塩基などが挙げられる
。溶媒としては、含水メタノール、含水エタノール等の
アルコール系溶媒が好ましい。加温は約３０°Ｃ〜約１
５’０℃程度の範囲で行うことができるが、通常約５０
°Ｃ〜８０℃程度である。

実施例１゜ （１）２−アミノ０ＸＴ−Ａの合成 化合物■（Ｒ１＝エチル基）５３．８ｇを溶解した５０
％含水エタノール溶液に１０％Ｐｄ−Ｃを１６ｇを加え
９５〜１０５℃、１２〜１４気圧の条件で４時間加水素
分解を行う。触媒を濾過し、溶媒を濃縮し残渣を熱水５
００＋＋＋４’より結晶化を行い粗２−アミノＯＸＴ　
−Ａ　３４．４　ｇを得る。

このものを熱水１５Ｑ＋ｎｌにて洗滌することにょリ２
−アミノ０ＸＴ−Ａ・１／２　Ｈ２０３２，７ｇを得る
。

２−アミノ０ＸＴ−Ａ　・１／２Ｈ２０：　ＦＤ　ＭＳ
ｍ／ｚ　；２６６（Ｍ）＋ ＵＶ　；　λＦ■２”ｎｍ　；　２５６．２７８ａＸ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ａｓ、　ＴＭＳ　
）ｐｐｍ　；　　８．３０（ＩＨ，ｓ、　　８−Ｈ）、
　　６．８０　（２Ｈ，ｂｓ、　ＩＨ２）。

６．２３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５．８４Ｈｚ、　１’−
Ｈ）、　５．８８（２Ｈ，ｂｓ、　ＩＨ２）、　　５．
３９　（ＩＨ，ｔ、　ＯＨ）。

５．０　（ＩＨ，ｔ、　ＯＨ）、　　４．４８　（ＩＨ
，ｍ、　３’−Ｈ）。

３．５０〜３．８０　（３Ｈ，ｍ　） 元素分析 実測値　Ｃ：　４３．９４％、　Ｈ：　５．４９％、　
Ｎ　：　３０．９０％計算値　Ｃ：　４３．６３％、　
Ｈ：　５．３０％、　Ｎ　、：　３．０．５３％（２）
２−アミノ０ＸＴ−Ａの塩（塩酸塩）の合成２−７　ミ
／　ＯＸＴ　−Ａ−１／２８２０５．　Ｏｇを水３３ｍ
１に懸濁し、これに塩酸（塩化水素＝２０％）を３．４
２ｍ１加え溶解しエタノール３３ｍ１を加え５℃にて２
０時間静置する。析出する結晶を濾過し、少量の５０％
含水エタノール続いて少量のエタノールで洗滌し減圧下
乾燥を行い２−ａｍｉｎｏ　０ＸＴ−Ｈ（Ｊ　２．９３
　ｇを得る。

２−　ａｍｉｎｏ　０ＸＴ−ＨＣＬ：分子式　ＣＩＯＩ
Ｈ４Ｎ６０３　ＨＣＬ元素分析 実測値Ｃ：　４０．０４％、　Ｈ：　５．０２％、　Ｎ
　８２８．４８％。

Ｃ１：　１０．３１％ 計算値Ｃ：３９．６８％、　Ｈ：　５．００％、Ｎ：２
７．７６％。

Ｃ／、　：　１１．７１％ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、Ｄ２０）ｐｐｍ：　　８．３０
（１Ｂ（、ＳＦ８−Ｈ）、　６．２９　（Ｉ　Ｈ，ｄ、
　Ｊ＝４．８Ｈｚ、　１’−Ｈ）ｔ４．６５　　（ＩＨ
，ｍ、　　　３’　−Ｈ）、　　　３．６０〜３．９５
　　（５１（。

