JPH0227996B2 - - Google Patents
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- JPH0227996B2 JPH0227996B2 JP60011650A JP1165085A JPH0227996B2 JP H0227996 B2 JPH0227996 B2 JP H0227996B2 JP 60011650 A JP60011650 A JP 60011650A JP 1165085 A JP1165085 A JP 1165085A JP H0227996 B2 JPH0227996 B2 JP H0227996B2
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
この発明は抗生物質の合成中間体として有用な
オキサゾリノアゼチジン化合物（）の製造方法
に関する。 式（）で表わされる化合物（）は、式
（）で表わされるペニシリン・１−オキシド化
合物（）を開閉環反応に付して製造される。 （式中、COBはカルボキシまたは保護されたカ
ルボキシ基； Ｒは水素、アルキル、アリールオキシアルキ
ル、アラルキル、または置換されていてもよいア
リール基； Ｘは水素または求核基；をそれぞれ示す。 ただし、式中（）において、Ｓ→Ｏ結合とＣ
−CH3結合はシス配位にあるものとする） 前記式（）および式（）において、Ｒで表
わされる基としては、水素、アルキル（メチル、
エチル、ペンチルなど）、アリールオキシアルキ
ル（フエノキシメチル、フエノキシプロピルな
ど）、アラルキル（ベンジル、フエネチルなど）、
アリール（フエニル、ナフチルなど）を例示でき
る。これらのＲ基は、ハロゲン、アルコキシ、ア
シルオキシ、オキソ、アシルアミノ、ニトロ、な
どで置換されていてもよく、アリール基は核内に
異種原子を有する５または６員環の芳香環であつ
てもよいものとする。RCO−が天然または合成
のペニシリン、セフアロスポリンにおける側鎖を
構成するアシル基である化合物は特に重要であ
る。 COBに含まれる保護されたカルボキシ基は、
β−ラクタムの化学において常用されるものであ
つて、この反応条件に耐えられるものである。一
般にはCOBに含まれるカルボキシはエステル
〔アルキル（メチル、エチル、ｔ−ブチルなど）；
アラルキル（ベンジル、ジフエニルメチル、トリ
チルなど）；アリール（フエニル、インダニルな
ど）；有機金属（トリメチルシリル、エトキシジ
メチルシリル、トリメチルスタニルなど）エステ
ルなど〕、アミド（ジイソプロピルヒドラジドな
ど）、塩、などの形で保護する。これら保護基部
分には、特にハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキ
シ、アルコキシ、オキソ、アシルアミノ、ニト
ロ、アルキルなどの置換基を有していてもよく、
アリール部分は芳香族異項環も含むものとする。
通常、これら保護基は反応後除去するので、構造
の変化はこの発明に重要な意味をもたないことが
多い。 Ｘに含まれる求核基にはセフアロスポリンの化
学において、３位のアセトキシ基と置換するため
に導入された基はすべて含まれるものとする。主
なものは、ハロゲン（塩素、臭素など）、ヒドロ
キシ、アシルオキシ（ホルミルオキシ、アセチル
オキシ、ベンゾイルオキシ、ニコチノイルオキ
シ、カルバモイルオキシ、メトキシカルボニルオ
キシ、など）、アルキルオキシ（メトキシ、エト
キシ、など）、チオカルバモイルチオ、アリール
チオ、芳香族異項環基チオ（１−メチルテトラゾ
ール−５−イルチオ１，３，４−チアジアゾール
−５−イルチオ、２−メチル−１，３，４−チア
ジアゾール−５−イルチオ、１，２，３−トリア
ゾール−４−イルチオ、１，３，４−トリアジン
−２−イルチオ、など）などである。 化合物（）は化合物（）を開閉環反応に付
せば製造できる。化合物（）はJ.Chem.Soc.
