JPH02288887A - テイコマイシンａ↓２純粋単―ファクタ―３ - Google Patents
テイコマイシンａ↓２純粋単―ファクタ―３Info
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- JPH02288887A JPH02288887A JP1276998A JP27699889A JPH02288887A JP H02288887 A JPH02288887 A JP H02288887A JP 1276998 A JP1276998 A JP 1276998A JP 27699889 A JP27699889 A JP 27699889A JP H02288887 A JPH02288887 A JP H02288887A
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- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、テイコマイシンＡ２ファクター２の実質的に
純粋な形状の抗生物質およびそれを製造する方法に関す
る。
純粋な形状の抗生物質およびそれを製造する方法に関す
る。
ティコマイシン△２は、同化しうる炭素原、窒素原およ
び無ｍｊｈを含有する培地中に菌株Ａｃｔｉｎｏｐｌａ
ｎｅｓ Ｔｅ１ｃ１１ｏｌＩｌｃｅｔｉｃｕｓ ｎ興ユ
」ＦＡＴＣＣ３１１２１を培養して得られるいくつかの
異なる抗生物質のうちのひとつである。ベルギー特許Ｎ
。
び無ｍｊｈを含有する培地中に菌株Ａｃｔｉｎｏｐｌａ
ｎｅｓ Ｔｅ１ｃ１１ｏｌＩｌｃｅｔｉｃｕｓ ｎ興ユ
」ＦＡＴＣＣ３１１２１を培養して得られるいくつかの
異なる抗生物質のうちのひとつである。ベルギー特許Ｎ
。
８３９．２５９をみよ。上記引用の特許記載の方法によ
ると、ティコマイシンＡ、Ａ２およびＡ３を含有する抗
生物質の混合物を、発酵ブロスより、水に混和しない適
当な有機溶媒で抽出し、抽出溶媒より沈殿させる一般的
方法で採取する。
ると、ティコマイシンＡ、Ａ２およびＡ３を含有する抗
生物質の混合物を、発酵ブロスより、水に混和しない適
当な有機溶媒で抽出し、抽出溶媒より沈殿させる一般的
方法で採取する。
ついでテイコマイシンＡ２を、５ｅｐｈａｄｅｘ■上の
カラムクロマトグラフィーを用いて得られた抗生物質混
合物より分りる。スルボン化ポリスチレン樹脂を通して
精製したあとのテイコマイシンＡ２は１組のペーパーお
よび薄層クロマトグラフィーシステムでのＲ（偵を含め
た、広く１連の種々の化学的物理的パラメーターで特徴
づ【プる。クロマトグラフィーで、化合物は真に単一生
成物として振舞った。
カラムクロマトグラフィーを用いて得られた抗生物質混
合物より分りる。スルボン化ポリスチレン樹脂を通して
精製したあとのテイコマイシンＡ２は１組のペーパーお
よび薄層クロマトグラフィーシステムでのＲ（偵を含め
た、広く１連の種々の化学的物理的パラメーターで特徴
づ【プる。クロマトグラフィーで、化合物は真に単一生
成物として振舞った。
予期されなかったこととして、今回、ティコマイシンＡ
２は、実際には、いくつかの−緒に生成する非常に類似
した抗生物質の混合物を包含づることが分った。それら
の主なファクターは１、テイコマイシンＡ２ファクター
１、テイコマイシンＡ２ファクター２、テイコマイシン
Ａ２ファクター３、テイコマイシンＡ２ファクター４お
よびテイコマイシンＡ２ファクター５と命名された。さ
らに、これらの純粋な単一なファクターは、それらが、
感受性の微生物に対し高度の抗生物質活性を有する点で
、テイコマイシンＡ２複合物から区別されることが分っ
た。
２は、実際には、いくつかの−緒に生成する非常に類似
した抗生物質の混合物を包含づることが分った。それら
の主なファクターは１、テイコマイシンＡ２ファクター
１、テイコマイシンＡ２ファクター２、テイコマイシン
Ａ２ファクター３、テイコマイシンＡ２ファクター４お
よびテイコマイシンＡ２ファクター５と命名された。さ
らに、これらの純粋な単一なファクターは、それらが、
感受性の微生物に対し高度の抗生物質活性を有する点で
、テイコマイシンＡ２複合物から区別されることが分っ
た。
本発明の抗生物質を製造するには、上記引用のベルギー
特許記載のテイコマイシンＡ２より出発し、高効率クロ
マトグラフ法により抗生物質複合物を単一のファクター
に分は主要なものを採取する。
特許記載のテイコマイシンＡ２より出発し、高効率クロ
マトグラフ法により抗生物質複合物を単一のファクター
に分は主要なものを採取する。
本明細書中に記載の″ティコマイシンＡ２“テイコマイ
シンＡ２複合物″または゛抗生物質複合物″の用語は、
たとえば、本明細書中に引用するベルギー特許８３９．
２５９の記載により得られ、そこでティコマイシンＡ２
と命名されている、上記の同時に生産される５種の抗生
物質ファフタ−を含有する混合物を意味する。この複合
物を、主な、純粋な単一ファクターに分けることは、逆
相分配クロマトグラフィーまたはイオン−交換クロマト
グラフィーで行ないうる。前者では、カラムの充填に不
活化シリカゲルを用い、展開にはアセトニトリル／ギ酸
アンモニウム水溶液のグラジェント溶出を用いるのが便
宜であり、後者では、静止相に、ゲル型の弱陰イオン交
換体を用い、溶出システムに、水性緩衝液または水性緩
衝液と非水性溶媒との混合物を用いるのが適当である。
シンＡ２複合物″または゛抗生物質複合物″の用語は、
たとえば、本明細書中に引用するベルギー特許８３９．
２５９の記載により得られ、そこでティコマイシンＡ２
と命名されている、上記の同時に生産される５種の抗生
物質ファフタ−を含有する混合物を意味する。この複合
物を、主な、純粋な単一ファクターに分けることは、逆
相分配クロマトグラフィーまたはイオン−交換クロマト
グラフィーで行ないうる。前者では、カラムの充填に不
活化シリカゲルを用い、展開にはアセトニトリル／ギ酸
アンモニウム水溶液のグラジェント溶出を用いるのが便
宜であり、後者では、静止相に、ゲル型の弱陰イオン交
換体を用い、溶出システムに、水性緩衝液または水性緩
衝液と非水性溶媒との混合物を用いるのが適当である。
特に、希ギ酸アンモニウム水溶液とアセトニトリルとの
混合物に溶解したテイコマイシンＡ２の溶液をシラン化
シリカゲルカラムに通し、同じ溶媒システムでカラムを
グラジェント溶出する。アガロースのジエチルアミノエ
チル誘導体を静止相に用い、Ｍ［ｉ溶液または１ｇ衝溶
液と非水混和性の溶媒との混合物を用いて徐々に溶出し
て分ける。
混合物に溶解したテイコマイシンＡ２の溶液をシラン化
シリカゲルカラムに通し、同じ溶媒システムでカラムを
グラジェント溶出する。アガロースのジエチルアミノエ
チル誘導体を静止相に用い、Ｍ［ｉ溶液または１ｇ衝溶
液と非水混和性の溶媒との混合物を用いて徐々に溶出し
て分ける。
分離操作はＨＰＬｃでモニターする。類似のＨＰＬＣプ
ロフィールを有する分画を合併し、望むならば調製用１
−Ｉ Ｐ Ｌ Ｃでさらに精製し脱塩する。
ロフィールを有する分画を合併し、望むならば調製用１
−Ｉ Ｐ Ｌ Ｃでさらに精製し脱塩する。
これらの溶液より、有機溶媒を蒸発さけ、水をスｌ〜リ
ップして小容量とし、過剰の、化合物の溶解しない有機
溶媒を加えて、生成物を沈殿させる。
ップして小容量とし、過剰の、化合物の溶解しない有機
溶媒を加えて、生成物を沈殿させる。
本発明方法をさらによく説明するためにつぎに具体例を
示す。しかし、示した特定の条件で本発明を制限するわ
（プでない。テイコマイシンＡ２ファクター１．２．３
．４および５の分離ベルギ特許８３９．２５９に記載の
方払で得られたテイコマイシンＡ２複合物の１０グラム
を０．２％ギ酸アンモニウムーア廿トニ１〜リル（９：
１ ）混合物の１リツ１ヘルに溶解し、１規定Ｎ ａ
Ｏｌ−１でｐＨ７，５に調整する。この溶液をシラン
化シリカゲル６０ （ＨｅｒＣｋ ）の５００グラムを
含有するカラムに通ず。
示す。しかし、示した特定の条件で本発明を制限するわ
（プでない。テイコマイシンＡ２ファクター１．２．３
．４および５の分離ベルギ特許８３９．２５９に記載の
方払で得られたテイコマイシンＡ２複合物の１０グラム
を０．２％ギ酸アンモニウムーア廿トニ１〜リル（９：
１ ）混合物の１リツ１ヘルに溶解し、１規定Ｎ ａ
