JPH0227997B2

JPH0227997B2 - 7arufuaametokishisefuarosuhorinkagobutsunoseizoho

Info

Publication number: JPH0227997B2
Application number: JP57060387A
Authority: JP
Inventors: Toshihiko Okamoto; Koichi Shudo; Katsuyoshi Iwamatsu
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1982-04-13
Filing date: 1982-04-13
Publication date: 1990-06-20
Anticipated expiration: 2002-04-13
Also published as: JPS58177996A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、セフエム化合物の製造法に関し、更
に詳しくは7α−メトキシセフアロスポリン化合
物の新規な製造法に関するものである。

7α−メトキシセフアロスポリン化合物は、β
−ラクタマーゼに対して強い抵抗性を有しおり、
かつ、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して広
範囲な抗菌スペクトルを示すことが知られ、多く
の誘導体が合成されており、その中のいくつかは
実際の化学療法剤として用いられている。従つ
て、セフアロスポリン骨格の7α−位に、化学的
にメトキシ基を導入する方法は、工業的に極めて
重要となつており、これまでにも多数の方法が報
告されている。これらのメトキシ基導入法は、整
理すると次の二つに大別することができる。

(1) ７−アミノセフエム化合物を、適当なアミノ
誘導体に導き、酸化反応又は脱離・付加反応に
よつて、７−位にメトキシ基を導入した後、ア
シル化を行なつて、7α−メトキシ−7β−アシ
ルアミノセフアロスポリン化合物を得る方法
〔Tetrahedron Letters，3505（1973）；同前、
273（1973）；J.Org.Chem.，39，2794（1974）；
同前，38，2857（1973）；Tetrahedron
Letters，4653（1973）；同前、2705（1975）；
Chem.Pharm.Bull.，25，1645（1977）；J.Am.
Chem.Soc.，99，5505（1977）等〕及び (2) ７−アシルアミノセフエム化合物から出発
し、C₇−イミノ化合物を経由して、元のアシ
ル基を有する7α−メトキシ−7β−アシルアミ
ノセフアロスポリン化合物を得る方法〔J.Am.
Chem.Soc.，95，2403（1973）；Tetrahedron
Letters，1307（1976）；J.Chem.Soc.Chem.
Comm.，516（1976）等／である。

これらの法のうち、(1)の方法において、強力な
酸化剤を使用する場合には、酸化されやすい側
鎖、例えば、硫黄含有の側鎖等が酸化されて副産
物を生じるという欠点がある。又、反応経路が長
くて煩雑である等の欠点も存在する。これに対
し、(2)の方法は、反応工程数が少なく、ワンポツ
ト（one−pot）反応であることが期待され、(1)
の方法に比べて工業的であると言える。

本発明者らは、セフアロスポリン骨格の7α−
位に、効率よく置換基を導入する新規な反応につ
いて、鋭意研究を重ねた結果、(2)の範疇に属する
が、これらとは異なる新規な方法を見出すことに
成功し、本発明を完成させるに至つた。

即ち、本発明の、7α−メトキシセフアロスポ
リン化合物の製造法は、次式（）：〔式中、R¹は、アルキル基又は次式：Ａ−Ｂ−
CH₂−（式中、Ａは、非置換の、若しくは置換さ
れたアルキル基、又はアリール基を表わし、Ｂ
は、酸素原子若しくは硫黄原子を表わす。）で示
される残基を表わし、R²は、水素原子又はカル
ボキシル基の保護基を表わし、R³は、メチル基
又はヘテロ環残基で置換されたメルカプトメチル
基を表わす。〕で示される化合物を五塩化リンで処理し、次式（）：（式中、R¹、R²及びR³は、前記と同義である。）で示される化合物を得、これを、４−メトキシピ
リジン−Ｎ−オキサイドで処理し、次式（）：（式中、R¹、R²及びR³は、前記と同義である。）で示される化合物を得、これを、メタノールで処
理し、次式（）：（式中、R¹、R²及びR³は、前記と同義である。）
で示される化合物を得ることを特徴とするもので
ある。