Perkin Ｉ 1973，932に準じて製造できる。 この開閉環反応は実施例に記した通りに加熱の
みでも起る（ベンゼン＋Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド（３：２）混液中還流した例）ので、特に
試薬が必須ではない。 この反応は化合物（）からスルフエン酸を生
成させ、これに脱硫反応を施すことにより実施さ
れるので、前段は所請、ペニシリンスルホキシド
からデアセトキシセフアロスポラン酸を製造する
条件が適用でき、後段は脱硫剤を添加することに
より促進できる。ここに、脱硫剤としては三価り
ん化合物（トリアリールホスホラン、トリアルキ
ルホスホラン、トリアルコキシホスホランなど）、
硫黄化合物（スルフエン酸、スルフイン酸、亜硫
酸塩など）、ハロゲン化合物（分子状ハロゲン、
Ｎ−ハロアミド、Ｎ−ハロイミドなど）、酸（有
機酸、無機酸）、酸無水物、その他の硫黄原子に
親和性のある化合物が用いられる。 反応中にオキシドに由来する水が発生するが、
分子篩を反応液に添加するか、還流液を乾燥する
ことにより、除去できる。しかし、この反応には
脱水条件は必須ではない。 この反応は溶媒中実施するのが好ましい。 溶媒は炭化水素（ベンゼン、トルエン、ヘキサ
ンなど）、ハロ炭化水素（塩化メチレン、ジクロ
ロエタン、トリクロロエタン、クロロベンゼンな
ど）、エーテル（ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンなど）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドなど）、エステル（酢酸エ
チル、酢酸アミルなど）、アルコール（エタノー
ル、ブタノール、ｔ−ブタノールなど）、その他
の種々の不活性溶媒が著しい収率低下なしに用い
られる。 反応温度は70℃〜130℃が好ましい。70℃以下
でも反応は進行するが、反応がおそく、130℃以
上でも反応は進行するが、分解産物が増加する。 反応は通常、高温では数分で、低温では数時間
で終了する。 本反応は、好ましくは以下のようにして達成さ
れる。すなわち、原料物質を７〜15重量倍の炭化
水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン）およ
び７〜15重量倍のハロ炭化水素系溶媒（例えば、
ジクロロエタン、トリクロロエタン）の混液に溶
かし、0.5〜２当量、更に好ましくは1.0〜1.5当量
の脱硫剤（好ましくは亜リン酸トリメチルまたは
トリフエニルホスフイン）および１〜５重量倍の
モレキユラーシーブを加え、10分〜15時間、通常
は２〜５時間、加熱還流する。要すれば、反応中
生成する水を、持続して、或いは時々、共沸蒸留
によつて除去してもよい。 このようにして製造した化合物は分子篩を入れ
たときはこれを濾去し、水洗、乾燥後、濃縮し、
要すればシリカゲルクロマトなどで精製するな
ど、常法により単離、精製すれば容易に単離する
ことができる。 ペニシリン−１−オキシド類にトリフエニルホ
スフインを作用させてアゼチジノチアゾリンを製
造した例は公知であるが、６−エピペニシリン・
１−オキシドでは生成物が異なり、アゼチジノオ
キサゾリンを得ることは未だ知られていない。本
発明はこの新反応を利用して、オキサセフアロス
ポリン類の新合成中間体を高収率で製造するため
のものである。 このようにして製造した化合物（）は抗生物
質の合成中間体として利用することができる。た
とえば、化合物（）を塩基と処理すれば式
（）で表わされる化合物（）を製造できる。 （式中、COB、Ｒ、Ｘは前記と同意義） この反応も前記反応と同様な不活性溶媒中、有
機塩基（アルキルアミン、アラルキルアミン、な
ど）または無機塩基（アルカリ金属の水酸化物、
炭酸塩など）を、例えば０℃〜70℃で１分ないし
５時間作用させれば容易に実施できる。 Ｒがアリールである化合物（）はオキサゾリ
ル環の開裂反応を促進するので重要である。 化合物（）はプロパルギル・アルコールを作
用させたのち水和し、アゼチジノンの１位の側鎖
をオゾン開裂後還元、ハロゲン置換したのち、ト
リフエニルホスフインを作用させてウイテイヒ試
薬を作り、閉環することにより、１−オキサデチ
アセフアロスポリンを製造することができる。 本発明方法によれば特願昭51−135800号に記載
の方法よりも高収率で、副反応少なく目的とする
１−オキサデチアセフアロスポリンを製造するこ
とができる。 化合物（）はエキソメチレン基を四酸化オス
ミウムでジオールに変えたのち、三ふつ化ほう素
を作用させて閉環し、生成物を脱水することによ
