JPS60228486A - セフアロスポリン類の新規製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、セファロスポリン；ｄの新規調造法、すなわ
ち、抗菌剤として有用な一般式 で表わされるセファロスポリン（シン異性体）マたはそ
の塩の與造法に関するものである。

さらに詳しくは、本発明は、一般式 で表わされる化合物（シン異性体）またはその塩をシア
ナミドと、有機溶媒中、ルイス酸またはその錯化合物の
存在下に反応させることを特徴とする、一般式［ｎ］で
表わされるセファロスポリン（シン異性体）またはその
塩の製造法ＫＰＡ−するものである。

本発明の目的は、一般式［Ｉ］の化合物（シン異性体）
またはその塩とシアナミドを有機溶媒中、ルイスｅ！！
またはその錯化合物の存在下に反応させ、有用な一般式
［ＩＩ）のセファロスポリン（シン異性体）またはその
塩を製造する新規な製造法を提供することＫある。

本発明者らは、先忙一般式〔■〕のセファロスポリン（
シン異性体）またはその塩が抗菌剤として極めて有用な
化合物であることを見出Ｌ／％特許出願した（特開昭５
７−９９５９２号、特願昭５７−２００３８２号、同５
８−６７８７１号、同５８−１１３５６５号および同５
８−１１４３１３号）。

その後、本発明者らは、上記の一般式（Ｈ）の化合物（
シン異性体）またはその塩の新規な製造法について、鋭
意研究を重ねた結果、一般式ＣＩ）の化合物（シン異性
体）またはその塙から、有用な一般式（ＩＩＩの化合物
（シン異性体）またはその墳が容易に得られることを知
得し、本発明を完成した。

本発明における一ｊｉ”；：式［Ｉ］の化合物（シン異
性体）またはその坦は、新規化合物であｎ、その構造上
の特徴は、７位のアミノ基に、つぎの一般式Ｈ８ＣＨ，
Ｃ０Ｃ−Ｃｏ　− １ ＯＲ１（シン） 〔式中、Ｒ１は前記した意味を有する。〕で表わされる
基が結合しているところにある。また、一般式ＣＩ］の
化合物（シン異性体）またはその塩は、セファロスポリ
ン化合物合成の中間体として有用である。

以下、さらに本発明の詳細な説明する。

なお、本明細＠において特忙ことわらない限り、アルキ
ルとは、直鎖または分枝鎖状ｃ１〜！４アルキル、たと
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、８ｅｅ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ド
デシルなど；アリールとは、タトエは、フェニル、トリ
ル、ナフチル、インダニルなど；アルアルキルとは、た
とえば、ベンジル、フェネチル、４−メチルベンジル、
ナフチルメチルなど；アシルとは、　Ｃ１〜１２アシル
、たとえば、アセチル、グロピオニル、ブチリル、ピバ
ロイル、ペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニ
ル、ベンゾイル、ナフトイル、フロイル、テノイルなど
；ハロゲン原子とは、たとえば、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素原子などをそれぞれ意味するものである。また低
級とは炭素原子数１〜５を意味する。

さらに、本発明で使用されている種々の用語中、たとえ
ば、アルキル、アリール、アルアルキル、アシルなどの
用語がある場合も、特にことわらない限り上述した意味
を示すものである。

各式中　Ｈｍは３位エキソメチレン基と炭素−窒素結合
する！換されていてもよい複素環式基を示すが、その複
素環式基としては、たとえば、テト　゛Ｗは隣接する窒
素原子およびスルホニル基と一緒になりて、５員環また
は６員環を形成する二価の基を示す。）で表わされる基
、たとえば、１．２．６−チアジアジン−１，１−ジオ
キシド、イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド基など
の含窒素５負または６員複素環式基が挙げられる。さら
に具体曲尾は、１−　（１，２，３，４−テトラゾリル
）、２−（１、２，３，４−テトラゾリル）、１−（１
，２，３−トリアゾリル）、２−（１，２，３−）リア
ゾリル）、１−（１，２，４−）リアゾリル）、４−（
１，２，４−）リアゾリル）、２．３−ジオキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロピラジニル、３．６−シオキ
ソー１．２．３．６＝テトラヒドロピリダジニル、６−
オキソ−１，６−ジヒドロピリミジニル、２−オキソ−
１，２−ジヒドロピラジニル、６−オキソ−１，６−ジ
ヒドロピリミジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピ
リミジニル、１，２．６−チアジアジン−１，１−ジオ
キシド−２−イル、イソチアゾリジン−１，１−ジオキ
シド−２−イル基などが挙げられる。

