JPH0228184A - ７―メトキシセフェム誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、７−メドキシセフエム誘導体の製造方法に関
し、詳しくは、セファロスポリンの７位にメトキシ基を
導入するための新規方法に関する。

７位にメトキシ基を有する一群のセファマイシン系抗生
物質としてセファマイシン系抗生物質が天然に見出され
、それらが７位にメトキシ基を有する構造上の特徴によ
って優れた抗菌性を示すことが知られて以来、多数の７
−メドキシセフアロスボリン誘導体が合成されてきた。

一方、セフェム核の７位に、メトキシ基を化学的に導入
する新しい方法が数多く研究されてきた。

これらの新規誘導体のあるものは優れた抗菌剤としての
評価が定まり、化学療法剤として実際の医療に供されて
いる。従って、セファロスポリン骨格（特にセフェム核
）の７位に化学的にメトキシ基を導入する方法は工業的
に極めて重要であり、これまでに多数の方法が提案され
て来ている。その例を挙げると次のような方法がある。

（１）　７　（または６）−アシルアミノセファロスポ
リン（またはペニシリン）を強塩基存在下でｔ−ブチル
ヒポクロライドなどの陽性ハロゲン化合物と反応させて
対応するアシルイミノ化合物に導き、これにメタノール
を付加させる、いわゆるアシルイミン法（Ｊ、　Ａ＋＊
、　Ｃｈｅｎ、　Ｓｏｃ、　９５゜２４０１　＋１９７
３１　＋。

（２）　７　（または６）位のアミノ基をシッフ塩基に
導き、これに強塩基を作用させて生成する７（または６
）位の対応カルボアニオンにメタンチオスルホネートま
たは陽性ハロゲン化合物を作用せしめて、７（または６
）−メチルチオ体または−ハロ体とし、更にこれをメタ
ノールによりメトキシ基に置換する所謂カルボアニオン
法（Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　３８，９４３（１９７３）ｌ
。

（３）　７　（または６）位アミノ基の３．５−ジ−ｔ
−ブチル−４−ヒドロキシベンツアルデヒドとのシッフ
塩基をキノンイミン体へ酸化後、該イミンにメタノール
を付加させるメトキシ導入法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
　１ｅｔｔｅｒｓ、、　１９７５．２７０５１゜（４）
α−八ハロたは、α、α−ジハロアセトアミドセファロ
スポリン（またはペニシリン）またはそのビニローブ体
のイミノハロゲン化後、メタノールの置換によって誘導
されるイミノエーテル体を１．４−脱ハロゲン化水素に
よりとニルイミン体とし、これの１．４−位にメタノー
ルを付加させる方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　１ｅｔ
ｔｅｒｓ、、　１９７６゜１３０７＋。

（５）　７　（または６）−スルフェンアミドセファ０
スポリン（またはペニシリン）を対応スルフェンイミン
体へと酸化し、これにメタノールを付加させる方法［Ｊ
、　Ａｎ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、、　９９．５５０５
（１９７７）］　− （６）　７　（または６）位のアミノ基をジアゾ化し、
これに対するハロゲン化アジド等のアジド化合物の付加
反応を特徴とする方法［Ｊ、　ＡｒＷ、　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、、　９４．１．４０８ｉ１９７２）］等である
。

しかし、上記の各方法は、それぞれ次のような欠点、Ｈ
点を有しているため、工業的方法としては満足し難い方
法であり、−層優れた方法の開発が求められている６ （１）の方法は強力な酸化剤を使用するため、酸化され
やすい側鎖、特に、スルフィド結合含有の側鎖がある場
合には酸化副生物が生成しやすいという欠点がある。（
１）、（２）、（４）の方法に於いては反応上極低温（
−７８°Ｃ）という特殊な反応条件が必要であることや
リチウムメトキシドなどのβ−ラクタム環を開裂しやす
い強塩基を使用する必要があるという難点がある。また
、（３）、（５）の方法は、酸化剤として、大過剰の金
属酸化物（固体）を使用する不均一系の反応を伴うが、
工業的規模での実施に於いてはこの不均一系の反応のコ
ントロールが難しい等の難点がある。また〔６）の方法
ではアジド化合物の付加が立体特異的でないために収率
が低いことや反応経路が長くて煩雑である等の欠点が存
在する。