Ｏｌ−１でｐＨ７，５に調整する。この溶液をシラン
化シリカゲル６０ （ＨｅｒＣｋ ）の５００グラムを
含有するカラムに通ず。
カラムは、０．２％ギ酸アンモニウム溶液中１０％から
２０％までのアセトニトリルの直線状グラジェントで溶
出する。全容量は１０リツトルとする。
２０％までのアセトニトリルの直線状グラジェントで溶
出する。全容量は１０リツトルとする。
２０威宛の分画を集めＨＰ Ｌ、 Ｃでヂエックする。
次表に、代表的なｌ−Ｉ Ｐ Ｌ Ｃ分離にＪＨプるテ
ィコマイシンＡ２ファクター１．２．３．４および５に
おける保持時間（ｔＲ）を示す。操作条件は次表に示す
。
ィコマイシンＡ２ファクター１．２．３．４および５に
おける保持時間（ｔＲ）を示す。操作条件は次表に示す
。
表 １
ティコマイシンＡ２
ファクター 保持時間（分）１
２１、２ ２ ２２、６ ３ ２３、３ ４ ２５、８ ５ ２６、４ ３．５−ジヒドロキシ ８．８４トルエン （内部標準） カラム： ５ｕ ＺｏｒｂａｘｏＯＤＳ （Ｄｕ Ｐ
ｏｎｔ ）移動相：４０分のうちに、Ａ中０％Ｂから５
０％Ｂまで直線状グラジエン；へ Ａ）２５ ｍＨＮ ａ ＨＰ ０４ ／アセトニトリル
（９：１）０．１Ｎ Ｎａ０１−１でｐＨ６、ｏに緩
衝 Ｂ）２５ｍＨＮａｌ−１２ＰＯ４／アセトニ１〜リル（
３ニア）０．１Ｎ Ｎａ０ｌ（でｐＨ６、ｏに緩衝 流 速：２ｄ／分 検出器：２５４ｎｍでのＵ、Ｖ、／ｎトメータ同じＨＰ
ＩＣプロフィールの分画を集め、溶媒を減圧で蒸発させ
る。残った水溶液を、シラン化シリカゲル（６０）
（Ｈｅｒｃｋ ） ４７） １０’ｊラムヲ含有するカ
ラムに通ず。カラムは蒸留水で洗いギ酸アンモニウムを
除き、５０％水性アセトニトリルで溶出する。溶出液は
水を蒸発しゃずくするためにブタノールを加えて小容量
に濃縮し、ついで１：１アセＩ−ソーエチルエーテル混
合物で沈殿させる。
２１、２ ２ ２２、６ ３ ２３、３ ４ ２５、８ ５ ２６、４ ３．５−ジヒドロキシ ８．８４トルエン （内部標準） カラム： ５ｕ ＺｏｒｂａｘｏＯＤＳ （Ｄｕ Ｐ
ｏｎｔ ）移動相：４０分のうちに、Ａ中０％Ｂから５
０％Ｂまで直線状グラジエン；へ Ａ）２５ ｍＨＮ ａ ＨＰ ０４ ／アセトニトリル
（９：１）０．１Ｎ Ｎａ０１−１でｐＨ６、ｏに緩
衝 Ｂ）２５ｍＨＮａｌ−１２ＰＯ４／アセトニ１〜リル（
３ニア）０．１Ｎ Ｎａ０ｌ（でｐＨ６、ｏに緩衝 流 速：２ｄ／分 検出器：２５４ｎｍでのＵ、Ｖ、／ｎトメータ同じＨＰ
ＩＣプロフィールの分画を集め、溶媒を減圧で蒸発させ
る。残った水溶液を、シラン化シリカゲル（６０）
（Ｈｅｒｃｋ ） ４７） １０’ｊラムヲ含有するカ
ラムに通ず。カラムは蒸留水で洗いギ酸アンモニウムを
除き、５０％水性アセトニトリルで溶出する。溶出液は
水を蒸発しゃずくするためにブタノールを加えて小容量
に濃縮し、ついで１：１アセＩ−ソーエチルエーテル混
合物で沈殿させる。
上記の操作で純テイコマイシンＡ２ファクター１（４１
（Ｃｇ）およびファクター２（７７Ｃ１ｇ）をうる。テ
イコマイシンＡ２ファクター３は、テイコマイシンＡ２
ファクター２と１：１ｕ合物どなっているものを、つぎ
の操作条件で精製する。半調製用のＨＰＬＣを用いる。
（Ｃｇ）およびファクター２（７７Ｃ１ｇ）をうる。テ
イコマイシンＡ２ファクター３は、テイコマイシンＡ２
ファクター２と１：１ｕ合物どなっているものを、つぎ
の操作条件で精製する。半調製用のＨＰＬＣを用いる。
カラム： Ｗｈａｔｍａｎ Ｐａｒｔｉｓｉｌ■ＯＤＳ
Ｍ９１０１５０移動相：０．２％ギ酸酸アンモニウ
ム水溶液／アセユニ１〜リル７６：２４）。
Ｍ９１０１５０移動相：０．２％ギ酸酸アンモニウ
ム水溶液／アセユニ１〜リル７６：２４）。
流 速：４．！３＋＋ｆ！／分
検出器：Ｕ、Ｖ、フォトメータ−２５４ｎｍ添加ｆｆｉ
：２０ｍｇ この場合ＨＰ Ｌ Ｇで各分画をヂエックして精製をモ
ニターした。
：２０ｍｇ この場合ＨＰ Ｌ Ｇで各分画をヂエックして精製をモ
ニターした。
純テイコマイシンＡ２ファクター２を含Ｔｈ’ ７する
分画および純テイコマイシンＡ２ファクター３を含有す
る分画を合併し、脱塩し前記のように沈殿さゼた。（収
ｆｉ：５１０１１ｔｇのテイコマイシンＡ２ファクター
２および５２０■のテイコマイシンＡ２ファクター３）
。
分画および純テイコマイシンＡ２ファクター３を含有す
る分画を合併し、脱塩し前記のように沈殿さゼた。（収
ｆｉ：５１０１１ｔｇのテイコマイシンＡ２ファクター
２および５２０■のテイコマイシンＡ２ファクター３）
。
第１のカラムから得られる、ファクター４および５を１
：１の割合に含有する分画く約５００■）、平行して実
施した第２の分１ｌｌｌＦより同様に得られたファクタ
ー４および５の混合物含有別のプール（約４９０ＩＩｒ
ｇ）を合併し、テイコマイシンＡ２ファクター３の精製
について上記した操作条件を用いる半調製用１−Ｉ Ｐ
Ｌ Ｃで分り、３５０ＩＲｇのテイコマイシンＡ２フ
ァクター４および３００ＩＩｔｇのテイコマイシンＡ２
ファクター５を得た。ティコマイシンＡ２の純単一ファ
クターの化学的−物理的特徴 テイコマイシンＡ２ファクター１は白色無定型粉末で、
加熱゛すると、約２２０℃で暗化し始め、２２５℃で完
全に分解する。つぎの特徴を有する。
：１の割合に含有する分画く約５００■）、平行して実
施した第２の分１ｌｌｌＦより同様に得られたファクタ
ー４および５の混合物含有別のプール（約４９０ＩＩｒ
ｇ）を合併し、テイコマイシンＡ２ファクター３の精製
について上記した操作条件を用いる半調製用１−Ｉ Ｐ
Ｌ Ｃで分り、３５０ＩＲｇのテイコマイシンＡ２フ
ァクター４および３００ＩＩｔｇのテイコマイシンＡ２
ファクター５を得た。ティコマイシンＡ２の純単一ファ
クターの化学的−物理的特徴 テイコマイシンＡ２ファクター１は白色無定型粉末で、
加熱゛すると、約２２０℃で暗化し始め、２２５℃で完
全に分解する。つぎの特徴を有する。
ａ） ｐＨ＞７．０およびａｌｌ＜２の水、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、およびブ［ｌ
ピレングリコールに自由に溶解する。
ホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、およびブ［ｌ
ピレングリコールに自由に溶解する。
メチルセロソルブおよびグリセロールに僅溶メタノール
およびエタノールに難溶、クロロホルム、ベンゼン、ｎ
−ヘキサン、アセトニトリル、エチルエーテル、アセト
ン、酢酸エチル、四塩化炭素にほとんど不溶 ｂ）第１図に紫外部吸収スベク１〜ルを示す。つぎの吸
収極大を示す。
およびエタノールに難溶、クロロホルム、ベンゼン、ｎ
−ヘキサン、アセトニトリル、エチルエーテル、アセト
ン、酢酸エチル、四塩化炭素にほとんど不溶 ｂ）第１図に紫外部吸収スベク１〜ルを示す。つぎの吸
収極大を示す。
４９、 ５）
１１Ｈ７，４リン酸塩緩衝液中＝
ルを示す。つぎに吸収極大である。３７００−３１００
．２９６０−２８４０ （ヌジョール）、１６４５．１
５９０，１５１０，１４６０ （ヌジョール）、１３７
５（ヌジョール）、１３０５．１２３０．１１８０．１
１５５．１０６０，１０２５．９７０．８９０．８４５
．８１５．７２０（ヌジョール）； ｄ）不活性気体巾約１４０℃にあらかじめ乾燥した（％
ΔＷ＝８．５）試料の元素分析値の大体のパーセント組
成（平均値）をつぎに示す：炭素５６．７０％：水素４
．９０％；窒素６．６５％；塩素３．８０％；酸素（差
で）２７．９５％。
．２９６０−２８４０ （ヌジョール）、１６４５．１
５９０，１５１０，１４６０ （ヌジョール）、１３７
５（ヌジョール）、１３０５．１２３０．１１８０．１
１５５．１０６０，１０２５．９７０．８９０．８４５
．８１５．７２０（ヌジョール）； ｄ）不活性気体巾約１４０℃にあらかじめ乾燥した（％
ΔＷ＝８．５）試料の元素分析値の大体のパーセント組
成（平均値）をつぎに示す：炭素５６．７０％：水素４
．９０％；窒素６．６５％；塩素３．８０％；酸素（差
で）２７．９５％。
ｅ）、 ５ μＺＯｒｂａＸ■ＯＤＳカラムを用いる
逆相ＨＰＬＣで、４０分で溶液Ａ中Ｏ％から５０％まで
の溶液Ｂの直線状グラジェントで溶出（溶液Ａ：２５ｍ
ＨのＮａ１−１２ ＰＯ４／アセトニトリル（９／１
）０．Ｉ Ｎ（７）ＮａＯＨでｐｔ１６．Ｏｋ、緩衝、