その複素環式基における置換基としては、たとえば、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルアルキル基、
アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、シアノ基
、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、
アシルアミノ基、アシル４Ｓアクルオキシ基、アシルア
ルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、
アルコキシカルボニルアルキル基、カルバモイル基、ア
ミノアルキル基、Ｎ−アルキルアミノアルキル基、　Ｎ
、Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基、ヒドロキシアルキ
ル基、ヒドロキシイミノアルキル基、アルコキシアルキ
ル基、カルボキシアルキル基、スルホアルキル基、スル
ホ基、スルファモイルアルキル基、スルファモイル基、
カルバモイルアルキル基、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル
アルキル基などが挙げられ、前記した複素環式基はこれ
ら一種以上の置換基で置換されていてもよい。これらの
Ｗ換基のうち、カルボキシル基はカルボキシル保護基で
保護されていてもよく、カルボキシル基の保護基として
は、従来ペニシリンおよびセファセスポリン系化合物の
分野で通常使用されているものが挙げられ、具体的には
、特開昭５７−９９５９２−μ、（ｐｉ　５　Ｂ−７７
Ｆ＋８１ｉ号、特願昭５７−２００３８２妥、同５８−
６７８７１号、同５Ｂ−１１５５６５号および同ｆｉ８
−１１４３１３号などＫｍ［ｌ！Ｈされたカルボキシル
基の保護基が挙げられる。

各式中／）Ｈａのカルボキシル保護基としては　Ｈｚの
ところで説明したのと同様のカルボキシル基の保＾基を
使用でき、とりわけ、アシルオキシアルキル基が好まし
い。

一般式ＣＩ〕または（［１の化合物（シン異性体）の塩
としては、従来ペニシリンおよびセファセスポリン系化
合物の分野で周知の塩基性基または酸性基における塩が
挙げら４る。塩基性基における塩としては、たとえば、
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水Ｓ［、硝ｆｉ、　（ｊ！酸
などの鉱酵との塩；シェラ酸、コハク酸、ギ酸、トリク
ロＵ酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との
塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホンＭ、）ルエンー２−スルホンｆｆｉ、　）ルエン
ー４−スルホン酸、メシチレンスルホνｆ！（２，４，
ｆｌ−）リメチルベンゼンスルホン酸）などのヌルホン
酸との塩が挙げられ、また酸性基における塩としては、
たとえば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属と
の塩；カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金
属との塩；アンモニウム塙；トリエチルア之ン、トリメ
チルアミン、アニリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ピ
リジン、ジシクロヘキシルアミンなどの含窒素有機塩基
との塩が挙げられる。

また、本発明は、一般式（Ｉｌおよび〔■〕の化合　−
物（シン異性体）ならびｋそれらの廖のすべての光学異
性体、結晶形および水利物に及ぶものである。

つぎ忙、本発明の実施態様について説明する。

一般式（１）の化合物（シン異性体）またはその塩とシ
アナミドとを、有機溶媒中、ルイス酸またはその錯化合
物の存在下に反応させることによって、一般式［Ｉ［）
のセファロスポリｙ（シン異性体）またはその塩を得る
ことが！きる。本反応で使用されるルイス酸またはその
錯化合物のルイス酸としては、たとえば、塩什亜鉛、三
弗什硼≧：ソ、四堪什スズなどが挙げられ、また、ルイ
ス酸の錯化合物としては、たとえば、上記したルイス酸
と酢酸エチルなどのカルボン酸エステルとの錯化合物、
スルホランとの錯化合物などが誉げられる。ルイス酸ま
たはその錯化合物の使用量は、一般式ＣＩ］の化合物ま
たはその塩に対して１〜数倍モル、好ましくは、１〜３
倍モルである。また、シアナミドの使用量は、一般式〔
■〕の化合物またはその塩に対して１−Ｊｉｉ、倍モル
、好ましくは、１．５〜３倍モルである。使用されるイ
ｊ慨１６　ｍとしては、小成ム０に恐ｒを与えない限り
いかなるものでもよく、たとえハ、塩化メチレン、クロ
ロホルム、鷹イとエチレン、ニトロメタン、ジオキサン
、テトラヒドロフラン、スルホランなどがφげられ、こ
れらの溶媒を二押以上混合して使用してもよい。

この反応は、通常１０〜５０℃で行われ、３０分〜２４
時間で完了する。また、この反応の系内に水分が存在す
るとβ−ラクタム狙の開裂など好ましくない副反応を惹
起することがあるので、反応系内を無水の状態に保つこ
とが望ましい。この条件を満足させるために、反応系内
に適当な脱水剤、たとえば、無水硫酸マグネシウム、モ
レキュラーシープなどの脱水剤を添加してもよい。

このようＫして得られた一般式［１７］のセファロスポ
リンまたはその塩は、通常の方法で皐離精製することが
できるばかりでなく、常法によって、Ｒ３がカルボキシ
ル保蒔基である一般式［１１］の化合物またはその廖を
　ＢＭが水素原子である一般式〔■〕の化合物またはそ
の塩に容易に変換することができる。