つて、公知方法よりも容易に１−オキサデチアセ
フアロスポリンを製造することができる。 前記の通り、この発明は有用な中間体とその能
率の高い製法を提供するものである。 以下に実施例を記載して本発明の実例と製法を
説明する。 実施例で示す化合物は下式に示すような骨核を
有しており、かつ下記のように命名される。 ｛1βH、5βHまたは（1R，5S）｝−７−オキソ
−４−オキサ−２，６−ジアザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン。 本発明の化合物の１位の立体配位は、６−エピ
ペニシリンの６位の立体配位と同じであるが、５
位の立体配位は、ペニシリンおよびセフアロスポ
リンの５位または６位の立体配位と異なる。1R
スペクトルおよびNMRスペクトルの実験誤差
は、それぞれ±10cm-1および±0.2ppm以内であ
る。融点は正確な値ではない。化合物（）およ
び（）におけるCOBの立体配位は、通常Ｒ配
位であるが、Ｓ配位であつてもよい。 例 １ ペニシリン・１−オキシド（）からオキサゾ
リノアゼチジン化合物（）の製造 第表は標記開閉環反応の反応条件を例示す
る。 第表は生成物の物理定数を示す。 操作の詳細を示すため、第表No.８の反応と後
処理の操作を以下に記載する。 （No.８） 6α−ベンズアミドペニシラン酸ジフエニルメ
チルエステル・１−オキシド38.51gとトリフエニ
ルホスフイン22.11gとトルエン308mlと１，２−
ジクロロエタン308gmlとの混液にとかし、分子
篩をつめたデイーン・スターク型脱水器により留
液を脱水しながら3.5時間還流する。冷後、反応
液を150mlまで濃縮したのち、10％含水シリカゲ
ル500g上クロマトグラフして精製し、ベンゼン
＋酢酸エチル（19：１）と（４：１）で流出する
部分をエーテルから結晶化させればα−（３−フ
エニル−７−オキソ−４−オキサ−２，６−ジア
ザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−６
−イル）−α−イソプロペニル酢酸ジフエニルメ
チルエステル28.15gを得る。収率：81.2％。
mp116.5〜118℃。 例 ２ 化合物（）から二重結合の異性体（）の製
造 (1) α−（３−フエニル−７−オキソ−４−オキ
サ−２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘ
プト−２−エン−６−イル）−α−イソプロペ
ニル酢酸ｐ−ニトロベンジル281mgを塩化メチ
レン２mlにとかし、これにトリエチルアミン
48μを加えて室温で15分間放置する。反応液
を減圧濃縮すればα−（３−フエニル−７−オ
キソ−４−オキサ−２，６−ジアザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−６−イル）−
α−イソプロピリデン酢酸ｐ−ニトロベンジル
278mgを得る。収率：定量的。泡状物。 NMR：δCDCl31.96s3H，2.30s3H，5.05s1H，
5.18s1H，5.48d（３Hz）1H，6.17d（３
Hz）1H，7.3−7.6＋7.9−8.4m. (2) 前記(1)と同様にしてα−（３−ベンジル−７
−オキソ−４−オキサ−２，６−ジアザビシク
ロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−６−イ
ル）−α−イソプロペニル酢酸ジフエニルメチ
ル75mgを塩化メチレン５ml中トリエチルアミン
0.03mlと室温で１時間かきまぜればα−（３−
ベンジル−７−オキソ−４−オキサ−２，６−
ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エ
ン−６−イル）−α−イソプロピリデン酢酸ジ
フエニルメチルを得る。mp 104.5〜106℃。収
率：95％。 参考例 １ 原料の製造（その１） (イ) 化合物(1)3.63gと２−メルカプトベンゾチア
ゾール1.14gとをトルエン中45分還流後濃縮す
る。残留物を少量の塩化メチレンにとかし、石
油エーテルを加えて晶出させれば化合物(2)
2.90gを得る。mp 83〜86℃。 IR：νCHCl3 nax3430，3005，1785，1745，1700cm-1 NMR：δCDCl31.92brs3H，4.47s2H，5.01s1H，
4.9−5.3m3H，5.17d（２Hz）1H，
6.93s1H，6.8−8.1m15H. (ロ) 1.36g、酢酸銀400mg、および酢酸１mlを酢酸エ
チル21ml中室温で３時間かきまぜる。不溶物を
濾去した反応液を濃縮し、得られる残留物を10