溶液Ｂ：２５ｍＨのＮａＨ２ＰＯ４／アセトニトリル（
３／７ ）、Ｏ，ＩＮのＮａ０Ｉ−ＩＴ”ＤＩ＋６．０
に緩衝）、流速２−７分（内部標準：３，５−ジヒドロ
キシ−トルエンｔＲ８，８４分）。
逆相ＨＰＬＣで、４０分で溶液Ａ中Ｏ％から５０％まで
の溶液Ｂの直線状グラジェントで溶出（溶液Ａ：２５ｍ
ＨのＮａ１−１２ ＰＯ４／アセトニトリル（９／１
）０．Ｉ Ｎ（７）ＮａＯＨでｐｔ１６．Ｏｋ、緩衝、
溶液Ｂ：２５ｍＨのＮａＨ２ＰＯ４／アセトニトリル（
３／７ ）、Ｏ，ＩＮのＮａ０Ｉ−ＩＴ”ＤＩ＋６．０
に緩衝）、流速２−７分（内部標準：３，５−ジヒドロ
キシ−トルエンｔＲ８，８４分）。
ｆ）数滴のＤ２０添加ＤＭＳＯ−ｄ６中濃度２５■１０
．５ａ！！で測定して、２７０Ｈ１ｌｚの’ＨＮ Ｍ
Ｒスペクトル（全スペクトルは第３図に示す）はつぎの
群のシグナルを示す（ＴＭＳを内部標準として：δ−０
． ＱＱｐｐｍ ） ：０．８−１．５ （ｍ）： １
．７−２．３ （ｍ）：２．７−４．０ （ｍ）：４．
Ｏ−４，７（ｍ）：４．８−５．８ （ｍ）；６．２−
８．１ （ｍ＞。
．５ａ！！で測定して、２７０Ｈ１ｌｚの’ＨＮ Ｍ
Ｒスペクトル（全スペクトルは第３図に示す）はつぎの
群のシグナルを示す（ＴＭＳを内部標準として：δ−０
． ＱＱｐｐｍ ） ：０．８−１．５ （ｍ）： １
．７−２．３ （ｍ）：２．７−４．０ （ｍ）：４．
Ｏ−４，７（ｍ）：４．８−５．８ （ｍ）；６．２−
８．１ （ｍ＞。
ｇ）酸官能基を有し、塩を形成する。
ｈ） 塩を形成する塩基性官能基を有する。
ｉ）高速原子衝撃（ＦＡＢ）をイオン原に用いる質量ス
ペクトル分析で測定して分子量は約１８７５ （ＦＡＢ
質量スペクＩ〜ルの測定についてはたとえばＨ，Ｂａｒ
ｂｅｒ等、Ｎａｔｕｒｅ、 ２９３、Ｎｏ、５８３０゜
２７０−７５ （１９８１））。
ペクトル分析で測定して分子量は約１８７５ （ＦＡＢ
質量スペクＩ〜ルの測定についてはたとえばＨ，Ｂａｒ
ｂｅｒ等、Ｎａｔｕｒｅ、 ２９３、Ｎｏ、５８３０゜
２７０−７５ （１９８１））。
テイコマイシンＡ２ファクター２は白色無定型粉末で２
１０℃に加熱すると暗化し、２５０℃で完全に分解する
。つぎの特性を有する。
１０℃に加熱すると暗化し、２５０℃で完全に分解する
。つぎの特性を有する。
ａ）ｐＨ＞７．０またはｌ）Ｈ＜２の水、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキサイドおよびプロピレング
リコールに自由に溶解し；メチルセロソルブおよびグリ
セロールに僅溶で：メタノールおよびエタノールに難溶
で；クロロホルム、ベンピン、ｎ−ヘキリーン、アセト
ニトリル、エチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、四
塩化炭素に不溶である。
ムアミド、ジメチルスルホキサイドおよびプロピレング
リコールに自由に溶解し；メチルセロソルブおよびグリ
セロールに僅溶で：メタノールおよびエタノールに難溶
で；クロロホルム、ベンピン、ｎ−ヘキリーン、アセト
ニトリル、エチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、四
塩化炭素に不溶である。
ｂ） 第４図に紫外部吸収スペクトルを示づ。つぎの吸
収極大を与える。
収極大を与える。
リン酸緩衝液ａｌ１７．４中：
０、ＩＮの水酸化ナトリウム中：
Ｃ）第５図にヌジョール中の赤外部吸収スペクＩ〜ルを
示す。つぎの吸収極大を認める。３７００−３１００．
２９６０−２８６０（ヌジコール）、１６４５．１５９
０．１５１０，１４６０（ヌジョール＞、１３７５（ヌ
ジョール）、１３００゜１２６０．１２３０．１１８０
，１１５０，１０６０．１０２５．９７０，８９０，８
４５．８１５．７２０（ヌジョール）。
示す。つぎの吸収極大を認める。３７００−３１００．
２９６０−２８６０（ヌジコール）、１６４５．１５９
０．１５１０，１４６０（ヌジョール＞、１３７５（ヌ
ジョール）、１３００゜１２６０．１２３０．１１８０
，１１５０，１０６０．１０２５．９７０，８９０，８
４５．８１５．７２０（ヌジョール）。
ｄ）元素分析値、不活性気体中で試料を約１４０℃に加
熱したあと（％ΔＷ＝９．８）の大体のパセン１〜組成
（平均）をつぎに示ず：炭素、５６．１！：）％；水素
、５．１５％；窒素、６．３０％：塩素、３．９０％；
酸素（差）、２８．５０％。
熱したあと（％ΔＷ＝９．８）の大体のパセン１〜組成
（平均）をつぎに示ず：炭素、５６．１！：）％；水素
、５．１５％；窒素、６．３０％：塩素、３．９０％；
酸素（差）、２８．５０％。
ｅ） ５１１ Ｚｏｒｂａｘ■ｏＤｓカラムを用い
る逆相ＨＰＬＣで、４０分で溶液Ａ中、溶液Ｂの０％か
ら５０％までの直線状グラジェント（溶液Ａ：２５ｍＨ
のＮａＮ３ ＰＯ４／アセトニトリル（９／１ ） 、
０．Ｉ ＮのＮａ０ｌ−１ｒｐｌ＋６．０に緩衝。溶液
Ｂ：２５ｍＨのＮａ１−１２．ＰＯ４／７ゼトニｔ−１
））Ｌｔ （３／７ ） ０．１ ＮノＮ ａＯＨテｐ
ｔ１６．０に緩衝）で、２ｍ／分で溶出し、保持時間（
１，）２２．６分。（内部標準：３，５−ジヒドロキシ
トルエン、ｔＲ８，８４分）。
る逆相ＨＰＬＣで、４０分で溶液Ａ中、溶液Ｂの０％か
ら５０％までの直線状グラジェント（溶液Ａ：２５ｍＨ
のＮａＮ３ ＰＯ４／アセトニトリル（９／１ ） 、
０．Ｉ ＮのＮａ０ｌ−１ｒｐｌ＋６．０に緩衝。溶液
Ｂ：２５ｍＨのＮａ１−１２．ＰＯ４／７ゼトニｔ−１
））Ｌｔ （３／７ ） ０．１ ＮノＮ ａＯＨテｐ
ｔ１６．０に緩衝）で、２ｍ／分で溶出し、保持時間（
１，）２２．６分。（内部標準：３，５−ジヒドロキシ
トルエン、ｔＲ８，８４分）。
ｆ） Ｄ Ｏ数滴添加ＤＭＳＯ−ｄ６中で記録した
２７０ ＨＮ３の’ＨＮＭＲ（第６図に示す）はつぎの
シグナル群を示ずくｍ度２５■１０．５ｄ＞（ＴＭＳの
内部標準をδ−０，００ｐｐｍ ） ：０、 ７−１．
５ （ｍ） ： １． ８−２． ２ （ｍ
＞ ：２、 ７−４．５ （ｍ） ：４． ６−
５． ７ （ｍ） ；６、 ：２−８． １
（ｍ） 。
２７０ ＨＮ３の’ＨＮＭＲ（第６図に示す）はつぎの
シグナル群を示ずくｍ度２５■１０．５ｄ＞（ＴＭＳの
内部標準をδ−０，００ｐｐｍ ） ：０、 ７−１．
５ （ｍ） ： １． ８−２． ２ （ｍ
＞ ：２、 ７−４．５ （ｍ） ：４． ６−
５． ７ （ｍ） ；６、 ：２−８． １
（ｍ） 。
ｇ）塩を形成する酸官能基を有する。
ｈ）塩を形成する塩基官能基を有する。
） ＦＡＢマススペクトルで測定して約１８７７の分
子間。
子間。
テイコマイシンＡ２ファクター３は白色無定型の粉末で
、加熱すると２０５℃で分解を始め、２５０℃で完全に
分解する。つぎの特性を有する：ａ） ｐＨ＞７．０
またはｐＨ＜２．０の水、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキサイドおよびプロピレングリコールに自由
に溶解し；メチルセロソルブおよびグリセロールに僅溶
で；メタノールおよびエタノールに難溶で；クロロホル
ム、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、アセトニトリル、■デル
エテル、アセトン、酢酸エチル、四塩化炭素にほとんど
不溶である。
、加熱すると２０５℃で分解を始め、２５０℃で完全に
分解する。つぎの特性を有する：ａ） ｐＨ＞７．０
またはｐＨ＜２．０の水、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキサイドおよびプロピレングリコールに自由
に溶解し；メチルセロソルブおよびグリセロールに僅溶
で；メタノールおよびエタノールに難溶で；クロロホル
ム、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、アセトニトリル、■デル
エテル、アセトン、酢酸エチル、四塩化炭素にほとんど
不溶である。
ｂ）紫外部スペクトルを第７図に示ずが、極大吸収ばつ
ぎのようである。
ぎのようである。
４．９．２）
ｐｌ＋７．／１のリン酸緩衝液中；
０．１Ｎの水酸化ナトリウム中；
Ｃ）第８図にヌジョール中の赤外部スペクトルを示す。
つぎのような吸収極大を認める。３７００３１００．２
９６０−２８５０ （ヌジョール）；１６４５．１５９