本発明の目的は、新規な中間体化合物を出発物質として
７−メドキシセフアロスボリン誘導体を製造する方法を
提供することである。

本発明者らが見出した出発物質は、次式（Ｉ）によって
示される。

［式中、Ｒ１は水素原子又は基−Ａ−Ｂ　（ここに、Ａ
は酸素原子又はイ才つ原子であり、Ｂは酸素原子、窒素
原子及びイオウ原子から成る群より選ばれた少なくとも
１のへテロ原子を環員として含む置換もしくは非置換の
複素環基；又は置換もしくは非置換のカルバモイル基で
ある。］を表わし：Ｒ２は水酸基、又はカルボキシル基
の保護基を表わし、Ｒ３は低級アルキル基を表わし；Ｒ
４は低級アルキル基又は置換もしくは非置換のフェニル
基を表す、］ なお、Ｒ’を構成するＢの一態様である複素環基が有し
ていてもよい置換基としては、例えば低級アルキル基、
アミノアルキル基、カルボキシルアルキル基、スルホア
ルキル基などが挙げられる。かかる複素環基の具体例と
しては、ＩＨ−テトラゾール−５−イル基、１−メチル
−テトラゾール−５−イル基、■−カルボキシメチルー
ＩＨ−テトラゾール−５−イル基、２−カルボキシメチ
ル−ＩＨ−トリアゾール−５−イル基、■−スルホエチ
ルーＩＨ−テトラゾール−５−イル基、２−カルボキシ
メチル−１−メチル−ＩＨ−トリアゾール−５−イル基
、４−メチル−５−才キソー６−ヒドロキシ−４，５−
ジヒドロ−１゜２．４−トリアシリル−３−イル基、ピ
リジニウムメチル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル
基等が挙げられる。Ｂは置換もしくは非置換のカルバモ
イル基でもよいが、置換カルバモイル基としては、例え
ばアルキル基などにより置換されたモノ置換カルバモイ
ル基、ジ置換カルバモイル基が含まれる。

また、Ｒ２は水素原子又はカルボキシル基の保護基であ
るが、カルボキシル基の保護基としては、ペニシリン、
セファロスポリン分野で通常利用される保護基が用いら
れ、例＾ばｔｅｒｔ−ブトキシ基などが挙げられる。ま
た、Ｒ４のハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素
が一般的である。

上記の出発物質（Ｉ）は、下記の反応経路に従って製造
することができる。

（上記式中、 Ｒ２、 Ｒ１及びＲ４は前 述した意味を有し、Ｒｓはハロゲン原子を表わす。） 以下、　４Ｍ述の式に即しながら出発物質（Ｉ）の製造
方法につき詳述する。

即ら、７−アミノセフェム化合物（Ｉｌ）にアルデヒド
Ｒ３Ｒ’　Ｒ’　ＣＣＨＯ（ここに、Ｒ２Ｈ“及びＲ５
は前述の意味を有する。）又はそれと４価な試薬を、常
法により反応させることにより、対応するシッフ塩基体
（ＩＩＩ　）が得られる。

次に、得られたシッフ塩基体（ＩＩＩ　）に、適当な酸
補捉剤を作用せしめることにより効率よく脱ハロゲン化
水素反応が起り、ここに一般式（Ｉ）で示される新規セ
フェム誘導体であるイミン化合物が好収率で得られる。

ここで使用される酸捕捉剤としては、アルミナ、シリカ
ゲル、ゼオライト〔モレキュラーシーブなど）、塩基性
レジンのような固体脱酸剤：ビリジン、トリエチルアミ
ン、トリエチレンジアミン、ジアザビシクロノネン（Ｄ
ＢＮ）、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）のごとき
有機第３アミン：リチウムメトキシド、カリウムも一ブ
トキシドのごとき金属アルっキシド：リチウムジイソプ
ロピルアミドのごとき金、属アミド、水素化ナトリウム
のごとき金属水素化物、炭酸水素ナトリウム、ホウ砂の
ごとき塩基性無機塩等が挙げられる。中でも特に好適な
ものは、アルミナである６ 以上詳しく述べたように、式（ＩＴ）の化合物がら、本
発明に係る式（Ｘ）の出発物質に至るまでの諸工程は、
不活性な溶媒を用いて穏和な条件下で行われる。中間生
成物である式（ｒｎ）の化合物は単離して次の工程へ進
んでもよいが、単離せずに連続的に反応を進めることも
できる。