％含水シリカゲル15g上クロマトグラフすれ
ば、ベンゼン＋酢酸エチル（95：５）混液で溶
出する分画より化合物(3)460mgを得る。 IR：νCHCl3 nax3415，3005，1785，1745，1696，
1600cm-1 NMR：δCDCl31.21s3H，2.10s3H，3.84d（11.5
Hz）1H，4.26d（11.5Hz）1H，4.53s2H，
4.88s1H，5.23dd（９；２Hz）1H，5.38d
（２Hz）1H，6.98s1H，6.8−7.8m15H. (ハ) 785mgを20％含水ピリジン1.4mlにとかし、ヨー
ドベンゼンジクロリド760mgのピリジン溶液1.4
mlを加えて室温で１時間半かきまぜる。反応液
に酢酸エチル50mlを加えて不溶物を濾去し、濾
液を減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラム
クロマトにより精製すれば、ベンゼン＋酢酸エ
チル（１：１）混液で溶出する分画より化合物
(4)409mgを得る。 IR：νCHCl3 nax3420，3010，1795，1750，1700，
1600cm-1 NMR：δCDCl31.09s3H，2.13s3H，4.33brs2H，
4.56s2H，5.01d（2.3Hz）1H，5.62dd
（2.3；９Hz）1H，6.99s1H，6.9−
7.7m15H，7.89d（９Hz）1H. (ニ) （Ｘ＝Cl）−化合物(2)6.66gと塩化第二銅
3.33gを塩化メチレン100mlにとかし、室温で３
時間かきまぜる。不溶物を濾去して得られる濾
液を減圧濃縮し10％含水シリカゲル上クロマト
グラフして精製すれば化合物(3)（Ｘ＝Cl）
2.72gを得る。収率：50％。 IR：νCHCl3 nax3415，1790，1750，1700，1605cm-1 NMR：δCDCl31.27s3H，3.47s2H，4.43s2H，
5.10s1H，5.12dd（８Hz；1.5Hz）1H，
5.28d（1.5Hz）1H，6.83s1H，6.5−
7.5m15H，7.54d（８Hz）1H. (ホ)（Ｘ＝Cl）−化合物(3)（Ｘ＝Cl）2.45gを20％含
水ピリジン4.5mlにとかし、ヨードベンゼンジ
クロリド2.45gのピリジン溶液4.5mlを氷冷下に
加え、室温にもどして１時間かきまぜる。反応
液を酢酸エチル200mlにうすめ、不溶物を濾去
する。残留物を含水シリカゲル45g上クロマト
グラフすれば、ベンゼン＋酢酸エチル（４：
１）で溶出する分画より化合物(4)（Ｘ＝Cl）
1.23gを得る。収率：49％。 IR：νCHCl3 nax3415，1795，1755，1700，1600cm-1 NMR：δCDCl31.07s3H，3.70brs2H，4.47s2H，
4.90brs1H，5.00s1H，5.48brd（８Hz）
1H，6.97s1H，6.8−7.5m15H，8.00brd
（８Hz）1H. 参考例 ２ 原料の製造（その２） (イ) 参考例１(イ)と同様にして化合物(5)1.02gと２
−メルカプトベンゾチアゾール0.35gをトルエ
ン30ml中還流すれば化合物(6)を得る。 NMR：δCDCl31.97s3H，4.47s2H，4.80−
5.25m6H，5.43d（１Hz）1H，6.80−
7.92m12H，8.10d（４Hz）2H. (ロ) 前記(イ)の反応液に酢酸５mlと酢酸銀0.7gとを
加え、参考例２(ロ)と同様に処理すれば化合物(7)
0.54gと7α−フエノキシアセトアミド−３−メ
チル−３−アセトキシセフアム−４−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジル0.18gの混合物を得る。 NMR：δCDCl31.38s，1.83s，1.93s，3.43d（２
Hz），3.67＋4.23q（６Hz），4.50s，4.87s，
5.30s，5.07−5.40m，6.83−7.73m，
8.30d（４Hz）． (ハ) 参考例１(ハ)と同様にして化合物(7)0.45gをピ
リジン２mlと水0.4mlとの混液中ヨードベンゼ
ンクロリド520mgのピリジン溶液1.5mlと室温で
３時間かきまぜれば化合物(8)0.39gを得る。泡
状物。 IR：νCHCl3 nax1800，1755，1700cm-1 NMR：δCDCl31.33s3H，210s3H，4.10brs2H，
4.57s2H，4.87s1H，5.05d（１Hz）1H，
5.33s2H，5.53dd（１；４Hz）1H，6.83
−7.42m5H，7.62＋8.27q（４Hz）4H，
7.93d（４Hz）1H.