ｍ） なお原料に使用した２−アミノＯＸ　Ｔ　−Ａは次のよ
うにして合成された。

ＯＸ’ｒ−Ａからの化合物■の合成 （ａ）　　化合物■の合成 オキセタノシンＡ　（ＯＸＴ　−Ａ　）　１５０　ｇを
一ル溶液０．７５−ｅを加え遮光下、室温にて１８時間
撹拌後、さらにｍ−クロロ過安息香酸２８ｇのメタノー
ル溶液０．１５４を加え５時間撹拌する。

不溶物を濾過し、涙液を２．０２まで濃縮し酢酸エチル
１．５２にて２回抽出する。この水層を１．５−ｅまで
濃縮した後、水０．５２を加える。

■ コノものをＭＣＩ　ＧＥＬ　ＨＰ−２０２，０，ｅに通
塔１−通過液及び水洗液８．２−ｅを集め濃縮乾固させ
ると化合物■１４６．４ｇ（収率９１．７％）が得られ
る。

化合物■：　　ＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ　：　　２６８
　（Ｍ＋Ｈ）”ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、Ｄ２０）ｐｐｍ；
　　８．８７　（ＬＨ，ｓ）。

８．７３（ＩＨ，Ｓ）、６．７１（ＩＨ，ｃｌ）、４．
７０（ＩＨ，ｍ）、　３．９　’Ｊ−４，３０（５Ｈ，
ｍ）。

４．６６　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　３’−Ｈ）（ｂ）　　化合
物■の合成 化合物の１２９．３ｇをメタノール５．７２に溶かし、
これに臭化シアン５５．５ｇのメタノール溶液０．４５
４を加え室温にて２時間撹拌する。

化合物■が析出するが、さらに析出させる為酢酸エチル
を３．０−ｅ加え２０分間撹拌する。

析出する結晶を濾過し、酢酸エチルで洗浄した後、減圧
の下に乾燥すると化合物■の無色結晶１４６．４８ｇ（
収率８１．１％）が得られる。又、母液を濃縮し、メタ
ノール１．＃−酢酸エチル１２より結晶化を行い同操作
を行うことにより化合物■の無色結晶１３．２６ｇ（収
率７．３％）が得られる。

化合物■：　ＦＤ−ＭＳ　ｍ／ｚ　’、　　２９４　（
Ｍ−ｆ−Ｈ−Ｂｒ）。

ＩＲ（ＫＢｒ　）；１７２０　ｃｍ　（Ｃ＝Ｎ）■）Ｎ
ＭＲ（２００ＭＩ−Ｉｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６７ＭＳ　）
ｐｐｍ　；１０．７０（ＩＨ，ｂｓ、ＮＨ）、１０．１
３（ＩＨ。

ｓ、　８−Ｈ）、　９．３５（ＬＨ，ｓ、　２−Ｈ）。

６．６１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝４．８４Ｈｚ、　１’
−Ｈ）。

２．５０（３Ｈ，ｍ） ＵＶλＨ２Ｏｎｍ：　２２３，２８３ ａｘ （Ｃ）　　化合物■の合成 化合物■１５９．６ｇをメタノール６ノに懸濁し、この
ものにアンモニア飽和メタノール１．６を加え（化合物
■は溶解）室温にて１．５時間撹拌する。反応液を半量
まで濃縮し析出する無色結晶を濾過し、少量のメタノー
ルで洗滌後、減圧の下に乾燥すると化合物■ｘｚｓ、１
ｇ（収率９４．６％）が得られる。

化合物■：　ＦＤ−ＭＳ　ｍｌｚ　；　２９３　（Ｍ＋
Ｈ）　。

ＩＲ（ＫＢｒ　）　；　２１７０　ａｍ　（Ｎ−Ｃ＝ｉ
Ｎ）、　１２２０ｃｍ（Ｎ−０） ＵＶλＦ■２０ｎｍ；　２４７．２９３ａｘ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＤｚＯ）ｐｐｍ　：　８．５
５　（ＩＨ，ｓ。