以下、本発明を更に詳しく説明する。

本発明の製造法において、出発物質として用い
られる前記式（）で示される化合物としては、
例えば、 7β−フエノキシアセトアミド−３−メチル−
３−セフエム−４−カルボン酸、 7β−アセトアミド−３−メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸、 7β−フエノキシアセトアミド−３−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸、 7β−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
２−ジフエニルメトキシカルボニル）エチルチオ
アセトアミド−３−メチル−３−セフエム−４−
カルボン酸、 7β−（２−ジフエニルメトキシカルボニル）エ
チルチオアセトアミド−３−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸、 7β−シアノメチルチオアセトアミド−３−（１
−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸、 7β−（Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシ）エチ
ルチオアセトアミド−３−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸、 7β−フエノキシアセトアミドセフアロスポラ
ン酸、 7β−（２−チエニルアセトアミド）セフアロス
ポラン酸、本発明における第一工程は、前記式（）で示
される化合物を五塩化リンで処理することによ
り、前記式（）で示されるイミドイルクロライ
ド化合物に変換する工程である。この工程を式で
示すと、次の通りである。

（式中、R¹、R₂及びR³は、前記と同義である。）かかる反応は、不活性溶媒中、前述の出発物質
（）と五塩化リンとを、酸結合剤の存在下、−50
〜40℃の範囲で、0.5〜４時間反応させることに
より行なわれる。本反応に用いられる不活性溶媒
としては、例えば、クロロホルム、ジクロルメタ
ン、ジクロルエタン、ベンゼン等が挙げられる。
酸結合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ニリン、ピリジン、キノリン等の有機第三アミン
が挙げられる。

前記式（）で示されるイミドイルクロライド
化合物の採取は、生成したイミドイルクロライド
化合物が水分は弱アルカリ水溶液に安定な場合に
は、反応液を水と混和しない有機溶媒で希釈後、
弱アルカリ水溶液又は水で洗浄し、次いで、有機
層を硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥した後、
溶媒を留去することにより行なわれる。かかる操
作により、実用上、純品とみなされるイミドイル
クロライド化合物が得られる。一方、前記式
（）で示される化合物が、水に対して不安定な
場合には、反応溶液をそのまま減圧下にて、溶媒
及び揮発成分を充分留去した後、残留物に、テト
ラヒドロフラン（THF）、ベンゼン、又はトルエ
ン等の不活性溶媒を加えて不溶部を除去し、更
に、減圧乾固することにより、イミドイルクロラ
イド化合物を得ることができる。

本発明の次の工程は、前述のようにして得られ
た前記式（）で示される化合物を、４−メトキ
シピリジン−Ｎ−オキサイドで処理することによ
り、前記式（）で示されるピリドン化合物に変
換する工程である。この工程を式で示すと、次の
通りである。

（式中、R¹、R²及びR³は、前記と同義である。）４−メトキシピリジン−Ｎ−オキサイドは、前
記式（）で示される化合物に対して、１〜３当
量加えれば充分であるが、更に増量してもよい。
本反応は、クロロホルム、ジクロルメタン、ジク
ロルエタン、ベンゼン等の不活性溶媒中、室温か
ら80℃の範囲で、0.5〜10時間反応させることに
より行なうことができる。反応終了後、反応液を
水と混和しない有機溶媒で希釈し、水洗後、乾燥
し、溶媒を留去し、必要であれば、通常のカラム
クロマトグラフイー等により精製し、前記式
（）で示される化合物を得ることができる。

本発明の最後の工程は、前述のようにして得ら
れた前記式（）で示されるピリドン化合物を、
メタノールで処理することにより、前記式（）
で示される目的化合物を得る工程である。この工
程を式で示すと、次の通りである。