上記の本発明に係る出発物質（１）は、下に示すように
極めて穏和な条件下、酸触媒の存在下又は非存在下で、
例えば０℃にてパラトルエンスルホン酸の存在下、メタ
ノールで処理することにより、式（ＩＴ　）　で表わさ
れる７−メドキシーシツフ塩基体に高い選択性をもって
好収率で変換することができる。

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前述した意味を有
する。） 得られたシッフ塩基化合物（ｉＶ　）を常法により、加
水分解後アシルクロライド （Ｒ’　Ｃｏ（１２）を作用せしめてアシル化するか、
或いは、直接アシルクロライド （Ｒ’Ｃ０（１）によりアシル化後加水分解を行うこと
により、次の式（Ｖ） ＯＣＲｌ （上式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同意義であり、Ｒ６は
アルキル、ハロアルキル、アラルキルなどを表わす、） で示される７−アシルアミノ−７−メトキシ−３−セフ
ェム化合物に導（ことができる、この反応をもとにして
、有用な抗生物質（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　Ａｎ
ｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　Ｘ　Ｘ　ＩＸ、　５５４（１９７
６）　、特願昭５４−１２３１５９、参照）を誘導する
ことができる。

文武（Ｉ）で表わされる出発物質は、ルイス酸及びメチ
ルオルソエステル類の存在下にメタノールを付加させる
と一工程で（ＶＴ）式の化合物に変換される。

ＯＣＨ３ ルイス酸としては、三フフ化ホウ素・エーテル錯体、四
塩化チタン、塩化亜鉛などが挙げられる。

又、メチルオルソエステル類としては、トリメチルボレ
ート、テトラメチルオルソチタノエート、アルミニウム
トリメトキシド、テトラメチルオルソシリケート、トリ
メチルオルソホルメート、テトラメチルオルソカーボネ
ート、メチルトリメチルシリルエーテル、リチウムメト
キシドなどが挙げられる。又、メチルオルソエステル類
の存在下反応を行う場合には、必ずしもメタノールは必
要ではない。

式（ＶＴ）の化合物はアシルクロライドを作用させるこ
とにより、式（Ｖ）の化合物に導かれ、さらに、前述の
ごとく、有用な抗生物質に誘導することができる。

以下、 実施例及び参考例を示して本発明をさらに詳しく説明す
る。

参考例 ［出発物質の製造］ ７β−アミノ−３− （ｌ−メチル−１ Ｈ−テトラゾール−５−イル） チオメチル−３− セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（４
，９５ｇ、１０．０＋ｓｍｏｊ）の塩化メチレン（７Ｏ
Ｎ１）溶液に、水冷下２−クロロ−２−メチルプロパナ
ール（１，１７ｇ、Ｌ　Ｌ、　Ｏ＋＋ｕｗｏｊ）の塩化
メチレン（５−）溶液を加λ、続いて無水硫酸マグネシ
ウム（５ｇ）を加える。室温下１．５時間攪拌後、反応
溶液をろ過し、ろ液を減圧上濃縮乾固し、７β−（２′
−クロロ−２′−メチルプロピリデンアミノ）−３−（
１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル（５，８４ｇ）を得た。

（２）　　　（１）で得られたシッフ塩基を単離精製す
ることなく再び塩化メチレン（２００−）に溶かし、水
冷下アルミナ（活性度ＩＩ−ｎｒ　）（１２０ｇ）を加
え１時間撹拌する。アルミナをろ去し、減圧下１１１ａ
シ、得られる結晶をジメチルスルホキシド（３０−）よ
り再結晶し、標題の化合物（２，１６ｇ、収率：３９％
）を淡黄色結晶として得た。

閃、ｐ、２１５°〜２１８°　（分解）ＮＭＲｆＣＤＣ
ｊｓｌ　δｐｐｍ　　：　　Ｌ、９０ｆ３Ｈ，ｓｌ、　
　２．０５［３Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓｌ、　　３．７０ｆ
２Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）、　　３．８２ｆ３Ｈ，ｓｌ。