つぎに、一般式［ＩＩ）のセファロスポリン（シン異性
体）またはその塩の製造中間体である一般式［Ｉ）のイ
と合物（シン異性体）またはその塙の製造法について説
明する。

一般式［Ｉ］の化合物（シン異性体）またはその塩は、
たとえば、つぎに示す製造法によって製造することがで
きる。

なお、一般式〔１■〕、〔Ｖ〕および［ＶＩ］の各化合
物は新規化合物であり、中間体として有用である。

一般式〔１ｖ〕の化合物の塙としては、一般式［Ｉ］ま
たは［ＩＩ）の化合物の塩として例示したものが挙げら
ハる。

一般式〔■【〕の仕合物は、特願昭５ＦＴ−１７２２５
４号に記載の方法（チオールとの反応、ニトロソ什・ア
ルキルイヒ、）−ロゲン什など）または自体公知の方法
で製造することができる。

（イ）一般式〔■〕の化合物（シン異性体）の典造法一
般式［ＶＩ）の化合物（シン異性体）は、一般式〔■〕
のイト合物にＮ、Ｎ−ジアルキルチオホルムアミドを反
応させることによって得ることができる。

この反応は、通常有機溶媒中で行われ、使用される溶媒
としては、たとえば、酢酸エチル。

酢酸メチル、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリルなどが挙げられ、これらの溶媒を二
種以上混合して使用してもよい。また、使用されるＮ、
Ｎ−ジアルキルチオホルムアミドとしては、たとえば、
Ｎ、Ｎ−ジメチルチオホルムアミドなどが挙げられる。

一般式〔■〕の化合物がシン異性体である場合、Ｎ、Ｎ
−ジアルキルチオホルムアミドの使用量は、そのシン異
性体に対して等モル以上であわばよい。一般式〔■〕の
化合物がシン異性体とアンチ異性体の混合物である場合
、Ｎ、Ｎ−ジアルキルチオホルムアミドの使用量は、一
般式〔■〕の化合物のシン異性体とアンチ異性体の構成
比率に応じて適宜調整される。その場合、一般式（Ｖｌ
）の化合物のシン異性体を選択的に反応系内から結晶と
して得ることができ、未反応物である一般式〔■〕の化
合物のアンチ異性体を系内に残すことができる。ついで
、この残存するアンチ異性体に乾燥場化水素、乾燥臭化
水素などの酸を添加して、シン異性体へ異性化させた毅
、再び本反応を行えば、シン異性体を単ト１１４するこ
とができる。このようにして、一般式〔田のイし合物（
シン異性体）を選択的に製造することかできる。

本反応は通常−５〜５０℃で行われ、３０分〜１０時間
で完了する。

（ロ）一般式［Ｖｌの酸ノ・ロゲン体（シン異性体）の
製造法 一般式〔Ｖ〕の化合物（シン異性体）は、一般式〔ｖ１
〕の化合物（シン異性体）１で、通常チオロエステルを
酸ハロゲン化物に変換しうるハロゲン化剤、好ましくは
、たとえば、塩素または臭素などを反応させ〜ることに
よって容易に得ることができる。この反応は通常溶媒中
で行われ、使用される溶媒としては、本反応に悪影響を
与えない限りいかなるものでもよく、たとえば、塩化メ
チレン、クロロホルム、塩化エチレン、酢酸エチルなど
が拳げられ、これらの溶媒を二種以上混合して使用して
もよい。また、ノ）ロゲン化剤の使用量は、一般式［Ｖ
ｌ）の化合物（シン異性体）に対して１〜委ｊ当晴であ
る。反応は、通常−３０〜３０℃で行われ、反応時間は
通常５分〜３時間、好ましくは１５分〜２時間である。

（ハ）一般式（ＩＩＩ：］のイビ合物（シン異性体）の
製造法（アシル化反応） 一般式〔１■〕の化合物（シン異性体）は、通常適当な
溶媒中、一般式［Ｖｌの化合物（シン異性体）に一般式
匿〕の化合物またはその塩を反応させることによって得
ることができる。使用される溶媒としては、本反応忙悪
影響を与えない限りいかなるものでもよく、たとえば、
アセトン、ジオキサン、アセトニド１１ル、クロロホル
ム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン
、酢酸エチル、　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、
Ｎ−ジメチルアセトアミドなどが挙げられ、これらの溶
媒を二種以上混合して使用してもよい。一般式圓の化合
物またはその塩の使用量は、一般式〔ｖ〕の化合物（シ
ン異性体）忙対して等モル以上、好ましくは、１〜１．
５倍モルである。

