JPH02282329A - プロスタグランジン含有液状組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （利用分野） 本発明はプロスタグランジンを含有し、安定性に優れた
液状組成物に関する。

（従来技術） プロスタグランジンは一般に薬理的な性質をもつことが
知られでいる。例えば、それらは平滑筋を刺激し、血圧
を下げる作用と抗脂肪分解作用をもち、また血小板の凝
集を阻害する。そしてそれ故に、高血圧症、血栓症、喘
息、胃腸障害（例えば潰瘍）の治療や妊婦哺乳類の陣痛
誘発と中絶および動脈硬化の予防に有効である。それら
は脂溶性物質で、生体内にプロスタグランジンを分泌す
る動物の各器官からごく少量得られる。

それぞれ子宮筋及び摘出小腸等の平滑筋収縮作用、降圧
作用、昇圧作用をはじめとして抗脂肪分解作用、胃液分
泌の阻止作用、中枢神経系への作用、血小板粘着性の減
少及び血小板凝集と血栓形成の阻止作用及び表皮増殖作
用と角質化の刺激作用等の生物学的作用を有する。

（発明が解決しようとする課題） しかしながら、この有用なプロスタグランジンを医薬へ
適用する際、その化学的不安定性が障害となる。

本発明者らは上記の事情に鑑み、鋭意研究を行った結果
、非イオン系界面活性剤の一種である分子量１０００〜
２００００のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレ
ン共重合体を添加することによりプロスタグランジンの
液状での安定性が改善されることを見出し本発明を完成
した。

（課題を解決するだめの手段） ＜ｉ）　プロスタグランジン 本発明のプロスタグランジンとしては、プロスクグラン
ジンＡシリーズ、Ｄシリーズ、Ｅシリーズ、■シリーズ
等が挙げられる。

具体的には ＰＧ八へ　　　（５Ｚ、１３Ｂ、１５Ｓ）−１５−ｈｙ
ｄｒｏｙ＋ｙ−９−ｏｘｏ−ｐｒｏｓｔａｌｏ　１３−
ｃｌｉｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄＰＧＤ２　　（５２，１３
Ｂ、　１５Ｓ）−９ｔＸ、　１５−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ
−１１−ｏｘ。

ｐｒｏｓｔａ−５，１３−ｄｉｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄＰ
ＧＥ＋　　　　（１３Ｂ、１５Ｓ）−１１α、１５−ｄ
ｉｈｙｄｒｏｘｙ−９−ｏｘ。

ｐｒｏｓｔａ−１３−ｄｉｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄＰＧ＾
＋　　（１３Ｅ、１５Ｓ）−１５−ｈｙｄｒｏｘｙ−９
−ｏｘｏ−ｐｒｏｓｔａ１肌１３−＋ｊｉｅｎｏｉｃ　
ａｃｉｄＰＧｒ２（５Ｚ、１３Ｂ、１５Ｓ）−１１α、
１５−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−６，９αｅｐｏｘｙ−ｐｒ
ｏｓｔａ−５，１３−ｄｉｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄＰＧＢ
２　　（５Ｚ、　１３Ｂ、　１５Ｓ）−１１ａ、　１５
−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−９−ｏｘ。

ｐｒｏｓｔａ−５，１３−ｄｉｅｎｏｌｃ　ａｃｉｄ等
が例示される。

また、本発明のプロスタグランジンは、塩またはエステ
ルの形態であってもよい。

塩としてはアルカリ土類金属塩（ナトリウム塩、カリウ
ム塩等）、アルカリ金属塩（カルシウム塩等）が挙げら
れる。

エステルとしてはアルキルエステル等が例示される。

（ｉｉ　）　ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレ
ン共重合体 本発明のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共
重合体はその平均分子量が１０００〜２００００より好
ましくは１０００〜５０００のものであれば特に限定さ
れないが、好ましくは、その分子中、エチレンオキサイ
ドの割合が１０〜３０％程度であることが例示され、特
に２０％程度であることが好ましい。

一方、プロピレンオキサイドの割合は９０〜７０％程度
であることが好ましく、特に８０％程度であることが最
も良い。

このような化合物としては、−船釣に商品名プルロニッ
クと呼ばれているものが例示される。好ましい例として
は、 プルロニックＬ６２〔平均分子量２５００．エチレンオ
キサイド：プロピレンオキサイド２（］：８０、旭電化
工業■〕 プルロニックＬ７２〔平均分子量２８５０、エチレンオ
キサイド：プロピレンオキサイド２０：８０、旭電化工
業■〕 プルロニックＬ１２２　［平均分子量４９００、エチレ
ンオキサイド；プロピレンオキサイド＝２０：８０、旭
電化工業■〕 等が挙げられる。