８−Ｈ）、　８．４２（ＩＨ，ｓ、　２−Ｈ）、　６．
４６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５．４９Ｈｚ、　１’−Ｈ）、
　４．７０（ＩＨ，ｒｎ、　３’−Ｈ）、　３．７２〜
４．００　（５Ｈ，ｍ）（ｄ）　　化合物■の合成 化合物■１０９．０６ｇをジメチルホルムアミド１．１
１に懸濁し、これにトリエチルアミン８５．２ｍｌ、ヨ
ウ化エチル６０．６　ｍｌを加え、室温にて２時間撹拌
する。溶媒を減圧濃縮し残直な熱水１．４１にて溶解後
、室温にて放置し、析出するゲル状の沈澱を濾過し粗化
合物■１１８．４７ｇ（収率９９．２％）を得る。

化合物■：　ＦＤ−ＭＳ　ｍｌｚ　；　３２０　（Ｍ）
”ＩＲ（ＫＢｒ　）　；　２１８０　ｃｍ−’　（Ｃ＝
Ｎ）ＴＪＶ　ＡＭｅＯＨｎｍ　：　２２０．２８５ａＸ ＮＭＲ（２００ＭＨ２，ＣＤ３０Ｄ、　ＴＭＳ）ｐｐｍ
　：　８．８４（ＩＨ，ｓ、　　８−Ｈ）、　　８．６
８（１）ｉ、　　ｓ、　　２−Ｈ）。

６．５２　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５．７８Ｈｚ、　　１
’−１−Ｉ　）。

４．６９　（ＩＨ，ｍ、　３’−Ｈ）、　４．４３　（
２Ｈｔ　ＱｐＪ＝７．０ＩＨｚ、−Ω旦２−ＣＨＩ　）
、　３．６５〜３．９７（３Ｈ，ｍ）、　　Ｌ４４　（
３Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７．Ｑ　ＩＨｚ。

−ＣＨ２ＣＨ３） （ｅ）　　化合物■の合成 化合物■１０７．６　ｇを水２．３１に懸濁し、これに
５規定力セイソーダ８６ｍ１を加え室温にて２．５時間
撹拌する。反応液をｌ）ｏｗｅｘ　５０（Ｈ＋）にてｐ
Ｈを７４３に調製し、樹脂を濾過する。

Ｆ液にエタノール２，３フを加え３０分間加熱還流を行
い反応液をそのまま次の工程に用いる。

化合物■：　ＦＤ−ＭＳ　ｍｌｚ　；　３１０　（Ｍ）
”ＵＶλＨ２Ｏｎｍ；、２８０ ａＸ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ、　ＴＭＳ）
ｐｐｍ　：　９．７０（ＬＨ，ｂｓ、ＮＨ）、８．０７
　（ＩＨ，Ｓ、８−Ｈ）。

６．６０　（２Ｈｓ　　ｂｓｔ　　ＩＨ２）ｌ　　６．
ｌ　ｌ　（Ｉ　Ｌ　　ｄ。

Ｊ　＝５．９５Ｈｚ、　１’−Ｈ）、　　５．２０　（
Ｉ　Ｈ，ｔ、　ＯＨ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１は低級アルキル基を示す。） で示されるアルコキシ化２−アミノオキセタノシンＡを
   加水素分解し、アルコキシ基を除去し、必要に応じ、酸
   との塩を形成させることを特徴とする２−アミノオキセ
   タノシンＡもしくはその塩の製造法。 ２、特許請求の範囲第１項において、一般式（ I ）の
   アルコキシ化２−アミノオキセタノシンＡとして、下記
   式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されをシアン化Ｎ−オキシドオキセタノシンＡをア
   ルキル化し、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は低級アルキル基を示す。） で示されるシアン化Ｎ−アルコキシオキセタノシンＡを
   得、次いで、該化合物をアルカリ処理し、中和後、加熱
   することにより、得られた一般式（ I ）のアルコキシ
   化２−アミノオキセタノシンＡを用いることを特徴とす
   る特許請求の範囲第１項の２−アミノオキセタノシンＡ
   もしくはその塩の製造法。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （Ｒ＿１は低級アルキル基を示す。）で表わされる基を
   示す。〕 で表わされるオキセタノシン誘導体