オキサゾリノアゼチジン化合物（）の製造方法
に関する。 式（）で表わされる化合物（）は、式
（）で表わされるペニシリン・１−オキシド化
合物（）を開閉環反応に付して製造される。 （式中、COBはカルボキシまたは保護されたカ
ルボキシ基； Ｒは水素、アルキル、アリールオキシアルキ
ル、アラルキル、または置換されていてもよいア
リール基； Ｘは水素または求核基；をそれぞれ示す。 ただし、式中（）において、Ｓ→Ｏ結合とＣ
−CH3結合はシス配位にあるものとする） 前記式（）および式（）において、Ｒで表
わされる基としては、水素、アルキル（メチル、
エチル、ペンチルなど）、アリールオキシアルキ
ル（フエノキシメチル、フエノキシプロピルな
ど）、アラルキル（ベンジル、フエネチルなど）、
アリール（フエニル、ナフチルなど）を例示でき
る。これらのＲ基は、ハロゲン、アルコキシ、ア
シルオキシ、オキソ、アシルアミノ、ニトロ、な
どで置換されていてもよく、アリール基は核内に
異種原子を有する５または６員環の芳香環であつ
てもよいものとする。RCO−が天然または合成
のペニシリン、セフアロスポリンにおける側鎖を
構成するアシル基である化合物は特に重要であ
る。 COBに含まれる保護されたカルボキシ基は、
β−ラクタムの化学において常用されるものであ
つて、この反応条件に耐えられるものである。一
般にはCOBに含まれるカルボキシはエステル
〔アルキル（メチル、エチル、ｔ−ブチルなど）；
アラルキル（ベンジル、ジフエニルメチル、トリ
チルなど）；アリール（フエニル、インダニルな
ど）；有機金属（トリメチルシリル、エトキシジ
メチルシリル、トリメチルスタニルなど）エステ
ルなど〕、アミド（ジイソプロピルヒドラジドな
ど）、塩、などの形で保護する。これら保護基部
分には、特にハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキ
シ、アルコキシ、オキソ、アシルアミノ、ニト
ロ、アルキルなどの置換基を有していてもよく、
アリール部分は芳香族異項環も含むものとする。
通常、これら保護基は反応後除去するので、構造
の変化はこの発明に重要な意味をもたないことが
多い。 Ｘに含まれる求核基にはセフアロスポリンの化
学において、３位のアセトキシ基と置換するため
に導入された基はすべて含まれるものとする。主
なものは、ハロゲン（塩素、臭素など）、ヒドロ
キシ、アシルオキシ（ホルミルオキシ、アセチル
オキシ、ベンゾイルオキシ、ニコチノイルオキ
シ、カルバモイルオキシ、メトキシカルボニルオ
キシ、など）、アルキルオキシ（メトキシ、エト
キシ、など）、チオカルバモイルチオ、アリール
チオ、芳香族異項環基チオ（１−メチルテトラゾ
ール−５−イルチオ１，３，４−チアジアゾール
−５−イルチオ、２−メチル−１，３，４−チア
ジアゾール−５−イルチオ、１，２，３−トリア
ゾール−４−イルチオ、１，３，４−トリアジン
−２−イルチオ、など）などである。 化合物（）は化合物（）を開閉環反応に付
せば製造できる。化合物（）はJ.Chem.Soc.
Perkin Ｉ 1973，932に準じて製造できる。 この開閉環反応は実施例に記した通りに加熱の
みでも起る（ベンゼン＋Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド（３：２）混液中還流した例）ので、特に
試薬が必須ではない。 この反応は化合物（）からスルフエン酸を生
成させ、これに脱硫反応を施すことにより実施さ
れるので、前段は所請、ペニシリンスルホキシド
からデアセトキシセフアロスポラン酸を製造する
条件が適用でき、後段は脱硫剤を添加することに
より促進できる。ここに、脱硫剤としては三価り
ん化合物（トリアリールホスホラン、トリアルキ
ルホスホラン、トリアルコキシホスホランなど）、
硫黄化合物（スルフエン酸、スルフイン酸、亜硫
酸塩など）、ハロゲン化合物（分子状ハロゲン、
Ｎ−ハロアミド、Ｎ−ハロイミドなど）、酸（有
機酸、無機酸）、酸無水物、その他の硫黄原子に
親和性のある化合物が用いられる。 反応中にオキシドに由来する水が発生するが、
分子篩を反応液に添加するか、還流液を乾燥する
ことにより、除去できる。しかし、この反応には
脱水条件は必須ではない。 この反応は溶媒中実施するのが好ましい。 溶媒は炭化水素（ベンゼン、トルエン、ヘキサ
ンなど）、ハロ炭化水素（塩化メチレン、ジクロ
ロエタン、トリクロロエタン、クロロベンゼンな
ど）、エーテル（ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンなど）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドなど）、エステル（酢酸エ
チル、酢酸アミルなど）、アルコール（エタノー
ル、ブタノール、ｔ−ブタノールなど）、その他
の種々の不活性溶媒が著しい収率低下なしに用い
られる。 反応温度は70℃〜130℃が好ましい。70℃以下
でも反応は進行するが、反応がおそく、130℃以
上でも反応は進行するが、分解産物が増加する。 反応は通常、高温では数分で、低温では数時間
で終了する。 本反応は、好ましくは以下のようにして達成さ
れる。すなわち、原料物質を７〜15重量倍の炭化
水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン）およ
び７〜15重量倍のハロ炭化水素系溶媒（例えば、