（式中、R¹、R²及びR³は、前記と同義である。）本反応は、メタノール中、又は前記式（）で
示される化合物に対して、１〜100当量のメタノ
ールを含有するベンセン、クロロホルム、ジクロ
ルメタン、ジクロルエタン等の不活性溶媒中にお
いて行なうことができる。反応温度は、室温〜
130℃の範囲であることが好ましく、又、溶媒の
沸点以上に温度を高める時には、封管中で行なう
ことが好ましい。以上の条件下において、0.5〜
24時間反応させることにより、容易に反応は終了
する。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去し、残
渣を水と混和しない有機溶媒に溶解し、水洗後、
乾燥し、溶媒を留去し、必要であれば、通常の精
製手段により精製し、前記式（）で示される目
的とする7α−メトキシセフアロスポリン化合物
を得ることができる。本反応において、副産物と
してΔ²−異性体が存在する場合には、通常のカ
ラムクロマトグラフイー等により、分離、精製
し、目的物を得ることができる。

以下、実施例により本発明を更に詳しく説明す
るが、これらの実施例は、何ら本発明を限定する
ものではない。

実施例１ 7β−フエノキシアセトアミド−7α−メトキシ
−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸
メチルエステル (1) イミドイルクロライド化合物五塩化リン1.3gを乾燥ジクロルメタン60mlに
溶解し、氷冷下、ピリジン0.75ml及び7β−フエ
ノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸メチルエステル1.8gを加
え、２時間反応させる。反応終了後、反応液を
冷５％炭酸ナトリウム水溶液150ml中に注ぎ、
ジクロルメタン100〜150mlを加え抽出し、有機
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒留去する。残渣を少量のジク
ロルメタンに溶解し、ｎ−ヘキサンを加え、生
成する不溶部をジクロルメタンに溶解し、減圧
下、濃縮・乾固して、イミドイルクロライド化
合物を得る。

(2) ４−ピリドン化合物 (1)で得られたイミドイルクロライド化合物全
量を１，２−ジクロルエタン50mlに溶解し、４
−メトキシピリジン−Ｎ−オキサイド1.4gを加
え、アルゴン雰囲気下、70℃で７時間反応させ
る。反応終了後、ジクロルメタン150mlを加え、
冷水、希炭酸水素ナトリウム水溶液、冷水で順
次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去して、４−ピリドン化合物の粗粉
末1.9gを得る。これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー〔ジクロルメタン−メタノール
（25：１）〕にて精製し、薄層クロマトグラフイ
ー（T.L.C.）で単一のスポツトを示す淡黄色の
粉末700mgを得る。

(3) 7β−フエノキシアセトアミド−7α−メトキ
シ−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン
酸メチルエステル (2)で得られた４−ピリドン化合物600mgを乾
燥メタノール60mlに溶解し、封管中、125℃で
30分反応させる。反応終了後、反応液を濃縮
し、残渣をジクロルメタン−水に溶解し、ジク
ロルメタン層を希塩酸、希炭酸水素ナトリウム
水溶液及び水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、粗粉末
540mgを得る。これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー〔ベンゼン−酢酸エチル（５：
１）〕にて精製し、標記目的化合物260mgを得
る。

Rf値〔シリカゲル；トルエン−酢酸エチル
（２：１）〕：0.46 NMR（CDCl₃）δppm：2.19（ｓ，3H，３−位
のCH₃），3.18（ｓ，2H，Ｈ−２），3.58（ｓ，
3H，OCH₃），3.86（ｓ，3H，COOCH₃），
4.60（ｓ，2H，OCH₂CO），5.08（ｓ，1H，Ｈ
−６），6.9〜7.5（ｍ，6H，C₆H₅O，
CONH）． IR（KBr）cm^-1：1775，1720，1685，1230 実施例２ 7β−フエノキシアセトアミド−7α−メトキシ
−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル実施例１(1)と同様に処理することにより、7β
−フエノキシアセトアミド−３−メチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
より得られるイミドイルクロライド化合物1gを、
１，２−ジクロルエタン50mlに溶解し、４−メト
キシピリジン−Ｎ−オキサイド1.3gを加え、アル
ゴン雰囲気下、70℃で９時間反応させる。反応終
了後、実施例１(2)と同様に処理し、４−ピリドン
化合物250mgを得る。