反応は、通常−２０〜３０℃で行わわ、５分〜３時間で
完了する。

また、一般式〇りの化合物またはその塩は、たとえば、
７−アミツセフアロスボラン酸を酸の存在下に、通常の
三位変換反応（特開昭５７−９９５９２公、特願昭５７
−２００３Ｂ２号、回５７−２０６８７３号、同Ｆ＊８
−（ｉ７８７１号、同５８−１１３５６５−Ｈ，同５８
−１１４３１３号など）を行い、必要に応じ、その後４
位のカルボキシル基に保護基を導入すれば容易に得るこ
とができる。

に）　一般式ＣＩ）の化合物（シン異性体）またはその
塩の製造法 一般式ＣＩ］の化合物（シン異性体）またはその塩は、
一般式［１１］の化合物（シン異性体）Ｋアルコールを
反応させることによって得ることができる。アルコール
としては、たとえば、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、ブタノールなどが使用される。反応は、通常１
５〜４０℃で行われ、３０分〜２時間で完了する。

以上説明した各反応によって得られる化合物は、常法に
よって単離および分離することができるし、また単離お
よび分離することなく、つぎの反応に使用することもで
きる。

つぎに１本発明を参考例および実施例を挙げて説明する
が、本発明は、これ忙限定されるものではない。

参考例１ （１）水３３０ｍｅＫ亜硝酸ナトリウム３Ｂ、Ｏｆ　お
よび３−オキソチオ醋酸−８−メチルエステル６６．１
２を加え、５〜８℃で攪拌下に４Ｎ−硫酸２１０ｄを３
０分を要して滴下する。ついで、同温度で３０分間反応
させた後、反応液を酢酸エチル５００ｄ中に導入する。

有機層を分取し、水５００＃Ｉｔで洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。

得られた残留物を炭酸す）　ＩＪウム１０６　ｆを含む
水溶液６５０　ｍｌＫ溶解させた稜、メタノール１５０
−を加える。

この溶液にジメチル硫！　７５．７　ｔを１５〜２０℃
で滴下した後、同温度で２時間反応させる。ついで、反
応液を酢酸エチル１１中＃ＩＣ導入した後、有機層を分
取し、水３００−で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた９ｉ留
物を減圧蒸留すれば、沸漬・８０〜ｂ ノ−３−オキソチオ酪ｆｆ１−ｓ−メチルエステル（シ
ンおよびアンチ体の混合物）６０．４Ｆ（収車６８．９
％）を得る。

この混合物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲ
ルＣ−２００、溶出溶媒；ｎ−ヘキサン−ベンゼン）Ｋ
より分離精製−ｔｔｌば、各々油状物の２−（シン）−
メトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−８−メチルエス
テルＪ３　ヨヒ２−（アンチ）−メトキシイミノ−３−
オキソチオ酪酸−８−メチルエステルが得られる。

０２−（シン）−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪（
Ｉｉｌ−８−メチルエステルＩＲ（ニー））ｃｍ−”　
ｓ　νｃ＝ｏ　１７２０，１６９０，１６７ＯＮＭＲ（
ＣＤＣＩｍ）δ値； ２．４２（３Ｈ，ｓ）。

２．４８（３Ｈ，ｓ）。

４．１８（３Ｈ，５） ０２−（アンチ）−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪
酸−８−メチルエステル ＩＲ（エート）ｃｍ−１３νｃ−＜　１７５０．１６８
ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ値： ２．４１（３Ｈ＝　ｓ　）　＊ ２．４２（３■、ｉ）。

４．１６（３Ｈ，５） （２）　（１）で得られた２−メトキシイミノ−３−オ
キソチオ酪酸−８−メチルエステル（シンおよびアンチ
体の混合物）ｉｏ、ｏｒを１．４−ジオキサン１５Ｇ−
に溶解させ、ビリジニラ五でイドロプロミト・バーブ！
２ξド２０．１Ｆを加えて、室温で４時間反応させる。

ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸
エチル１００ｍおよび水１００−を加える。有機層を分
取し、５９に亜硫酸水素ナトリウム水溶液１００ｍ、水
１００ａｄおよび飽和食塩水１００−で順次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を
留去すれば、４−プロモー２−メトキシイζノ−３−オ
キソチオ酪酸−８−メチルエステル（シンおよびアンチ
体の混合物）１１．６ｆ（収率８０．０チ）を得る。

この混合物をカラムクロマドグラフイー（和光シリカゲ
ルＣ−２００、溶出溶媒；ｎ−一キサンーベンゼン）に
より分離精製すれば、４々油状物の４−ブロモー２−（
シン）−メト−ジイミノ−３−オキソチオ酪Ｒ−ｓ−メ
チルエステルおよび４−ブロモー２−（アンチ）−ノド
キシイミノ−３−オキソチオ酪ｅ−８−メタルエステル
が得られる。

ｏ　４−ブロモー２−（シン）−メトキシイミノ−３−
オキソチオ酪酸−８−メチルエステル ＩＲに−トルｍ−１３νｃ＝ｏ　１７０５．１６６５Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ値； ２．５２（３Ｈ，ｓ　、−８ＣＨｓン。