４．１７（ＬＨ，ｄ、Ｊ：Ｌ４Ｈｚ１．　４．４６（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚｌ。

５．２７（ＩＨ，ｓｌ、　　６．６０ｆｌＨ，ｂｒｏａ
ｄ　ｓｌ、　　６．９６（ＩＬｓ）。

７．１〜７．７　ｆｌＯＨ，ｍ１ ＩＲｆＫＢｒ錠剤法）　ｃｔａ−’　：　１７６５．１
７１０Ｍ、Ｓ、　ｆＦＤ）　：　５４６ｆＭ”１（参考
例２） （１）　７β−アミノ−３−（１−メチル−ＩＨ−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル（２，９７ｇ、６．
００關ｏｊ）の塩化メチレン（６０Ｊ）溶液に、水冷下
、２−クロル−２−フェニルプロパナール（１，ｌ１ｇ
、６．６０ｍｎｏりを加え、続いて無水硫酸マグネシウ
ム（６ｇ）を加えた。室温にて、２時間撹拌後、反応液
をろ過し、７β−（２′−クロル−２′フエニルプロピ
リデンアミノ）−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステルの塩化メチレン溶液を得た
。

（２）　　　（１）で得られた塩化メチレン溶液にさら
に塩化メチレンを加＾、全量２００−とする。

この濡液を一２０℃に冷却し、アルミナ（活性度ｌｌ−
ｌ１＋）　　（１２０ｇ）を加え、同温にて１時間撹拌
する１反応液をろ過し、ろ液をａ縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより分離した。（シリカ
ゲル２００ｇを用い、塩化メチレンにて溶出した。）目
的物（Ｒｆ値：０．６５、ベンゼン・酢酸エチル＝５　
：　１）を含む分画をあわせて濃縮し、黄色結晶の標題
の化合物を１′Ｅ、Ｚ混合物として１．４６ｇ　（４０
％）得た６ｍ、ｐ、　　１５２〜１６０”　　（分解）
ＮＭＲ（（：ＤＣｊｓ）δｐｐｍ　：　２．５０（３Ｈ
，ｂｒｏａｄ　ｓｌ。

３．７７（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓｌ、　３．８５（３Ｈ
，ｓ）、　４．１９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ１．４．
４９（ＩＨ，ｄ、Ｊ：１４Ｈｚ１．５．３３＋５．４３
（ＩＨ）。

６．９８ｆｌＨ，ｓｌ、　７．０５〜８．００（１６Ｈ
，ｍ１ＩＲ（ＫＢｒ錠剤法）　ｃａａ−’　：　１７６
５．１７１０（１）　　７−（２′−メチル−１′−プ
ロペニルイミノ）−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル（２００ｍｇ、０　、３６６ｎ＊ｏｌ）の塩化メチ
レン（１０７）溶液に、水冷下、メタノール（５−）及
びｐ−１−ルエンスルホン酸（４ｍｇ）を加えた。水冷
下、３時間撹拌後、ジラールＴ試薬（２００ｍｇ、　　
Ｌ　、　　１９ｎ＊ｏｌ）のメタノール（４−）の溶液
を加え、室温にて３０分間撹拌した０次いで５反応溶液
を減圧下、半量まで濃縮し、氷水３０−を加久酢酸エチ
ル（３０−１２回）にて抽出した。酢酸エチル層を氷水
（３〇−１２回）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
すると、７−アミツーツーメトキシ−３−（１−メチル
−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの酢酸
エチル溶液が得られた。

（２）　　　（１）で得られた酢酸エチル溶液を減圧下
１０−まで濃縮し、これに酢酸エチル３０−を加え、再
び減圧下で５−まで濃縮した。この溶液に、−２０℃に
て、ジメチルアニリン （０，０７０Ｊ、０．５５ｍ＋ｍｏｊ）を、続いて、臭
化ブロムアセチル（０，０５Ｃ１ｔｔ’、０，５５１ｍ
ｏｊ）を加えた。反応液を、水冷下、１０分間撹拌後、
氷水（３０ｉｄ）を加え、酢酸エチル（５０Ｍｉ）で抽
出した。酢酸エチル層を、水冷した飽和硫酸水素カリウ
ム水溶液（２０−１３回）、氷水（２０ｄ）、水冷した
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０Ｊ）及び飽和食塩
水（２０ａｔ’）で順次洗い、無水ＷＬ酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下、店媒を除去後、シリカゲル薄層ク
ロマトグラフィーにより単離精製し、標題の化合物（１
３９ｍｇ、収率５９％）を白色泡状物質として得た。