０．１５１０，１４６０ （ヌジョール）、１３７５（
ヌジョール）：１３００゜１２３０．１１８０，１１５
０，１１２０，１０６０．１０３０，９７０．８９０，
８４５．８２０．８００，７２０ （ヌジョール）。
９６０−２８５０ （ヌジョール）；１６４５．１５９
０．１５１０，１４６０ （ヌジョール）、１３７５（
ヌジョール）：１３００゜１２３０．１１８０，１１５
０，１１２０，１０６０．１０３０，９７０．８９０，
８４５．８２０．８００，７２０ （ヌジョール）。
ｄ）元素分析値、不活性気体中であらかじめ約１４０℃
に加熱した試料（％ΔＷ＝１２．０）は、つぎの大体の
組成パーセント（平均）を示ず：炭素、５６．２６％：
水素、５．２０％；窒素、６．６９％；塩素、３．９５
％：酸素（差）、２７．９０％。
に加熱した試料（％ΔＷ＝１２．０）は、つぎの大体の
組成パーセント（平均）を示ず：炭素、５６．２６％：
水素、５．２０％；窒素、６．６９％；塩素、３．９５
％：酸素（差）、２７．９０％。
ｅ） ５ μ２ｏｒｂａｘ■ＯＤＳカラムを用い、溶
液Ａ中、溶液Ｂを、４０分のうちに０％から５０％とす
る直線状グラジェント（溶液Ａ：２５ｍＨのＮａＮ３
ＰＯ４／７セトニＩ−＋）ル（９／１ 、）、０．１Ｎ
のＮ ａ Ｏｔ−ｒｒｐｕｅ 、 Ｏに緩衝、溶液Ｂ：
２５ｍＨのＮａ１−１２ＰＯ４／アセトニトリル（３／
７ ）、０．ＩＮのＮ ａ Ｏｌ−１でｐＨ６，０に緩
衝）とし、２ｍ／分の流速での逆相ＨＰ ｌ−Ｃで分析
して、保持時間（ｔＲ）は２３．３分（内部標準：３．
５−ジヒドロキシトルエン１：Ｒｓ、８４分）。
液Ａ中、溶液Ｂを、４０分のうちに０％から５０％とす
る直線状グラジェント（溶液Ａ：２５ｍＨのＮａＮ３
ＰＯ４／７セトニＩ−＋）ル（９／１ 、）、０．１Ｎ
のＮ ａ Ｏｔ−ｒｒｐｕｅ 、 Ｏに緩衝、溶液Ｂ：
２５ｍＨのＮａ１−１２ＰＯ４／アセトニトリル（３／
７ ）、０．ＩＮのＮ ａ Ｏｌ−１でｐＨ６，０に緩
衝）とし、２ｍ／分の流速での逆相ＨＰ ｌ−Ｃで分析
して、保持時間（ｔＲ）は２３．３分（内部標準：３．
５−ジヒドロキシトルエン１：Ｒｓ、８４分）。
ｆ）数滴のＤ２０を加えたＤＭＳＯ−ｄ６中（濃度２５
ｒＲｇ１０．５ｍｅ）で測定した２ ７０ ＭＨｚ’Ｈ
Ｎ Ｍ Ｒスペクトルを第９図に示す。っぎのシグナル
を示す（内部標準ＴＭＳ、δ−０，００ｐｌ）ｍ ）：
０．７−１．５ （ｍ）； １．８−２．０（ｍ）：２
．７−４．５ （ｍ）：４．６−５．７（ｍ）：６．２
−８．０ （ｍ）。
ｒＲｇ１０．５ｍｅ）で測定した２ ７０ ＭＨｚ’Ｈ
Ｎ Ｍ Ｒスペクトルを第９図に示す。っぎのシグナル
を示す（内部標準ＴＭＳ、δ−０，００ｐｌ）ｍ ）：
０．７−１．５ （ｍ）； １．８−２．０（ｍ）：２
．７−４．５ （ｍ）：４．６−５．７（ｍ）：６．２
−８．０ （ｍ）。
ｇ）塩を形成しうる酸性基を有する。
ｈ）塩を形成しうる塩基性基を有する。
） ＦＡＢ質聞又聞スペクトル定して、分子伊約１８
７７゜ ティコマイシンへ２フアクター４は白色無定型粉末で、
加熱すると約２１０℃で暗化し始め、２５０℃で完全に
分解し、つぎの特性を示す。
７７゜ ティコマイシンへ２フアクター４は白色無定型粉末で、
加熱すると約２１０℃で暗化し始め、２５０℃で完全に
分解し、つぎの特性を示す。
ａ） ｐＨ＞７．０またはｐＨ＜２．０の水、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドおよびプロピ
レングリコール中に自由に溶解する；メチルセロソルブ
およびグリセロールに僅溶である：メタノールおよびエ
タノールに難溶である、クロロホルム、ベンゼン、ｎ−
ヘキナン、アセトニトリル、エチルエーテル、アヒトン
、酢酸エチル、四塩化炭素にほとんど不溶である。
ルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドおよびプロピ
レングリコール中に自由に溶解する；メチルセロソルブ
およびグリセロールに僅溶である：メタノールおよびエ
タノールに難溶である、クロロホルム、ベンゼン、ｎ−
ヘキナン、アセトニトリル、エチルエーテル、アヒトン
、酢酸エチル、四塩化炭素にほとんど不溶である。
ｂ）第１０図に紫外部吸収スペクトルを示す。吸収極大
はつぎのようである。
はつぎのようである。
５２、 ５）
ｐＨ７，４リン酸緩衝液中：
Ｃ）ヌジョール中の赤外部スペクトルを第１１図に示す
。吸収極大はつぎのようである： ３７００３１００．
２９６０−２８４０ （ヌジョール）、１６４５．１５
９０．１５１０，１４６０ （ヌジョール）、１３７５
（ヌジョール）、１３００゜１２３０．１１７５．１１
４０．１０６０，１０２５．９７０．８９０．８４０．
８１５．７２０（ヌジョール）。
。吸収極大はつぎのようである： ３７００３１００．
２９６０−２８４０ （ヌジョール）、１６４５．１５
９０．１５１０，１４６０ （ヌジョール）、１３７５
（ヌジョール）、１３００゜１２３０．１１７５．１１
４０．１０６０，１０２５．９７０．８９０．８４０．
８１５．７２０（ヌジョール）。
ｄ）元素分析値。不活性気体中で約１４０℃に予備乾燥
した試料（％ΔＷ＝９．８）の大体の組成パーセントを
つぎに示す（平均）：炭素５６．５０％：水素、５．１
０％；窒素、６．５０％；塩素、３．８０％；酸素（差
）２８．１０％０ｅ） ５ μＺｏｒｂａｘｏＯＤ
Ｓカラムを用い、溶液Ａ中溶液Ｂを、４０分のうちに０
％から５０％とする直線状グラジェント（溶液Ａ：２５
ｍＨのＮａＮ３ ＰＯ４／７セトニトリル（９／１）、
０、ＩＮ（７）ＮａＯＨでＩ）Ｈ６，Ｏに緩衝、溶液Ｂ
：２５ｍＨのＮａＨ２ＰＯ４／アセトニトリル＜ ３／
７ ）、０．ＩＮのＮａ０）−１ｒｐＨ６，０に緩衝）
とし、２Ｉｄ、７分の流速での逆相ＨＰ Ｉ−Ｃで分析
して、保持時間（ｔＲ）は２５．８分く内部標準＝３，
５−ジヒドロキシトルエンｔＲ８，８４分〉。
した試料（％ΔＷ＝９．８）の大体の組成パーセントを
つぎに示す（平均）：炭素５６．５０％：水素、５．１
０％；窒素、６．５０％；塩素、３．８０％；酸素（差
）２８．１０％０ｅ） ５ μＺｏｒｂａｘｏＯＤ
Ｓカラムを用い、溶液Ａ中溶液Ｂを、４０分のうちに０
％から５０％とする直線状グラジェント（溶液Ａ：２５
ｍＨのＮａＮ３ ＰＯ４／７セトニトリル（９／１）、
０、ＩＮ（７）ＮａＯＨでＩ）Ｈ６，Ｏに緩衝、溶液Ｂ
：２５ｍＨのＮａＨ２ＰＯ４／アセトニトリル＜ ３／
７ ）、０．ＩＮのＮａ０）−１ｒｐＨ６，０に緩衝）
とし、２Ｉｄ、７分の流速での逆相ＨＰ Ｉ−Ｃで分析
して、保持時間（ｔＲ）は２５．８分く内部標準＝３，
５−ジヒドロキシトルエンｔＲ８，８４分〉。
ｆ）塩を形成しうる酸性官能基を有する。
０）塩を形成しうる塩基性官能基を有する。
ｈ） ＦＡＢ質量スペクトルで測定して分子量的１８
９１゜ テイコマイシンＡ２ファクター５は白色無定型粉末で２
１０℃に加熱すると暗化しはじめ、２５０℃で完全に分
解し、つぎの特性を有する。
９１゜ テイコマイシンＡ２ファクター５は白色無定型粉末で２
１０℃に加熱すると暗化しはじめ、２５０℃で完全に分
解し、つぎの特性を有する。
ａ）ｔ＋Ｈ＞７．０またはｐＨ＜２．０の水、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、およびプロピ
レングリコールに自由に溶解し；メチルセロソルブおよ
びグリセロールに僅溶で：メタノールおよびエタノール
に難溶で、クロロホルム、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、ア
セトニトリル、エチルエーテル、アセトン、酢酸エチル
、四塩化炭素にほとんど不溶である。
ホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、およびプロピ
レングリコールに自由に溶解し；メチルセロソルブおよ
びグリセロールに僅溶で：メタノールおよびエタノール
に難溶で、クロロホルム、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、ア
セトニトリル、エチルエーテル、アセトン、酢酸エチル
、四塩化炭素にほとんど不溶である。
ｂ）紫外部吸収スペクトルを第１２図に示すが、吸収極
大はつぎのようである。