４−２２　（３Ｈｍ　ｓ　−−ＯＣＨｓ　）　＊４．４
２　（２Ｈ＊　ｍ　＃　ｎｒｃＨ，−ン４−ブロモ−２
−（アンチ）−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪１少
−８−メチルニスデル ＩＲ（＝−）ルｍ−１；　νｃ＝ｏ　１７２０，１６５
５ＮＭＲ（ＣＤＣｊｇ）δ値； ２．４１（３）１．　ｓ　、−８ＣＨｓ）　−）　４．
２１（３Ｈ，ＩＩ、−ＯＣＨ烏）ｅ４．２３（２１，ｓ
　、ＢｒＣＨ＊−）＝　（３１（ｔ）　４−ブロモ−２
−メトキシイミノ−３−オｊ　キソチオ酪酸−８−メチ
ルエステル（シンおよびアンチ体の混合物）２ｓ、４ｒ
を酢酸エチル２５４−に溶解させ、Ｎ、Ｎ−ジメチルチ
オホルムアきド５．４ｆを２０〜２５℃を保ちながら、
１０分を要して滴下する。この溶液を同温度で１％間反
応させた後、析出晶を濾取し、酢酸エチル５０−で洗浄
すれば、融点１０８〜ｉｉｏ’ｔ：を示す４−　（Ｎ、
Ｎ−ジメチル）イミニウムメチルチオ−２−（シン）−
メトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−８〜メチルエス
テル拳プロミド１７．８９（収車５１．９チ）を得る。

Ｉ　Ｒ（Ｋｎ　ｒ）ＣＩｌｌ−Ｉ　Ｈνｅｗ　１６９０
．１６７ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　δ舘； ２．４２（３１，ｓ、−８Ｃ■３）。

３Ｊ　１（３Ｈｍ　ｔｌ　ｔ　ＣＨｓ−？１ｒ＝）　＊
３、Ｒ６（３Ｈ＊　ｓ　−ＣＨｓ−７＝）。

ｔｘ５ｃ３Ｈ，ｓ、−ｏＣＨｓ）。

５．１８　（２Ｈ、ｓ　−−ｓｃＨ，ｃｏ−）　。

１１．００（ＩＨ，ｓ、＝ＣＨ８−） ０００）で得られた濾液を水２００ｍずつで２回洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥塩化水１
７１．２−５１を水冷下に導入したり、室温で５時間放
置き奢る。ついで、水２００１１ｔで洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させた後、　Ｎ、Ｎ−ジメチルチオ
ホルムアミド２．７２を加えて０）と同様に反応を行え
ば、融点１０８〜１１０℃を示す４−　（Ｎ、Ｎ−ジメ
チル）イミニウムメチルチオ−２−（シン）−メトキシ
イミノ−３−オキソチオ酪酸−８−メチルエステル・プ
ロミド８．２９　（収率２３．９％）を得る。

この化合物の物性（ＩＲ，ＮＭＲ）は、（凰）で得られ
たものと一致した。

０１　４−ブロモー２−（シン）−メトキシイミノ−３
−オキソチオ酪酸−８−メチルエステル２５．４ｔとＮ
、Ｎ−ジメチルチオホルムアミド９．７９ｆを（１）と
同ｌ４ＪＩｃ反応させれば、融点１０８〜１１０℃を示
す４−　（Ｎ、Ｎ−ジメチル）イミニウムメチルチオ−
２−（シン）−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−
８−メチルエステル・プロミド３１．９Ｆを得た（収率
９３．。

チ）。

この化合物の物性（ＩＲ％ＮＭＲ）は０）で得られたも
のと一致した。

参考例２ ４−（Ｎ、Ｎ−ジ／？ル）イミニウムメチルチオ−２−
（シン）−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−８−
メチルエステルΦプロ之ド３．４３Ｆを塩化メチレン３
４．３ｍｋ溶解させ、氷冷下に塩＠Ｌ４ｆを導入する。

結晶が析出した後、さらに同温度で３０分反応させた後
、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にジイソグ
ロビルエーテル１５ｄを加え、結晶を濾取すれば、融点
７０〜７１℃を示す淡黄色の４−　（Ｎ、Ｎ−ジメチル
）イミニウムメチルチオ−２−（シン）−メトキシイミ
ノ−３−オキソ酪酸クロリド・プロミド３．１０ｆ（収
率９３．５チ）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：　νｃ＝ｏ　１７８０，１７
０３シｃ＝Ｎ　１６２５ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ）δ値； ４．１９（３）Ｉ、ｓ、−〇〇Ｈｓ）。

