JPS5826890A

JPS5826890A - 新規な方法によるセフエム化合物のメトキシ化法

Info

Publication number: JPS5826890A
Application number: JP56124710A
Authority: JP
Inventors: Akira Nakabayashi; 中林　暁; Hidekazu Akita; 秋田　英一
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1981-08-11
Filing date: 1981-08-11
Publication date: 1983-02-17

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、セフェム化合物の製造法に関し、更に詳しく
は７α−メトキシセファロスポリン類の新規な製造法に
関するものである。

７α−メトキシセファロスポリン類は、β−ラクタマー
ゼに対して強い抵抗性を有しており、且つグラム陽性菌
及びグラム陰性菌に対して広範囲な抗菌スペクトルを示
すことが知られている。がかる７α−メトキシセファロ
スポリン類ハ、多くの誘導体が合成されておシ、その中
のいくつかけ実際の化学療法剤として供されている。従
って、セファロスポリン骨格の７α位に、化学的にメト
キシ基を導入する方法は工業的に極めて重要となってお
り、これまでにも多数の方法が報告されている。これら
のメトキシ基導入法は、整理すると次の二つに大きく分
けることができる。

（１）７−７ミノセフ工ム化合物を、適当なアミン誘導
体に導き、酸化反応又は脱離・付加反応によって、７位
にメトキシ基を導入した後、アシル化を行なって７α−
メトキシ−７β−アシルアミノセファロスポリン酸とす
る方法（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、、　
　１９７３．３５０！ｉ　：同前、　　１９７３　、２
７３　：Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　３９．２７９
４．（１９７４）：同前、３８２８５７　、　　（１９
７３）；　　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ
、。

１９７３、　４６５３　：同前、　　１９７５．２７０
５　：　Ｃｈｅｙｎ、　Ｐｈａｒｍ。

Ｂｕｌｌ、、　２５，１６４５．　（１９７７）：　Ｊ
、　Ａｍ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、。

９９、　５５０５．　Ｉ’：１９７７）等）。

（２）７−アシルアミドセフェム化合物から出発し、Ｃ
７−イミノ化合物を経由して、元のアシル基を有する７
α−メトキシ−７β−アシルアミノセファロスポリン酸
とする方法（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　８ｏｃ、。

９５．２４０３．　（１９７３’）　：　Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、。

１９７６、１３０７　：　　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ
、、　Ｃｈｅｎ、　Ｃｏｍｎ。

５１６、（１９７６）等）である。

これらの方法のうち、（１）の方法は、強酸化剤を使用
する場合にはセフェム環のスルフィド結合部分が極めて
酸化され易いために、副生物が生成しやすいという欠点
がある。又、反応径路が長くて煩雑である等の欠点も存
在する。これに対し、（２）の方法は、ワンポット（ｏ
ｎｅ−ｐｏｔ　）　反応であることが期待され、反応工
程数が少ないことや、消費原材料の量が少なくて済むこ
とから、（りの方法に比べてより工業的であると言える
。

本発明者らは、セファロスポリンの７α位に、効率よく
メトキシ基を導入することが出来る新規メトキシ化反応
を種々探索し検討を重ねた結果、（２）の間層に属する
新規な方法を見出し、本発明を完成させるに到った。

即ち、本発明のセフェム化合物の製造方法は、次記一般
式〔！〕〔■〕〔式中、Ｒ１は水素原子又は−Ａ−Ｗ（ここで、Ａは酸素原子又は硫黄原子を、Ｗは、アシル
基もしくは、酸素原子及び／又は窒素原子をへテロ原子
として環員に含む置換もしくは非置換の複素環基を表わ
す。）を表わし、Ｖは水酸基又はカルボキシル基の保護基を表
わし、Ｒ３は次式　Ａ−（６）□−ＣＨ−陰（式中、Ａは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、アラルキル基、又はアリル基を表わし、これらの各
基は置換基を有するものであってもよい；２は酸素原子
又は硫黄原子であシ、ｎは０又はｌである；Ｂは、水素
原子もしくは炭素数１〜３を有する低級アルキル基、ヒ
ドロキシ基、保護ヒドロキシ基、保護アミノ基、ホスホ
ノ基、スルホニル基、シアノ基、カルボキシル基、又は
アルコキシカルボニル基ヲ表わす。）で示される基を意味し、Ｘはハロゲン原子を表わす。〕で示されるイミノハライド化合物を、ａ）不活性無水溶媒中、−７０〜３０℃の温度範囲で、
次記一般式〔置〕〔夏〕（式中、Ｙは水素原子、アルキル基、アルコキシル基、
アリル基、アルコキシカルボニル基、シアン基、ニトロ
基、カルバモイル基、又はハロゲン原子を表わす。）又は、次記一般式［１’　）、〔１”）（式中、Ｙは前
記と同意義を有する。）で示されるアミンオキサイド化
合物の存在下、銀塩と反応させ、次いで、ｂ）−７０〜３０℃の温度範囲で、塩基の存在下、メタ
ノールを反応させることにより、次記一般式（式中、Ｒ
１、Ｒ２、及びＲ３は、前記と同意義を有する。）で示される７α−メトキシセファロスポリン酸類を得る
ことを特徴とする本のである。