大はつぎのようである。
＝４９． ６）
１）８７．４のリン酸緩衝液中；
０．１Ｎの水酸化ナトリウム中；
Ｃ）第１３図にヌジョール中の赤外部吸収スペクトルを
示す。つぎの吸収極大を認める：３７００３１００．２
９６Ｃ）−２８４０（ヌジョール）、１６４５．１５９
０．１５１０．１４６０（ヌジョール）、１３７５（ヌ
ジョール）、１３００．１２３０．１１７５．１１４５
．１０６０．１０２５．９７０．８９０．８４０，８１
５．７２０（ヌジョール）。
示す。つぎの吸収極大を認める：３７００３１００．２
９６Ｃ）−２８４０（ヌジョール）、１６４５．１５９
０．１５１０．１４６０（ヌジョール）、１３７５（ヌ
ジョール）、１３００．１２３０．１１７５．１１４５
．１０６０．１０２５．９７０．８９０．８４０，８１
５．７２０（ヌジョール）。
ｄ）元素分析値、不活性気体中であらかじめ約１４０℃
に加熱した試料（％ΔＷ＝１０．１）は、つぎの人体の
組成パーセント（平均）を示す；炭素、５６．６０％；
水素、５．０５％；窒素、６．６３％；塩素、３．８５
％；酸素（差）、２７．８７％。
に加熱した試料（％ΔＷ＝１０．１）は、つぎの人体の
組成パーセント（平均）を示す；炭素、５６．６０％；
水素、５．０５％；窒素、６．６３％；塩素、３．８５
％；酸素（差）、２７．８７％。
ｅ） ５ μＺｏｒｂａｘ■ＯＤＳカラムを用い、溶
液Ａ中溶液Ｂを４０分のうちに、０％から５０％とで−
る直線状グラジェント（溶液Ａ：２５ｍＨのＮａＨ２Ｐ
Ｏ４／アセトニトリル（９／１）、０．１ＮのＮａＯＨ
で１ｌＨ６，０に緩衝、溶液Ｂ：２５ｍＨのＮａｌ−１
２ＰＯ４／アセトニトリル（３／７ ）、０．ＩＮのＮ
ａ Ｏｌ−１でｐ＋＋６．０に緩衝）とし、２ｄ／分
の流速での逆相日ＰＬＣで分析して、保持時間（ｔＲ’
）２６．４分（内部標準：３．５−ジヒドロ：１ニジト
ルエンｔ、８．８４分）。
液Ａ中溶液Ｂを４０分のうちに、０％から５０％とで−
る直線状グラジェント（溶液Ａ：２５ｍＨのＮａＨ２Ｐ
Ｏ４／アセトニトリル（９／１）、０．１ＮのＮａＯＨ
で１ｌＨ６，０に緩衝、溶液Ｂ：２５ｍＨのＮａｌ−１
２ＰＯ４／アセトニトリル（３／７ ）、０．ＩＮのＮ
ａ Ｏｌ−１でｐ＋＋６．０に緩衝）とし、２ｄ／分
の流速での逆相日ＰＬＣで分析して、保持時間（ｔＲ’
）２６．４分（内部標準：３．５−ジヒドロ：１ニジト
ルエンｔ、８．８４分）。
ｒ）塩を形成しうる酸性基を有する。
ｇ）塩を形成しうる塩基性基を右する。
ｈ） ＦＡＢ質量スペクトルで測定して分子間約１８
９１゜ テイコマイシンＡ２ファクター１．２．３．４および５
のそれぞれは塩を形成しつる酸性基を右する。テイコマ
イシンＡ２ファクター１．２．３．４および５のアルカ
リ金属、アルカリ土金属および薬剤として許容されつる
アンモニウム塩は、本発明のさらに別の目的である。
９１゜ テイコマイシンＡ２ファクター１．２．３．４および５
のそれぞれは塩を形成しつる酸性基を右する。テイコマ
イシンＡ２ファクター１．２．３．４および５のアルカ
リ金属、アルカリ土金属および薬剤として許容されつる
アンモニウム塩は、本発明のさらに別の目的である。
代表的なアルカリ金属およびアルカリ土金属塩には、ナ
トリウム塩ゲルウム、リチウム、カルシウムおよびマグ
ネシウム塩がある。アンモニウム塩にはアンモニウムお
よび１級、２級または３級（Ｃ−Ｃ４）アルキルアンモ
ニウムおよびヒト０キシ−（Ｃ−Ｃ４）アルキルアンモ
ニウム指１がある。アルカリおよびアルカリ土金属塩は
、金属塩を製造するだめのふつうの方法で製造しうる。
トリウム塩ゲルウム、リチウム、カルシウムおよびマグ
ネシウム塩がある。アンモニウム塩にはアンモニウムお
よび１級、２級または３級（Ｃ−Ｃ４）アルキルアンモ
ニウムおよびヒト０キシ−（Ｃ−Ｃ４）アルキルアンモ
ニウム指１がある。アルカリおよびアルカリ土金属塩は
、金属塩を製造するだめのふつうの方法で製造しうる。
たとえば１ｌｌｌ［酸形のテイコマイシンＡ２ファクタ
ー１．２．３．４または５を、プロピレングリコールの
ような適当な溶媒に溶解し、適当な選択した無ｍ塩基の
化学量論的量を、得られた溶液に加える。
ー１．２．３．４または５を、プロピレングリコールの
ような適当な溶媒に溶解し、適当な選択した無ｍ塩基の
化学量論的量を、得られた溶液に加える。
生成するアルカリまたはアルカリ土金属塩は、非溶媒で
沈殿させ、濾過して採取する。
沈殿させ、濾過して採取する。
別様には、これらの塩を凍結乾燥で実質的に無水の形に
調製しうる。その場合、適当に選択したアルカリまたは
アルカリ土金属の炭酸塩または水酸化物をｐ１１７から
８にするように加えて遊離酸形を塩にして得られた、望
む塩を含有する水溶液にり不溶物を濾去し、凍結乾燥す
る。
調製しうる。その場合、適当に選択したアルカリまたは
アルカリ土金属の炭酸塩または水酸化物をｐ１１７から
８にするように加えて遊離酸形を塩にして得られた、望
む塩を含有する水溶液にり不溶物を濾去し、凍結乾燥す
る。
有機アンモニウム塩はテイコマイシンＡ２ファクター１
．２．３．４および５の遊１１１を酸型を適当な溶媒た
とえばプロピレングリコールに含有する溶液に適当に選
択したアミンを加え溶媒および過剰のアミンを蒸発さづ
−か、または、できるだ（〕少吊の水中で上記の試剤を
接触さけ非溶媒を加えて得られた塩を沈殿さすことによ
り調製しつる。
．２．３．４および５の遊１１１を酸型を適当な溶媒た
とえばプロピレングリコールに含有する溶液に適当に選
択したアミンを加え溶媒および過剰のアミンを蒸発さづ
−か、または、できるだ（〕少吊の水中で上記の試剤を
接触さけ非溶媒を加えて得られた塩を沈殿さすことによ
り調製しつる。
前記したように、ティ」マイシンＡ２ファクター１．２
．３．４、および５のそれぞれは、塩となしうる塩基性
官能基を有する。純粋な単一ファクターと、むしろ強い
酸、なるべくは鉱酸とを接触さす、この方面の技術で知
られる方法で製造した、薬剤として許容されつる酸付加
塩は、本発明の別の目的となる。ティコ・マイシンＡ２
ファクター２プ川〜リウム塩の製造 テイコマイシンＡ２ファクター２（１５０■、１５〆）
の水溶液を、０．１ＮのＮａＯＨを滴下して、ｐＨ８，
０とする。得られた溶液を濾過し、凍結乾燥システムの
室に移し、凍結さ往る。完全に凍結したら、室を０．１
トールの真空とし、プレートを０℃に加熱して氷を昇華
さゼる。操作は生成物がほとんど乾燥するまで続りる。
．３．４、および５のそれぞれは、塩となしうる塩基性
官能基を有する。純粋な単一ファクターと、むしろ強い
酸、なるべくは鉱酸とを接触さす、この方面の技術で知
られる方法で製造した、薬剤として許容されつる酸付加
塩は、本発明の別の目的となる。ティコ・マイシンＡ２
ファクター２プ川〜リウム塩の製造 テイコマイシンＡ２ファクター２（１５０■、１５〆）
の水溶液を、０．１ＮのＮａＯＨを滴下して、ｐＨ８，
０とする。得られた溶液を濾過し、凍結乾燥システムの
室に移し、凍結さ往る。完全に凍結したら、室を０．１
トールの真空とし、プレートを０℃に加熱して氷を昇華
さゼる。操作は生成物がほとんど乾燥するまで続りる。
約１％含水間まで。このように得られたテイコマイシン
Ａ２ファクター２ナトリウム塩を２５成のメチルセロソ
ルブ／Ｈ２Ｏ３／１に溶解し、０．１ＮＨ（ｌで滴定す
ると、ｐにニア、０３および４゜７８を特徴とづる２つ
の滴定可能の官能基の存在をボず。
Ａ２ファクター２ナトリウム塩を２５成のメチルセロソ
ルブ／Ｈ２Ｏ３／１に溶解し、０．１ＮＨ（ｌで滴定す
ると、ｐにニア、０３および４゜７８を特徴とづる２つ
の滴定可能の官能基の存在をボず。
上記の方法を行なうが、ティコマイシンＡ２）７１クタ
ー１．３．４および５より出発して、相当するナトリウ
ム塩をうる。得られた塩中のプ１〜すラムを定量すると
、モノナトリウム塩である。
ー１．３．４および５より出発して、相当するナトリウ
ム塩をうる。得られた塩中のプ１〜すラムを定量すると
、モノナトリウム塩である。
グラム陽性細菌に主に活性を示すテイコマイシンＡ２フ
ァクター１．２．３．４および５のインごドロー抗菌活
性を、ミクロタイターシステム中で２倍希釈法を用いて
、ぶどう球菌および連鎖球菌の臨床分離株に対して調べ
た。Ｐｅｎａｓｓａｙブロス（Ｄｉｆｃｏ ）を前者に
、Ｔｏｄｄ−Ｈｅｗｉ ｔｔブロス（Ｄｉｒｃｏ ）を