４．４４（２ＨＩ　ｆｉ　ｔ−８ＣＨ，Ｃｏ−）　？８
．８５（ＩＨ，ｓ　、＝ＣＨ８−） 参考例３ ジフェニルメチルロアーアミノ−３−（５−メチル−１
，２，３，４−テトラゾール−２−イル）メチル−Δ３
−セフェムー４−カルボキシレー）４．６２ｆを、無水
ｍ（メチレン５０ｍ　およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド１５ｄの混合溶媒和溶解させ、０〜５℃で４−　（
Ｎ、Ｎ−ジメチル）イミニウムメチルチオ−２−（シン
）−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸クロリド・プロミ
ド３．３１を加える。

同温度で３０分間反応させた後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物にジエチルエーテル３０−を加えて
結晶を濾取し、酢酸エチル３０ｄおよびジエチルエーテ
ル３０ゴで順次洗浄すれば、融点１２６〜１２８℃（分
解）を示すジフェニルメチル＝７−［４−（Ｎ、Ｎ−ジ
メチル）イミニウムメチルチオ−２−（シン）−メトキ
シイミノ−３−オキソブチリルアミノ］−３−（５−メ
チル−１，２，３，４−テトラゾール−２−イル）メチ
ル−Δ１−セフェムー４−カルボキシレート中プロミド
６．５ｆ（収率８５．９チ）を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）ｍ−１；νｃ＝ｏ　１７ｇ０．１
７３０．１７１０．１６８ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ）δ値
； ３．４０　（２Ｈ，ｂｓ　ｔｃ！−Ｈ）　。

４．０８（３Ｈ，ｓ、−０ＣＦＩｓ）−４，９５（２Ｈ
、ｓ　、　−８ＣＨ２Ｃ０−）　。

５．００　（Ｉ　Ｈ、ｄ　−、ｒ＝＝５Ｈ２−Ｃｓ−Ｈ
）　ａ５．６０　（２Ｈｓ　ｂ　ｌＩ＊　エエ、）。

５−８２　（Ｉ　Ｈ、ｄ　ｄ　、Ｊ＝５Ｈｚ　−Ｊ　＝
＝８Ｈｚ　Ｉ　Ｃ７−Ｈ）　−６，９０（ＩＨ、ｓ　、
−ＣＨζ）。

７．２８　（１０Ｈ、ｂｇ　、　！Ｘ２　）　＃９．２
２　（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ＝８Ｈｚ　、　−ＣＯＮＨ−）
　。

１０．５０（ＩＨ，ａ　、＝ＣＨ８−）参考例４ ジフェニルメチル−７−（４−（Ｎ、Ｎ−ジメチル）イ
ミニウムメチルチオ−２−（シン）−メトキシイミノ−
３−オキソブチリルアミノ〕−３−（５−メチル−１，
２，３，４−テトラゾール−２−イル）メチル−Δ３−
セフェムー４−カルボキシレート・プロミド７．５７１
をメタノール４０４に溶解させ、２０〜２５℃で１時間
反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物に酢酸エチル５０ｔｎｔ’Ｊ６よび水５０Ｉｎｔ
を加えて、有機層を分取する。この有機層を水５０ｍで
洗浄した後、無水値酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下
に溶媒を留去する。得られた残留物にジイソプロピルエ
ーテル２０ｄを加えて結晶を濾取すれば、融点９９〜１
００℃を示すジフェニルメチル＝７−［４−メルカプト
−２−（シン）−メトキシイミノー３−オキソブチリル
アミノ］−３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラ
ゾール−２−イル）メチル−Δ３−セフェムー４−カル
ボキシレー）４．６３９（収率７４．１チ）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ　）ｍ−Ｉ　Ｓ　νｃ＝ｏ　１７Ｂ０．１
７２０．１７００．　ＩＦｉ８ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ）
δ値； ２．４２（３Ｈ，畠ｓ　Ｈ＞　ＣＨｓ　）　Ｃ３，２２
（２Ｈ，ｓ、Ｃ茸−Ｈ）。

３−６９　（２）Ｉ　ｅ　ｄ　−Ｊ＝８Ｈｚ　、Ｈ８Ｃ
Ｈ２Ｃ０−）　。

４．０４（３Ｈ，ａ、−ＱＣ■３）。

４．９７　（Ｉ　Ｈ−ｄ　＊　Ｊ＝５　Ｈｚ　−Ｃｅ−
Ｈ）　Ｃ５，４６（２Ｈ，ＡＢｑ　、Ｊ＝１６Ｈｚ、−
随一）。

５．８６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｃ７
−Ｈ）。

６．９３　（１■、ｓ、−Ｃ１ぐ）。

７．３０（ＩＯＨ，ｂｓ　、■×２）。

７．８４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ＲＨｚ、−ＣＯＮＨ−）参考
例５ ピバロイルオキシメチルエフ−アミノ−３−（５−メチ
ル−１，２，３，４−テトラゾール−２−イル）メチル
−Δ３−セフェムー４−カルボキシレー）４．１０Ｐを
無水塩化メチレン４６１ｎｔおよびＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド８＃Ｉ／！の混合溶媒に溶解させ、０〜５℃
で４−　（Ｎ、Ｎ−ジメチル）イミニウムメチルチオ−
２−（シン）−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸クロリ
ド・プロミド３．４２を加えた後、同温度で３０分反応
させる。