ジクロロエタン、トリクロロエタン）の混液に溶
かし、0.5〜２当量、更に好ましくは1.0〜1.5当量
の脱硫剤（好ましくは亜リン酸トリメチルまたは
トリフエニルホスフイン）および１〜５重量倍の
モレキユラーシーブを加え、10分〜15時間、通常
は２〜５時間、加熱還流する。要すれば、反応中
生成する水を、持続して、或いは時々、共沸蒸留
によつて除去してもよい。 このようにして製造した化合物は分子篩を入れ
たときはこれを濾去し、水洗、乾燥後、濃縮し、
要すればシリカゲルクロマトなどで精製するな
ど、常法により単離、精製すれば容易に単離する
ことができる。 ペニシリン−１−オキシド類にトリフエニルホ
スフインを作用させてアゼチジノチアゾリンを製
造した例は公知であるが、６−エピペニシリン・
１−オキシドでは生成物が異なり、アゼチジノオ
キサゾリンを得ることは未だ知られていない。本
発明はこの新反応を利用して、オキサセフアロス
ポリン類の新合成中間体を高収率で製造するため
のものである。 このようにして製造した化合物（）は抗生物
質の合成中間体として利用することができる。た
とえば、化合物（）を塩基と処理すれば式
（）で表わされる化合物（）を製造できる。 （式中、COB、Ｒ、Ｘは前記と同意義） この反応も前記反応と同様な不活性溶媒中、有
機塩基（アルキルアミン、アラルキルアミン、な
ど）または無機塩基（アルカリ金属の水酸化物、
炭酸塩など）を、例えば０℃〜70℃で１分ないし
５時間作用させれば容易に実施できる。 Ｒがアリールである化合物（）はオキサゾリ
ル環の開裂反応を促進するので重要である。 化合物（）はプロパルギル・アルコールを作
用させたのち水和し、アゼチジノンの１位の側鎖
をオゾン開裂後還元、ハロゲン置換したのち、ト
リフエニルホスフインを作用させてウイテイヒ試
薬を作り、閉環することにより、１−オキサデチ
アセフアロスポリンを製造することができる。 本発明方法によれば特願昭51−135800号に記載
の方法よりも高収率で、副反応少なく目的とする
１−オキサデチアセフアロスポリンを製造するこ
とができる。 化合物（）はエキソメチレン基を四酸化オス
ミウムでジオールに変えたのち、三ふつ化ほう素
を作用させて閉環し、生成物を脱水することによ
つて、公知方法よりも容易に１−オキサデチアセ
フアロスポリンを製造することができる。 前記の通り、この発明は有用な中間体とその能
率の高い製法を提供するものである。 以下に実施例を記載して本発明の実例と製法を
説明する。 実施例で示す化合物は下式に示すような骨核を
有しており、かつ下記のように命名される。 ｛1βH、5βHまたは（1R，5S）｝−７−オキソ
−４−オキサ−２，６−ジアザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン。 本発明の化合物の１位の立体配位は、６−エピ
ペニシリンの６位の立体配位と同じであるが、５
位の立体配位は、ペニシリンおよびセフアロスポ
リンの５位または６位の立体配位と異なる。1R
スペクトルおよびNMRスペクトルの実験誤差
は、それぞれ±10cm-1および±0.2ppm以内であ
る。融点は正確な値ではない。化合物（）およ
び（）におけるCOBの立体配位は、通常Ｒ配
位であるが、Ｓ配位であつてもよい。 例 １ ペニシリン・１−オキシド（）からオキサゾ
リノアゼチジン化合物（）の製造 第表は標記開閉環反応の反応条件を例示す
る。 第表は生成物の物理定数を示す。 操作の詳細を示すため、第表No.８の反応と後
処理の操作を以下に記載する。 （No.８） 6α−ベンズアミドペニシラン酸ジフエニルメ
チルエステル・１−オキシド38.51gとトリフエニ
ルホスフイン22.11gとトルエン308mlと１，２−
ジクロロエタン308gmlとの混液にとかし、分子
篩をつめたデイーン・スターク型脱水器により留
液を脱水しながら3.5時間還流する。冷後、反応
液を150mlまで濃縮したのち、10％含水シリカゲ
ル500g上クロマトグラフして精製し、ベンゼン
＋酢酸エチル（19：１）と（４：１）で流出する
部分をエーテルから結晶化させればα−（３−フ
エニル−７−オキソ−４−オキサ−２，６−ジア
ザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−６
−イル）−α−イソプロペニル酢酸ジフエニルメ
チルエステル28.15gを得る。収率：81.2％。
mp116.5〜118℃。 例 ２ 化合物（）から二重結合の異性体（）の製
造 (1) α−（３−フエニル−７−オキソ−４−オキ
サ−２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘ
プト−２−エン−６−イル）−α−イソプロペ
ニル酢酸ｐ−ニトロベンジル281mgを塩化メチ
レン２mlにとかし、これにトリエチルアミン
48μを加えて室温で15分間放置する。反応液
を減圧濃縮すればα−（３−フエニル−７−オ
キソ−４−オキサ−２，６−ジアザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−６−イル）−
α−イソプロピリデン酢酸ｐ−ニトロベンジル
278mgを得る。収率：定量的。泡状物。 NMR：δCDCl31.96s3H，2.30s3H，5.05s1H，
5.18s1H，5.48d（３Hz）1H，6.17d（３