以下、本発明を更に詳しく説明する。

本発明において使用される一般式［■〕で示される化合
物は、次記一般式〔■〕［ｆｆ）（式中、Ｒ”、Ｒ”、及びＲ３は、前記と同意義を有す
る。）で示される７−アセトアミドセファロスポリン誘導体を
、公知の方法でイミノハライド化合物とすることによシ
得られる。かかる反応は、一般式［ｆｆ）で示される化
合物に、不活性溶媒中、ハロゲン化剤を、除酸剤の存在
下、−７０〜４０℃の温度範囲で反応させることにより
行なわれ、一般式［１）で示される化合物が得られる。

上記反応に使用される不活性溶媒としては、例えば、ジ
クロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン、ベンゼ
ン等が挙げられ、ハロゲン化剤としては、例えば、五塩
化リン、五臭化リン、チオニルクロライド、ホスゲン等
が挙げられ、除酸剤としては、例えば、ジメチルアニリ
ン、ピリジン、キノリン等の有機第三級アミンが挙げら
れる。一般式［１）で示されるイミノハライド化合物の
採取は、生成したイミノハライド化合物が水又は弱アル
カリ水に安定な場合には、反応液を水と混和しない有機
溶剤で希釈後、弱アルカリ水又は水で洗浄し、次いで、
有機溶剤溶液を乾燥剤で乾燥した後溶剤を留去すること
によシ行なわれる。かかる操作により、本発明における
原料として使用することが出来る、十分純度の高いイミ
ノハライド化合物が得られる。一方、一般式ＣＩ）で示
される化合物が、水に対して不安定な場合には、反応溶
液を減圧にして、溶剤及び揮発成分を十分留去した後、
残留分に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ベンゼン、
又バドルエン等の不活性溶剤を加えて不溶分を除去する
。次いで、更に減圧乾固することＫより、イミノハライ
ド化合物が得られる。

本発明の方法は、上記した方法で得られた一般式口〕で
示されるイミノハライド化合物を１）の反応によジオキ
サイド付加体〔ｖ〕（式中、Ｑ−０−は、式Ｃ１）で示されるアミンオキサ
イド化合物を表わす。又、１１−Ｒｍは前記と同意義を
有する。）とする。→の反応条件は、−７０〜３０℃の温度範囲で
、好ましくは−７０〜−３０℃の温度範囲で、アミンオ
キサイド化合物の存在下、銀塩を１〜３時間作用させる
ものである。かかる反応に使用される不活性溶媒として
は、例えば、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロル
エタン等が挙ケられる。又、アミンオキサイド化合物と
しては、例ｊば、ピリジンオキサイド、置換ピリジンオ
キサイド、キノリンオキサイド、置換キノリンオキサイ
ド等の芳香族系オキサイドが挙げられる。更に、銀塩と
しては、例えば、酸化鋼（Ａ□０）、過塩素酸銀（ムｆ
Ｃｔ０４）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（Ａ、０
８０．ＣＦ、　）、フッ化銀（ム、Ｆ）、）リフルオロ
酢酸銀（ム、ｏｃｏｃｙ、　）　、四フッ化ホウ素銀（
Ａ、ＢＦ、　）、ｐ−）ルイルスルホン酸銀（Ａ、（Ｍ
！Ｏ。

（次ＣＭ、）、硝酸銀（ＡｆＮＯｊ）　等が挙げられる
が、好ましくは、ムｔｏｇｏ、　ＣＦい　ム、０ＣＯＣ
ＦいＡｆＢＦ、、ム、ＣｔＯ４等の、求核性が弱く、有
機溶媒に比較的溶解し易い銀塩が用いられる。これらは
、アミンオキサイド及び鎖塩共に、式〔目の化合物に対
し１〜ｉｓ当量加えれば十分であり、必要ならば更に増
量して添加する。

以上のようにして得られた反応液に、次いで、ｂ）の反
応を行なわしめ、７α−メトキシセファロスポリン酸類
を得る。かかる反応は、−７０〜３０℃の温度範囲にお
いて、先ずメタノールを加え、次いで、塩基を加えて１
５分〜１時間反応させることによシ行なわれる。この過
程を式で示すと、次の通シである。