得られた４−ピリドン化合物200mgを乾燥メタ
ノール20mlに溶解し、封管中、125℃で40分反応
させる。反応終了後、反応液を濃縮し、残渣をジ
クロルメタンに溶解し、水洗後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、粗粉末
150mgを得る。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフイー〔ベンゼン−酢酸エチル（９：１）〕
にて精製し、淡黄色粉末の標記目的化合物57mgを
得る。

Rf値〔シリカゲル；トルエン−酢酸エチル
（４：１）〕：0.44 NMR（CDCl₃）δppm：2.20（ｓ，3H，３−位の
CH₃），3.15（ABq，2H，Ｈ−２），3.58（ｓ，
3H，OCH₃），4.60（ｓ，2H，OCH₂CO），5.07
（ｓ，1H，Ｈ−６），6.9〜7.5（ｍ，16H，
C₆H₅O，（C₆ H₅ ）₂CH，CONH），6.88（ｓ，
1H，（C₆H₅）₂CＨ）． IR（KBr）cm^-1：1765，1720，1680，1230 実施例３ 7β−アセトアミド−7α−メトキシ−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸メチルエス
テル (1) イミドイルクロライド化合物五塩化リン1.44gを乾燥ジクロルメタン60ml
に溶解し、冷却下、ピリジン0.9ml及び7β−ア
セトアミド−３−メチル−３−セフエム−４−
カルボン酸メチルエステル1.62gを加え、０℃
で２時間反応させる。反応終了後、反応液を減
圧下、濃縮・乾固して、イミドイルクロライド
化合物を得る。

(2) ４−ピリドン化合物 (1)で得られたイミドイルクロライド化合物全
量を１，２−ジクロルエタン50mlに溶解し、４
−メトキシピリジン−Ｎ−オキサイド2.1gを加
え、室温で30分反応させ、更にアルゴン雰囲気
下、70℃で２時間反応させる。反応終了後、ジ
クロルメタン250mlを加え、冷水、希炭酸水素
ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
て、４−ピリドン化合物の粗粉末880mgを得る。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
〔クロロホルム−メタノール（30：１）〕にて精
製し、無色結晶の４−ピリドン化合物350mgを
得る。

(3) 7β−アセトアミド−7α−メトキシ−３−セ
フエム−４−カルボン酸メチルエステル (2)で得られた４−ピリドン化合物300mgを乾
燥メタノール30mlに溶解し、封管中、65℃で
1.5時間反応させる。反応終了後、反応液を減
圧濃縮し、得られる残渣を、シリカゲルカラム
クロマトグラフイー〔ジクロルメタン−酢酸エ
チル（５：２）〕にて精製し、無色粉末の標記
目的化合物117mgを得る。

Rf値〔シリカゲル；ベンゼン−酢酸エチル
（５：４）〕：0.48 NMR（CDCl₃）δppm：2.13（ｓ，3H，
CH₃CO），2.15（ｓ，3H，３−位のCH₃），
3.27（ABq，2H，Ｈ−２），3.56（ｓ，3H，
OCH₃），3.85（ｓ，3H，COOCH₃），5.06
（ｓ，1H，Ｈ−６），6.71（broad，ｓ，1H，
CONH）．実施例４ 7β−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
２−ジフエニルメトキシカルボニル）エチルチ
オアセトアミド−7α−メトキシ−３−メチル
−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル (1) イミドイルクロライド化合物五塩化リン600mgを乾燥ジクロルメタン50ml
に溶解し、冷却下、ピリジン0.36ml及び7β−
（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−
ジフエニルメトキシカルボニル）エチルチオア
セトアミド−３−メチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル1.6gを加
え、０℃で３時間反応させる。反応終了後、実
施例１(1)と同様に処理し、イミドイルクロライ
ド化合物1.58gを得る。