減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にメタノール２
５ｒｎｔを加えて２０〜２５℃で１時間反応させる。つ
いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エ
チル５０ｄおよび水５０ｍを加えて有４５！層を分取す
る。この有機層を水５０ゴで洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムｆ乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られ
たＩＡ留物にジイソプロビルエーテル２０ｍを加えて結
晶を濾取すれば、融点９８℃（分解）を示すピバロイル
オキシメチル＝７−［４−メルカプト−２−（シン）−
メトキシイミノ−３−オキソブチリルアミノ］−３−（
５−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−２−イル
）メチル−１３−セフェム−４−カルボキシレート３．
４１ｆＣ収率６０チ）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｎ−１ｇνｃ＝ｏ　１７８３．１７４
５．１７００．１６８ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ値； １．２１　（９Ｈ，ｓ　、−Ｃ（ＣＨｓ）＊　）　−２
，５０（３Ｈ山にとＣＨｓ）＊ ３．３０　（２Ｈｅ　ｂｓ　、　Ｃ！　Ｈ）　。

３．９２　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝８Ｈｚ　、　Ｈ２Ｏ）
ＩＩＣＯ−）　。

４．１０（３Ｈ，ｓ、−ＯＣＨ，１）。

５．０３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｃ６−Ｈ）。

５．６２　（２Ｈ，ＡＢｑ　、Ｊ＝１６Ｈｚ　、シ朋−
）。

５．８Ｒ（ＩＨ，ｄｄ　、　Ｊ＝５Ｈｚ　、　Ｊ＝８Ｈ
ｚ　、　Ｃ？−Ｈ）　。

５−８８　（２Ｈ＊　ｓ　−ｏｃＨ＝ｏ−）　−７，７
８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、　−ＣＯＮＨ−）同様にし
て、つぎの化合物を得た。

ピバロイルオキシメチｙ−ｙ−（４−メルカプト−２−
（シン）−メトキシイミノ−３−オキソブチリルアミノ
）−３−（５−クロロ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）メチル−Δ３−セフェムー４−カルボキシレー
ト 融点；１０６℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ　）ｇ−１：　νｃ＝ｏ　１７８５．１７
５０．１７００．１６８ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ値； １．２６（９Ｈ，ｓ、−Ｃ（ＣＨＩ）３）。

３．３２（２Ｈ，ｂｓ、（４−Ｈ）。

３．９９　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝８Ｈｚ　、　Ｈ８ＣＨ
ｔＣＯ−）　。

４．１４（３Ｈ９ｓ　、０ＣＨｓ）　＊５．０４（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｃ６−Ｈ）。

５．３２　（２）（、ＡＢｑ　、Ｊ＝１６Ｈｚ　−、Ｌ
ＣＨ，−）　。

５．８９　（１１（、ｄｄ　、　Ｊ＝５Ｈｚ　、　Ｊ＝
８Ｈｚ　、　０７−Ｈ）　。

５．９２　（２Ｈ＝　ｓ　−−０ＣＨ２０−）　。

７．６６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、−ＣＯＮＨ−）。

７．８４（ＩＨ，日、ＮとＨ） 実施例１ （１１ジフェニルメチル＝７−〔４−メルカ−ｊ　）−
２−（シン）−メトキシイミノ−３−オキソブチリルア
ミノ］−３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾ
ール−２−イル）メチル−Δ−セフェムー４−カルボキ
シレー）　６．２１　ｆ　９７１ｍ水塩化メチレン８０
−に溶解させ、シアナミド０．Ｆ１４Ｆおよび塩化亜鉛
１．３６ｆを加えて２０〜２５℃で５時間反応させる。

ついで、水７０ｄを加えて不溶物を濾去し、２Ｎ−塩酵
でｐ　Ｈ１，５に調整する。

有機層を分取し、水７０−を加え、炭峻水素ナトリウム
でｐＨ６，５に調整した後、さらに有機層を分取し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物を酢酸エチル６５ｄに溶解させる。