後者に用いた。ブロス１夜培養物を、最終接種体が約１
０３コロニー形成単位／Ｉｄになるように希釈した。３
７℃で１８−２４時間インキュベーションしたあと、肉
眼に見える発育を示さない最低濃度を最小阻止濃度（Ｍ
ＩＣ）とした。
ァクター１．２．３．４および５のインごドロー抗菌活
性を、ミクロタイターシステム中で２倍希釈法を用いて
、ぶどう球菌および連鎖球菌の臨床分離株に対して調べ
た。Ｐｅｎａｓｓａｙブロス（Ｄｉｆｃｏ ）を前者に
、Ｔｏｄｄ−Ｈｅｗｉ ｔｔブロス（Ｄｉｒｃｏ ）を
後者に用いた。ブロス１夜培養物を、最終接種体が約１
０３コロニー形成単位／Ｉｄになるように希釈した。３
７℃で１８−２４時間インキュベーションしたあと、肉
眼に見える発育を示さない最低濃度を最小阻止濃度（Ｍ
ＩＣ）とした。
フフ！クター１．２．３．４および５の微生物活性（７
）Ｉ対向な比較を、Ｓ、 ａｃｒｅ’ｓ△王ＣＣ６５３
８を試験菌、テイコマイシンＡ２複合物を標準にして寒
天拡散法で実施した。テイコマイシンＡ２ファクター１
、テイコマイシンＡ２ファクター２、テイコマイシンＡ
２ファクター３、テイコマイシンＡ ファクター４、テ
イコマイシンＡ２複合物ター５および標準に用いるティ
コマイシン複合物の適当量を２０００μ９ ／ ｍ（！
、にジメヂルボルムアミドに溶解づる。溶液は、１％牛
血消を加えた、ｐＨ７，４，０，０６７Ｍのリン酸緩衝
液でさらに希釈し、２．５．５．１０および２０μ９／
蛇の濃度とした。
）Ｉ対向な比較を、Ｓ、 ａｃｒｅ’ｓ△王ＣＣ６５３
８を試験菌、テイコマイシンＡ２複合物を標準にして寒
天拡散法で実施した。テイコマイシンＡ２ファクター１
、テイコマイシンＡ２ファクター２、テイコマイシンＡ
２ファクター３、テイコマイシンＡ ファクター４、テ
イコマイシンＡ２複合物ター５および標準に用いるティ
コマイシン複合物の適当量を２０００μ９ ／ ｍ（！
、にジメヂルボルムアミドに溶解づる。溶液は、１％牛
血消を加えた、ｐＨ７，４，０，０６７Ｍのリン酸緩衝
液でさらに希釈し、２．５．５．１０および２０μ９／
蛇の濃度とした。
濾紙ディスクを試料溶液で浸し、試験菌の懸濁液を接種
しである寒天プレートの表面上に規則的に間隔をあ【プ
ておいた。プレー１〜は３７℃で１８時間インキュベー
トし、阻１Ｆ帯の直径を測定した。
しである寒天プレートの表面上に規則的に間隔をあ【プ
ておいた。プレー１〜は３７℃で１８時間インキュベー
トし、阻１Ｆ帯の直径を測定した。
得られたデーターをコンピューターに入れ、複合物を基
準として、個々のファクターの力価を計算しｌｃ０結果
を下に示１゜ テイコマイシンＡ２ファクター１ ８４１Ｕ／■ 一アイコマイシンＡ２ファクター２ １０８６Ｕ ／■ テイコマイシンＡ２ファクター３ １１３１Ｕ／喀 テイコマイシンＡ２ファクター４ １０６６Ｕ ／■ テイコマイシンＡ２ファクター５ ９５４１Ｊ／〜 テイコマイシンへ２複合物 １０００Ｕ ／■ ティコマイシンＡ２ファクター２．３．４おにび５をさ
らにｓ、 ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅおよびｓ、 ｐｙｏｇ
ｃｎｃｓでマウスにおこした感染症についで調べてみた
。
準として、個々のファクターの力価を計算しｌｃ０結果
を下に示１゜ テイコマイシンＡ２ファクター１ ８４１Ｕ／■ 一アイコマイシンＡ２ファクター２ １０８６Ｕ ／■ テイコマイシンＡ２ファクター３ １１３１Ｕ／喀 テイコマイシンＡ２ファクター４ １０６６Ｕ ／■ テイコマイシンＡ２ファクター５ ９５４１Ｊ／〜 テイコマイシンへ２複合物 １０００Ｕ ／■ ティコマイシンＡ２ファクター２．３．４おにび５をさ
らにｓ、 ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅおよびｓ、 ｐｙｏｇ
ｃｎｃｓでマウスにおこした感染症についで調べてみた
。
テイコマイシンＡ２複合物と比較して実験しＩＣ０結渠
を次表３に示す。
を次表３に示す。
表３
インビボ−抗菌活性
表 ４
マウス急性毒性（腹腔）
テイコマイシンＡ２ファクター１，２，３．４ｄ５よび
５についてのマウス腹腔急性毒性を次表４にボす。
５についてのマウス腹腔急性毒性を次表４にボす。
上記から、テイコマイシンＡ２ファクター１、テイコマ
イシンＡ２ファクター２、テイコマイシンＡ２ファクタ
ー３、テイコマイシンＡ２ファクター４およびティコマ
イシンへ２フアクター５は、活性成分に感受性の病原性
細菌でおこる感染症の予防おＪ：び治療に、ヒ１〜およ
び獣医用の薬に用いる抗菌性調製物の活性成分として効
果的に用いうることが分った。そのような治療で、これ
らの化合物はそのままかまたは単一の個々のファクター
として、または、それらの活性パターンの類似性から、
５つのファクターの２つまたはそれ以上の任意の割合の
混合物の形状で用いうる。本発明の化合物は、軽口、局
所または注射投与しつる。しかし注射投与がもっとも有
利である。投与のルートに応じて、経口、局所または注
射投与しうる。
イシンＡ２ファクター２、テイコマイシンＡ２ファクタ
ー３、テイコマイシンＡ２ファクター４およびティコマ
イシンへ２フアクター５は、活性成分に感受性の病原性
細菌でおこる感染症の予防おＪ：び治療に、ヒ１〜およ
び獣医用の薬に用いる抗菌性調製物の活性成分として効
果的に用いうることが分った。そのような治療で、これ
らの化合物はそのままかまたは単一の個々のファクター
として、または、それらの活性パターンの類似性から、
５つのファクターの２つまたはそれ以上の任意の割合の
混合物の形状で用いうる。本発明の化合物は、軽口、局
所または注射投与しつる。しかし注射投与がもっとも有
利である。投与のルートに応じて、経口、局所または注
射投与しうる。
しかし注射投与がもっとも有利である。投与ルートに応
じて、これらの化合物は種々の投与形態に処方しうる。
じて、これらの化合物は種々の投与形態に処方しうる。
経口投与用の調製物はカプセル、錠剤、液状溶液または
懸濁液となしうる。この方面の技術で知られているよう
に、カプセルおよび錠剤は、活性成分に加えて、従来か
ら用いられている助剤、乳糖、リン酸カルシウム、ソル
ビトールおよび類似の希釈剤、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコールのような滑剤、ポ
リビニルピロリドン、ゲラチン、ソルビトール、トラガ
カント、アカシア、風味剤のような結合剤および許容さ
れつる崩壊剤、湿展剤を含有しうる。
懸濁液となしうる。この方面の技術で知られているよう
に、カプセルおよび錠剤は、活性成分に加えて、従来か
ら用いられている助剤、乳糖、リン酸カルシウム、ソル
ビトールおよび類似の希釈剤、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコールのような滑剤、ポ
リビニルピロリドン、ゲラチン、ソルビトール、トラガ
カント、アカシア、風味剤のような結合剤および許容さ
れつる崩壊剤、湿展剤を含有しうる。
−船釣に水性または油性の溶液または懸濁液の形の液体
調製物は、懸濁剤のような従来から用いられている添加
物を含有しうる。局所的使用には、本発明の化合物は、
皮膚を鼻およびのどの粘膜または気管の組織を通しての
吸収に適当な形にも調製でき、便宜とあれば、液状スプ
レーまたは吸入剤、ロゼンジまたはのどに塗布する形状
ともなしうる。眼や耳に施すには、ｗＡ製物は液体また
は半固体となしうる。軟膏、クリーム、ローション、ペ
イントまたは粉末のように疎水性または親水性のベース
に処方して、局所施用しうる。注射用の組成物は、油状
または水性のビヒクル中に懸濁液、溶液またはエマルジ
ョンとすることができ懸濁剤、安定化剤および（または
）分散剤のような処方用薬剤を含有しつる。別様には、
活性成分を粉末にしておいて、使用時に、無菌水のよう
な適当なビヒクルで再構成しうる。投与すべき活性成分
の岨は、治療しようとする対象の大きさおよび状態、投
与のルートおよび湿度および感染原といった種々の要因
で変化する。
調製物は、懸濁剤のような従来から用いられている添加
物を含有しうる。局所的使用には、本発明の化合物は、
皮膚を鼻およびのどの粘膜または気管の組織を通しての
吸収に適当な形にも調製でき、便宜とあれば、液状スプ
レーまたは吸入剤、ロゼンジまたはのどに塗布する形状