(2) ４−ピリドン化合物 (1)で得られたイミドイルクロライド化合物全
量を１，２−ジクロルエタン30mlに溶解し、４
−メトキシピリジン−Ｎ−オキサイド700mgを
加え、アルゴン雰囲気下、70℃で1.5時間反応
させる。反応終了後、実施例１(2)と同様に処理
し、４−ピリドン化合物265mgを得る。

(3) 7β−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−２−ジフエニルメトキシカルボニル）エチル
チオアセトアミド−7α−メトキシ−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル (2)で得られた４−ピリドン化合物250mgを乾
燥メタノール25mlに溶解し、封管中、70℃で１
時間反応させる。反応終了後、実施例３(3)と同
様に処理し、標記目的化合物72mgを得る。

Rf値〔シリカゲル；ジクロルメタン−酢酸エ
チル（９：１）〕：0.3 NMR（CDCl₃）δppm：1.42（ｓ，9H，
（CH₃）₃C），2.16（ｓ，3H，３−位のCH₃），
3.10（ｄ，2H，CHCH₂ Ｓ），3.22（ｓ，2H，
SCH₂CO），3.25（dd，2H，Ｈ−２），4.63
（ｍ，1H，ＣＨCH₂S），5.04（ｓ，1H，Ｈ−
６），6.90（broad ｓ，2H，（C₆H₅）₂CＨ×
２），7.0〜7.5（ｍ，22H，（C₆ H₅ ）₂CH×２，
CONH×２）．実施例５ 7β−フエノキシアセトアミド−7α−メトキシ
−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸メチルエステル実施例１(1)と同様に処理することにより、7β
−フエノキシアセトアミド−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸メチルエステルより
得られるイミドイルクロライド化合物1.7gを、
１，２−ジクロルエタン50mlに溶解し、４−メト
キシピリジン−Ｎ−オキサイド1.3gを加え、アル
ゴン雰囲気下、70℃で３時間反応させる。反応終
了後、実施例１(2)と同様に処理し、４−ピリドン
化合物280mgを得る。

得られた４−ピリドン化合物200mgを乾燥メタ
ノール15mlに溶解し、封管中、120℃で40分間反
応させる。反応終了後、反応液を減圧下、濃縮
し、残渣をジクロルメタン−水に溶解し、ジクロ
ルメタン層を希塩酸、希炭酸水素ナトリウム水溶
液及び水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去して、粗粉末203mgを得
る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
〔ベンゼン−酢酸エチル（２：１）〕にて精製し、
標記目的化合物40mgを得る。

Rf値〔シリカゲル；ベンゼン−酢酸エチル
（３：２）〕：0.3 MR（CDCl₃）δppm：3.51（ABq，2H，Ｈ−２），
3.55（ｓ，3H，OCH₃），3.91（ｓ，6H，Ｎ−
CH₃，COOCH₃），4.42（ABq，2H，３−位の
CH₂S），4.58（ｓ，2H，OCH₂CO），5.07（ｓ，
1H，Ｈ−６），6.9〜7.5（ｍ，6H，C₆H₅O，
CONH）． IR（KBr）cm^-1：1775，1720，1690，1240

Claims

【特許請求の範囲】１次式：〔式中、R¹は、アルキル基又は次式：Ａ−Ｂ−CH₂−（式中、Ａは、非置換若
しくは置換されたアルキル基又はアリール基を表
し、Ｂは、酸素原子若しくは硫黄原子を表す）で
示される残基を表し、R²は、水素原子又はカル
ボキシル基の保護基を表し、R³は、メチル基又
はヘテロ環残基で置換されたメルカプトメチル基
を表す〕示される化合物を五塩化リンで処理し、次式：（式中、R¹、R²及びR³は、前記と同義である）
で示される化合物を得、これを４−メトキシピリ
ジン−Ｎ−オキサイドで処理し、次式：（式中、R¹、R²及びR³は、前記と同義である）
で示される化合物を得、これを、メタノールで処
理し、次式：（式中、R¹、R²及びR³は、前記と同義である）
で示される化合物を得ることを特徴とする7α−
メトキシセフアロスポリン化合物の製造法。