Hz）1H，7.3−7.6＋7.9−8.4m. (2) 前記(1)と同様にしてα−（３−ベンジル−７
−オキソ−４−オキサ−２，６−ジアザビシク
ロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−６−イ
ル）−α−イソプロペニル酢酸ジフエニルメチ
ル75mgを塩化メチレン５ml中トリエチルアミン
0.03mlと室温で１時間かきまぜればα−（３−
ベンジル−７−オキソ−４−オキサ−２，６−
ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エ
ン−６−イル）−α−イソプロピリデン酢酸ジ
フエニルメチルを得る。mp 104.5〜106℃。収
率：95％。 参考例 １ 原料の製造（その１） (イ) 化合物(1)3.63gと２−メルカプトベンゾチア
ゾール1.14gとをトルエン中45分還流後濃縮す
る。残留物を少量の塩化メチレンにとかし、石
油エーテルを加えて晶出させれば化合物(2)
2.90gを得る。mp 83〜86℃。 IR：νCHCl3 nax3430，3005，1785，1745，1700cm-1 NMR：δCDCl31.92brs3H，4.47s2H，5.01s1H，
4.9−5.3m3H，5.17d（２Hz）1H，
6.93s1H，6.8−8.1m15H. (ロ) 1.36g、酢酸銀400mg、および酢酸１mlを酢酸エ
チル21ml中室温で３時間かきまぜる。不溶物を
濾去した反応液を濃縮し、得られる残留物を10
％含水シリカゲル15g上クロマトグラフすれ
ば、ベンゼン＋酢酸エチル（95：５）混液で溶
出する分画より化合物(3)460mgを得る。 IR：νCHCl3 nax3415，3005，1785，1745，1696，
1600cm-1 NMR：δCDCl31.21s3H，2.10s3H，3.84d（11.5
Hz）1H，4.26d（11.5Hz）1H，4.53s2H，
4.88s1H，5.23dd（９；２Hz）1H，5.38d
（２Hz）1H，6.98s1H，6.8−7.8m15H. (ハ) 785mgを20％含水ピリジン1.4mlにとかし、ヨー
ドベンゼンジクロリド760mgのピリジン溶液1.4
mlを加えて室温で１時間半かきまぜる。反応液
に酢酸エチル50mlを加えて不溶物を濾去し、濾
液を減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラム
クロマトにより精製すれば、ベンゼン＋酢酸エ
チル（１：１）混液で溶出する分画より化合物
(4)409mgを得る。 IR：νCHCl3 nax3420，3010，1795，1750，1700，
1600cm-1 NMR：δCDCl31.09s3H，2.13s3H，4.33brs2H，
4.56s2H，5.01d（2.3Hz）1H，5.62dd
（2.3；９Hz）1H，6.99s1H，6.9−
7.7m15H，7.89d（９Hz）1H. (ニ) （Ｘ＝Cl）−化合物(2)6.66gと塩化第二銅
3.33gを塩化メチレン100mlにとかし、室温で３
時間かきまぜる。不溶物を濾去して得られる濾
液を減圧濃縮し10％含水シリカゲル上クロマト
グラフして精製すれば化合物(3)（Ｘ＝Cl）
2.72gを得る。収率：50％。 IR：νCHCl3 nax3415，1790，1750，1700，1605cm-1 NMR：δCDCl31.27s3H，3.47s2H，4.43s2H，
5.10s1H，5.12dd（８Hz；1.5Hz）1H，
5.28d（1.5Hz）1H，6.83s1H，6.5−
7.5m15H，7.54d（８Hz）1H. (ホ)（Ｘ＝Cl）−化合物(3)（Ｘ＝Cl）2.45gを20％含
水ピリジン4.5mlにとかし、ヨードベンゼンジ
クロリド2.45gのピリジン溶液4.5mlを氷冷下に
加え、室温にもどして１時間かきまぜる。反応
液を酢酸エチル200mlにうすめ、不溶物を濾去
する。残留物を含水シリカゲル45g上クロマト
グラフすれば、ベンゼン＋酢酸エチル（４：
１）で溶出する分画より化合物(4)（Ｘ＝Cl）
1.23gを得る。収率：49％。 IR：νCHCl3 nax3415，1795，1755，1700，1600cm-1 NMR：δCDCl31.07s3H，3.70brs2H，4.47s2H，
4.90brs1H，5.00s1H，5.48brd（８Hz）
1H，6.97s1H，6.8−7.5m15H，8.00brd
（８Hz）1H. 参考例 ２ 原料の製造（その２） (イ) 参考例１(イ)と同様にして化合物(5)1.02gと２
−メルカプトベンゾチアゾール0.35gをトルエ
ン30ml中還流すれば化合物(6)を得る。 NMR：δCDCl31.97s3H，4.47s2H，4.80−
5.25m6H，5.43d（１Hz）1H，6.80−
7.92m12H，8.10d（４Hz）2H. (ロ) 前記(イ)の反応液に酢酸５mlと酢酸銀0.7gとを
加え、参考例２(ロ)と同様に処理すれば化合物(7)
0.54gと7α−フエノキシアセトアミド−３−メ
チル−３−アセトキシセフアム−４−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジル0.18gの混合物を得る。 NMR：δCDCl31.38s，1.83s，1.93s，3.43d（２
Hz），3.67＋4.23q（６Hz），4.50s，4.87s，
5.30s，5.07−5.40m，6.83−7.73m，