（Ｒｆ値：０．７０．ベンゼン、酢酸エチル＝１＝１）
。

Ｃ０２（、：ＨｐＨ２ （ｊ（。

ＣＯ□ＣＨＰｈ、　　　ＣＨ。

（１）　　７−（２’　−メチル−１゛−プロペニルイ
ミノ）−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−
イル）−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（２０
０ｍｇ、０　、　３６６ｍｍｏｉ）の塩化メチレン（Ｉ
ｃ）Ｊ）溶液に水冷下、トリメチルボレート（Ｌｄ）、
三フッ化ホウ素エーテル錯体（０，０５０ｍ／）及びメ
タノール（０，５ｉｄ）を順次加えた。水冷下、２時間
撹拌後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０
ｔｔｌ）と氷（２０ｇ＞の混合物に加太、酢酸エチル（
３０１ｄ）にて抽出した。有機層を、飽和食塩水（２〇
−）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥すると、７−
アミツーツーメトキシ−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステルの酢酸エチル−塩化メチレン溶
液が得られた。

（２）　　　（１）で得られた溶液を実施例１のと同様
に処理し、 標題の化合物（１２７ ｍｇ。

収率： ５３％） を白色泡状物質として得た。

（２゛ 一フェニルー１′ 一プロペニ ルイミノ）−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル（９０，０＋ｗｇ、　０．　１
４８＋ｕｗｏｊ）の塩化メチレン（５ｍ７）溶液に、水
冷下、メタノール（１−）及びＰ−トルエンスルホン酸
（１ｍｇ）を加え、４５分間攪拌した０反応液を水冷し
た飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０−）に加え、塩
化メチレン（２０Ｍりにより抽出した。塩化メチレン層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣を酢酸
エチル（２−）に溶かし、ジラールＴ試薬（（カルボキ
シメチル）トリメチルアンモニウムクロリドヒドラジド
）　　（１００ｍｇ、　０．６００ｍｍｏｆｆｉ）のメ
タノール（３ＮＩ）溶液を加え、室温にて２．５時間攪
拌した０反応液を氷水（２０ｄ）に加え、酢酸エチル（
２０ｄＸ２回）にて抽出した。酢酸エチル層を氷水（２
０Ｗ７Ｘ２回）で洗滌し無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、２ＮＩまで濃縮し、７−アミツーツーメトキシ−３−
（１−メチル−ＬＨ−テトラゾール−５−イル）チオメ
チルー３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステルの酢酸エチル滴液を得た。

（２）　　　（１）において得られたアミンエステルの
溶液を実施例１の（２）と同様にブロムアセチル化して
標題の化合物（４：３＋ｇ、収率：４５％）を得た６ Ｃｏ２ＣＨＰｈ２ ＣＨ８ （１）　　７−（２′−メチル−１′−プロペニルイミ
ノ）−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル（２００ｍｇ、０、３６６ｍｍｏｊ）
の塩化メチレン（１０ｄ）溶液にメタノール（ｌｔｔｌ
ｌを加え１次に、−７８°Ｃにて四塩化チタン（０，０
４０Ｒ１，０，３７ｍｍｏＱ）を滴下した。同温度で２
時間攪拌後反応液を水冷した飽和炭酸ナトリウム水溶液
（２０ｄ）中にあけ塩化メチレン（２０ｄＸ２回）にて
抽出した。

塩化メチレン層を氷水（２０ｄＸ２回）で洗滌し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後５−まで濃縮した。酢酸エチ
ル３０ｍ！’を加え、再び５−まで１縮し、この滴液に
ジラールＴ試薬（（カルボキシメチル）トリメチルアン
モニウムクロリドヒドラジド）（２００ｍｇ、１　、２
０ａ＋＋ａｏｊ）のメタノール（５ｗｔｔ）ｍ液を加え
室温にて３０分間攪拌した。