ともなしうる。眼や耳に施すには、ｗＡ製物は液体また
は半固体となしうる。軟膏、クリーム、ローション、ペ
イントまたは粉末のように疎水性または親水性のベース
に処方して、局所施用しうる。注射用の組成物は、油状
または水性のビヒクル中に懸濁液、溶液またはエマルジ
ョンとすることができ懸濁剤、安定化剤および（または
）分散剤のような処方用薬剤を含有しつる。別様には、
活性成分を粉末にしておいて、使用時に、無菌水のよう
な適当なビヒクルで再構成しうる。投与すべき活性成分
の岨は、治療しようとする対象の大きさおよび状態、投
与のルートおよび湿度および感染原といった種々の要因
で変化する。
テイコマイシンＡ２ファクター１．２．３．４および５
は、体重Ｋｇについて約０．１から約２０〜の１日量が
一般的に有効で、ふつう、１日に２回に分けて投与する
。特に望ましい組成物は、約５０から約２５０■／単位
を含有する単位投〜形態である。
は、体重Ｋｇについて約０．１から約２０〜の１日量が
一般的に有効で、ふつう、１日に２回に分けて投与する
。特に望ましい組成物は、約５０から約２５０■／単位
を含有する単位投〜形態である。
薬剤組成物を調製づる代表的例をつぎに示す。
注射用の無菌水２−中にテイコマイシンＡ２ファクター
２のナトリウム塩の１１００ＩＩｔを溶解して注射用溶
液とする。
２のナトリウム塩の１１００ＩＩｔを溶解して注射用溶
液とする。
２５０ｔｎｙのテイコマイシンＡ２ファクター３のすト
リウム塩を３〆の注射用無菌水に溶解して注射用溶液と
する。
リウム塩を３〆の注射用無菌水に溶解して注射用溶液と
する。
２００ＩＩｌ！ＪのテイコマイシンＡ２ファクター２６
００■のポリエチレングリコール４０００ｕ、ｓ、ｐ １．２ｇのポリエチレングリコール４００ｕ、ｓｐ を用いて局所用軟膏とする。
００■のポリエチレングリコール４０００ｕ、ｓ、ｐ １．２ｇのポリエチレングリコール４００ｕ、ｓｐ を用いて局所用軟膏とする。
医薬としての用途の他に、本発明の化合物は動物生長促
進剤に用いられる。
進剤に用いられる。
′その目的では、本発明の化合物のひとつまたはひとつ
より多くを適当な飼料に加えて経口投与する。用いる正
確な濃度は、正常量の餌が消費された時に、生長促進に
有効な量の活性剤が摂取されるようにする。
より多くを適当な飼料に加えて経口投与する。用いる正
確な濃度は、正常量の餌が消費された時に、生長促進に
有効な量の活性剤が摂取されるようにする。
本発明の活性化合物を動物飼料に加えるには、右効量の
活性化合物を含有する適当な飼料プレミックスを調製し
、そのプレミックを完成され・た飼料に添加するのが右
利である。
活性化合物を含有する適当な飼料プレミックスを調製し
、そのプレミックを完成され・た飼料に添加するのが右
利である。
別様には、活性成分を中程麿の濃さに含有するような飼
料添加物を、飼料に置入しうる。
料添加物を、飼料に置入しうる。
そのような飼料プレミックスおよび完成飼料を調製し投
与する方法は、参照刊行物（たとえば、“＾ｐｐｌｉｅ
ｄ Ａｎｉｍａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ” 、Ｗ、Ｈ，
Ｆｒｅｅｄｍａｎａｎｄ Ｃｏ１．Ｓ、Ｆｒａｎｃｉｓ
ｃｏ、 ＵＳＡ、 １９６９または”Ｌｉｖｅｓｔｏ
ｃｋ Ｆｅｅｄｓ ａｎｄ Ｆｅｅｄｉｎｇ ” 、
Ｑ ａｎｄ ＢＢｏｏｋｓ、 Ｃｏｒｖａｌｌｉｓ、
Ｏｒｅｇｏｎ、 ＵＳ＾ 、１９７７）に記載されて
いるので、これらを本明細書の参照文献として引用する
。
与する方法は、参照刊行物（たとえば、“＾ｐｐｌｉｅ
ｄ Ａｎｉｍａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ” 、Ｗ、Ｈ，
Ｆｒｅｅｄｍａｎａｎｄ Ｃｏ１．Ｓ、Ｆｒａｎｃｉｓ
ｃｏ、 ＵＳＡ、 １９６９または”Ｌｉｖｅｓｔｏ
ｃｋ Ｆｅｅｄｓ ａｎｄ Ｆｅｅｄｉｎｇ ” 、
Ｑ ａｎｄ ＢＢｏｏｋｓ、 Ｃｏｒｖａｌｌｉｓ、
Ｏｒｅｇｏｎ、 ＵＳ＾ 、１９７７）に記載されて
いるので、これらを本明細書の参照文献として引用する
。
第１図はテイコマイシンＡ２ファクター１の紫外線吸収
スペクトルを示す。 第２図はテイコマイシンＡ２ファクター１の赤外線スペ
クトルを示す。 第３図はテイコマイシンＡ２ツノ７クター１の１ＨＮＭ
Ｒスペク１〜ルを示ず。 第４図はテイコマイシンＡ２ツノ７クター２の紫外線吸
収スペクトルを示す。 第５図はテイコマイシンＡ２ファクター２の赤外線スペ
クトルを示す。 第６図はテイコマイシンＡ２ファクター２の’ＨＮ Ｍ
Ｒスペク１〜ルを示す。 第７図はテイコマイシンＡ２ファクター３の紫外線吸収
スベク１〜ルを示づ。 第８図はテイコマイシンＡ２ファクター３の赤外線吸収
スペクトルを示す。 第９図はテイロマイシンΔ２フフ・フタ−３の１８ＮＭ
Ｒスペクトルを示す。 第１０図はテイコマイシンＡ２ファクター４の紫外線吸
収スペク１ヘルを示ず。 第１１図はテイコマイシンＡ２ファクター４の赤外線吸
収スペクトルを示す。 第１２図はテイコマイシンＡ２ファクター５の紫外線吸
収スペクトルを示す。 第１３図はテイコマイシンＡ２ファクター５の赤外線吸
収スペクトルを示す。
スペクトルを示す。 第２図はテイコマイシンＡ２ファクター１の赤外線スペ
クトルを示す。 第３図はテイコマイシンＡ２ツノ７クター１の１ＨＮＭ
Ｒスペク１〜ルを示ず。 第４図はテイコマイシンＡ２ツノ７クター２の紫外線吸
収スペクトルを示す。 第５図はテイコマイシンＡ２ファクター２の赤外線スペ
クトルを示す。 第６図はテイコマイシンＡ２ファクター２の’ＨＮ Ｍ
Ｒスペク１〜ルを示す。 第７図はテイコマイシンＡ２ファクター３の紫外線吸収
スベク１〜ルを示づ。 第８図はテイコマイシンＡ２ファクター３の赤外線吸収
スペクトルを示す。 第９図はテイロマイシンΔ２フフ・フタ−３の１８ＮＭ
Ｒスペクトルを示す。 第１０図はテイコマイシンＡ２ファクター４の紫外線吸
収スペク１ヘルを示ず。 第１１図はテイコマイシンＡ２ファクター４の赤外線吸
収スペクトルを示す。 第１２図はテイコマイシンＡ２ファクター５の紫外線吸
収スペクトルを示す。 第１３図はテイコマイシンＡ２ファクター５の赤外線吸
収スペクトルを示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）化学的物理的性質として、無定型の白色粉末であ
り、加熱すると２０５℃で分解を始め２５０℃で完全に
分解し、 ａ）ｐＨ＞７．０またはｐＨ＜２の水、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキサイドおよびプロピレングリ
コールに自由に溶解し、メチルセロソルブおよびグリセ
ロールに僅溶で；メタノールおよびエタノールに難溶で
、クロロホルム、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、アセトニト
リル、エチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、四塩化
炭素に不溶であり、 ｂ）０．１Ｎ塩酸中λ＿ｍ＿ａ＿ｘ２７８ｎｍ（Ｅ＾１
＾％＿１＿ｃ＿ｍ＝４９．２）ｐＨ７．４リン酸塩緩衝
液中 λ＿ｍ＿ａ＿ｘ２７８ｎｍ（Ｅ＾１＾％＿１＿ｃ＿ｍ＝
５０．８）０．１Ｎ水酸化ナトリウム中λ＿ｍ＿ａ＿ｘ
２９７ｎｍ（Ｅ＾１＾％＿１＿ｃ＿ｍ＝７２．７）の吸
収極大を有する紫外線吸収スペクトルを有し、 ｃ）ヌジョール中、３７００−３１００、２９６０−２
８５０（ヌジヨール）、１６４５、１５９０、１５１０
、１４６０（ヌジョー ル）、１３７５（ヌジヨール）、１３００、１２３０、
１１８０、１１５０、１１２０、１０６０、１０３０、
９７０、８９０、８４５、８２０、８００、７２０（ヌ
ジョール）に吸収極大を有する赤外線吸収スペクトルを
有し、 ｄ）不活性気体中約１４０℃であらかじめ試料を乾燥し
て（％ΔＷ＝１２．０）、おおよそのパーセント組成（
平均）として、炭素 ５６．２６％；水素５．２０％；窒素 ６．６９％：塩素３．９５％：酸素（差） ２７．９０％を与える元素分析値を有し、 ｅ）５μＺｏｒｂａｘ＾（＾Ｒ＾）ＯＤＳカラムを用い
、溶液Ａ中溶液Ｂを、４０分のうちに０％から５０％ま
での直線状グラジエント（溶液Ａ： ０．１ＮのＮａＯＨでｐＨ６．０に緩衝した２５ｍＭの