8.30d（４Hz）． (ハ) 参考例１(ハ)と同様にして化合物(7)0.45gをピ
リジン２mlと水0.4mlとの混液中ヨードベンゼ
ンクロリド520mgのピリジン溶液1.5mlと室温で
３時間かきまぜれば化合物(8)0.39gを得る。泡
状物。 IR：νCHCl3 nax1800，1755，1700cm-1 NMR：δCDCl31.33s3H，210s3H，4.10brs2H，
4.57s2H，4.87s1H，5.05d（１Hz）1H，
5.33s2H，5.53dd（１；４Hz）1H，6.83
−7.42m5H，7.62＋8.27q（４Hz）4H，
7.93d（４Hz）1H.
【表】
【表】
略 号
DMA＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド Ph＝フエニ
ル refl＝還流 ｈ＝時間 ｍ＝分
ds ＝分子篩を充填したDean Stark 脱水器により
脱水
ジフエニルホスホラニルフエニル基を含有するス
チレン−ジビニルベンゼン・コポリマー(K.Horiki,Tetr
ahedron 1976,4103)
DMA＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド Ph＝フエニ
ル refl＝還流 ｈ＝時間 ｍ＝分
ds ＝分子篩を充填したDean Stark 脱水器により
脱水
ジフエニルホスホラニルフエニル基を含有するス
チレン−ジビニルベンゼン・コポリマー(K.Horiki,Tetr
ahedron 1976,4103)
【表】
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（）で表わされる化合物を開閉環反応に
付して式（）で表わされる化合物を製造する方
法。 （式中、COBはカルボキシまたは保護されたカ
ルボキシ基； Ｒは水素、アルキル、アリールオキシアルキ
ル、アラルキル、または置換されていてもよいア
リール基； Ｘは水素または求核基；をそれぞれ示す ただし、式（）において、Ｓ→Ｏ結合とＣ−
CH3結合はシス配位にあるものとする）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60011650A JPS6188A (ja) | 1985-01-24 | 1985-01-24 | オキサゾリノアゼチジン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60011650A JPS6188A (ja) | 1985-01-24 | 1985-01-24 | オキサゾリノアゼチジン誘導体の製造方法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52001760A Division JPS6040437B2 (ja) | 1977-01-10 | 1977-01-10 | オキサゾリノアゼチジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6188A JPS6188A (ja) | 1986-01-06 |
| JPH0227996B2 true JPH0227996B2 (ja) | 1990-06-20 |
Family
ID=11783827
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60011650A Granted JPS6188A (ja) | 1985-01-24 | 1985-01-24 | オキサゾリノアゼチジン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6188A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0522282U (ja) * | 1991-09-09 | 1993-03-23 | 安藤 文宣 | 自転車の装飾フープ |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3802983A1 (de) * | 1988-02-02 | 1989-08-10 | Thyssen Man Aufzuege | Sicherheitsklappe fuer den handlaufeinlauf einer fahrtreppe |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6019312B2 (ja) * | 1977-03-30 | 1985-05-15 | 塩野義製薬株式会社 | オキサゾリノアゼチジニルペンテン酸誘導体の製造法 |
-
1985
- 1985-01-24 JP JP60011650A patent/JPS6188A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0522282U (ja) * | 1991-09-09 | 1993-03-23 | 安藤 文宣 | 自転車の装飾フープ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6188A (ja) | 1986-01-06 |
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