（ｉｉｉ　）医薬組成物の形態 本発明の組成物においては（ｉ）のプロスタグランジン
と（１１）のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレ
ン共重合体が含まれておればその形態は何ら限定される
ものではない。具体的には、水溶液、リポソーム溶液、
脂肪乳剤等が挙げられる。

本発明の組成物中でのプロスタグランジン量は０、１〜
１００　μｇ／ｙｄ、好ましくは１〜１０μｇ／ｒｎ１
１　ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合
体の添加量は０．１〜１０％（ｗ　／　ｖ　）　、好ま
しくは１〜５％（Ｗ／Ｖ）である。

また、本発明の組成物には公知の添加剤を添加してもよ
い。

一４＝ （ａ）　　水溶液 水溶液とはプロスタグランジン、ポリオキシエチレン−
ポリオキシプロピレン共重合体および適当な水性溶媒か
らなる形態である。

水性溶媒としては注射用蒸留水、生理食塩水、電解質溶
液、緩衝液等が挙げられる。

（ｂ）　　リポソーム溶液 リポソーム溶液とはプロスタグランジン、ポリオキシエ
チレン−ポリオキシプロピレン共重合体、リン脂質およ
び適当な水性溶媒からなる形態である。

リン脂質としては ■　大豆リン脂質または卵黄リン脂質 ■　ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノール
アミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシ
トールまたはスフィンゴミエリン ■　■の混合物 等が例示される。水性溶媒については（ａ）と同様であ
る。

リポソーム溶液の調製は公知の手段により行われる（特
開昭６０−２０８９１０、ケミカルアブストラクト９３
巻　１１３６ｆ　　（１９８０）　　）。

リン脂質およびプロスタグランジンは、有機溶媒、たと
えばクロロホルム、エタノールなどに溶解して十分に混
合し、容器を減圧乾燥して溶媒を留去し、容器の内面に
リン脂質を薄く付着させてリン脂質のフィルムを形成さ
せる。この場合、リン脂質の安定化のために抗酸化剤、
たとえばトコフェロール（ビタミンＥ）を、添加するこ
ともできる。

形成されたフィルムは、適当な水性溶媒、例えばｐＨ５
，５〜８好ましくはｐＨ６〜７に調整した緩衝液（例え
ば、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、生理
食塩溶液など）に加えて溶解し、ただちに振とう又は攪
拌をおこない、破壊して粒子を形成させる。粒子は、好
ましくは次いで、超音波処理を施し、粒子径を０．３μ
以下に調整する。

かくして、リポソームが形成される。その単離・精製は
遠心分離など公知の手段にて行うことができる。

（Ｃ）　　脂肪乳剤 脂肪乳剤とはプロスタグランジン、ポリオキシエチレン
−ポリオキシプロピレン共重合体、大豆油、リン脂質お
よび適当な水性溶媒からなる形態である。

大豆油は高純度の精製大豆油であることが好ましい。特
に好ましくは、精製大豆油をたとえば水蒸気蒸留法によ
り更に精製して得た高純度の精製大豆油（純度；トリグ
リセリド、ジグリセリドおよびモノグリセリドとして９
９．９％以上含有）である。

リン脂質、水性溶媒については（ｂ）と同様であるが、
リン脂質は卵黄リン脂質などの精製品であることが好ま
しく、常法の有機溶媒による分画法によって調製するこ
とができる。すなわち、たとえば粗卵黄リン脂質を冷ｎ
−ヘキサン−アセトンに溶解し、攪拌下、徐々にアセト
ンを添加し、不溶物を炉別回収し、この操作を更にもう
１回繰返した後溶媒を留去することによって精製リン脂
質を得ることができる。

脂肪乳剤の調製は公知の手段により行われる（特開昭５
８−２２２０１４＞。

すなわち、所定量の大豆油、リン脂質、プロスタグラン
ジンおよびその他の前記の添加剤などを混合、加熱して
溶液となし、常用のホモジナイザー（たとえば、加圧噴
射型ホモジナイザー、超音波ホモジナイザーなど）を用
いて均質化処理することにより油中水型分散液を作り、
次いでこれに必要量の水を加え、再び前記ホモジナイザ
ーで均質化を行なって水中油型乳剤に変換することによ
り本発明の脂肪乳剤を製造することができる。製造上の
都合によっては、脂肪乳剤の生成後に安定化剤、等張刑
などの添加剤を加えてもよい。

本発明の組成物はさらに公知の手法を用いて製剤化する
ことができる。すなわち、所望により、加熱滅菌、除菌
泥化、小分け、分注等の処理を施すことができる。

本発明の組成物は経口または非経口で投与することがで
きる。その投与量は患者の性別、年令、体重、症状に応
じて適宜変えることができるが、−船釣には１日当たり
プロスタグランジンとして１〜１００μｇ程度が例示さ
れる。