ついで、水冷下に４拌しながら、乾燥塩化水素のジエチ
ルエーテル溶液を加えて析出晶を濾取する。この結晶を
酢酸エチル７０−および水５０ｍの混合溶媒に溶解させ
、炭酸水素ナトリウムでｐＨ６，０に調整した後、有機
層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテル
２０ｍを加えて結晶を濾取すれば、融点１０２〜１０５
℃（分解）を示すジフエニルメチル＝７−（２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（シン）−メトキ
シイミノアセトアミド］−３−（５−メチル−１，２゜
３．４−テトラゾール−２−イル）メチル−Δ３−セフ
ェムー４−カルボキシレー）４．３ｆ（収率６６．７チ
）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ　）ｃｍ−１；νｃ＝ｏ　１７７８．１７
２０．１６６０ヒバロイルオキシメチル＝７−［４−メ
ルカプト−２−（シン）−メトキシイミノ−３−オキソ
ブチリルアミノ］−３−（５−クロロ−１゜２．４−）
リアゾール−１−イル）メチル−Δ３−セフェムー４−
カルボキシレートヲ原料トシ、また塩化亜鉛の代わりに
、三弗化硼素のスルホラン錯化合物（前記原料化合物に
対して２倍モル使用する）を溶解させた無水塩化メチレ
ン溶液を用いて、上記と同様に反応を行い、つぎの化合
物を得た。

０　ピバロイルオキシメチル＝７−（２−（２−７ミノ
チアゾールー４−イル）−２−（シン）−メトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−（５−クロロ−１，２，４−）
リアゾール−１−イル）メチル−Δ８−セフェムー４−
カルボキシレート 融点；　ＩＩＦ１〜１２２℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；νｃ＝ｏ　１７ｇ０，１７４
０．１６７５（２）　ジフェニルメチル＝７−（２−（
２−７ミノチアゾールー４−イル）−２−（シン）−メ
トキシイミノアセトアミド］−３−（ｆｉ−メチル−１
，２，３，４−テトラゾール−２−イル）メチル−Δ３
−セフェムー４−カルボキシレー）１．４５２をトリフ
ルオロ酢酸７ｄおよびアニソール３．５ｄの混合溶媒に
溶解させ、室温で２時間反応させる。減圧下忙溶媒を留
去し、得られた残留物にジエチルエーテル１０ｍを加え
て結晶を濾取し、ジエチルエーテルで十分洗浄すれば、
融点１２３〜１２５℃（分解）を示す７−［２−（２−
アきフチアゾール−４−イル）−２−（シン）−メトキ
シイミノアセトアミド］−３−（５−メチル−１，２，
３，４−テトラゾール−２−イル）メチル−Δ３−セフ
ェムー４−カルボン酸のトリフルオロ酢＆ｊ！１．１７
ｆ（収率９１チ）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；νｃ＝ｏ　１７９０．１７２
０〜１６３５実施例２ ヒバロイルオキシメチル＝７−（４−メルカプト−２−
（シン）−メトキシイミノ−３−オキソブチリルアミノ
）−３−（５−メチル−１゜２、３．４−テトラゾール
−２−イル）メチル−Δ３−セフェムー４−カルボキシ
レー）５．６９ｆをｍ水塩化メチレン８０ｍに溶解させ
、シアナミド０．８４９および塩化亜鉛１．３６　ｆを
加えて、２０〜２５℃で５時間反応させる。ついで、減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル６０
ｍおよび水［）ｄを加えて不溶物を濾別する。

有機層を分取して水６０ＩＩｄで洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、メシチレンスルホンＭ１水和
物１．２ｆを溶解させた酢酸エチル溶液１２ｍを加えて
、２０〜２５℃で２時間反応させる。

析出晶を濾取し、酢酸エチル２０ｄで洗浄すれば、融点
２１８〜２２０℃（分解）を示すピバロイルオキシメチ
ル＝７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（シン）−′メトキシイミノアセトアミド］−３−
（５−メチル−１，２゜３．４−テトラゾール−２−イ
ル）メチル−Δ３−セフェムー４−′カルボキシレート
のメシチレンヌルホン酸塩１１．７ｆ（収率５９．２チ
）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１ｓνｅ＝ｏ　１７ｇ２．１７４
５．１６８０゜特許出願人 富山化学工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ＋１）　一般式 で表わされる化合物（シン異性体）またはその塩をシア
   ナミドと、有機溶媒中、ルイス酸またはその錯化合物の
   存在下に反応させることを特徴とする、一般式 で表わされるセファロスポリン（シン異性体）またはそ
   の塩の製造法。 ＋２）　Ｒ”が３位エキシメチレン基と炭素−窒素結合
   する置換されていてもよい１．２．３．４−テトラゾー
   ル−２−イルまたは１，２．４−）リアゾール−１−イ
   ル基である特許請求の範囲＊　（１）項記載のセファロ
   スポリン（シン異性体）またはその塩の製造法。 ＋３１　Ｒａが水素厚子またはアシルオキシアルキル基
   である特許請求の範囲第（１）項または第（２）項記載
   のセファロスポリン（シン異性体）またはその塩の製造
   法。 （４）　ルイス酸またはその錯化合物が塩化亜鉛もしく
   は三弗化硼素またはそれらの錯化合物である特許請求の
   範囲第（１）項〜第（３１ＪＪｍいずれかの項記載のセ
   ファ日スポリン（シン異性体）またはその塩のＭ造法。