ＮａＨ＿２ＰＯ＿４／アセトニトリル（９／１）、溶液
Ｂ：０．１ＮのＮａＯＨでｐＨ６．０に緩衝した２５ｍ
ＭのＮａＨ＿２ＰＯ＿４／アセトニトリル（３／７））
とし、２ｍｌ／分の流速で溶出する逆相ＨＰＬＣで分析
して保持時間（ｔ＿Ｒ）が２３．３分（内部標準：３，
５−ジヒドロキシトルエンｔ＿Ｒ８．８４分）であり、 ｆ）数滴のＤ＿２Ｏを加えたＤＭＳＯ−ｄ＿６中で（濃
度２５ｍｇ／０．５ｍｌ）で測定した２７０ＭＨｚ＾１
ＨＮＭＲで、０．７−１．５（ｍ）；１．８−２．０（
ｍ）；２．７−４．５（ｍ）；４．６−５．７（ｍ）；
６．２−８．０ （ｍ）（内部標準としてのＴＭＳ：δ＝ ０．００ｐｐｍ）のシグナルを与え、 ｇ）塩を形成しうる酸性官能基と、 ｈ）塩を形成しうる塩基性官能基と、 ｉ）ＦＡＢ質量スペクトルで測定して約１８７７の分子
量を有するテイコマイシンＡ＿２ファクター３及び薬剤
として許容されうるその塩。 （２）薬剤として許容されうる塩が、アルカリ金属塩、
アルカリ土金属塩またはアンモニウム塩である特許請求
の範囲（１）項記載のテイコマイシンＡ＿２ファクター
３及びその薬剤として許容されうる塩。 （３）逆相分配またはイオン交換クロマトグラフィーに
よりテイコマイシンＡ＿２複合物より、化学的物理的性
質として、無定型の白色粉末であり、加熱すると２０５
℃で分解を始め２５０℃で完全に分解し、 ａ）ｐＨ＞７．０またはｐＨ＜２の水、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキサイドおよびプロピレングリ
コールに自由に溶解し、メチルセロソルブおよびグリセ
ロールに僅溶で；メタノールおよびエタノールに難溶で
、クロロホルム、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、アセトニト
リル、エチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、四塩化
炭素に不溶であり、 ｂ）０．１Ｎ塩酸中λ＿ｍ＿ａ＿ｘ２７８ｎｍ（Ｅ＾１
＾％＿１＿ｃ＿ｍ＝４９．２）ｐＨ７．４リン酸塩緩衝
液中 λ＿ｍ＿ａ＿ｘ２７８ｎｍ（Ｅ＾１＾％＿１＿ｃ＿ｍ＝
５０．８）０．１Ｎ水酸化ナトリウム中λ＿ｍ＿ａ＿ｘ
２９７ｎｍ（Ｅ＾１＾％＿１＿ｃ＿ｍ＝７２．７）に吸
収極大を有する紫外線吸収スペクトルを有し、 ｃ）ヌジョール中、３７００−３１００、２９６０−２
８５０（ヌジヨール）、１６４５、１５９０、１５１０
、１４６０（ヌジヨー ル）、１３７５（ヌジヨール）、１３００、１２３０、
１１８０、１１５０、１１２０、１０６０、１０３０、
９７０、８９０、８４５、８２０、８００、７２０（ヌ
ジョール）に吸収極大を有する赤外線吸収スペクトルを
有し、 ｄ）不活性気体中約１４０℃であらかじめ試料を乾燥し
て（％ΔＷ＝１２．０）、おおよそのパーセント組成（
平均）として、炭素 ５６．２６％：水素５．２０％：窒素 ６．６９％：塩素３．９５％；酸素（差） ２７．９０％の元素分析値を有し、 ｅ）５μＺｏｒｂａｘ＾（＾Ｒ＾）ＯＤＳカラムを用い
、溶液Ａ中溶液Ｂを、４０分のうちに０％から５０％ま
での直線状グラジエント（溶液Ａ： ０．１ＮのＮａＯＨでｐＨ６．０に緩衝した２５ｍＭの
ＮａＨ＿２ＰＯ＿４／アセトニトリル（９／１）、溶液
Ｂ：０．１ＮのＮａＯＨでｐＨ６．０に緩衝した２５ｍ
ＭのＮａＨ＿２ＰＯ＿４／アセトニトリル（３／７））
とし、２ｍｌ／分の流速で溶出する逆相ＨＰＬＣで分析
して、保持時間（ｔ＿Ｒ）が２３．３分（内部標準：３
，５−ジヒドロキシトルエンｔ＿Ｒ８．８４分）であり
、 ｆ）数滴のＤ＿２Ｏを加えたＤＭＳＯ−ｄ＿６中で（濃
度２５ｍｇ／０．５ｍｌ）測定した２７０ＭＨｚ＾１Ｈ
ＮＭＲで、０．７−１．５（ｍ）；１．８−２．０（ｍ
）；２．７−４．５（ｍ）；４．６−５．７（ｍ）；６
．２−８．０ （ｍ）（内部標準としてのＴＭＳ：δ＝ ０．００ｐｐｍ）のシグナルを与え、 ｇ）塩を形成しうる酸性官能基と、 ｈ）塩を形成しうる塩基性官能基と、 ｉ）ＦＡＢ質量スペクトルで測定して約１８７７の分子
量を有するテイコマイシンＡ＿２ファクター３を分け、
そして、望むならば、既知の方法により得られたテイコ
マイシンＡ＿２ファクター３を相当する薬剤として許容
される塩に変えることからなるテイコマイシンＡ＿２フ
ァクター３の製造方法。 （４）シラン化シリカゲルカラムおよび、展開に、希水
性ギ酸アンモニウム中アセトニトリルによるグラジエン
ト溶出を用いるカラムクロマトグラフィーで分離を行な
う、特許請求の範囲（３）項記載の方法。 （５）０．２％ギ酸アンモニウム溶液中１０から２０％
までのアセトニトリルの直線状グラジエントでカラムを
展開する特許請求の範囲（４）項記載の方法。 （６）カラムより２つのファクターの混合物を採取した
時に、オクタデシルシランカラムおよびアセトニトリル
：０．２％水性ギ酸アンモニウムの２４：７６の混合物
展開剤を用いる逆相クロマトグラフィーにより単一のフ
ァクターに分けることを特徴とする、特許請求の範囲（
５）項記載の方法。 （７）アガロースのジエチルアミノエチル誘導体を静止
相に、そして、緩衝溶液、または、緩衝溶液と非水性水
混和性の溶媒との混合物を溶出液に用いるカラムクロマ
トグラフィーで分離を行なう、特許請求の範囲（３）項
記載の方法。 （８）化学的物理的性質として、無定型の白色粉末であ
り、加熱すると２０５℃で分解を始め２５０℃で完全に
分解し、 ａ）ｐＨ＞７．０またはｐＨ＜２の水、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキサイドおよびプロピレングリ
コールに自由に溶解し、メチルセロソルブおよびグリセ
ロールに僅溶で；メタノールおよびエタノールに難溶で
、クロロホルム、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、アセトニト
リル、エチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、四塩化
炭素に不溶であり、 ｂ）０．１Ｎ塩酸中λ＿ｍ＿ａ＿ｘ２７８ｎｍ（Ｅ＾１
＾％＿１＿ｃ＿ｍ＝４９．２）ｐＨ７．４リン酸塩緩衝
液中 λ＿ｍ＿ａ＿ｘ２７８ｎｍ（Ｅ＾１＾％＿１＿ｃ＿ｍ＝
５０．８）０．１Ｎ水酸化ナトリウム中λ＿ｍ＿ａ＿ｘ
２９７ｎｍ（Ｅ＾１＾％＿１＿ｃ＿ｍ＝７２．７）の吸
収極大を有する紫外線吸収スペクトルを有し、 ｃ）ヌジヨール中、３７００−３１００、２９６０−２
８５０（ヌジヨール）、１６４５、１５９０、１５１０
、１４６０（ヌジヨー ル）、１３７５（ヌジヨール）、１３００、１２３０、
１１８０、１１５０、１１２０、１０６０、１０３０、
９７０、８９０、８４５、８２０、８００、７２０（ヌ
ジヨール）に吸収極大を有する赤外線吸収スペクトルを
有し、 ｄ）不活性気体中約１４０℃であらかじめ試料を乾燥し
て（％ΔＷ＝１２．０）、おおよそのパーセント組成（
平均）として、炭素 ５６．２６％；水素５．２０％；窒素 ６．６９％：塩素３．９５％：酸素（差） ２７．９０％の元素分析値を有し、 ｅ）５μＺｏｒｂａｘ＾（＾Ｒ＾）ＯＤＳカラムを用い
、溶液Ａ中溶液Ｂを、４０分のうちに０％から５０％ま
での直線状グラジエント（溶液Ａ： ０．１ＮのＮａＯＨでｐＨ６．０に緩衝した２５ｍＭの
ＮａＨ＿２ＰＯ＿４／アセトニトリル（９／１）、溶液
Ｂ：０．１ＮのＮａＯＨでＰＨ６．０に緩衝した２５ｍ
ＭのＮａＨ＿２ＰＯ＿４／アセトニトリル（３／７））
とし、２ｍｌ／分の流速で溶出する逆相ＨＰＬＣで分析
して、保持時間（ｔ＿Ｒ）が２３．３分（内部標準：３
，５−ジヒドロキシトルエンｔ＿Ｒ８．８４分）であり
、 ｆ）数滴のＤ＿２Ｏを加えたＤＭＳＯ−ｄ＿６中で（濃
度２５ｍｇ／０．５ｍｌ）で測定した２７０ＭＨｚ＾１
ＨＮＭＲで、０．７−１．５（ｍ）；１．８−２．０（
ｍ）；２．７−４．５（ｍ）；４．６−５．７（ｍ）；
６．２−８．０ （ｍ）（内部標準としてのＴＭＳ：δ＝ ０．００ｐｐｍ）のシグナルを与え、 ｇ）塩を形成しうる酸性官能基と、 ｈ）塩を形成しうる塩基性官能基と、 ｉ）ＦＡＢ質量スペクトルで測定して約１８７７の分子
量を有するテイコマイシンＡ＿２ファクター３または薬
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