〔■〕

（式中、Ｒ１、直及びＷは、前記と同意義を有する。）本工程において使用される塩基としては、無機及び／又
は有機塩−が用いられ、例えば、炭酸カリ、炭酸ソーダ
、重曹、ホウ砂等の無機塩基や、炭素ｔｉｔ〜５を有す
る低級脂肪族第三級アミン、芳香族第三級アミン、ＤＩ
Ｎ、　ＤＢＵ等の有機第三級アミンが挙げられる。かか
る塩基は、式［１）の化合物に対して１−１０当量加え
れば十分である。

又、メタノールは過剰量添加することが好ましい。

以上の如くして得られた前記一般式［１）で示される７
α−メトキシセファロスポリン酸類を採取するには、反
応終了後、先ず、反応液を中性本しくけ弱酸性にする丸
めに、弱酸を添加する。かか酸や有機スルホン酸もしく
は鉱酸の希薄溶液が挙げられる。中性本しくけ弱酸性に
した反応液を、次いで、水と混和しかい有機溶剤で希釈
し、析出した銀塩を枦去し、水洗した後、乾燥して溶剤
を留去する。この際に、必要があれば、例えばクロマト
グラフィー処理等によシ精製を行なう。かかる操作によ
シ、７α−メトキシセファロスポリン酸類が得られる。

以下、実施例を掲げ、本発明を更に詳しく説明する。

実施例１７−フェノキシアセトアミド−７α−メトキシー３−メ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸７β−フェノキシ
アセトアミド−３−メチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸−ｐ−ニトロベンジルエステル４８３岬のジクロル
メタン溶液に、室温でピリジン０．１３−及び五塩化リ
ン２２９１９を加え、１時間２０分、室温で攪拌した。

反応後、反応液を０℃の重曹水にあけ、ジクロルメタン
で抽出した。有機層を重１水及び水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去してイミノクロライ
ド化合物を得た。

ピリジンオキサイド２５０９及びトリフルオロメタンス
ルホン酸銀３００１１Ｉｆのジクロルメタン４−溶液を
、−５０℃とし、この溶液に、先の反応で得られたイミ
ノクロライド化合物のジクロルメタン溶液２−を加えて
、−４０℃で２時間反応させた。メタノール３−を同温
度で加えた後、トリエチルア２７０．５−を加えて、−
３５〜−４０℃で３０分間攪拌した。次いで酢酸０．８
−を加えた後、ジクロルメタンで希釈し、抽出、水洗、
乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（トルエン：酢酸エチル＝４　：　ｌ）　Ｋか
けたところ、標題化合物３６５１９が得られた。

−ＩＲ（液膜法）　５１−”　：　３３００．１７７５
．１７２５．１７００゜ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ
　！　２．２２（３Ｈ，ｓ）、　３．２１（２Ｈ。

Ｓ）、　３．５５（３Ｈ，８）、　４．６０（２Ｈ，Ｓ
）、　５．０８（ＩＨ。

ｓ）、　５．３４（２Ｈ，ＡＢ）、　６．８〜７．６（
７Ｈ，ｍ）、　８．１９（２Ｈ，ｄ）。

Ｒｆ　（）ルエン：酢酸エチル−３：１）０．３７実施
例２一カルボン酸−ベンズヒドリルエステルｃｏ、ｃｕｐｈ
。

７β−フェノキシアセトアミド−３−アセトキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸−ベンズヒドリルエス
テル１１４１１Ｆのジクロルメタン溶液に、室温でピリ
ジン０．０３−及び五塩化リン４５１１ｆを加え、室温
で２時間攪拌した。反応後、反応液を５℃の重１水にあ
け、ジクロルメタンで抽出した。有機層を重曹水及び食
塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧留去してイミノクロライド化合物を得た。

ピリジンオキサイド２９ｍＦ及びトリフルオロメタンス
ルホン酸銀６５岬のジクロルメタンｌ−溶液を、−５０
℃とし、この溶液に、先の反応で得られたイミノクロラ
イド化合物のジクロルメタン溶液０．５−を加えて、−
４５℃で５時間反応させた。

メタノール０．４−を同温度で加えた後、トリエチルア
ミン０．１−を加えて、−４０℃で３０分間攪拌した。

次いで酢酸０．２−を加えた後、ジクロルメタンで希釈
し、抽出、水洗、乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル−３
＝１）にかけ九ところ、標題化合物５５１９が得られた
。