（効果） 本発明組成物はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピ
レン共重合体を添加したことによりプロスタグランジン
の安定性（具体的には液状での安定性、熱に対する安定
性、保存時の安定性等）に優れた効果を有する。

従って、本発明組成物は医薬上、極めて有用なものと考
える。

（実施例） 本発明をより詳細に説明するために実施例および実験例
を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限定されるも
のではない。

実施例Ｉ ＰＧＢ、　５　ｘｌＯ−’％（ｗ／ｖ）およヒホリオキ
シエチレンーポリオキシプロピレン共重合体〔平均分子
量２８５０、エチレンオキサイド：プロピレンオキサイ
ド−２０：８０、商品名プルロニックし−７２、旭電化
工業１＠Ｈ，２％（ｗ／ｖ）を含む５ｍＭ酢酸緩衝液（
ｐＨ４，５＞を調製した。

実施例２ ＰＣＢ　、の代わりにＰＧＥ２．　ＰＧ＾ｌ＋　ＰＧＡ
２．　ＰＧＤ２またはＰＧＩ２を用いて実施例１と同様
に操作し、液状組成物を調製した。

実施例３ ＰＣＢ、０．２５　ｇ　、精製卵黄リン脂質１０ｇ、ポ
リオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体〔平
均分子量２８５０、エチレンオキサイド：プロピレンオ
キサイド−２０：８０、商品名プルロニックし−７２、
旭電化工業■〕５ｇおよびα−トコフェロール１０ｍｇ
をクロロホルム１００−に溶解した後、ロータリーエバ
ポレータをもらいて減圧で加温してクロロホルムを留去
し、リン脂質の薄膜を形成させた。

この薄膜に５（１ｍＭ塩化ナトリウム含有５０ｍＭ　！
ｌｌ醋酸衝液（ｐＨ７，０＞　１００　ｍｌを添加し、
ガラスピーズを入れ、直ちに室温で２０分間激しく振盪
させた後、ソニケータ　（Ｂｒａｎｓｏｎ　５ｏｎｉｃ
　Ｐｏｗｅｒ社製、Ｃｅ１ｌ　Ｄｉｓｒｕｔｏｒ＃３５
０、出力６０Ｗ）を用いて、氷冷しながら１時間超音波
処理を行った。さらに室温で遠心分離（２５０００ｇ、
　１時間）を行って得られた沈渣を回収し、上述の緩衝
液を用いて数回遠心洗浄して、除菌濾過を行い、ペレッ
ト状のリポソームを得た。

実施例４ 精製大豆油３０ｇに卵黄レシチン３．６ｇ、ＰＣＢ９０
０μｇ、オレイン酸ナトリウム０．１５ｇおよびポリオ
キシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体〔平均分
子量２８５０、エチレンオキサイド：プロピレンオキサ
イド＝２０：８０、商品名プルロニックＬ−７２、旭電
化工業■）３ｇを加え、４０〜７５℃で加熱溶解させた
。これに蒸留水２００蔵を加え、次いで、日本薬局方グ
リセリン７．５ｇを加え、２０〜４０℃の注射用蒸留水
で全量を３ＱＯ＋ｙ＋Ｅとし、ホモミキサーで粗乳化し
た。

これをマントン−ガラリン型ホモジナイザーを用い、１
段目１２０ｋｇ／ｃｍ２、合計圧５００ｋｇ／ｃｍ２の
加圧下で１０回通過させ乳化した。これにより均質化さ
れた極めて微細なＰＧＥ　、を含有する脂肪乳剤を得た
。

この乳剤の平均粒子径は０．２〜０，４μであり、１μ
以上の粒子を含有しなかった。

実験例Ｉ ＰＧＥ　、の安定性に対する各種乳化剤の影響を調べた
。コントロールは５ｍＭ酢酸緩衝液（ｐｔ１４．５）を
用い、乳化剤使用時は１．２％（ｗ／ｖ）乳化剤１５ｍ
Ｍ酢酸緩衝液（ρ１１４．５）を用いた。

処理条件は９０℃　４時間 ＰＧＥ　、量はＩＩＰＬｃにより定量した。

結果を第１表に示す。

おいて、乳化剤の添加量と、ＰＣＢ、の安定化効果の関
係を調べた。

乳化剤としてプルロニックし一７２ 添加量は０〜５％（Ｗ／Ｖ） 処理条件は９０℃で４時間 ＰＧＢ、量はＩＩＰＬｃにより定量した。

結果を第２表に示す。

ＰＧＥ　、残存率は、処理前を１００％とする。

実験例２

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. プロスタグランジンおよび分子量１０００〜２００００
   のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体
   を含んでなる液状組成物。