反応液を氷水（２０−）に加え酢酸エチル（２〇−×２
回）で抽出した。酢酸エチル層を氷水（２０＋ｄＸ２回
）で洗滌し無水硫酸マグネシウムで乾燥後５ＮＩ！まで
濃縮し、７−アミツーツーメトキシ−３−（ｌ−メチル
−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの酢酸
エチル溶液を得た。

（２）　　　（１）において得られたアミノエステルの
溶液を実施例１の（２）と同様にブロムアセチル化し標
題の化合￥′ＩＪ（１２０ｎｇ、収率：５１％）を得た
。

（１）　　７−（２’　−メチル−１−プロペニルイミ
ノ）−３−（Ｌ−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル（２００ＩＩ１ｇ、０、３６６ｍｎ＋
ｏｆｆｉ）の塩化メチレン（１０１１１）溶液にメタノ
ール（１−）を加え次に、−２０℃にて三フッ化ホウ素
エーテル錯体（０，０５０ｄ、０．３７門ｏｆｆｉ）を
滴下した。同温度にて２時間撹拌後、反応液を水冷した
飽和炭酸ナトリウム水ン容液（２０ｄ）中にあけ、塩化
メチレン（２０ＲＩＸ２回）にて抽出した。塩化メチレ
ン層を、氷水（２０ｄＸ２回）で洗滌し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後５−までａ縮した。酢酸エチル（３〇
−）を加え再び５ｄまで′ａ縮しジラールＴ試薬（（カ
ルボキシメチル）トリメチルアンモニウムクロリドヒド
ラジド）（２００ｍｇ、１，２０＋ｅｍｏｊ）のメタノ
ール（５ｄ）消液を加え、室温にて３０分間撹拌した０
反応液を、氷水（２０Ｒ１）に加え酢酸エチル（２Ｃ）
ｔｔ’Ｘ２回）で抽出した。

酢酸エチル層を氷水（２０ｄＸ２回）で洗滌し無水硫酸
マグネシウムで乾燥後５−までａ縮し。

７−アミツーツーメトキシ−３−（１−メチル−ＩＨ−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの酢酸エチル滴
液を得た。

（２）　　　（１）で得られたアミノエステルの溶液を
実施例１の（２）と同様にブロムアセチル化して標題の
化合物 （１４２ｍｇ、 収率 ６０％） を得 た。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素原子又は基−Ａ−Ｂ（ここに、Ａ
   は酸素原子又はイオウ原子であり、Ｂは酸素原子、窒素
   原子及びイオウ原子から成る群より選ばれた少なくとも
   １のヘテロ原子を環員として含む置換もしくは非置換の
   複素環基；又は置換もしくは非置換のカルバモイル基で
   ある。）を表わし；Ｒ＾２は水素原子又はカルボキシル
   基の保護基を表わし；Ｒ＾３は低級アルキル基を表わし
   ；Ｒ＾４は低級アルキル基又は置換もしくは非置換のフ
   ェニル基を表す。］ で示される化合物に、酸触媒の存在又は非存在下、メタ
   ノールを作用させることを特徴とする次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は前述した
   意味を有する。） で示される７−メトキシセフェム化合物の製造法。
2. （２）酸触媒がプロトン酸又はルイス酸である特許請求
   の範囲第１項記載の製造法。
3. （３）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素原子又は基−Ａ−Ｂ（ここに、Ａ
   は酸素原子又はイオウ原子であり、Ｂは酸素原子、窒素
   原子及びイオウ原子から成る群より選ばれた少なくとも
   １のヘテロ原子を環員として含む置換もしくは非置換の
   複素環基；又は置換もしくは非置換のカルバモイル基で
   ある。）を表わし；Ｒ＾２は水素原子又はカルボキシル
   基の保護基を表わし；Ｒ＾３は低級アルキル基を表わし
   ；Ｒ＾４は低級アルキル基又は置換もしくは非置換のフ
   ェニル基を表す。］ で示される化合物に、ルイス酸及びメチルオルソエステ
   ル類の存在下、メタノールを作用させることを特徴とす
   る次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は前述した意味を有する。） で示される７−アミノ−７−メトキシセフェム化合物の
   製造法。
4. （４）ルイス酸が三フッ化ホウ素もしくはそのエーテル
   錯体である特許請求の範囲第３項記載の製造法。