ＩＲ（液膜法）国−’　！　３３５０．１７８０．１７
４０．１７００、ＮＭＲ（ＣＤＣＡ、）δｐｐｍ　：　
ＬＯＯ（３Ｈ，ｓ　）、　３．３２　（２Ｈ，ＡＢ）。

３．５３　（３Ｈ，ｓ　）、　４．５７（２Ｈ，ｓ　）
、　４．９３　（２Ｈ，ムＢ）。

５．０８（ＩＨ，ｓ）、　６．８（ｍ）、　７．１５（
ｍ）。

Ｒｆ　（）ルエン：酢酸エチル＝３：１）０．４０実施
例３７β−フェノキシアセトアミド−３−（ｌ−メチル−Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１２６ＷＩ
ｆのジクロルメタン溶液に、水冷下、ピリジン０．０３
−及び五、塩化リン５０ｇを加え、室温で２時間攪拌し
た。反応後、実施例１と同様の操作にてイミノクロライ
ド化合物を得た。

ピリジンオキサイド５０ｑ及びトリフルオロメタンスル
ホン酸銀８４岬を用いて、実施例１と同様の反応を行な
った後、同様の処理を施して、カラムクロマトグラフィ
ーにかけたところ、標題化金物が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｔｌｌ）δｐｐｍ　：　３．５８（２Ｈ
，幅広いｓ）。

３．５７（３Ｈ，ｓ）、　３．８５（３Ｈ，ｓ）、　４
．４（２Ｈ，ＡＢ）。

４．６（２Ｈ，ｓ入ＬＯ８（Ｉ　Ｈｒ　８　＞、　６．
８〜７．５　（ｒｎ　）。

Ｒｆ（）ルエン：酢酸エチル−３：１）　　０．４３実
施例４ＣＯ，ＣＨＰｈ、　　ＣＨ３Ｃｏ、ＣＨＰｈ、　　ＣＨ。

７β−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニルエチル）
チオアセトアミドー：５−（ｔ−メチル−ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル３７５岬を、実施例１
と同様の操作にて、イミノクロライド化合物とした。

ピリジンオキサイド１００ｑ及びトリフルオロメタンス
ルホ／酸銀２６０１９を用いて、実施例１と同様の反応
を行なった後、同様の処理を施して、カラムクロマトグ
ラフィーにかけたところ、標題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３’）δｐｐｍ　：　２．０４（３Ｈ
，ｓ）、　２゜７５〜２．９７（４Ｈ，ｍ）、　３．３
０（２１（、幅広いｓ　）、　３．３５（２Ｈ。

ＡＢ）、　３．５＋’！（３Ｈ，ｓ　）、　４．９５（
２１Ｈ，ＡＢ）、　ｓ、ｔ　（ＩＨ，ｓ）、　６．９３
（ＩＨ，ｓ　＞、　６．９８（ＩＬ　ｓ　）、　７．０
〜７．５（ｍ）。

Claims

【特許請求の範囲】次記一般式〔式中、Ｒ１は水素原子又は基−Ａ−Ｗ（ここで、ムは
酸素原子又は硫黄原子を、Ｗはアシル基、もしくは酸素
原子°及び／又は窒素原子をヘテロ原子として環員に含
む置換もしくは非置換の複素環基を表わす。）を表わし、Ｒ２は水酸基又はカルボキシル基の保護基を
表わし、Ｒ３は次式”−＠、−（ｉＨ−（式中、人は、
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル
基、又はアリル基を表わし、これらの各基は雪換基を有
するものであってもよい；２は酸素原子又は硫黄原子で
あシ、ｎは０又は１である：Ｂは、水素原子もしくは炭
素数１〜３を有する低級アルキル基、ヒドロキシ基、保
鏝ヒドロキシ基、保護アミン基、ホスホノ基、スルホニ
ル基、シアノ基、カルボキシル基、又はアルコキシカル
ボニル基を表わす。）で示される基を意味し、Ｘはハロゲン原子を表わす。〕で示されるイミノハライド化合物を、ａ）不活性無水溶媒中、−７０〜３０℃の温度範囲で、
次記一般式（式中２、Ｙは水素原子、アルキル基、アルコキシル基
、アリル基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニト
ロ基、カルバモイル基、又はハロゲン原子を表わす。）又は、次記一般式（式中、Ｙは前記と同意義を有する。）で示されるアミ
ンオキサイド化合物の存在下、銀塩と反応させ、次いで
、ｂ）−７０〜３０℃の温度範囲で、塩基の存在下、メタ
ノールを反応させることによシ、次記一般式（式中、Ｒ
１、Ｒ１、及びＲ３は、前記と同意義を有する。）で示される７α−メトキシセファロスポリン酸類を得る
ことを特徴とするセフェム化合物のメトキシ化法。